CN1973017A - 交联包封的磷光分子 - Google Patents

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Abstract

本发明提供交联的磷光微米和纳米粒子以及那些粒子的应用。本发明使用含卤聚合物和共聚物(HCPs)作为有机和有机金属磷光化合物的包封基质以形成微米和纳米粒子。这些包封磷光粒子的磷光在环境条件下实质上不受磷光猝灭剂例如氧和水分子的影响。本发明提供交联磷光粒子的制备方法。HCPs可以通过作为聚合物一部分的连接部分直接交联，或者通过其他分开的桥连或交联材料交联。交联粒子比非交联的相应物更稳定，更耐温度、表面活性剂和有机溶剂。

Description

交联包封的磷光分子
发明背景
磷光是三阶过程的结果。在第一阶段，通过外源例如白炽灯或激光供给能量，由磷光化合物吸收，引起受激的电子三线态(与荧光相反，它只有受激的单线态)。在第二阶段，受激态存在有限的时间，在此期间磷光化合物经历构象变化，也遭受大量的与其分子环境可能的相互作用。在这段时间内，受激态的能量部分散逸，产生松弛态，磷光发射从其中发起。第三阶段是磷光发射阶段，其中能量发射，磷光化合物回复到它的基态。发射能比它的激发能(光或激光)小，因而波长较长。能量或波长的这种变化或差异允许将发射能从激发能中检测和分离。
磷光猝灭是各种反应物与三线态结合而减少可供使用的磷光化合物的有效量，因而干扰磷光信号的现象。氧和水是三线态的强猝灭剂，可能导致磷光信号衰减，因而限制其在例如许多实用生物检定应用中的用途。为了获得强的磷光，在磷光测量期间通常必须除去氧。
一种避免磷光氧猝灭的方法是将磷光分子包封在固体基质中使其与猝灭剂例如氧和水分子隔离。包封基质的选择很重要。基质应具有较低的氧渗透性和较高的磷光分子溶解度以便可以达到高装载的磷光分子和可以获得强磷光。许多应用要求不同尺寸的单分散磷光颗粒。在那些情况下，基质应能够形成单分散粒子。对于其他应用，也可能要求磷光分子具有各种表面官能团以允许进一步表面改性。
不同类型的基质已经用于磷光分子的包封以形成磷光粒子。这些基质包括无机物和聚合物。用于磷光分子包封以形成粒子的聚合物中，商业上已经使用了聚苯乙烯(PS)和聚丙烯腈(PAN)及其衍生物。然而，这些聚合物系统不允许在环境条件下最大的磷光强度。现有的系统也不提供交联包封磷光粒子的能力。聚苯乙烯对磷光分子的包封是不理想的，因为许多磷光分子(有时称作“磷光染料”或“染料”)在聚苯乙烯中溶解性差，造成低染料装载和较低的磷光。聚苯乙烯的氧溶解度也较高。已经发现PAN及其衍生物具有低的氧渗透性，但是它们对许多磷光分子也具有有限的溶解度，也限制它们应用于那些磷光分子的包封。
需要新基质系统用于磷光分子的包封以提供高磷光强度。新基质系统是交联系统因此它们可比非交联的相应系统更稳定，也更耐温度、表面活性剂和有机溶剂。
发明概述
本发明涉及交联磷光微米和纳米粒子的制备和那些粒子的应用。
本发明使用含卤聚合物和共聚物(HCPs)作为有机和有机金属磷光化合物的包封基质以形成微米或纳米粒子。这些包封磷光粒子的磷光在环境条件下基本上不受磷光猝灭剂例如氧和水分子的影响。
本发明提供交联磷光粒子的制备方法。交联粒子比非交联的相应物更稳定，更耐温度、表面活性剂和有机溶剂。
本发明也提供具有可官能化表面的交联粒子的制备方法，其中可官能化表面能与生物分子作用。那些磷光微米/纳米粒子可得到广泛的应用，例如在生物检定中生物分子和种的检测。
附图简述
图1是含卤聚合物图。
图2是含卤共聚物图。
图3是含卤共聚物图。
图4是含卤共聚物图。
图5是含卤共聚物图。
图6是氯乙烯-醋酸乙烯酯-马来酸共聚物(PVCMA)图。
图7是氯乙烯-醋酸乙烯酯-环氧单体其聚物(PVCEM)图。
图8是PVCMA、PVCEM和交联20/80 PVCEM/PVCMA粒子的傅立叶变换红外光谱(FTIR)图。
图9是由PAN、20/80 PVCEM/PVCMA包封的2％Pt-MTPFP和对照物的磷光强度的比较图。
图10是未交联的PVCMA/PVCEM Pt-TMFPP粒子的扫描电镜(SEM)图象。
图11是交联的PVCMA//PVCEM Pt-TMFPP粒子的扫描电镜(SEM)图象。
发明详述
本发明涉及制备交联的和表面可官能化的磷光粒子，其中含卤聚合物和共聚物(HCPs)包封磷光分子以制得磷光微米和纳米粒子。磷光可以通过读出器或检测器检测。本发明也涉及磷光粒子的应用，特别是生物学应用例如生物分子和种的检测。
本文使用的“包封”包括固体溶质(例如固体磷光材料)在固体溶剂(例如聚合物基质)中的溶液。这样的包封可以通过制备包含液体磷光材料和液体聚合物的液体溶液，然后共沉淀磷光材料和聚合物生成，以便固体磷光材料分散在固体聚合物材料的基质中。这样沉淀的粒子可看作磷光材料溶解(或分散)在固体聚合物基质溶剂中的固体溶液。
本文的术语“卤”指周期表的VII A族元素，包括氟、氯、溴和碘。对本发明目的来说，术语“卤”也指包含氟、氯、溴和碘原子的分子，可包括但不限于卤代化合物例如卤代烃。
术语“含卤聚合物”和“含卤共聚物”(也称作“HCPs”)指通过单体化合形成的大分子，其中至少部分是含卤单体。HCPs的例子包括但不限于含卤聚乙烯化合物，含卤聚亚乙烯基化合物及其各种共混物、混合物和组合。
本发明制备磷光粒子的方法和工艺包括以下步骤：(1)将含卤聚合物或共聚物(HCPs)和磷光分子任选加热溶解在溶解溶剂中以制备第一混合物；(2)将第一混合物与沉淀溶剂混合制备第二混合物，聚合物和磷光分子在其中的溶解性都很差；(3)清洗形成的粒子；和(4)干燥粒子或使粒子悬浮在贮存溶剂中。
已经发现HCPs例如聚氟乙烯(PVF)和聚氯乙烯(PVC)对许多磷光分子提供高装载，例如那些通常在大多数有机溶剂和固体基质中溶解性差的具有有机配体的金属螯合物。HCPs(正如碳卤化物溶剂例如氯仿和二氯甲烷)具有与许多有机化合物(包括带有机配体的金属螯合物)非常优良的相容性。尽管本发明不应遵循任何具体操作理论，但是相信使用HCPs作为包封基质能够增加装载、减少分子聚集和增加基质中包封分子的均匀分布，当要求高磷光强度的磷光粒子时此特性是极其有益的。相反，使用与包封磷光分子相容性和溶解性差的基质极可能造成分子聚集、低磷光强度和它们光谱特性的可能畸变。
HCPs应具有至少1％重量的卤原子。HCPs可具有如图1中显示的一般结构，其中卤含量合乎要求地为5至80％重量，更合乎要求地10至60％重量。在图1的结构中，X1-X4中至少一个含有一个或多个卤原子。X1-X4中其他的可以是其他原子或基团，例如氢原子和甲基。一些HCPs的具体实例包括但不限于聚氟乙烯(PVF)、聚氯乙烯(PVC)、聚溴乙烯(PVB)、聚碘乙烯(PVI)、聚偏氟乙烯、聚偏氯乙烯、聚偏溴乙烯、聚偏碘乙烯和其衍生物。
含卤共聚物可以具有如图2中显示的一般结构，其中聚合物的卤含量为5至80％重量，更合乎要求地10至60％重量。X13-X16中至少一个含有一个或多个卤原子，单体I代表例如乙烯、丙烯或其他化学部分。
具有图3的一般结构的共聚物是更合乎要求的，其中X1-X4中至少一个含有一个或多个卤原子。X1-X4中其他的可以是其他原子或基团，例如氢原子和甲基。图3的结构中，X5-X8中至少一个是亲水基团。亲水基团的实例包括但不限于羧酸基、乙醇胺基、羟基、胺和氨基、亚胺基和聚乙二醇基。具体的含卤共聚物的实例包括但不限于氟乙烯、氯乙烯、溴乙烯和碘乙烯与其他单体例如丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物。含卤单体合乎要求地为共聚物的重要部分(大于50％重量)。
含卤共聚物也可以具有如图4和图5中显示的一般结构，其中卤含量为5至80％重量，更合乎要求地10至60％重量。共聚物由至少三种不同的单体组成，其中具有卤含量的单体(X13-X16)优选为主要组分(大于50％重量)。三种单体的两种可以是与图2中显示的共聚物中的单体相同的，另外一种单体可以基于粒子要求的特性变化。图5的结构中，X17-X20中至少一个是如上文通常讨论的亲水基团。
可以用于含卤聚合物和共聚物包封的磷光分子可以具有各种结构。它们可以是有机化合物、有机/无机混合材料和带有机配体的金属螯合物。适于包封的磷光分子包括但不限于可与各种配体络合的铂、钯、钌、锇、铱、铟、钼、锝、铜、铁、铬、钨、锌和铼。用于这样络合的配体包括卟啉及其衍生物、卟吩及其衍生物、聚吡啶基及其衍生物、吡啶、吡嗪、异烟酰胺、咪唑、联吡啶、三联吡啶(terpyridine)、菲咯啉和二吡啶并吩嗪。
合适的配体可以用烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、羧化物、羧基醛(carboxaldehyde)、羧基酰胺(carboxamide)、氰基、氨基、羟基、亚氨基、羟基羰基、氨基羰基、脒、胍盐、酰脲、含硫基团、含磷基团和N-羟基-琥珀酰亚胺的羧酸酯。
卟啉和卟吩金属络合物具有用亚甲基桥偶合在一起的吡咯基，以形成具有金属螯合内空穴的环结构。许多这样的分子在室温、合适的溶剂(例如水)和无氧环境下展示强磷光特性。一些合适的能展示磷光特性的卟啉络合物包括但不限于铂(II)粪卟啉-I和III、钯(II)粪卟啉、钌粪卟啉，锌(II)粪卟啉-I、它们的衍生物等。类似地，一些合适的能展示磷光特性的卟吩络合物包括但不限于铂(II)四-内消旋-氟苯基卟吩和钯(II)四-内消旋-氟苯基卟吩。
如上文所示，联吡啶金属络合物也可用于本发明。一些合适的联吡啶络合物的实例包括但不限于双[(4，4′-甲酯基)-2，2′-联吡啶]2-[3-(4-甲基-2，2′-联吡啶-4-基)丙基]-1，3-二氧戊环合钌(II)；双(2，2′-联吡啶)[4-(丁-1-醛)-4′-甲基-2，2′-联吡啶]合钌(II)；双(2，2′-联吡啶)[4-(4′-甲基-2，2′-联吡啶-4′-基)-丁酸]合钌(II)；三(2，2′-联吡啶)合钌(II)；(2，2′-联吡啶)[双-双(1，2-二苯基膦)亚乙基]2-[3-(4-甲基-2，2′-联吡啶-4′-基)丙基]-1，3-二氧戊环合锇(II)；双(2，2′-联吡比啶)[4-(4′-甲基-2，2′-联吡啶)-丁胺]合钌(II)；双(2，2′-联吡啶)[1-溴-4(4′-甲基-2，2′-联吡比啶-4-基)丁烷]合钌(II)；双(2，2′-联吡啶)马来酰亚胺己酸，4-甲基-2，2′-联吡啶-4′-丁基酰胺合钌(II)等。
溶解溶剂应对包封聚合物/共聚物和磷光分子二者都具有非常优良的溶解性。溶解溶剂可以是单独的化学物质或几种化学品的混合物。溶解溶剂的实例包括但不限于二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)、甲醇、乙醇、丙醇、戊烷、戊烯、己烷、甲乙酮、丙酮、乙腈、二氯甲烷、环己烷、氯仿和其混合物。
沉淀溶剂应对聚合物/共聚物和磷光分子二者都具有不良的溶解性，可以是极性的或非极性的。沉淀溶剂也可以是一种化学物质或几种化学品的混合物。沉淀溶剂可以从与溶解溶剂相同的清单选择，尽管在任何具体的情况下它们当然不可能是相同的化学品。例如，如果水用作溶解溶剂，它就不能用作沉淀溶剂。
溶解溶剂和沉淀溶剂的选择不仅取决于HCPs和磷光分子的特性，而且取决于要求的粒子表面特性和尺寸。溶解溶剂彼此可能完全或可能不完全地互溶。
本文选择铂和钯四甲基五氟苯基卟吩(Pt-TMFPP和Pd-TMFPP，得自Frontier Scientific Inc.，Logan，Utah，USA)作为用于包封的磷光化合物。在氧或空气的存在下，这两种化合物具有非常微弱的磷光。在没有氧存在时，当它们在约390nm受激发时，它们展示非常强的磷光，对Pt-TMFPP约650nm和对Pd-TMFPP约670nm。这两种磷光分子可溶于许多有机溶剂例如甲苯、苯、甲醇、DMF和DMSO，但是不溶于水。
聚合物的交联是提供增加的结构整体性的有用方法。这样交联的磷光分子比它们未交联的相应物更稳定，因而更耐温度、化学品、有机溶剂等。
HCPs可以通过作为聚合物一部分的连接部分直接交联，或者通过其他分开的桥连或交联材料交联。实例包括但不限于由不饱和二羧酸例如马来酸酐、马来酸、富马酸和衣康酸制备的不饱和聚合物，不饱和聚合物如聚二甘醇双烯丙基碳酸酯、聚酰亚胺和聚双马来酰亚胺，具有两个相同活性末端的均双官能交联剂如辛二酸双(磺基琥珀酰亚胺)酯、酒石酸二琥珀酰亚胺酯和酒石酸二磺基琥珀酰亚胺酯，具有两个不同活性末端的其他杂-双官能交联剂如间-马来酰亚胺基苯甲酰基-N-羟基琥珀酰亚胺酯，[N-(E-马来酰亚胺基己酰氧基)-琥珀酰亚胺]和马来酰亚胺PEG酰肼聚合物或能交联含卤聚合物的小分子。通过使用两种或多种HCPs的另外交联方法产生了非常稳定的粒子，其中至少一种是主要包封基质，一种或多种是交联聚合物。
再一种交联方法，其中聚合物体系由包含嵌段共聚物的一种或多种HCPs和一种或多种交联小分子组成，也在本发明的范围内。嵌段共聚物可以是无规和嵌段的。嵌段共聚物可以选自二嵌段、三嵌段、星型嵌段和多嵌段。嵌段与嵌段的排列可以是头-尾、头-头、尾-尾和端基俘获。至少一种共聚物应具有亲水官能团以提供生物制剂结合。实例包括但不限于通过甲基丙烯酸甲酯和马来酸酐、马来酸二乙酯和富马酸二乙酯单体形成的共聚物。
粒子交联的另一方法是通过使用可以用含卤聚合物包封的交联磷光材料。另一方法是使用含卤磷光材料和分开的交联材料。分开的交联材料的实例包括但不限于伯胺反应性交联剂如亚氨酸酯和N-羟基琥珀酰亚胺酯；硫基(sulhydryl)反应性交联剂如马来酰亚胺、卤乙酰和吡啶二硫化物；羰基反应性交联剂如酰肼、碳二亚胺；和光反应性交联剂如对-叠氮苯甲酰肼、4-(对-叠氮水杨酰胺基)丁胺和N-羟基琥珀酰亚胺基-4-叠氮水杨酸。最后，可以使用交联的含卤磷光材料。
粒子的交联可以通过本领域熟知的方法实现，例如通过加热、光引发和自由基交联。
其中可能使用交联粒子的产品包括成像仪、荧光计(fluorescetometer)和诊断设备。实例包括但不限于定性和/或定量侧向流动、点滴试验/指示系统、胶乳凝集试验、过滤分离试验、基于粒子的ELISA试验、流式细胞术、细胞染色或相关方法、印迹或凝胶染色和微阵列。
用于制备可交联磷光粒子的共聚物的实例包括但不限于聚氯乙烯与丙烯酸、马来酸、乙烯基吡啶、具有氨基和亚胺基的单体和具有磺酸酯基的单体的共聚物。适合用作官能团的其他部分包括环氧基、异氰酸酯基、蜜胺基金属醇化物、羧基、可水解的有机甲硅烷基和β-酮酸酯基。
HCP和共聚物的一个实例是与不饱和化合物和/或饱和单体共聚的卤乙烯。这些单体的实例包括但不限于羧酸、丙烯酸类、甲基丙烯酸类和醋酸乙烯酯。磷光粒子包封的一类聚合物体系是由自氯乙烯、醋酸乙烯酯和含环氧单体制备的环氧官能三元共聚物和马来酸改性的乙烯聚合物和共聚物组成。
用于磷光分子包封的含卤共聚物的一种类型可以表示为例如聚(氯乙烯)-(单体I)-(单体II)，举例说明于图4和图5中。人们认为氯乙烯部分为憎水分子例如Pd-TMFPP和Pt-TMFPP提供良好的相容性和高溶解度。单体I部分要求是亲水的以提供表面官能团，单体II部分可以用于其他目的例如交联。这样的共聚物的具体实例是氯乙烯-醋酸乙烯酯-马来酸共聚物(PVCMA)(提供在表面具有羧酸的磷光粒子)和氯乙烯-醋酸乙烯酯-环氧单体共聚物(PVCEM)。
在某些实例中使用的PVCMA(图6)包含81％氯乙烯、17％醋酸乙烯酯和2％马来酸。马来酸能提供表面官能团和水相容性，醋酸乙烯酯可以用于交联。发现PVCMA为高装载的Pt-MTFPP提供优良的基质并担当氧防护屏，这导致粒子的非常高的磷光强度。PVCMA市售得自Dow Chemical Company of Midland，MI，商品名UCARVMCA。
在某些实例中使用的PVCEM(图7)包含82％氯乙烯、9％醋酸乙烯酯和9％环氧单体。PVCEM市售得自Dow Chemical Company，商品名UCAR VERR-40。
具有表面官能团的磷光粒子可以通过本发明使用含卤共聚物制备。表面官能团通过使粒子成为化学活性的提供粒子与其他材料相互作用的能力，例如通过成为亲水的、憎水的、酸性的、碱性的等。共聚物具有至少两种不同的单体，一种有卤原子是憎水的，例如氯乙烯，另一种要求有亲水基团例如甲基丙烯酸、丙烯酸、乙醇胺、聚乙二醇(PEG)、吡啶侧链、铵侧链或其它。
在亲水官能团的情况下，为了一些亲水单体留在粒子表面，水或水混合溶剂作为沉淀溶剂是合乎要求的。在这种情况下，包含卤原子的憎水部分与包封的憎水磷光分子一起形成粒子核，亲水基部分位于憎水核相和亲水相分隔的界面。
为制备表面官能化的粒子，要将聚合物和磷光分子例如Pt-TMFPP和Pd-TMFPP溶解在水混溶的溶剂例如DMF或THF中。根据要求的粒子尺寸，在搅拌下溶液可以加入到水中，或者水可以加入溶液以共沉淀聚合物和磷光分子。形成的粒子可以进一步处理或分析。
粒子的机械稳定性和亲水表面通过粒子的几个特征显示；粒子可以容易地沉淀和再悬浮在水中，进行许多循环而不改变尺寸。而且，表面官能团已经通过使用碳二亚胺作为偶联剂将抗体共价地连接到粒子证实。
被覆抗体的磷光粒子已用于检测c-反应蛋白(CRP)，在侧向流动诊断设备上使用时间-分辨磷光测量。粒子达到的检测灵敏度非常高。本发明通过下列实施例可以较好地理解。所有在实施例中使用的水是经过滤和去离子的。
实施例
步骤1-溶液的制备：5mg/ml PVCEM(Dow’s UCAR VERR-40)和PVCMA(Dow’s UCAR VMCA)溶液是通过在8支分开的小瓶中分别将125mg的每种聚合物溶解到25 ml的THF、丙酮、DMF和DMSO中制备。将小瓶搅拌并简单地加热以确保聚合物完全溶解。以0/100、20/80、50/50、80/20和100/0的不同重量比制备混合的600μlPVCEM和PVCMA的溶液。一边强力搅拌每个混合溶液，一边向每个小瓶滴加3ml水，引起粒子形成。粒子尺寸使用ZetaPALS Particle SizeAnalyzer(Brookhaven Instruments，Co.，Holtsville，NY)测量。测量时，使用2.20的粒子折射率，使用90°角。粒子尺寸和多分散性(nm/PD)结果在表1中给出。
表1.粒子尺寸和多分散性(nm/PD)
PVCEM/PVCMA比例  0/100  20/80  50/50  80/20  100/0
THF  113/0.050  133/0.085  97/0.081  73/0.193  184/0.093
DMF  99/0.373  78/0.190  73/0.210  89/0.339  太大不能检测
丙酮  63/0.093  105/0.080  72/0.177  92/0.112  368/0.054
DMSO  76/0.354  133/0.336  82/0.281  89/0.260  158/0.103
步骤2-粒子交联：将在THF中的20/80 PVCEM/PVCMA溶液在150℃加热20分钟为了将它交联。加热后，进行红外(IR)分析，将光谱与每种组分的纯光谱对比。图8显示三个光谱，表明成功制备了交联粒子。图8中，最上线是PVCMA，中间线是PVCEM，最下线是交联的PVCEM/PVCMA。图8中y轴上的刻度是吸光度(nm)，x轴上的刻度是波数(cm-1)。
步骤3-磷光染料包封：选择铂四甲基五氟苯基卟吩(Pt-TMFPP)进行包封。通过将20mg染料粉末溶解在5ml DMF中制备4mg/ml的Pt-TMFPP溶液。如表2所指示将不同量的此染料溶液加入600ul20/80混合PVCEM/PVCMA溶液。一边强力搅拌混合溶液，一边向每个小瓶滴加3ml水，引起染料包封粒子形成。此混合物在150℃加热20分钟为了将它交联，粒子尺寸和多分散性如上文相同的方式测量。结果在表2中给出。
表2.染料粒子的粒子尺寸和多分散性(nm/PD)
染料％  0.10％  0.50％  1.00％  2.00％
nm/PD  119/0.005  134/0.012  124/0.005  132/0.005
步骤4-机械稳定性：将步骤3制备的粒子放入1.5ml小瓶中，在14,000rpm下离心20分钟。丢弃上层清液，向每个小瓶加入与丢弃的清液相同体积的水。将小瓶放在超声浴中5分钟，使粒子再悬浮，然后将小瓶在烘箱中于85℃放置过夜(约10小时)以交联它们。粒子尺寸和多分散性如上文测试，结果在表3中给出，结果显示粒子未分解成较小的粒子，因而显示良好的机械稳定性。
表3.洗涤和交联的20/80 PVCEM/PVCMA染料粒子的粒子尺寸和多分散性(nm/PD)
染料％  0.10％  0.50％  1.00％  2.00％
nm/PD  187/0/005  199/0.005  192/0.040  126/0.048
步骤5-磷光强度：将20μl的每个步骤4中制备的悬浮液用500μl蒸馏水稀释进行磷光强度的测量。使用的仪器是Fluorog SPEX 1934D磷光计(得自JoBin Yvon Horiba，Edison，NJ)。测量中使用的参数为：激发光为390nm，磷光为650nm，扫描数为1，初始延迟为0.01ms，样品窗口为3ms，每次闪光的时间为50ms，闪光数为20。结果以千光子计数(k)的单位给出。
作为比较，用125mg PAN在DMF中制备的5mg/ml聚丙烯腈(PAN)溶液进行比较。此溶液以步骤3中教授的方法用来包封Pt-TMFPP。此外，制备了没有任何聚合物的溶液作为对照。
图9显示经聚合物包封的染料粒子的强度。最上线是PVCEM/PVCMA体系的强度，中间线是PAN体系的强度，最低线是单独磷光材料的强度。X轴上的刻度为600至700波长，Y轴为0至60000计数每秒。很清楚PVCEM/PVCMA体系比PAN或对照体系具有高得多的强度。
下面的表4显示经聚合物包封的染料粒子的强度。很清楚当相同水平的染料浓度下对比时，从0.1％至2.0％变化，PVCEM/PVCMA体系比PAN体系具有高得多的强度。
表4
染料％  0.10％  0.50％  1％  2％
PAN  6357.3  6443.2  7770.6  8701.1
PVCEM/PVCMA  24,209  35,910  44543  49014
步骤6-耐化学性：将步骤3中制备的粒子放入1.5ml小瓶中，在14,000rpm下离心20分钟。丢弃上层清液，向每个小瓶加入与丢弃的清液相同体积的水。将小瓶放在超声浴中5分钟，使粒子再悬浮。然后将再悬浮的粒子分成等量的两份。一份在烘箱中于85℃放置过夜(约10小时)以交联它们。另外一份用作未交联粒子。将过量的有机溶剂如DMSO或THF加入交联的和未交联的粒子溶液中。溶液静置10分钟后，按步骤1测试粒子尺寸和多分散性，结果在下面的表5和表6中给出。结果显示未交联的染料粒子在与DMSO或THF接触时分别损伤膨胀成较大的粒子，这造成粒子尺寸分布(PD)宽得多，而交联的染料粒子显示DMSO或THF的影响小得多，表明交联的染料粒子良好的耐化学性。
表5
 未交联染料粒子  PD  STD  尺寸(nm)  STD
 50％DMSO  0.167  0.020  121  1.50
 67％DMSO  0.349  0.154  160  10.00
 90％DMSO  3.22  1.075  400  35.00
 交联染料粒子  PD  STD  尺寸(nm)  STD
 50％DMSO  0.057  0.019  131  2.80
 67％DMSO  0.005  0.005  136  5.50
 90％DMSO  0.088  0.045  166  4.20
表6
未交联染料粒子  PD  STD 尺寸(nm) STD
50％THF  0.232  0.039 174 5.70
交联染料粒子  PD  STD 尺寸(nm) STD
50％THF  0.088  0.024 139 15.50
步骤7-耐表面活性剂性：将步骤3中制备的粒子放入1.5ml小瓶中，在14,000rpm下离心20分钟。丢弃上层清液，向每个小瓶加入与丢弃的清液相同体积的水。将小瓶放在超声浴中5分钟，使粒子再悬浮。然后将再悬浮的粒子分成等量的两份。一份在烘箱中于85℃放置过夜(约10小时)以交联粒子。另外一份用作未交联粒子。将过量的表面活性剂(例如TWEEN20)加入交联的和未交联的粒子溶液。溶液静置10分钟后，按步骤1测试粒子尺寸和多分散性，结果在表7中给出。结果显示加入2％的TWEEN20表面活性剂时，未交联的染料粒子破裂成平均粒子尺寸大约为42nm的较小粒子，这也造成粒子尺寸分布宽得多(PD＝0.326)，而交联的染料粒子事实上是未受影响的(平均粒子尺寸大约为123nm)，是窄尺寸分布(PD＝0.167)。这表明交联粒子具有良好的耐表面活性剂性。
表7
加入2％TWEEN20 PD  STD  平均尺寸(nm)  STD
未交联染料粒子 0.326  0.014  42  4
交联染料粒子 0.167  0.064  123  5
SEM结果：步骤5的交联的和未交联的染料包封粒子的SEM图象显示在图10和图11中。SEM图象的粒子平均尺寸与通过ZetaPALS Particle Size Analyzer获得的尺寸相似。交联粒子显示非常均匀和稳定的球形粒子形态，而一些未交联粒子聚集和融合在一起，导致较不均匀的粒子形态。
步骤8-光稳定性：50ul步骤3的交联磷光分子Pt-TMPFP包封的染料包封粒子(染料浓度分别为0.1％、0.5％、1.0％和2.0％)用水清洗一次，在450ul水中再悬浮。用390nm的光连续地照射粒子，通过Fluorolog III荧光计在650nm处监测磷光。照射10分钟后低于2％的磷光减少。此实验表明不同染料装载的交联磷光粒子都是非常光化学稳定的。
步骤9-抗体共价结合到交联磷光粒子：
6ml步骤3的交联磷光分子Pt-TMPFP包封粒子(染料浓度为0.1％)经离心用水清洗一次，然后用磷酸盐缓冲盐水(PBS)(Polysciences，Inc)清洗。清洗过的粒子通过浴槽式超声处理(10分钟)，接着10秒的探针式超声处理悬浮在500ul PBS中。向粒子悬浮液中加入在50ul PBS中的3mg碳二亚胺，将混合物震动15分钟。然后通过离心用硼酸盐缓冲液将粒子清洗两次，清洗过的粒子悬浮在400ul硼酸盐缓冲液中。向粒子悬浮液加入35ul CRP单克隆抗体(6.4mg/ml，CRP Mabl得自BioSpacific，A5811)，将混合物震动过夜。然后向混合物加入200ul乙醇胺(Polysciences，Inc)和50ul牛血清白蛋白(BSA)(1mg/ml)，将混合物震动半小时。然后用hepes缓冲液(N-[2-羟乙基]哌嗪-N’-(2-乙磺酸)，自Sigma-Aldrich Chemical Co.，Inc.of St.Louis，MO，pH：7.4)将粒子清洗两次。将清洗过的粒子通过10分钟的浴槽式超声处理，接着10秒的探针式超声处理悬浮在1000ul包含0.02mg/ml BSA的Hepes中。悬浮的粒子在4℃储存。
步骤10-使用缀合物检测CRP：将20ul步骤9中制备的缀合物用具有1％TWEEN20的180ul TBS缓冲液稀释以制备缀合物悬浮液。在微量滴定板上的11个孔的每个孔中加入20ul缀合物悬浮液。CRP(自Biodesign Inc.)在三羟甲基氨基甲烷缓冲盐水(TBS)中稀释。孔也分别标记为孔1、2、3和4。向孔1、2、3和4分别加入20ul TBS、19ul TBS和1ul CRP(12.5ng/ml)、18ul TBS和2ul CRP(25ng/ml)以及15ul TBS和5ul CRP(62.5 ng/ml)。向每个孔中插入具有1mg/mlCRP Mab2检测线(CRP Mab2：CRP单克隆抗体，A5804，自BioSpacificInc)和金线对照线的半浸棒(half dipstick)。使浸棒显色半小时。然后每个装置的检测线上650nm的磷光通过在390nm激发在FluorologIII上测量。孔1至4中装置在650nm的磷光强度分别为10.4K、24.1K、29.9K和39.5K。相信磷光部分与聚合物基质是共价结合的。
如本领域技术人员所知，认为对本发明的改变和变更是在本领域技术人员的能力之内。这样改变的实例包含在上文确认的专利中，其中每个以与本说明书一致的程度通过引用结合到本文中。发明人认为这样的改变和变更在本发明的范围之内。当按照前述公开阅读时，也可以理解本发明的范围不是解释为局限于在此公开的具体实施方案，而只是依照附加的权利要求。

Claims (18)

1.一种磷光粒子，所述粒子包含包封在交联含卤聚合物基质中的磷光材料，其中所述交联含卤聚合物基质具有至少1％重量的卤原子。
2.权利要求1的粒子，其中所述交联含卤聚合物基质是通过连接部分交联一种含卤聚合物形成。
3.权利要求1的粒子，其中所述交联含卤聚合物基质是通过连接部分交联两种或多种聚合物形成，其中至少一种所述聚合物具有卤原子。
4.权利要求1的粒子，其中所述卤原子包括氟、氯、溴和碘。
5.权利要求1的粒子，其中所述交联含卤聚合物基质具有约5至80％重量的卤原子。
6.权利要求1的粒子，其中所述交联含卤聚合物基质具有约10至60％重量的卤原子。
7.权利要求3的粒子，其中所述连接部分选自羧酸基团、乙醇胺基团、羟基基团、胺基团、氨基基团、亚胺基团、环氧基团、异氰酸酯基团、蜜胺基团、金属醇化物、可水解的有机甲硅烷基基团、β-酮酸酯基团和聚乙二醇基团。
8.权利要求3的粒子，其中一种所述聚合物是氯乙烯-醋酸乙烯酯-马来酸共聚物。
9.权利要求3的粒子，其中一种所述聚合物是氯乙烯-醋酸乙烯酯-环氧单体共聚物。
10.权利要求1的粒子，其中所述交联含卤聚合物基质是通过交联氯乙烯-醋酸乙烯酯-环氧单体共聚物和氯乙烯-醋酸乙烯酯-环氧单体共聚物形成。
11.权利要求3的粒子，其中至少一种所述聚合物是嵌段共聚物，所述嵌段选自二嵌段、三嵌段、星型嵌段和多嵌段。
12.权利要求11的粒子，其中所述嵌段是选自头-尾、头-头、尾-尾和末端基团的排列。
13.权利要求1的粒子，其中所述交联含卤聚合物基质是经选自加热、光引发和自由基交联的方法通过交联聚合物和共聚物形成。
14.权利要求1的粒子，所述粒子存在于选自成像仪、荧光计和诊断设备的产品中。
15.权利要求1的粒子，所述粒子是经磷光交联剂通过交联合卤聚合物形成。
16.权利要求1的粒子，所述粒子是经非磷光交联剂通过交联磷光含卤聚合物形成。
17.权利要求1的粒子，所述粒子是经交联剂通过交联含卤聚合物和磷光分子形成。
18.一种磷光粒子，所述磷光粒子包含在交联含卤聚合物基质中的磷光部分，其中所述磷光部分与所述聚合物基质共价结合。
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