CN86103615A - 尿嘧啶衍生物转化成胞嘧啶衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明了制备分子式为〔式中：R1为氢，卤素，烷基或烷氧基，R2为羟基受保护的糖基，-SO2R3为有机磺酰基〕的4-0-磺酰尿嘧啶衍生物的方法，其中包括分子式为〔式中R1和R2同前〕的尿嘧啶衍生物与分子式为R3SO2X〔式中R3SO2为有机磺酰基，X为卤素〕的有机磺酰化试剂在碳酸钾存在下的反应。所得到的4-0-磺酰基尿嘧啶再进行氨化反应。本方法适用于工业生产，并能以高收率生产象胞苷这样的胞嘧啶衍生物。
Description
本发明涉及4-0-有机磺酰基尿嘧啶衍生物的生产以及将它们转化成胞嘧啶衍生物，后者是生产像胞苷二磷酸胆碱（商品名：胞二磷胆碱）这类药物的有用的中间体。
对于生产像胞苷这样的胞嘧啶糖苷类衍生物来说，到目前为止已有各种用尿嘧啶糖苷衍生物为起始原料的方法。
所提出的步骤包括：（Ⅰ）让糖基部分带有受保护羟基的尿苷衍生物与五硫化磷反应得到4-硫代-衍生物，再与氨或其他试剂反应在4位将其氨化，然后去掉保护基便得到胞苷衍生物（J.Amer Chem.Soc.，81 178（1959）），（Ⅱ）羟基受保护的尿苷或尿苷衍生物与甲硅烷化试剂反应，如六甲基二硅氮烷（HMDS）得到4-0-三甲基-甲硅烷基尿苷衍生物，后者再与氨或其他试剂反应在4位氨化，然后去掉保护基，得到胞苷衍生物（联邦德国专利说明书No.2122991），（Ⅲ）用磷酰氯在二乙基苯胺盐酸盐催化下使羟基受保护的尿苷氯化得到胞苷（Chem.Pharm.Bull.20，1050（1972）），以及（Ⅳ）羟基受保护的尿苷衍生物在氢化钠存在下与有机磺酰化试剂反应得到4-0-磺酰尿苷衍生物，后者在4位进行氨化（例如用氨），然后除去保护基，便得到胞苷衍生物（民主德国专利公报No.140，254（1980））。
然而，由于欲得产物的收率并不令人满意，而且用氢化钠这样的易燃试剂也给操作带来困难，因而这些方法不适用于工业生产。
为建立适用于工业生产的方法，按照我们用糖基部分带有受保护羟基的尿苷衍生物与有机磺酰化试剂反应制备4-0-磺酰基尿苷衍生物的方法来看，我们发现：在磺酰化中用碳酸钾做脱酸剂时，几乎可以定量地得到4-0-磺酰基衍生物。碳酸钾的专一作用令人惊奇，因为用碳酸钠这样的碱做脱酸剂时，磺酰化便不充分，本发明就是基于这些发现之上的。
因此，本发明涉及：
（1）生产具有如下通式的4-0-磺酰尿嘧啶衍生物的方法;
〔式中R1为氢原子，卤素原子，烷基或烷氧基，R2为羟基受保护的糖基，R3So2为有机磺酰基〕，其中包括具有通式（Ⅰ）的尿嘧啶衍生物与具有通式R3So2x〔式中：R3so2为有机磺酰基，X为卤素原子〕的有机磺酰化试剂（Ⅱ）在碳酸钾存在下的反应。
〔式中：R1和R2同前述〕
（2）生产胞嘧啶衍生物的方法，其中包括具有通式（Ⅲ）的4-0-磺酰基尿嘧啶衍生物的氨化反应。
〔式中：R1为氢原子，卤素原子，烷基或烷氧基，R2为羟基受保护的糖基，R3SO2为有机磺酰基〕
在本发明所叙述的步骤中，将尿嘧啶衍生物（Ⅰ）作为初始物质。R1所涉及的卤素包括氟和氯;烷基包括带有1-6个碳原子的低级烷基如甲基，乙基，正-丙基和正-丁基;烷氧基包括带有1-6个碳原子的低级烷氧基如甲氧基，乙氧基，正-丙氧基和正-丁氧基。低级烷基也可以是带有羟基，氨基或卤素（如氟和氯）取代基的那些烷基。R2所涉及的糖基包括呋喃糖基，如呋喃核糖基、去氧呋喃核糖基、阿拉伯呋喃糖基和呋喃葡萄糖基，吡喃糖基，如吡喃核糖基，去氧吡喃核糖基，阿拉伯吡喃糖基和吡喃葡萄糖基。这些糖基可以通过α或β键与碱基相联。用保护糖中羟基的常用保护基酰基（如乙酰基，苯甲酰基）和苄基来保护这些糖基中的羟基。
引为尿嘧啶衍生物（Ⅰ）的实例有：在糖基中有受保护羟基的尿苷和一些尿嘧啶核苷，如5-氟-1-（β-D-呋喃核糖基）尿嘧啶，5-甲基-1-（β-D-呋喃核糖基）尿嘧啶，1-β-D-阿拉伯呋喃糖基尿嘧啶和1-（2-脱氧-β-D-呋喃核糖基）尿嘧啶。
这样的初始物（Ⅰ）可以与有机磺酰化试剂（Ⅱ）在碳酸钾存在下反应。
在有机磺酰化试剂的分子式（Ⅱ）中，有机磺酰基（R3SO2）中的R3为低级烷基，如：甲基，乙基，正-丙基，或芳基（如：苯基和萘基）。这些低级烷基和芳基也可以带卤素原子（如氯，氟）取代基，芳基也可以带C1-3烷基或C1-3烷氧基（如：甲基，乙基，异丙基和甲氧基）取代基。在分子式中X所涉及的卤素原子可以是氯或溴，但通常是氯。引为在本发明中可以使用的磺酰化试剂（Ⅱ）的实例有：三氟甲烷磺酰基氯，苯磺酰氯，对氯苯磺酰氯，对-甲苯磺酰氯，4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰氯，对-甲氧基苯磺酰氯，2，4，6-三甲基苯磺酰氯，4-甲氧基-2，6-二甲基苯磺酰氯，2，4，6-三异丙基苯磺酰氯和2，3，4，5，6-五甲基苯磺酰氯。
在本发明中，在这些磺酰化试剂中，最适宜使用的是磺酰化试剂（Ⅱ′），其中R3为1至5个C1-3烷基（如：甲基，异丙基）取代和/或C1-3烷氧基（如：甲氧基）取代的苯环，并且X为氯，这种磺酰化试剂只要一摩尔或略多一点就足够了，但通常用1-3倍，最好是约1.5至2倍于所用起始物的摩尔数。
使用脱酸剂碳酸钾（K2CO3）粉剂，颗粒越小，促进反应的效应越强。通常所使用的粉剂可为30-300目，当所使用起始物（Ⅰ）的摩尔数量为一摩尔时，碳酸钾粉剂的用量约为1至5摩尔，最好是约1.5至3摩尔。
在有机溶剂中进行磺酰化反应。本发明中可以使用的溶剂包括：酮（如丙酮，甲乙酮，甲基异丁酮），酯（如乙酸乙酯，乙酸丁酯），芳烃（如苯，甲苯），醚（如异丙醚，四氢呋喃和二噁烷）卤代烃（如1，2-二氯乙烷，二氯甲烷，氯代苯）和乙腈。因此，在本发明中可以使用一种几乎完全是非极性的溶剂如卤代烃类。所用溶剂量通常为：每1份重量的起始物用约5-100倍体积的溶剂，最好为10-30倍体积，但也没必要局限在这一范围内。
磺酰化反应约在0-150℃进行，最好是在室温至100℃的范围，最理想的是在溶剂的回流温度下搅拌进行反应。反应在约0.5-10小时内结束。
通过这一反应得到目标物质4-0-磺酰基尿嘧啶衍生物（Ⅲ）。可以监测反应的进程如通过薄层层析（TLC;Kieselgel 60F254板：Merk公司出品;展开剂：氯仿-丙酮，（6∶1，V/V）。可以用下行洗涤层折法分离产物（Ⅲ）（展开剂：氯仿-丙酮，4∶1V/V），所使用的柱子为硅胶柱。通过NMR（核磁共振）确认所分离目标物的结构。
尿嘧啶衍生物（Ⅲ）在中性或酸性条件下不稳定，最好是不从反应混合物中分离就直接进行下一步反应。反应混合物中含有脱酸剂K2Co3或付产物KCl形成的沉淀，但不必经任何进一步处理，甚至无须过滤除去这些沉淀，反应混合物照样可以进行下一步在4位的氨化反应。
4-0-磺酰基尿嘧啶衍生物（Ⅲ）通过在4位的氨化可以很容易地转化成胞嘧啶衍生物。
对于氨化反应来说，可以使用氨，伯胺或仲胺。使用氨时，4位的0-磺酰基被氨基取代，使用伯胺或仲胺时，4位的0-磺酰基被氨基取代基所取代。伯胺包括：C1-6烷基胺（其烷基部分由苯环或双-（C1-3）烷基取代的胺基所取代），C1-6烷基胺为甲胺，乙胺，丙胺，丁胺，苄胺，β-苯乙胺，2-（3，4-二羟基苯基）-乙胺，高藜芦基胺和N，N-二甲基乙二胺;仲胺包括;双-（C1-4）烷基胺，如二甲胺，二乙胺，5-7员脂环亚胺化合物（其环内碳可以由氧取代），属5-7员脂环亚胺的有：吡咯烷，哌啶，吗啉，和六亚甲基亚胺。氨化反应在有机溶剂中进行。为了达到有效氨化，最好使用磺酰化过程中所规定的溶剂。将气体氨或溶解在有机溶剂中的氨，以超过理论量，一次或一点一点地加入。当磺酰尿嘧啶衍生物（Ⅲ）为一摩尔时所用伯胺或仲胺的摩尔数应约为2-5摩尔。也可一次或一点一点地将胺加入。氨化通常在0-150℃进行，最好在室温至50℃进行。反应于0.5-10小时内结束。
氨化反应完成后，如需要的话，糖基上羟基的保护基可以用常规方法除去，如：水解和催化还原反应。
经分离可以得到由此而产生的胞嘧啶衍生物，通过常用于分离纯化的便利方法将其纯化，如：过滤，浓缩，重结晶，吸附及离子交换柱层析。由于仅仅用工业上容易得到的溶剂，试剂，脱酸剂就可以很高的收率得到目标物，故本发明中方法（1）和（2）在工业上是十分有用的;就方法（1）而言，反应几乎完全可以定量完成并且反应混合物不经任何进一步处理便可用于方法（2）的反应。在方法（1）和（2）中的产率恒定地为所用原料量的90%以上，因此，可以很高的收率得到目标物。用苯环为甲基或甲氧基取代的苯磺酰氯作为有机磺酰化试剂，其优越之处在于胞嘧啶衍生物的收率可达95%或更高。
实例1
将8.4克（60.8毫摩尔）的30-50目的碳酸钾粉和8.0克（41.9毫摩尔）的对甲苯磺酰氯加到溶解在80毫升甲基异丁基酮中的7.5克（20.27毫摩尔）2′，3′，5′-三-0-乙酰基尿苷溶液中，并于80℃加热搅拌4小时，然后于60℃过夜。将所得反应混合物冷却至室温，滤掉不溶性物质，减压浓缩滤液，浓缩液经柱层折（硅胶200克，洗涤剂为氯仿-丙酮，6∶1，V/V），将所需各洗脱组份减压浓缩，得到无色油状物2′，3′，5′，-三-0-乙酰基-4-0-（对甲苯磺酰基）尿苷。产率：10.2克（97.7%）。
13C-NMR spectrum（13碳核磁共振谱）（重氢氯仿）
σ（ppm）;
153.50（单峰，嘧啶碱基中的2位碳）
166.76（单峰，嘧啶碱基中的4位碳）
95.93（双峰，嘧啶碱基中的5位碳）
129.96（双峰，嘧啶碱基中的6位碳）
实例2
将8.4克（60.8毫摩尔）30-50目的碳酸钾粉和8.0克（41.9毫摩尔）的对甲苯磺酰氯加入溶解在80毫升甲基异丁基酮中的7.5克（20.27毫摩尔）2′，3′，5′，-三-0-乙酰尿苷溶液中，并于80℃搅拌加热4小时然后于60℃过夜。将溶液冷却至室温，滤掉不溶性物质，在室温下搅拌滤液并通入氨气1小时，然后，在室温搅拌反应混合物3小时。滤掉所产生的不溶性物质，减压下浓缩滤液。
将200毫升甲醇和50毫升浓氨水加入该浓缩液，室温放置过夜。减压下浓缩该溶液，将200毫升水加入该浓缩液，滤掉所产生的沉淀，将水加入滤液使之成300.0克，用高性能液相色谱法（HPLC）定量测定该溶液中的胞苷和尿苷量：
胞苷 4.50克（91.4%）
尿苷 0.403克（8.1%）
实例3
将4.0克4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰氯和2.8克150目碳酸钾粉末加入溶解在80毫升1，2-二氯乙烷中的3.7克2′，3′，5′，-三-0-乙酰尿苷溶液中，在装有脱水器的装置上回流搅拌加热3小时。将反应混合物冷却至室温，用3克助滤剂（High Flow Super Cell;Jones Manville sales Co.，Ltd.出品）过滤。于0℃在滤液通入氨气并搅拌1小时。
通氨完毕后，室温搅拌该反应混合物3小时，然后于30℃搅拌2小时和于40℃搅拌1小时，然后用2克助滤剂（High Flow Super Cell
）过滤。减压下浓缩滤液。将60毫升甲醇和20毫升浓氨水加入该浓缩液，于40℃温热2小时。减压下浓缩该溶液，该浓缩液加水至101.20克。该溶液中胞苷和尿苷的量由HPLC确定：
胞苷 2.27克（92.7%）
尿苷 0.149克（6.0%）
参照1
将含有胞苷和尿苷的溶液（与实例3相同方法制备所得）1010克（含有胞苷21.8克）装入含有300毫升离子交换树酯（Dia Ion
SK-110;Mitsbishi化学工业有限公司出品）的柱上，然后用300毫升水洗涤该柱。先用600毫升2当量的氨水进行洗脱，然后用水洗脱，得到1500毫升总洗脱液，减压下浓缩该总洗脱液直至有大量的气泡出现，加入100毫升甲醇后，冷却至5℃过夜。过滤得到由此产生的胞苷结晶，用冷甲醇洗涤，干燥。得：21.0克（回收率为：96.3%）
实例4
在溶有3.7克2′，3′，5′，-三-0-乙酰尿苷的80毫升1，2-二氯乙烷溶液中，加入4.0克4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰氯和2.8克150目碳酸钾粉末，在装有脱水器的装置上回流搅拌和加热4小时。将反应混合物冷却至室温，用2克助滤剂（High Flow Super Cell
）过滤。室温搅拌下在该滤液内通入氨气1小时，通氨完毕后，于40℃搅拌该反应混合物8小时。将50毫升水和50毫升浓氨水加入该反应混合物，室温下搅拌过夜，以使有机相与水相彻底混合。将反应混合物静置，使之分层，分离出的水相在减压下适当浓缩，再加入水使该浓缩液达104.61克。用HPLC定量分析胞苷和尿苷的含量：
胞苷 2.32克（94.7%）
尿苷 0.125克（5.1%）
参照2
将含有胞苷和尿苷（与实例4相同方法制备）的溶液1046克（含胞苷22.8克）上柱，该柱装有1300毫升吸附树脂（Super-beads
SP207;Mitsubishi药品株式会社出品）先用1950毫升2当量氨水，然后用蒸馏水洗脱，得到含有胞苷的洗脱液。将洗脱液浓缩至出现大量气泡，加入100毫升甲醇，混合物于5℃放置过夜。过滤得到所生成的沉淀，即胞苷结晶用甲醇洗涤，干燥。产率：21.9克（回收率：96.1%）
实例5
在80毫升溶有3.88克2′，3′，5′，-三-0-乙酰基-5-氟尿苷的1，2-二氯乙烷的溶液中加入2.77克150目的碳酸钾粉末和3.81克对甲苯磺酰氯，在装有脱水器的装置上回流搅拌和加热4小时。冷却至室温后，用2克助滤剂（High Flow Super Cell
）将反应混合物过滤。室温下搅拌并向滤液内通入氨气1小时。通氨气完毕后，让反应混合物于室温静置过夜。把50毫升水和50毫升氨水加到反应混合物中，室温下搅拌过夜，以使有机相和水相彻底混合，静置此反应混合物，分离水相。减压下浓缩水相，浓缩液加水至50.02克，用HPLC测定该溶液中5-氟胞苷的含量，得到5-氟胞苷2.41克（92.3%）。
实例6
将3.84克2′，3′，5′，-三-0-乙酰基-5-甲基尿苷溶于80毫升1，2-二氯乙烷中，加入2.77克150目碳酸钾粉末和3.81克对甲苯磺酰氯，在装有脱水器的装置上回流搅拌和加热4小时。冷却至室温后用2.0克助滤剂（High Flow Suptr Cell
）过滤该反应混合物。室温下搅拌并向滤液内通氨气1小时。通氨完毕后使该反应混合物于室温静置过夜。将50毫升水和50毫升浓氨水加入该反应混合物，室温下搅拌过夜，以使有机相和水相充分混合。静置所得反应混合物，使水相分离。减压下浓缩水相，浓缩液加水至50.01克。用HPLC测定该溶液中5-甲基胞苷的量。得5-甲基胞苷2.32克（90.3%）。
实例7
将3.71克2′，3′，5′，-三-0-乙酰基尿苷溶于80毫升1，2-二氯乙烷中，加入2.77克150目的碳酸钾粉末和3.81克对甲苯磺酰氯，在装有脱水器的装置上回流搅拌和加热4小时。冷却至室温后，用2.0克助滤剂（High Flow Super Cell
）过滤该反应混合物。将5克β-苯乙胺加入该滤液，室温搅拌过夜。向该反应混合物加入100毫升水和50毫升浓氨水，室温搅拌过夜以使水相和有机相充分混合。静置所得反应混合物，分离水相。减压下浓缩水相，浓缩液加水至100.01克。用HPLC测定该溶液中4-N-（2-苯乙基）胞苷的含量，得4-N-（2-苯乙基）胞苷3.15克（90.8%）。
实例8
将3.71克2′，3′，5′，-三-0-乙酰基尿苷溶于80毫升1，2-二氯乙烷中，加入2.77克150目碳酸钾粉末和3.81克对甲苯磺酰氯，在装有分水器的装置上回流搅拌和加热4小时。冷却至室温后用2.0克助滤剂（High Flow Super Cell
）过滤该反应混合物。滤液中加入2.85克吡咯烷，室温下搅拌过夜。反应混合物中加入50毫升水和50毫升浓氨水，室温下搅拌以使水相和有机相充分混合。静置所得反应混合物，分离水相。减压下浓缩水相，浓缩液加水至75.01克。用HPLC测定4-N，N-四亚甲基胞苷的量。得4-N，N-四亚甲基胞苷2.68克（91.5%）。
实例9
将3.71克1-（2′，3′，5′，-三-0-乙酰基-β-D-阿拉伯呋喃糖基）尿嘧啶溶于80毫升1，2-二氯乙烷中，加入2.77克150目碳酸钾粉末和3.81克对甲苯磺酰氯。在装有脱水器的装置上回流搅拌和加热4小时。冷却至室温后，用2.0克助滤剂（High Flow Super Cell
）过滤该反应混合物。滤液于室温下搅拌并通入氨气1小时。通氨完毕后，反应混合物室温静置过夜，所得反应混合物加入50毫升水和50毫升浓氨水，于室温下搅拌过夜以使水相和有机相充分混合。静置该反应混合物并分离水相，减压下浓缩水相。浓缩液加水至50.00克，用HPLC测定该溶液中1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶的量。得1-β-D-阿拉伯糖基胞嘧啶2.21克（91.0%）。
实例10
将3.12克1-（2′-去氧-3′，5′，-二-0-乙酰基-β-D-呋喃核糖基）尿苷溶于80毫升1，2-二氯乙烷中，加入2.77克150目碳酸钾粉末和3.81克对甲苯磺酰氯。在装有脱水器的装置上回流搅拌和加热4小时。冷却至室温后用2.0克助滤剂（High Flow Super Cell
）过滤该反应混合物。滤液于室温下搅拌并通入氨气1小时。通氨气完毕后，反应混合物于室温静置过夜。将50毫升水和50毫升浓氨水加入该反应混合物中并在室温下搅拌过夜以使有机相和水相充分混合，静置所得反应混合物并分离水相。减压下浓缩水相，浓缩液加水至60.01克。用HPLC测定1-（2′-去氧-β-D-呋喃核糖基）胞嘧啶的量。得到1-（2′-去氧-β-D-呋喃核糖基）胞嘧啶2.06克（90.7%）。
实例11
将3.80克2′，3′，5′，-三-0-乙酰基尿苷，3.11克对甲氧基苯磺酰氯，2.1克碳酸钾粉末和80毫升乙腈于50℃加热1小时，然后于60℃搅拌4小时。该反应混合物中于50℃通入氨气1小时。于50℃将该反应混合物搅拌2小时后，滤掉不溶性物质。减压下浓缩该滤液。将30毫升甲醇和15毫升浓氨水加入该浓缩液，并于室温下静置过夜。减压下浓缩该反应液，然后加水。滤掉生成的沉淀。滤液加水至总量为166.96克。用HPLC测定胞苷和尿苷的量。
胞苷 2.37克（96.2%）
尿苷 0.088克（3.6%）
实例12
将3.80克2′，3′，5′，-三-0-乙酰基尿苷，3.28克2，4，6-三甲基苯磺酰氯，2.11克碳酸钾粉末及80毫升乙腈的混合物于50℃加热5小时，然后于60℃搅拌3小时。于50℃将氨气通入该反应混合物1小时。该反应混合物于50℃搅拌30分钟，然后滤掉不溶性物质。减压下浓缩该滤液。将30毫升甲醇和15毫升浓氨水加入该浓缩液，室温下静置过夜。减压下浓缩反应液，然后加水。滤掉所生沉淀。滤液加水至总量为207.58克。用HPLC测定胞苷和尿苷的量。
胞苷 2.381克（96.5%）
尿苷 0.109克（4.4%）
实例13
将7.89克2′，3′，5′，-三-0-乙酰基尿苷，10.0克4-甲氧基-2，6-二甲基苯磺酰氯，5.94克碳酸钾粉末及160毫升乙腈的混合物于50℃搅拌加热6小时。于50℃将氨气通入该反应混合物1小时。所得反应混合物于室温静置过夜，并滤掉所生成的沉淀。减压下浓缩该滤液。将60毫升甲醇和30毫升浓氨水加入该浓缩液，室温静置过夜。减压下浓缩该反应液，然后加水。滤掉所生成的沉淀。加水至滤液总量为231.77克。用HPLC测定该溶液中胞苷和尿苷的量。
胞苷 4.867克（94.0%）
尿苷 0.193克（3.7%）
实例14
将3.80克2′，3′，5′，-三-0-乙酰基尿苷，4.53克2，4，6-三异丙基苯磺酰氯，2.10克碳酸钾粉末及80毫升乙腈的混合物于50℃搅拌加热2小时。于50℃向该反应混合物通氨气1小时。该反应混合物于50℃搅拌2.5小时，滤掉不溶性物质。减压下浓缩滤液。将30毫升甲醇和15毫升浓氨水加入该浓缩液并于室温下静置2天。减压下浓缩该反应液，然后加水。滤掉所生成沉淀。滤液加水至总量为195.49克，用HPLC测定胞苷和尿苷的量。
胞苷 2.367克（95.9%）
尿苷 0.1081克（4.4%）
实例15
将3.80克2′，3′，5′，-三-0-乙酰基尿苷，3.70克2，3，4，5，6-五甲基苯磺酰氯，2.10克碳酸钾粉末及80毫升乙腈的混合物于50℃搅拌加热1小时。于50℃将氨气通入该反应混合物1小时。滤掉不溶性物质。减压下浓缩该滤液。将30毫升甲醇和15毫升浓氨水加入该浓缩液，并于室温下静置过夜。减压下浓缩该反应液，然后加水。滤掉所生成的沉淀。加水至滤液总量为159.94克。用HPLC测定胞苷和尿苷的量。
胞苷 2.382克（96.5%）
尿苷 0.111克（4.5%）
勘误表 CPCH866257
Claims (11)
1、生产4-0-磺酰基尿嘧啶衍生物的方法，特征在于该衍生物的分子式为：
[式中：R1为氢原子，卤素原子，烷基或烷氧基，R2为羟基受保护的糖基，R3SO2为有机磺酰基]。该方法包括一个有以下分子式的尿嘧啶衍生物
[式中：R1，R2同前]与分子式为R3SO2X[式中：R3SO2为有机磺酰基；X为卤素原子]的有机磺酰化试剂在碳酸钾存在下的反应。
2、根据权利要求1的方法，其中与有机磺酰化试剂反应的尿嘧啶衍生物系指呋喃核糖基尿嘧啶，该化合物中呋喃核糖基中的羟基是受到保护的。
3、根据权利要求1的方法，其中具有分子式R3So2X的有机磺酰化试剂中的R3系指有1至5个C1-3烷基和/或C1-3烷氧基取代的苯环，X为氯。
4、根据权利要求1的方法，其中，该反应是在有机溶剂中进行的。
5、根据权利要求1的方法，其中，相当于1摩尔初始尿嘧啶衍生物所用的磺酰化试剂应约为1至3摩尔。
6、根据权利要求1的方法，其中，相当于1摩尔初始尿嘧啶衍生物所用的脱酸剂碳酸钾应约为1至5摩尔。
7、根据权利要求1的方法，其中，该反应是在0°-150℃的温度下进行的。
8、根据权利要求1的方法，其中，所得到的4-0-磺酰基尿嘧啶衍生物再进行氨化反应。
9、胞嘧啶衍生物的制备方法，其中包括将具有分子式：
〔式中：R1为氢原子，卤素原子，烷基或烷氧基，R2为羟基受保护的糖基，R3So2为有机磺酰基〕的4-0-磺酰基尿嘧啶衍生物用氨，或伯胺，或仲胺进行的氨化反应，以及，如果必要，还包括为去掉所得产物糖基部分中羟基的保护基所进行的水解或催化还原反应。
10、根据权利要求9的方法，其中，该反应是在有机溶剂中进行。
11、根据权利要求9的方法，其中，该反应是在0-150℃的温度下进行的。
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