CN86104740A

CN86104740A - 适于直接压片的粒状无水磷酸二钙组合物

Info

Publication number: CN86104740A
Application number: CN86104740.0A
Authority: CN
Inventors: 卡尔·吉奥弗里·古斯塔夫森; 卡罗林·安尼·厄泰尔
Original assignee: Stauffer Chemical Co
Current assignee: Stauffer Chemical Co
Priority date: 1985-08-02
Filing date: 1986-07-21
Publication date: 1987-02-04
Also published as: DE3681848D1; CN1008724B; EP0210661B1; US4707361A; EP0210661A1; JPS6236010A; CA1260226A

Abstract

一种可直接压片的颗粒状无水磷酸二钙，其颗粒大小足以直接压片，其表面积大于5米²/克。产品的制备是将二水合磷酸二钙颗粒进行脱水，二水合磷酸二钙颗粒的大小足以进行直接压片，并使颗粒在脱水时不结块、颗粒的大部分不破碎。颗粒被加热至足以形成无水磷酸二钙的温度。所得的产品是颗粒状的无水磷酸二钙，压缩性及流动性均好，无水状态时呈白色。

Description

本发明涉及适用于直接压片的粒状无水磷酸二钙组合物以及其压片产品。

将干粒物质压制成片时，直接压片技术是最理想的。直接压片技术所采用的步骤最少，如为含有敏感的或不稳定的活性物质的药片，在此情况下，直接压片能减少活性组分与水、有机溶剂或对稳定性起不良作用的其它条件相接触。

干法直接压片的材料必须是可压成片状的，并必须能生产出表面光洁和有足够强度的片剂，特别是用自动压片机压制时也能达到上述要求。直接压片的赋形剂必须能流入高速压片机的模中，而没有细粉压片经常出现的桥连现象，由于片剂中活性物质的含量是以片重为基础，所以因流入量不正常而引起片重的变化是不允许的。在正常环境条件下，赋形剂还必须要有好的稳定性，以便能有效地进行压片。

由于抗压强度与/或粉流的问题，大多数的干粉材料是不能进行直接压片的，特别是用自动压片机压片。这些干粉中，有一些可加或不加粘合剂进行湿法成粒，将润湿的细粉制成易碎的块状物，强力过粗筛使其变成谷粒状结构的小颗粒。然后干燥、磨细并再过筛。

也可将干粉预压成条或使其从压辊之间通过，然后将压实的材料粉碎成大小均匀的小颗粒，这是干法成粒。

粒状磷酸三钙（亦称粒状三代磷酸钙）和未磨碎的二水合磷酸二钙（亦称未磨碎的二水合二代磷酸钙）是有效的直接压片的赋形剂。

无水磷酸二钙也用于压片，一般是从加热至80℃以上的石灰和磷酸的浆液中沉淀出来的（参阅美国专利No.3，095，269）。美国专利No.3，334，979公开了一种沉淀的无水磷酸二钙，是一种硬质磨擦材料，其牙质磨损值（放射性牙质磨损性）大约为200（参见第4页注释）。沉淀无水磷酸二钙为细而致密的粉末，必须用粘合剂（例如淀粉）聚结后，才能用于直接压片。

无水磷酸二钙也可在适当的高温或在贮存条件下将水合水除去而制得。游离水分的存在，虽也可得到硬块，但可加速水合作用（Kirk-Othmer，Encyclopedia of Chemical Technology，3rd Ed.Vol.17，p.446-化工技术大全，第三版，第17卷，446页）。美国专利No.3，095，269公开了这一制备无水磷酸二钙的方法，该法是将pH低于5.5的DCPD（二水合磷酸二钙）浆液煮沸。在pH接近5.5时，得到立方体结晶，其大小比在较低pH时得到的钻石形结晶小些。美国专利No.3，095，269进一步指出，控制干燥速度以逐渐去除大量的化学结合水时存在一个问题，干燥速度过快，由于突然失水，使良好的晶形有变坏的趋势，其结果会使二水合的颗粒过多的破坏或破裂、而形成细粉和大小分布很不均匀的微粒。美国专利No.3，334，976公开的脱水的二水合正磷酸二钙的牙质磨损值约为60（参见第4页注释）。

无水磷酸二钙也可以从含有磷酸一铵与氯化铵和氯化钙的母液中沉淀来制备（美国专利No.3，068，067）;也可以在研磨机中从含有石膏的碱金属磷酸盐溶液制备（美国专利No.3，353，908）。

这些无水磷酸二钙不能单独用于干法直接压片，因为它们太细，不能顺利流入压模。因它们还含有铵、氯或硫酸根离子，要经进一步处理才能达到美国药典（U.S.P.）的标准。这些无水组合物不能用干法成粒制成干法直接压片的组合物。

本发明提供了一种颗粒状无水磷酸二钙，可用于直接压片，其特征是其颗粒大小足以进行直接压片、牙质磨损值小于150左右，表面积大于5米²/克。所得的产品是“软”粒状无水磷酸二钙，是具有良好可压缩性的直接压片赋形剂。

此新产品是将二水合磷酸二钙颗粒脱水制成的，二水合磷酸二钙颗粒的大小应足以在某一温度下直接压片，而且在脱水过程中不形成结块，也不破坏原有颗粒的大小。加热的温度和时间最好是在800℃时的烧失量（L.O.I.）下降到约11～6.6%（重量）。

在本发明中，无水磷酸二钙的颗粒大小足以用于直接压片。组合物太细或含有大量细粉，会缺少必要的流动性，而这是压片机形成均匀片重和片厚所必需的。颗粒的大小最好是大于44微米，其中74微米以上的至少有80%。颗粒所含的细粉量应不至妨碍其进入压片模的流动性。小于44微米的颗粒最好少于10%，以少于5%更好。颗粒大小的上限须使其在压片机中能够加工，最好不超过约840微米（20目），并以大于420微米（40目）的颗粒少于50%更好，以便于流入压片机。

本发明的产品是一种以其研磨作用“软”为特征的无水磷酸二钙，“软”意即其“牙质磨损值”或放射性牙质磨损性（RDA）低于150左右，并且最好低于100左右。无水磷酸二钙磨损性的测定方法如牙研究杂志（Journal of Dental Research）第55卷，第4期，第563页（1976）所述。其中的“牙质磨损值”是用牙粉组剂机械磨刷离体人牙的放射性牙质后制定的。使离体人牙的牙根具有放射性，在标准压力下用含磨擦剂的水浆刷牙根，磨刷一定的标准次数，用牙质上磨刷下来的放射性磷-32作为磨擦指数。可任意以焦磷酸钙作为标准值定为100。现今所用的牙质磨损值是最初试验值的1/5。最初将标准焦磷酸钙的磨损值定为500，现已重新定为100。本文所用的所有牙质磨损值（包括参考资料）均已按后一标准统一化。

无水产品的表面积大于约5米²/克，最好是大于约7米²/克，以大于约9米²/克更好（按BET氮吸收法测定）。表面积的上限是考虑到产品的生产实际情况而定的。

本发明产品的制备方法，是使二水合磷酸二钙脱水，同时提供必须的颗粒大小、表面积和柔软性。可用任一方法制备二水合磷酸二钙，只要提供的颗粒足够大，能有效地进行压片。最好是有至少90%的粒子在44微米（325目）以上，以至少80%的粒子在74微米（200目）以上更好。粒子大小的上限应使其能在压片机中加工，其大小最好是小于840微米（20目），以大于420微米（40目）的颗粒少于5%更好。

生产出来的二水合磷酸二钙，可以形成小颗粒，或研磨与/或聚集或压实并粉碎成为适当大小的颗粒。任何可以形成适当颗粒大小的方法都是有用的，虽然下面两种方法是优先选择的方法：

方法之一是压实粉碎法。本发明中是通过先压实再粉碎两个步骤以实现把二水合磷酸二钙的颗粒转变成可用于直接压片的小颗粒。

在二水合物的压实步骤中应施加静压力，如液压机。在使用辊压机时，最好把已密实化的二水合物粉料以受控制的流量流入，在作相对旋转的两压辊之间的空隙中进行加压。辊压机可选用美国专利No.3，255，285中所述注册商标为CHILSONATOR者，市场上有供应。

压实步骤可以在或高或低的压力增加率之下进行。在用液压机时施加压力的速率可以在大约每秒325公斤（716磅）到大约每秒700公厅（1543磅）的范围内调整。在使用辊压机时，在压实步骤中使用的压力可自大约每厘米辊长714公斤（4000磅）到大约每厘米辊长3214公斤（18，000磅）或更高的范围内变化。不过，对前面所说的辊压机以大约每厘米辊长1428公斤（8，00磅）到大约每厘米辊长2500公斤（14，000磅）的范围内为好。

使用液压机时，压实材料的厚度决定于所填装的粉量;使用辊压机时，产生的带状物厚度决定于两辊间空隙的进粉速度、也与辊的结构和施加的压力有关。

进料细粉的颗粒大小在约0.5微米至约75微米的范围内，其中主要的是25至75微米左右的粒子。本发明进入压实过程的细粒松密度为0.15～0.5克/毫升（10～30磅/英尺³）。

辊筒或压模的表面可以刻画，使压出的产品具有波纹、图案或方块等所需要的形状。波纹可使细粉容易加到辊筒间的空隙里。

压实可在低相对湿度和室温下进行。用机械力以辊筒对磷酸钙细粒进行压实的步骤，其温度要增加10℃至30℃左右，但除非被压的材料发生变色，无需冷却压辊。

已压实的产品可用任何适当方法，如研磨法进行粉碎，只要使产生的颗粒大小能按本发明有效地脱水即可。

由压实的板、带、片、条制备所需要大小的小颗粒，可用下面各公司制造的研磨机：依利诺州，埃尔姆赫斯特Fitzpatric公司;新泽西州萨密特粉碎机器公司;康

狄格州斯坦福燃烧工程公司雷蒙分部。

也可以在研磨前将混合物压实带或板事先用标准切割机切成各种小片和小块，切割机的一套旋转切刀可以方便地置于连续辊压机的压实室正下方，压实的带材即可立即被破碎成小块，其大小自5毫米至50毫米不等，切刀的转速为40～1000转/分钟左右，决定于小块的大小。

粉碎后，将产品分级，以提供直接压片赋形剂所要求的颗粒大小。任何合适的筛网设备都可使用，只要能得到合适的颗粒分级，包括筛、多孔板、布等;如可得到合适的分级颗粒，也可用吹气分离器等。

分级后，将需要的颗粒范围分离出来进行进一步加工;细粉和大颗粒可送回压实机再加工。

然后，将粒状水合磷酸钙（正常L.O.I.为25%左右）加热一定时间进行脱水，足以使L.O.I.减至低于11%左右。如重量损失使L.O.I.低于6.6%，这是由于形成了焦磷酸盐。最好L.O.I.应减至6.6%至8.5%左右-美国药典中无水磷酸钙的规定范围。6.6%为计算的无水磷酸钙的低限L.O.I.值。

大约75℃时就可发生脱水。高速率的脱水，温度最好大于90℃左右。若温度高于300℃则可形成焦磷酸盐，这是不希望的。根据所使用的温度范围不同可用不同类型的设备。

颗粒被加热一定时间足以形成所需的L.O.I.，此时间可依温度和使用的设备而变。这些条件由本领域的普通技术人员很容易地确定。

前述方法中脱水的二水合磷酸二钙小颗粒也可直接从制造过程中分离出来，可用任何能提供所需范围颗粒的方法，而不需要研磨。现推荐包括下列步骤的方法以制备这样的小颗粒：

1、将消石灰浆与磷酸反应形成磷酸一钙溶液;

2、以过量的消石灰浆和保持稳定量的焦磷酸盐加入溶液，形成pH为4.9～5.5左右二水合磷酸二钙浆液。步骤1和步骤2的温度都不超过40℃;

3、将二水合磷酸二钙自浆液中分出并干燥;

4、将细粒自粗粒中分离出来。

步骤1、2、3已在美国专利No.4，312，843中更详细地公开了，在此作为参考。步骤3中的干燥可用任何方便的不破坏二水合物的干燥方法来完成。颗粒的分级可用筛网、吹气分离器等来完成，可在脱水前或脱水后完成颗粒分级。

未研磨的二水合磷酸二钙被分离出来以便能提供实质上所有粒子都能够有效地用于直接压片的成品，例如，以90%和90%以上的颗粒大于44微米（325目）最好，以约80%的颗粒大于74微米（200目）更好。未研磨的二水合磷酸二钙的颗粒含有大于840微米（20目）的粒子少于1%，大于420微米（40目）的粒子少于5%。当较大的颗粒能研磨到所需要的大小时，研磨会影响压实性，因为研磨除去了颗粒产生粘附性的表面特性。如果需要研磨，最好是将大于840微米（20目）的颗粒分离出来，然后进行研磨。

脱水后，由破碎产生的细粉（如小于44微米）如果不太多（低于10%），可以留在产品中，或者用上述颗粒分级的方法将其分离出来。粒子大小范围更宽的二水合磷酸二钙的脱水和脱水后的颗粒分级也属于本发明的范围。

发明者也发现可加入pH调节剂以产生不同于原有值的最终pH值。这类pH调节剂的例子包括焦磷酸四钠（TSPP）。pH调节剂可在压片前任何时候（即压实前、压实中或压实后）加入磷酸盐。

本发明的产品可用熟知的直接压片技术制成片剂。压片前，活性组分可与如粘合剂、崩解剂、着色剂、调味剂、稀释剂之类的其它组分以及常用于片剂中的其它材料一起与小颗粒混合。通常在最后还混合润滑剂把颗粒的表面包起来，并提供外表面润滑。

混合后，将混合物以干法直接压片。可以使用工业上熟知的单冲头液压机或多冲头高速旋转压片机。可将片子做成所需要的任何形状，如圆片或有相当效果的干胶囊。本发明的组合物可在旋转压片机中以高速率压制，也可有效地使用单片液压机以低速率压制。

本发明的产品也可用作胶囊的填充剂或者用作油类物质（如芳香油）的吸收剂。本发明的产品是无水磷酸二钙，可用于本技术领域已知的各种用途。

本发明通过下列实例加以说明。本文均采用重量百分率和比率，除非另有说明。

实例Ⅰ

斯托福（Stauffer）化学公司生产的USP/FCC级的二水合磷酸二钙，用Fitzpatrick Chilsonator^TM系统压实，此系统的压辊长10厘米（4英寸），直径25厘米（10英寸），压辊有正弦波形的表面，两辊间的间隙为0.05厘米（0.020英寸）。将粉状混合物用垂直-筛网型输送带送入Chilsonator压实机由压辊压实。压辊之一由液压驱动，压向另一压辊，液压压强为表压70公斤/平方厘米（2200psig）压辊每厘米长施力约为2143公斤（每英寸12，000磅）。压辊转速为16转/分。

压出的板状产品直接加入Fitzmill^TM磨机（DASO6型）;此机装以旋转刀片。磨机的产品通过有圆孔为0.125厘米（0.05英寸）的筛网排放出来。

压实并研磨后的产品直接加到振动筛系统上，筛的直径为120厘米（48英寸）。第一筛的等级是36TBC（Tensile bolting cloth张力筛分布），第二筛的等级是78TBC（Tensile bolting cloth张力筛分布），这些振动筛将进料分成三部分，产品取用中间部分，即通过36TBC而不能通过78TBC筛子的粒子。从振动筛出来的其余两部分，即颗粒过大和过小的部分送入Chilsonator压实机料斗与新原料混合，再进行压实。

产品筛析说明其中无粗于20目的粒子，产品颗粒大小大多数在20至60目（美国标准筛系列）之间。

压实的二水合磷酸二钙放在没有加强浆的V型混合器中与焦磷酸盐稳定剂混合20分钟，并在50厘米的回转干燥炉中脱水，回转干燥炉的外筒直径约为50厘米，深度约为55厘米，于一端封闭;其内筒直径约为40厘米，深度约为60厘米，于一端封闭。动力连接于封闭端。干燥炉由水平位置抬升15°。在内筒中装入一个气体燃烧器进行直接加热。用热电偶置于干燥炉内以测量温度。

将压实和已成为小颗粒的二水合磷酸二钙加热以有效地脱水，加热之初，温度升到约90°至100℃之间，在此温度下维持10分钟，可脱掉大部分的水;当样品温度达到约150℃之后，再继续加热约30～40分钟。

所得到的产品L.O.I.介于7.9%至8.2%之间，将其排放到不锈钢容器内冷却。

将产品进行三项质量控制试验：即颗粒大小分布;800℃时的L.O.I.;含20%固体浆液的pH值。在筛分试验中，未通过40目的物料仅为痕量。粒子的表面积为9.8米²/克。试验结果如下：

表Ⅰ

TSPP

实验号 100份DCPD中 pH L.O.I.

TSPP的份数 %

1 0 5.73 7.94

2 1.0＊ 6.51 7.92

3 0.25 6.09 7.99

4 0.5 6.19 7.90

5 1.5 7.02 7.88

6 1.0 6.86 7.96

筛分

实验号 40/60 60/80 80/100 -100

1 46 41 10 3

2 46 40 10 4

3 45 41 11 4

4 48 40 9 3

5 46 40 10 4

6 48 39 9 4

^＊TSPP为未经V型混合器混合，慢速干燥的

将无水磷酸二钙与0.5%硬脂酸镁润滑剂置于装有加强浆的双筒V型混合器（Patterson-Kelley）中以备制片，不开加强浆将混合物混合2分钟。

以上配好的物料经过装有7/16英寸IPT标准压片模具的旋转压片机（Manesty B3B）进行干法压片，压片机装有应变仪，连于记录器以记录每次压片的压力。机器的16个片位中使用了4个。压片速度为每分钟750片（以16片位计算）。标准片重为750毫克。

片硬度的测定是用Schleuniger片硬度试验计2E/106型，以10片硬度的平均值记录硬度。

使用的为重量百分数。片配方中均含0.5%硬脂酸镁润滑剂。下面为试验结果：

表Ⅱ

片数据

实验号片重波动系数硬度（千磅）

Cv 20KN-% 10片平均值

1 ·5 18

2 ·3 20

3 ·5 17

4 ·2 19

5 ·2 19

6 ·2 19

片重波动系数或片重波动百分数用以测定粉流。通常，其值小于1%时说明料粉流动性好。

实例Ⅱ

本实例使用Stauffer化学公司生产的USP/FCC级二水合磷酸二钙，与焦磷酸盐稳定剂预混合或不与焦磷酸盐稳定剂预混合。使用焦磷酸盐时，将二水合物与焦磷酸盐一起加入V型混合器混合约20分钟。

将上述混合粉或二水合物本身（如未预混焦磷酸盐）在Fitzpa-trick Chilsonator系统中压实（如实例Ⅰ中所述），其型号为1.5L×8D（压辊长1.5英寸，直径8英寸-3.81Cm×20.32Cm）。

压实的产品成碎片或小棒状。压实的产品直接送往装有旋转刀片的度为每分钟750-800转。产品直接从研磨机通过筛网卸出，筛网孔径见本文后表。

将压实和磨碎后的产品投入Sweco Vibro-Energy分离器，直径45厘米（18英寸），上筛为38TBC，筛目大0.0495厘米（0.0198英寸）;下筛为84TBC，筛目大0.021厘米（0.0084英寸）。将通过上筛未通过下筛的中级粒子投入另一Sweco Vibro-Energy分离装置，此分离装置只有一个60目筛（0.023厘米或0.0092英寸孔径），取留于60目筛上部的部分作为中间产品进行脱水。

若在压实后加焦磷酸盐，此时将压实的物料和食品级无水焦磷酸盐粉末在0.15立方米（5立方英尺）Patterson-Kelley双筒混合器中混合。为确保混合均匀，所用的混合时间为20分钟。

脱水按实例Ⅰ方法进行。将物料的温度提高，在接近80°-100℃时发生快速脱水反应，水分以蒸气形式逸出。继续加热至150℃，整个干燥过程需要约60分钟。产品置于一个有盖的不锈钢容器中进行自然冷却。

产品为白色小颗粒状物料，流动性很好。在20%的物料水浆中测定其pH值。产品的表面积约为13.1平方米/克。物料在800℃炉中加热20分钟测定其L.O.I.。用RO-TAP测试筛摇振器（B型）振摇10分钟进行分级。制片方法如实例Ⅰ。结果见表Ⅲ。

表Ⅲ

实验号 TSPP＊ pH L.O.I.

1 0.5 6.56 8.19

2＊＊ 0.5 6.56 （8.19）

3 1.0 6.50 （8.06）

4＊＊＊ 1.0 6.47 8.11

5 0 5.94 8.06

筛析

实验号 +40 40/60 60/80 80/100 -100

1 7 32 24 15 22

2＊＊ 9 53 32 4 1

3 14 54 26 3 3

4＊＊＊ 14 51 28 3 3

5 8 56 33 2 1

＊份/100份磷酸钙

＊＊实验1复筛

＊＊＊实验3的第二样品

按实例Ⅰ所述方法将所得产品制片，结果如下：

表Ⅳ

片数据

实验号片重波动系数硬度（千磅）

Cv 20KN-% 10片平均值

1 2.3 19

2 0.3 12

3 0.7 18

4 0.4 18

5 0.3 16

实例Ⅲ

经过研磨的USP/FCC级二水合磷酸二钙，其中主要是小于25微米的粒子，按实例Ⅱ的程序处理，不同的是使用0.75%份的焦磷酸盐稳定剂，而且其中一个实验的焦磷酸盐是在干燥前压实后加入的。

由于所用的粒子小，这些实验未获成功。

实例Ⅳ

将Stauffer化学公司生产的未研磨过的二水合磷酸二钙在对流炉中脱水，此二水合磷酸二钙注册商标为DI-TAB

，其中所含粒子在100目筛以上者约64.4%，100目至200目者3.19%，通过325目筛者小于1%。

将盛有3.2公斤（7磅）二水合磷酸二钙的两个铝盘置于炉中加热脱水，连续加热足够时间，使烧失重自24-26%减至8-9%。

产品进行三项质量控制试验即：粒子大小分布;800℃时的L.O.I.;20%固体水浆的pH值。实验2的产品表面积约为14.4米²/克。试验结果如下：

表Ⅴ

实验号脱水温度（℃）脱水时间（小时） pH L.O.I.（%）

1 225 3.5 5.6 8.0

2 200 5.0 5.8 8.0

3 160 22.5 5.8 8.3

表Ⅵ

筛析

实验号 +40 40/60 60/80 80/100 -100

1 0.2 2.8 31.0 23.3 42.6

2 0.3 3.4 31.4 23.6 41.5

3 0.3 3.1 29.8 23.2 43.7

使用以前各实例中所述配方和压片设备制片，所得结果如下：

表Ⅶ

片重波动系数硬度（千磅）

实验号 Cv 25KN-% 20片平均值

1 0.2 13

2 0.4 12

3 0.4 14

实例Ⅴ

将实例Ⅳ中的DI-TAB

二水合磷酸二钙进行脱水，脱水方法和设备如实例Ⅱ中所述。

产品进行三项质量控制试验：粒子大小分布;800℃时的L.O.I;20%固体水浆的pH值。实验2的产品表面积约为11.6平方米/克。所得结果如下：

表Ⅷ

实验号脱水温度℃ 脱水时间（小时） pH L.O.I.（%）

1 120 4.2 5.8 8.4

2 125 2.2 5.9 8.6

3 150 1.0 5.8 8.0

表Ⅸ

筛析

实验号 +40 40/60 60/80 80/100 -100

1 0.1 3.1 32.3 23.4 41.1

2 0.1 2.8 30.4 23.4 43.5

3 0.3 2.9 31.8 23.1 42.9

使用前述实例中的配方和压片设备制片，所得结果如下：

表Ⅹ

片重波动系数硬度（千磅）

实验号 Cv 25KN-% 20片平均值

1 0.2 17

2 0.6 16

3 0.2 15

实例Ⅵ

将粒子大小分布如表Ⅸ所述的二水合磷酸二钙在连续旋转涡轮盘式干燥机中加热，进料速度为68.5公斤/小时，气流上部出口温度190℃，气流下部进口温度200℃，物料停留时间1小时，则其800℃的L.O.I.能减至8.1%。加热前和加热后粒子大小分布（以筛目大小表示）示于表Ⅺ：

表Ⅺ

通过/未通过加热前的量加热后的量

/40 0.2 0.3

40/60 0.4 0.6

60/100 60.1 59.9

100/140 20.8 25.4

140/200 9.7 8.2

200/325 7.1 4.2

325/ 1.6 1.2

按实例Ⅰ所述方法把无水磷酸二钙（97%）和2%的Ac-Di-Sol croscarmellose sodium崩解剂放入双筒Ⅴ型混合机。在无加强桨情况下混合20分钟后，加入硬脂酸镁润滑剂，再搅拌5分钟。

按实例Ⅰ的方法制片的结果如下（压实力单位为千牛顿，硬度为千磅-取10片平均值）

表Ⅻ

实验号压实力片硬度片重波动系数

1 10.0 4.2 0.21

2 13.7 6.1 0.21

3 17.9 9.1 0.21

4 22.1 11.6 0.26

5 25.6 14.3 0.25

6 29.3 16.2 0.16

制得的有效片剂的平均重量波动系数低于0.5。样品的平均厚度波动系数小于1.0-优先选择的系数范围。

下面是用DI-TAB

制片结果，作为对照实验组：

表ⅩⅢ

实验号压实力片硬度片重波动系数

7 9.9 6.4 .27

8 13.9 9.1 .15

9 17.7 11.7 .15

10 21.6 15.2 .16

11 25.6 16.1 .21

12 29.8 19.0 .19

上述样品的平均厚度波动系数小于1（合格标准）。

实例Ⅶ

重复实例Ⅵ的方法，进料速度为40.8磅/小时，保留时间2.5小时，气流上部出口温度175℃，气流下部进口温度180℃。产品粒子大小分布如下：

表ⅩⅣ

通过/未通过

/60 .6

60/80 14.7

80/100 31.3

100/140 31.6

140/200 14.7

200/325 5.6

325 1.6

将此物料按实例Ⅵ的步骤制片，结果如下：

实验号压实力硬度（10片平均值）片重（10片平均值）

1 10.2 6.05 0.7452

2 13.9 9.22 0.7447

3 18.7 12.53 0.7460

4 21.8 16.34 0.7462

5 26.8 - 0.7487

6 30.3 - 0.7494

实例Ⅷ

以焦磷酸钙的RDA值为100作为参考标准，分析了六种磷酸钙样品的放射性牙质磨损性。以5%的羧甲基纤维素溶液，制取每50毫升含10克的固体浆液，得到下述结果：

表ⅩⅤ

实验号材料形状 RDA（平均）＊ RDA（幅度）

1 按本发明制备颗粒 49 43-66

的无水DCP （未研磨）

2 实验1的无水粉末 47 42-54

DCP-研磨过（-325目）

3 沉淀DCPA 粉末 271 241-285

4 DCPD 小颗粒 94 72-129

（未研磨）

5 DCPD 粉末 79 70-89

6 DCPD 粉末 60 52-70

^＊±20%（估计）

由此可见，按本发明制备的无水磷酸二钙及其粉末状产品（实验1和实验2）的磨损性显著地小于沉淀无水磷酸钙的磨损性（18%）。无水磷酸钙的磨损性几乎是其未研磨的母体二水合磷酸二钙（以实验4为代表）的一半。

筛分和粒子大小按美国标准筛系列，其筛目和相应的粒子大小（微米）对照如下：

20 840

40 420

60 250

80 177

100 149

200 74

325 44

Claims

1、一种颗粒状无水磷酸二钙，其特征在于其粒子大小足以进行直接压片，颗粒表面积大于5米²/克。

2、根据权利要求1所述的磷酸盐，其特征在于至少有90%的颗粒大于44微米。

3、根据权利要求1所述的磷酸盐，其特征在于其颗粒大小大于44微米。

4、根据权利要求1所述的磷酸盐，其特征在于其颗粒大小的范围为约40微米至约840微米。

5、根据权利要求1所述的磷酸盐，其特征在于其表面积大于约7米²/克。

6、根据权利要求1所述的磷酸盐，其特征在于其表面积大于约9米²/克。

7、一种直接压片的无水磷酸二钙的制备方法，其特征在于此法包括颗粒大小足以进行直接压片的二水合磷酸二钙颗粒的脱水，二水合磷酸二钙的颗粒还需足够大，以便脱水时不形成块状物而且大部分颗粒不破碎;所说的被脱水的颗粒的量足够形成无水磷酸二钙。

8、根据权利要求7所述的方法，其特征是用压实的方法形成颗粒。

9、根据权利要求7所述的方法，其特征在于颗粒的形成是将所说的二水合物用干法压实，然后再把压实的物料减至颗粒大小。

10、根据权利要求7所述的方法，其特征在于所说的二水合磷酸二钙是制造所说的二水合磷酸二钙过程所得到的未研磨的粒子分级的产品。

11、根据权利要求7所述的方法，其特征在于其中至少有90%的二水合磷酸二钙颗粒大于44微米。

12、根据权利要求7所述的方法，其特征在于二水合磷酸二钙颗粒大于44微米。

13、根据权利要求7所述的方法，其特征在于其中至少有80%的二水合磷酸二钙颗粒大于74微米。

14、根据权利要求7所述的方法，其特征在于二水合磷酸二钙颗粒大小的范围为约44微米至约840微米。

15、根据权利要求7所述的方法，其特征在于颗粒的脱水程度足以使颗粒的烧失量减到约11%（重量）以下。

16、根据权利要求7所述的方法，其特征在于颗粒的脱水程度足以使其烧失量减少;其减少范围在约8.5%至约6.6%（重量）之间。

17、根据权利要求7所述的方法，其特征在于此方法还包括加入pH调节剂。

18、根据权利要求7所述的方法，其特征在于颗粒的表面积大于约5米²/克。

19、根据权利要求7所述的方法，其特征在于颗粒的表面积大于约7米²/克。

20、根据权利要求7所述的方法，其特征在于颗粒的表面积大于9米²/克。

21、根据权利要求17所述的方法，其特征在于所说的调节剂为焦磷酸四钠。

22、根据权利要求21所述的方法，其特征在于所说调节剂是在压实之前加入二水合磷酸二钙的。

23、权利要求7的方法所制得的产品。

24、权利要求9的方法所制得的产品。

25、权利要求10的方法所制得的产品。

26、一种用直接压制法制备片子或干胶囊的方法，其特征在于此方法包括直接将权利要求1的产品压成片状。

27、一种用直接压制法制备片子或干胶囊的方法，其特征在于此法包括直接将权利要求23的产品压成片状。

28、一种用直接压制法制备片子或干胶囊的方法，其特征在于此法包括直接将权利要求24的产品压成片状。

29、一种用直接压制法制备片子或干胶囊的方法，其特征在于此法包括直接将权利要求25的产品压成片状。