CN1997356A - 持续释放制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明广泛涉及持续释放制剂领域。更具体地,本发明描述涉及用纯化的没食子酸酯对蛋白和/或肽进行制剂化的组合物和方法。在一个实例中,没食子酸酯是五没食子酰葡萄糖(PGG),在另一实例中,没食子酸酯是表儿茶素没食子酸酯(EGCG)。
Description
本申请要求2004年4月23日提交的美国临时申请序列号60/565,247的优先权。
发明领域
本发明广泛涉及持续释放制剂领域。更具体地,本发明描述涉及用纯化的没食子酸酯对蛋白和/或肽进行制剂化的组合物和方法。在一个实例中,没食子酸酯是五没食子酰葡萄糖(PentaGalloylGlucose,PGG),其中没食子酸也称作3,4,5三羟基苯甲酸,在另一实例中,没食子酸酯是表儿茶素没食子酸酯(EGCG)。
背景
为了实现蛋白或肽的体内连续送递,需要持续释放或持续送递制剂来避免重复施用的需要。持续药物送递的一种方法是通过微胶囊包封,其中活性成分包封在聚合物膜中以产生微粒。
已经证明可以将生物活性或药学活性剂包封在生物相容性、生物可降解的壁形成材料如聚合物中,以提供持续或延迟的释放。在这些方法中,试剂或药物典型地是用搅拌器、振荡器或其它动力学混合技术溶解、分散或乳化在一种或多种含有壁形成材料的溶剂中。然后除去溶剂,导致形成包封试剂或药物的微粒。然后可以将这些微粒施用于患者。
目前已经确立了作为肠胃外药物送递系统的载体的生物相容性和/或生物可降解的聚合物的重要性。要施用的含有活性剂的生物相容性、生物可降解的和相对惰性的物质如聚(丙交酯)(PLA)或聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)微球或膜通常利用持续释放装置(综述参见M.Chasin,Biodegradable polymers for controlled drug delivery.In:J.O.Hollinger Editor,Biomedical Applications of SyntheticBiodegradable Polymers CRC,Boca Raton,FL(1995),pp.1-15;T.Hayashi,Biodegradable polymers for biomedical uses.Prog.Polym.Sci.194(1994),pp.663-700;和Harjit Tamber,Pl Johansen,HansP.Merkle and Bruno Gander,Formulation aspects of biodegradablepolymeric microspheres for antigen delivery Advanced Drug DeliveryReviews,Volume 57,Issue3,10January2005,Pages357-376)。
但是,设计活性剂的送递系统仍然存在很多挑战。所述送递系统的基本要求是使用的材料是肠胃外应用可接受的。如上文所提到的,需要使用的材料对于意欲重复施用的制剂是生物可降解的。另一个通常需要的质量是生物相容性:材料应该是耐受良好的,生物降解应该产生无害的化合物,这些化合物可以从身体除去或整合到中间代谢中。通常用于制造肠胃外制剂的材料是有限的,并且对于肠胃外蛋白制剂仍然是短缺的。
另一个需要的特性是释放包封的活性剂的足够良好的控制。通常重要的是在足够获得需要的效果并且避免过量浓度的有效时间窗内维持活性剂的浓度,所述过量浓度可能导致副作用或不适当的结果。用单片微粒作为施用后第一天内释放的活性剂的级份达到需要的释放动力学通常是困难的,通常取决于药物的加载水平。
持续送递技术的另一个需要的特征,特别是当应用于大分子送递时,是在制造过程中维持活性剂的完整性。这通常是一个困难的挑战,因为大多数蛋白和肽药物的生物活性依赖于三维构象,该构象很容易被破坏。例如,用于制造控释肠胃外制剂的大多数聚合物在水中不溶解,因此蛋白或肽在包封步骤中暴露于有机溶解。与制造控释制剂相关的、可能破坏任何特定活性剂的完整性的其它不利胁迫是用于在连续相中形成聚合物液滴的高剪切力、暴露于聚合反应、高温和不利的低或高pH值。
持续释放形式的另一个需要的特性是在释放过程中,在微粒内保持活性剂,特别是蛋白或肽的完整性。根据选择的释放持续时间,该阶段可以是几天到几个月。对于由PLGA形成的常规聚合物基质系统,在聚合物的生物降解过程中形成的酸性微环境可能在体外和体内温育过程中降解掺入其中的活性剂。
现有技术描述了多种持续送递组合物和制备它们的方法,例如,美国专利US 5,916,597;5,019,400;5,922,253;和6,531,154。在很多情况下,掺入的活性剂从生物相容性和生物可降解聚合物中的体内释放最初是高或低的,因此在送递装置的寿命中是不均一的。此外,用聚合物进行的微胶囊包封容易提供从2周到9个月或更长时间的肽持续送递,而对于某些药物来说,需要较短期的送递谱。因此,本领域需要具有小于大约一周或两周的释放谱的持续释放组合物。
发明概述
本发明提供了包含稳定的持续释放复合物的药物组合物,所述复合物包含蛋白和/或肽和没食子酸酯,该组合物允许在施用复合物后在体内持续送递蛋白或肽。因此,本发明的复合物可以允许在小于大约1或2周的时间段中将药物活性肽连续送递给受试者。
本发明的复合物是通过在使得形成复合物的条件下组合蛋白或肽和没食子酸酯形成的。在一种优选实施方案中,复合物是没食子酸酯和蛋白或肽的盐。复合物在水中是典型地难溶的,并且可以从多种水溶液中纯化。由于复合物是固体形式(如糊、颗粒、分泌或冻干物),可以制备复合物,用于作为稳定的液体悬浮液或半固体分散体施用给受试者。
在本发明的一种实施方案中,适用于与肽或蛋白形成复合物的基团是没食子酸酯。优选地,酯本身是通过没食子酸的酸基团与诸如糖的另一个化合物上的醇部分的连接而形成的。在一种具体实施方案中,没食子酸酯是五没食子酰基葡萄糖(PGG),其中没食子酸也称作3,4,5-三羟基苯甲酸。在另一实施方案中,没食子酸酯是表儿茶素没食子酸酯(EGCG)。
发明详述
本发明涉及包含持续释放复合物的组合物,所述复合物包含蛋白或肽和没食子酸酯,还涉及制备所述组合物的方法和使用所述组合物的方法。尽管没食子酸酯是公知的丹宁酸的成分,但是,还没有描述过如此处描述的用高度纯化的丹宁酸的成分如特定的没食子酸酯与肽和多肽制备盐,以产生持续释放的制剂。本发明的组合物的优点包括在控制的时间段中(如典型地小于大约1或2周)系统或局部送递复合物的肽或蛋白部分。也涉及送递更长的时间段。
如此处用到的术语“蛋白”和“肽”理解为包含通过酰胺键连接的氨基酸的聚合物。典型地,肽包含少于约50个氨基酸,更典型地少于约30个氨基酸残基,甚至更典型地,少于约20个氨基酸残基。而蛋白典型地包含超过50个氨基酸,并且具有结构和生物活性。蛋白的生物活性可以是酶活性或可以是赋予构象改变的结合活性。这些术语意欲包括模拟蛋白或肽的成分的化学结构的类似物和衍生物。类似物的例子包括含有一个或多个非天然氨基酸的肽或蛋白。示例的衍生物包括含有氨基酸侧链、肽主链和/或经过衍生的氨基或羧基末端的肽或蛋白。
适于本发明的制剂的肽包括但不限于enfuvirtide(由Trimeris和Roche以Fuzeon的商品名出售)、血管紧张素原、糊精、ACTH、肾素底物、杀菌肽A-蜂毒肽酰胺、杀菌肽B、爪蟾抗菌肽1、肾素抑制剂肽、铃蟾肽、骨钙蛋白、缓激肽、B1抑制剂肽、缓激肽肽拮抗剂,包括公开于2004年10月21日提交的美国专利申请No.10/972,236的缓激肽肽拮抗剂、血管舒张肽、降钙素、缩胆囊素、促皮质素释放因子、强啡肽A、内啡素、角蛭毒素、脑啡肽、Exendin、血纤肽、Galanin、胃泌素、胃泌素释放肽、胰高血糖样肽、生长激素释放因子、OVA肽、促黄体生成激素释放激素、心房利钠肽、黑色素浓集激素、脑利钠肽、Vasonatrin、神经激肽、神经调节肽、神经肽Y、神经降压素、Orexin、催产素、加压素、甲状旁腺素肽、促乳素释放肽、生长抑素、生长抑素肿瘤抑制类似物、促甲状腺素释放激素及其变体和衍生物(也参见Latham,(1999)Nat.Biotech.,17:755)。
可以根据本发明制剂化的肽包括但不限于Flt3配体、CD40配体、红细胞生成素、血小板生成素、降钙素、Fas配体、NF-κB的受体激活剂的配体(RANKL)、TNF相关的凋亡诱导配体(TRAIL)、ORK/Tek、胸腺基质衍生的淋巴生成素、粒细胞集落刺激因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、肥大细胞生长因子、干细胞生长因子、表皮生长因子、RANTES、生长素、胰岛素、促胰岛素分泌素、胰岛素样生长因子、甲状旁腺素、神经生长因子、胰高血糖素、白介素1-18、集落刺激因子、淋巴毒素-β、肿瘤坏死因子、白血病抑制因子、制癌蛋白M和细胞表面分子Elk和Hek的多种配体(如eph相关激酶或LERKS的配体)。制备所述蛋白的说明可以参见,例如,人细胞因子:Handbook for Basic and Clinical Research,Vol.II(Aggarwal andGutterman,Eds.Blackwell Sciences,Cambridge MA,1998);生长因子:A Practical Approach(McKay and Leigh,Eds.Oxford UniversityPress Inc.,New York,1993)和The Cytokine Handbook(AWThompson,ed.;Academic Press,San Diego CA;1991)。
也可以根据本发明对前述任何蛋白的受体制剂化,前提是它们是适于施用给受试者的分子的可溶部分。实例包括以下物质的受体:两种形式的肿瘤坏死因子受体(称作p55和p75)、白介素-1受体(1型和2型)、白介素-4受体、白介素-15受体、白介素-17受体、白介素-18受体、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子受体、粒细胞集落刺激因子受体、制癌蛋白M和白血病抑制因子的受体、NF-κB的受体激活剂(RANK)、TRAIL的受体,以及包含死亡结构域的受体,如Fas或凋亡诱导受体(AIR)。一种特别优选的受体是可溶形式的II型IL-1受体;所述蛋白描述于美国专利No.5,767,064,在此全文引入作为参考。
可以根据本发明制剂化的其它蛋白包括分化抗原簇的可溶性变体(称作CD蛋白),例如,公开于Leukocyte Typing VI(Proceedings ofthe VIth International Workshop and Conference;Kishimoto,Kikutaniet al.,Eds.Kobe,Japan,1996)中的那些,或公开于后续的专题学术讨论会的CD分子。所述分子的例子包括CD27、CD30、CD39、CD40及其配体(CD27配体、CD30配体和CD40配体)。这些中的一些是TNF受体家族的成员,该家族也包括41BB和OX40;配体通常是TNF家族的成员(如同41BB配体和OX40配体);因此,也可以用本发明制备TNF和TNFR家族的成员。
也可以根据本发明对具有酶活性的蛋白制剂化。实例包括金属蛋白酶-解联蛋白家族成员、多种激酶、葡糖脑苷脂酶、α-半乳糖苷酶A、超氧化物歧化酶、组织纤溶酶原激活剂、因子VIII、因子IX、载脂蛋白E、载脂蛋白A-I、球蛋白、IL-2拮抗剂、α-1抗胰蛋白酶、TNF-α转化酶和许多其它酶。也可以通过应用本发明,对具有酶活性的蛋白的配体进行制剂化。
本发明的组合物和方法也可以用于对其它类型的蛋白进行制剂化,包括免疫球蛋白分子或其部分和嵌合抗体(即,具有与鼠抗原结合区偶联的人恒定区的抗体)或其片段。可以通过许多公知的技术操作编码免疫球蛋白分子的DNA,以产生能够编码重组蛋白,如单链抗体、亲和力增强的抗体或其它基于抗体的蛋白的DNA(参见,例如,Larrick et al.,1989,Biotechnology 7:934-938;Reichmann et al.,1988,Nature 332:323-327;Roberts et al.,1987,Nature 328:731-734;Verhoeyen et al.,1988,Science 239:1534-1536;Chaudhary et al.,1989,Nature 339:394-397)。术语人源化抗体也包括单链抗体。参见,例如,Cabilly et al.,美国专利No.4,816,567;Cabilly et al.,欧洲专利No.0,125,023 B1;Boss et al.,美国专利No.4,816,397;Boss et al.,欧洲专利No.0,120,694 B1;Neuberger,M.S.et al.,WO 86/01533;Neuberger,M.S.et al.,欧洲专利No.0,194,276 B1;Winter,美国专利No.5,225,539;Winter,欧洲专利No.0,239,400 B1;Queen et al.,欧洲专利No.0 451 216 B1;和Padlan,E.A.et al.,EP 0 519 596 A1。例如,本发明可以用于制剂化免疫特异性识别特异性细胞靶的人和/或人源化抗体,所述细胞靶如上文提到的任意蛋白、人EGF受体、her-2/neu抗原、CEA抗原、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、CD5、CD11a、CD18、NGF、CD20、CD45、Ep-cam、其它癌细胞表面分子、TNF-α、TGF-β1、VEGF、其它细胞因子、α4β7整联蛋白、IgEs、病毒蛋白(例如巨细胞病毒)等,以上仅仅提到了少数几种。
也可以根据本发明制剂化多种融合蛋白。融合蛋白是与异源蛋白或肽融合的蛋白或蛋白的结构域(如可溶性细胞外结构域)。所述融合蛋白的实例包括表达为与免疫球蛋白分子的一部分的融合体的蛋白、表达为具有拉链结构部分的融合蛋白的蛋白,和新的多功能蛋白,如细胞因子和生长因子(即,GM-CSF和IL-3、MGF和IL-3)的融合蛋白。WO 93/08207和WO 96/40918分别描述了称作CD40L的分子的多种可溶性寡聚形式,包括免疫球蛋白融合蛋白和拉链结构融合蛋白的制备;其中讨论的技术适用于其它蛋白。另一种融合蛋白是重组TNFR:Fc,也称作“etanercept”。Etanercept是两个分子的p75TNFα受体的细胞外部分的二聚体,每个分子由与人IgG1的232个氨基酸的Fc部分融合的235个氨基酸的TNFR衍生的蛋白组成。实际上,前述任何分子都可以表达为包括但不限于以下成分的融合蛋白:细胞受体分子的细胞外结构域、酶、激素、细胞因子、免疫球蛋白分子的一部分、拉链结构域和表位。
此处用到的术语“没食子酸酯”是指可以与蛋白或肽复合以形成持续释放的复合物的分子。在一个实例中,没食子酸酯分子是五没食子酰葡萄糖(PGG,本领域也称作5GG)。据理解,PGG分子可以具有一个没食子酰基、两个没食子酰基、三个没食子酰基或四个没食子酰基。此外,据理解,葡萄糖可以被其它碳主链取代,如醇或多元醇,如甘油、乙二醇或适于使用的任何糖基。在另一种实施方案中,表儿茶素没食子酸酯(EGCG)是用于本发明中与肽或蛋白制备盐的没食子酸酯分子。EGCG是分离自绿茶的抗氧化的多酚类黄酮。EGCG酯连接于非糖的环结构,这点与PGG不同。此外,据理解,没食子酸酯可以具有不同的立体化学形式。例如,PGG可以是α或β形式。本领域技术人员根据此处的教导,能够鉴定用于本发明的组合物和方法的合适没食子酸酯分子。
此处用到的术语“持续释放复合物”是指在合适组合了此处描述的蛋白或肽和没食子酸酯后形成的物理和化学稳定的复合物。该复合物通常采取沉淀物的形式,该沉淀物是在组合了蛋白或肽和没食子酸酯的水性或非水制剂后产生的。
此处用到的术语“持续送递”是指在施用后一段时间药剂的体内连续送递。例如,试剂的持续送递可以由试剂随时间的持续疗效证明。或者,试剂的持续送递可以通过检测试剂随时间在体内的存在而证明。在一种实施方案中,持续送递少于一周,并且可以少于4天。但是,认为持续送递可以是用本发明的组合物达到的超过1周的时间段,包括两周以上。
不同pH下与肽或蛋白的PGG或EGCG复合物的形成会影响药物送递的时间。如下文实施例4和5所示,pH7.0时与肽形成PGG复合物,导致复合物在血清中的持续时间(即,大约1周)比在pH 7.6和pH8.6时形成的复合物在血清中的持续时间(即,小于1周)长。因此,在本发明的一种实施方案中,通过形成复合物时的pH部分地控制药物送递的持续时间。代表性的pH范围是6.0-9.0,pH6.5-8.6、pH7.0-8.6的范围也是合适的。本领域技术人员容易理解,其它pH可能是合适的,并且根据本发明的教导,采用常规实验就可以确定适合与本发明的丹宁酸酯复合的特定药物的所需药物送递谱的最适pH。
本发明的一方面涉及包含药物活性剂如蛋白或肽和没食子酸酯的持续释放复合物的药物组合物。本发明的药物组合物允许在给受试者施用组合物后蛋白或肽在受试者体内的持续送递,其中根据肽和没食子酸酯复合物的溶解度,持续送递的持续时间可以改变。例如,在一种实施方案中,持续释放的复合物在本发明的药物组合物施用于受试者之后在小于1周的时间内提供药物活性剂的持续送递。在另一种实施方案中,持续释放复合物在小于4天的时间内给受试者提供蛋白或肽的持续送递。提供更长或更短时间的持续送递的制剂也包括在本发明的范围中,如提供1天、2天、3天、4天、5天、6天或一周等的连续送递。同样,认为可以对这些组合物进行制剂化,使得它们提供超过一周,最多两周或更长时间的连续药物送递。
任何大小的氨基酸链都可以适用于复合物,只要蛋白或肽具有在与没食子酸酯组合时形成持续释放的非共价复合物的能力。
除了持续释放复合物,本发明的药物制剂可以包含额外的药学可接受的载体和/或赋形剂。此处用到的“药学可接受的载体”包括任何和所有生理相容的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。优选地,载体适于静脉内、肌内、皮下或肠胃外施用(例如,通过注射)。赋形剂包括药学可接受的稳定剂和崩解剂。
除了与没食子酸酯复合的肽的药物制剂,本发明进一步包括含有所述复合物和含有所述复合物的注射器的包装的制剂。在另一种实施方案中,本发明提供了具有腔的注射器,其中腔内包含了蛋白或肽和没食子酸酯的持续释放复合物。
通过在形成蛋白或肽和没食子酸酯的持续释放复合物的条件下组合蛋白或肽和没食子酸酯,制备本发明的复合物。因此,本发明的另一方面涉及制备药物制剂的方法。在一种实施方案中,该方法包括提供蛋白或肽和没食子酸,在形成蛋白或肽和没食子酸酯的复合物的条件下组合蛋白或肽和没食子酸酯,并且制备包含复合物的药物制剂。
例如,组合蛋白或肽的溶液和没食子酸酯的溶液,直到蛋白或肽和没食子酸酯的持续释放复合物沉淀出溶液。在某些实施方案中,蛋白或肽和没食子酸酯的溶液是水溶液。获得持续释放复合物所必须的蛋白或肽和没食子酸酯的量可以随使用的特定蛋白或肽和没食子酸酯、使用的特定溶剂和/或用于获得该复合物的程序而改变。如实施例中所证明,通常,蛋白或肽在重量/重量基础上是过量的。
一旦蛋白或肽/没食子酸酯复合物沉淀出溶液,可以通过本领域公知的方法,如过滤、离心等从溶液除去沉淀物。然后可以干燥回收的材料,通过本领域公知的方法碾碎或研磨成粉末。或者,可以将糊冷冻,并且冻干。可以将粉末形式的复合物分散在载体溶液中,形成适于注射的液体悬浮液或半固体分散体。因此,在多种实施方案中,本发明的药物制剂是冻干的固体、液体悬浮液或半固体分散体。
在另一种实施方案中,本发明的药物制剂是无菌制剂。例如,在形成持续释放复合物后,通过γ射线照射或电子束灭菌,可以对复合物进行灭菌。根据本发明的方法制备的药物制剂,包括粉末、液体悬浮液、半固体分散体、冻干的固体及其无菌形式(如通过γ射线照射或灭菌过滤)也包括在本发明中。
此处用到的术语“受试者”包括温血动物,优选哺乳动物,最优选人。
此处用到的术语“施用于受试者”是指通过给受试者中有需要的部位送递组合物的任何合适的途径,给受试者分配、送递或施加组合物(如药物制剂),包括通过肠胃外或口服途径、肌内注射、皮下/真皮内注射、静脉内注射、颊施用、经皮送递而进行送递,和通过直肠、结肠、阴道、鼻内或呼吸道途径施用。
以下实施例仅仅是代表性实施方案,不意欲限制本发明的完整范围。
实施例1
实施例1提供了制备肽B-PGG盐(1∶1摩尔比的肽B(DOrn Lys ArgPro Hyp Gly Cpg Ser Dtic Cpg)与PGG)的说明。将94mg PGG溶于2ml NaOH溶液(NaOH的浓度是0.10-0.20N)制备PGG的储液,然后通过0.2um滤器进行过滤。在PGG的储液(1.56mL)中依次加入溶于0.8mL水中的109.4 mg肽B乙酸盐的溶液,搅拌,并且形成沉淀物。通过离心回收沉淀物。
倒出上清液,用0.5mL水清洗沉淀物3次。在大约30-35℃真空干燥沉淀物大约20小时,产生125mg(76%)。肽B-PGG盐是米色粉末。
实施例2
以与实施例1中肽B-PGG相似的方式制备肽A-PGG和丹宁酸酯的盐。肽A是乙酰Lys Lys Arg Pro Hyp Gly Cpg Ser Dtic Cpg。
实施例3
下文表1和2列出了肽A(乙酰Lys Lys Arg Pro Hyp Gly Cpg SerDtic Cpg)和肽B(DOrn Lys Arg Pro Hyp Gly Cpg Ser Dtic Cpg)与丹宁酸酯和PGG形成的盐在水和PBS中的肽含量和溶解度。数据表明,PGG肽盐比丹宁酸酯的盐具有更高的肽含量。PGG沉淀物比单宁酸酯的盐具有更高的PBS溶解度。
实施例4
研究了成盐pH(即NAOH的浓度水平)对产率、肽含量和肽B-PGG盐的溶解度的影响。在pH7.0,7.2,7.6和8.6制备和分离了四种肽B-PGG盐。然后确定了它们在水和PBS中的溶解度,以及它们的肽含量。这些结果证明(表3),水溶解度、成盐产率和肽含量随成盐过程中pH的增加而增加。
实施例5
该实施例描述了大鼠中肽B/PGG和肽B/丹宁酸酯盐的持续释放。通过单次皮下注射(10mg/kg剂量)悬浮于TRIS缓冲液中的肽B/PGG盐和肽B/丹宁酸酯盐进行大鼠药代动力学(PK)研究;肽B乙酸盐的PBS溶液作为对照组。PK研究表明,在pH7.0制备的肽B/单宁酸酯盐和肽B-PGG盐持续释放1周。但是,在pH7.6和8.6制备的肽B-PGG盐显示出与pH7.0时制备的盐(最多至2周)相比较短的释放持续时间(大约2-3天)。
实施例6
通过与实施例1的描述相似的方法制备肽B(DOrn Lys Arg ProHyp Gly Cpg Ser Dtic Cpg)的PGG盐的纯端基异构体(β-PGG)和端基异构体的混合物(α+β-PGG)。这些盐的水溶解度没有显著差异。根据水溶解度,预期这些盐的体内持续释放时间将是相似的。
实施例7
以下实施例描述了用EGCG与肽制备盐,在动物药代动力学(PK)研究中测定该盐的持续释放。将184mg EGCG溶于2ml 0.2N的NaOH溶液,制备EGCG(Sigma-Aldrich)的储液,然后通过0.2um滤器进行过滤。搅拌下在EGCG的储液(1.4mL)中缓慢加入溶于1.2mL水的138mg肽B(DOrn Lys Arg Pro Hyp Gly Cpg Ser Dtic Cpg)的乙酸盐的溶液。室温下将得到的悬浮液搅拌大约10-15分钟。离心后,倒去上清液,用1mL水清洗沉淀物(离心和倒去上清液3次)。大约30-35℃下真空干燥沉淀物大约20小时,以产生米色粉末状的218mg(88%)肽B-EGCG盐。
肽B/EGCG盐的肽含量是47-50%。1∶3摩尔比的肽与EGCG的盐的水溶解度在水中是<0.5mg/ml,在PBS中是<0.05mg/ml,对于1∶2摩尔比的肽与EGCG,溶解度在水中是大约1mg/ml,在PBS中是大约0.3mg/ml。用单次皮下注射(10mg/kg剂量)悬浮于pH7.0的TRIS缓冲液中的‘593/EGCG盐进行大鼠PK研究。PK结果表明肽B在很多天持续释放,24小时的血液水平>26ng/ml,96小时减少至大约5ng/ml。
表1.肽A沉淀物
盐名称 | 产率(%) | 肽纯度(%) | 肽含量(%) | 共轭的盐纯度(%) | 室温下的肽溶解度(mg/mL) | |
H2O | PBS | |||||
PGG盐 | ~78 | >98 | 50 | >97%(α+β) | ~0.03 | ~0.2 |
丹宁酸酯盐 | ~75 | >98 | 32 | N/A | ~0.01 | ~0.05 |
表2.肽B沉淀物
盐名称 | 产率(%) | 肽纯度(%) | 肽含量(%) | 共轭的盐纯度(%) | 室温下的肽溶解度(mg/mL) | |
H2O | PBS | |||||
PGG盐 | ~75 | >98 | 44 | >97%(α+β) | ~0.2 | ~0.08 |
丹宁酸酯盐 | ~75 | >98 | 28 | N/A | ~0.2 | ~0.01 |
表3.在不同pH形成的肽B沉淀物
盐 | 成盐条件 | 产率(%) | 肽含量(%) | 肽B(mg/ml) | |||
PGG浓度 | NaOH浓度 | pH | H2O中 | PBS中 | |||
肽B-PGG | 0.05M | 0.10N | 7.0 | 大约70 | 46.5 | 大约0.2 | 大约0.08 |
肽B-PGG | 0.05M | 0.12N | 7.2 | 大约75 | 50.0 | 大约0.1 | 大约0.15 |
肽B-PGG | 0.05M | 0.15N | 7.6 | 大约92 | 53.0 | <0.1 | 大约0.2 |
肽B-PGG | 0.05 M | 0.20N | 8.6 | 大约96 | 56.5 | 大约0.4 |
尽管以优选实施方案描述了本发明,应该理解,本领域技术人员可以进行改变和修饰。因此,所附权利要求涵盖了权利要求范围内的所有等同改变。
上文引用的每篇专利、申请和文章(此后称作“参考文献”)和其中引用或参考的每篇文件,包括此处引用的任何专利和/或申请的审批过程中引用的那些(“专利引用的文件”),以及其中引用或任何参考文献和任何专利引用的文件中提到的任何制造商的说明书或分类目录,都在此引入作为参考。此外,本文中引用的所有文件,本文中引用的文件中引用或参考的所有文件,以及本文中或引入本文的任何文件中引用或提到的任何产品的制造商的说明或分类目录,在此引入作为参考。通过引入本文作为参考的文件或其中的任何教导可以用于实施本发明。引入本文作为参考的文件不被承认是现有技术。
Claims (20)
1.一种持续释放组合物,包含蛋白或肽和纯化的没食子酸酯的纯化的复合物。
2.权利要求1的组合物,其中所述复合物是肽和没食子酸酯的盐。
3.权利要求1的组合物,其中所述没食子酸酯选自五没食子酰葡萄糖(PGG)和表儿茶素没食子酸酯(EGCG)。
4.权利要求3的组合物,其中所述纯化的没食子酸酯是五没食子酰葡萄糖(PGG)。
5.权利要求4的组合物,其中所述肽和PGG的盐在动物中具有1周的释放持续时间。
6.权利要求4的组合物,其中所述肽和PGG的盐在动物中具有3周的释放持续时间。
7.权利要求3的组合物,其中所述纯化的没食子酸酯是表儿茶素没食子酸酯(EGCG)。
8.权利要求2、3或4的任意一项的组合物,其中所述肽是B1肽拮抗剂。
9.权利要求8的组合物,其中所述肽选自i)DOrn Lys Arg Pro HypGly Cpg Ser Dtic Cpg;和ii)乙酰Lys Lys Arg Pro Hyp Gly Cpg Ser DticCpg,其中Dorn是鸟氨酸的D异构体,Hyp是反式-4-羟基-脯氨酸,Dtic是1,2,3,4-四氢异喹琳-3-羧酸的D异构体,Cpg是环戊基甘氨酸。
10.权利要求9的组合物,其中所述肽选自i)DOrn Lys Arg ProHyp Gly Cpg Ser Dtic Cpg;和ii)乙酰Lys Lys Arg Pro Hyp Gly Cpg SerDtic Cpg。
11.制备持续释放复合物的方法,包括将蛋白或肽与没食子酸酯混合和分离沉淀物的步骤。
12.权利要求11的方法,其中在pH 6.5-8.6之间的pH形成复合物。
13.权利要求11的方法,其中所述没食子酸酯是PGG。
14.权利要求11的方法,其中所述没食子酸酯是EGCG。
15.施用持续释放复合物的方法,其中所述复合物包含蛋白或肽和没食子酸酯的复合物的药学可接受的制剂。
16.权利要求15的方法,其中所述没食子酸酯是PGG。
17.权利要求15的方法,其中所述没食子酸酯是EGCG。
18.权利要求15的方法,其中所述肽是B1肽拮抗剂。
19.权利要求16的方法,其中所述肽选自选自i)DOrn Lys Arg ProHyp Gly Cpg Ser Dtic Cpg;和ii)乙酰Lys Lys Arg Pro Hyp Gly Cpg SerDtic Cpg,其中Dorn是鸟氨酸的D异构体,Hyp是反式-4-羟基-脯氨酸,Dtic是1,2,3,4-四氢异喹琳-3-羧酸的D异构体,Cpg是环戊基甘氨酸。
20.权利要求19的方法,其中所述肽选自i)DOrn Lys Arg Pro HypGly Cpg Ser Dtic Cpg;和ii)乙酰Lys Lys Arg Pro Hyp Gly Cpg Ser DticCpg。
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US2849370A (en) * | 1953-06-04 | 1958-08-26 | Novo Terapeutisk Labortorium A | Injectable insulin preparations with protracted effect and process of producing same |
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GB2209937B (en) * | 1987-09-21 | 1991-07-03 | Depiopharm S A | Water insoluble polypeptides |
US5151265A (en) * | 1987-11-03 | 1992-09-29 | Genentech, Inc. | Gamma interferon formulation |
US5019400A (en) * | 1989-05-01 | 1991-05-28 | Enzytech, Inc. | Very low temperature casting of controlled release microspheres |
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JP2744572B2 (ja) * | 1993-02-17 | 1998-04-28 | 鐘紡株式会社 | ポリフェノール化合物含有皮膚外用剤組成物の変色防止方法 |
JPH06345668A (ja) * | 1993-06-07 | 1994-12-20 | Shibayagi:Kk | 感染防御組成物およびその用途 |
US5922253A (en) * | 1995-05-18 | 1999-07-13 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Production scale method of forming microparticles |
US5916597A (en) * | 1995-08-31 | 1999-06-29 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Composition and method using solid-phase particles for sustained in vivo release of a biologically active agent |
WO1998010649A1 (en) | 1996-09-13 | 1998-03-19 | University Technology Corporation | Biocompatible cationic detergents and uses therefor |
US20030190307A1 (en) * | 1996-12-24 | 2003-10-09 | Biogen, Inc. | Stable liquid interferon formulations |
US6531154B1 (en) * | 1997-06-10 | 2003-03-11 | Brown University Research Foundation | Modulated release from biocompatible polymers |
AU8578498A (en) * | 1997-07-23 | 1999-02-16 | Perio Products Ltd. | Tannic acid-polymer compositions for controlled release of pharmaceutical agents, particularly in the oral cavity |
US5962522A (en) * | 1997-09-05 | 1999-10-05 | Avmax, Inc. | Propyl gallate to increase bioavailability of orally administered pharmaceutical compounds |
US6180666B1 (en) * | 1997-09-05 | 2001-01-30 | Anmax, Inc. | Use of gallic acid esters to increase bioavailability of orally administered pharmaceutical compounds |
US6613358B2 (en) * | 1998-03-18 | 2003-09-02 | Theodore W. Randolph | Sustained-release composition including amorphous polymer |
EP1071400B1 (en) * | 1998-04-20 | 2004-11-03 | Genzyme Corporation | Drug delivery of proteins from polymeric blends |
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US6428818B1 (en) * | 1999-03-30 | 2002-08-06 | Purdue Research Foundation | Tea catechin formulations and processes for making same |
WO2001032218A1 (en) | 1999-11-01 | 2001-05-10 | University Technology Corporation | Compositions and methods for controlled-release delivery and increased potency of pharmaceuticals via hydrophobic ion-pairing |
US6713506B2 (en) * | 2000-10-11 | 2004-03-30 | University Of South Florida | Tea polyphenol esters and analogs thereof for cancer prevention and treatment |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20070711 |