CN88101234A - 由杂芳基和四氢化萘基双取代的具有类似类视色素活性的乙炔 - Google Patents

由杂芳基和四氢化萘基双取代的具有类似类视色素活性的乙炔 Download PDF

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Abstract

下式的化合物及其药物上可接受的盐具有类似类视色素活性：
式中，R是氢或低级烷基；A是吡啶基、噻吩基、呋喃基、哒嗪基、噻啶基或吡嗪基；n是0～5；B是H、-COOH或其酯或酰胺、-CH2OH或其醚或酯的衍生物、或-CHO或其缩醛衍生物、或-COR1或其缩酮衍生物，其中R1是-(CH2)mCH3，m是0～4。

Description

本发明涉及具有类似类视色素活性的新的化合物，尤其涉及具有乙炔基杂环芳香酸和四氢化萘基团两个部分的化合物。酸官能团也可以转化为醇、醛或酮或它们的衍生物，或可以是烷基或H。
可用于抑制通式4-（2-（4，4-二甲基-6-X）-2-甲代乙烯基）苯甲酸（其中：X是四氢喹啉基、苯并二氢吡喃基或二氢苯并噻喃基）的软骨退化的羧酸衍生物在1985年1月9日发表的欧洲专利申请0133795号中已经公开，还可参阅1986年4月2日发表的欧洲专利申请176034A号，其中公开了具有乙炔基苯甲酸基团的四氢化萘化合物。
本发明包括式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐
Figure 88101234_IMG4
式中，R是氢或低级烷基;A是吡啶基、噻吩基、呋喃基、哒嗪基、噻啶基或吡嗪基;n是0～5;B是H、-COOH或其药物上可接受的盐或其酯或酰胺、-CH2OH或其醚或酯的衍生物、或-CHO或其缩醛衍生物、或-COR1或其缩酮衍生物，其中R1是-（CH2）mCH3，m是0～4。
其次，本发明涉及将式Ⅰ化合物应用于治疗皮肤病如痤疮、毛囊角化病、牛皮癣、鳞癣、湿疹、特应性皮炎和上皮癌。这类化合物还可应用于治疗关节炎和其他免疫障碍（例如红斑狼疮），促进伤口疮合，治疗眼睛干燥综合症，以及恢复阳光对皮肤造成的损伤。
本发明还涉及将式Ⅰ化合物与药物上可接受的赋形剂，特别是具在治疗牛皮癣作用的赋形剂相混合的药物配方。
最后，本发明涉及制备式Ⅰ化合物的方法，包括在存在Pd（PQ3）4（其中Q是苯基）或类似复合物下将式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应，得到式Ⅰ相应的化合物
Figure 88101234_IMG5
式中，X是卤素，尤以Ⅰ为佳;n和A的定义同上;B是H、被保护酸、醇、醛或酮;或
将被保护酸、醇、醛或酮去保护;或
将酯转化为酸或盐;或
将式Ⅰ的酸转化为盐，或
将式Ⅰ的酸转化为酯;或
将式Ⅰ的酸转化为酰胺;或
将式Ⅰ的酸还原为醇或醛;或
将式Ⅰ的醇转化为醚或酯;或
将式Ⅰ的醇氧化为醛;或
将式Ⅰ的醛转化为缩醛;或
将式Ⅰ的酮转化为缩酮;或
将式Ⅰ的醇转化为甲基。
一般实施例
本文所用的“酯”一词涉及并且包括有机化学分类上所用该词的含义内的任何化合物。其中B是-COOH时，则该词还包括用醇处理该官能团得到的种种产物，例如C1～C6烷基酯或C1～C6烷苯基酯。在酯由B为-CH2OH的化合物衍生得到时，该酯包括式-CH2OOCR′的化合物，其中R1是任何取代或未取代的脂族基、芳族基或脂芳旋基，尤指7～10个碳原子者。
较佳的酯是由10个或10个以下碳原子的饱和脂族醇或脂族酸或由5～10个碳原子的环醇或环酸或饱和的脂族环醇或环酸衍生得到。最佳的脂族酯则是由低烷基酸和醇衍生得到。这里所说的低级烷基意指具有1～6个碳原子的低级烷基。苯酯或低级烷基苯酯也属较佳酯。
酰胺意指有机化学分类上所述，例如包括：未取代酰胺和所有脂族和芳族单取代和双取代酰胺。较佳酰胺是由10个或10个以下碳原子的饱和脂族基或由5～10个碳原子的环基或饱和脂族环基衍生得到的单取代和双取代的酰胺。最佳酰胺是由低烷基胺得到的酰胺。由苯胺或低级烷基苯胺衍生得到的单取代或双取代酰胺也属较佳酰胺。未取代酰胺也属较佳酰胺。
缩醛和缩酮包括式-CK（K为（-OR1）2，R1为低级烷基）的基团。K也可以是-OR1O-，R1是2～5个碳原子的直链或侧链的低级亚烷基。
具有能形成药物上可接受的盐的官能度为酸官能度或胺官能度的任一个本发明化合物均可制备成这种盐;药物上可接受的盐可以是任何一种盐，只要这种盐具有母体化合物活性，并且对使用该盐及在此范围内使用该盐的患者不会带来有害作用或不良效果。
这种盐可由任何有机或无机的酸或碱得到。这种盐可以是一价离子或多价离子。令人特别感兴趣的是与酸官能有关的钠、钾、钙和镁等无机离子。有机胺盐可用胺，尤可用铵盐如一烷基胺、二烷基胺和三烷基胺或乙醇胺制取。盐也可用咖啡碱、三甲基胺和类似分子结构制取。在氮能足以生成酸加成盐时，则可用任何无机酸或有机酸或烷化剂如甲基碘制取这种盐。最佳的酸加成盐是用无机酸制取，如用盐酸、硫酸或磷酸。含有1个、2个或3个羧基的许多简单的有机酸，均可制取酸加成盐。
本发明较佳的化合物是乙炔基团和B基团分别与吡啶环上的2位和5位（烟酸命名法中的6位和3位，相当于吡啶命名法中的2/5命名）或分别与噻吩基或呋喃基上的5位和2位连接的那些化合物，其中n是0、1或2;B是-COOH、碱金属盐或有机胺盐、或其低级烷酯、或-CH2OH，及其低级烷酯。更好的化合物则为：
6-〔2-（5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基）乙炔基〕烟酸乙酯;
6-〔2-（3，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基）乙炔基〕烟酸乙酯;
6-〔2-（5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基）乙炔基〕烟酸;和
6-〔2-（3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基）乙炔基〕烟酸。
本发明化合物可以全身性投药或局部投药，根据患者的病情、特定部位治疗的需要、投药量以及类似条件酌定。
治疗皮肤病时，尽管在某些情况下，如治疗严重的囊性痤疮也可口服用药，但是通常以局部用药为好。
任何局部用药的配方都可配制成溶液、悬浮液、凝胶、软膏或药膏等。配制这类局部用药的配方在现有的药物配方领域内均已有过介绍，例如宾夕法尼亚洲伊斯通马克出版公司出版的第17版Remington′s    Pharmaceutical    Science一书。这些化合物还可配制成粉剂、喷雾剂，尤其是气雾剂，局部施药。
在这种局部用药的配方中可加入其他药物，用作次要目的，例如治疗皮肤干燥，提供对光线照射的防护;其他药物也可用于治疗皮肤病、防止感染，减少刺激、发炎等。
如果全身性用药，可配制成粉剂、丸剂、片剂等，或配制成糖浆或酏剂用于口服。用于静脉或腹膜给药，则可将本发明化合物配制成能注射给药的溶液或悬浮液。在某些情况下，还可将这些化合物配制成栓剂或缓释剂，用于沉积在皮肤下面或肌肉注射。
对于用类似视黄酸的化合物治疗具有易感性的已知或已发现的皮肤病或其他任何指症，施用一种或多种本发明化合物的疗效剂量，均会获得疗效。治疗浓度系指能减轻特定症状或延迟其发展所需要的药物浓度。在某些情况下，此药物还有可能用作预防药，以防止某一特定症状的发病。给定的治疗浓度将随着不同的病症而变化，在某些情况下还可根据患者症状的严重程度和对治疗的易感性予以改变。此外，给定的治疗浓度可通过常规的试验方法随时随地作出最佳抉择。但是，可以预料，在治疗例如痤疮或其他这类皮肤病时，每毫升含0.01～0.5毫克制剂的局部用制剂可达到疗效浓度。如果全身性用药，则0.01～1毫克/公斤体重/天的用药量，在极大多数情况下，可获得防治效果。
这些化合物所具有的类似视黄酸活性已通过视黄酸活性经典测定方法，包括视黄酸对鸟氨酸脱羧酶作用的测定而得到肯定。关于视黄酸与减少细胞增生之间相关性的最初研究已由Verma    &    Boutwell完成（Cancer    Research，1977，37，2196～2201）。该文献介绍了鸟氨酸脱羧酶（ODC）活性可增加多胺生物合成的条件。在其他文献中业已证实，多胺合成的增加与细胞增生相关或有关。因此，假如ODC活性能被抑制，则细胞增生过多就能被调整。尽管ODC活性增加的一切原因迄今未知，但是已经知道，12-0-十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯（TPA）能够诱导ODC活性。视黄酸则能抑制TPA对ODC活性的这种诱导。基本上按Cancer    Res.：1662～1670，1975中所述方法进行的测定证明，本发明化合物还可抑制TPA对ODC的诱导。
特殊实施例
本发明化合物可由许多不同的化学合成途径制取。为了说明本发明，本文给出了一系列合成步骤，这些步骤业已证明，在实际和内涵上按此步骤进行合成，则可得到式Ⅰ的化合物。合成化学家将很容易理解，本文所给出的条件是一些特殊实施例，由此可概括式Ⅰ所表示的任何化合物。
苯环上的R基为氢的式Ⅰ化合物按下列步骤制备：
反应式Ⅰ：
Figure 88101234_IMG6
式中，n是0～5，B是H或被保护酸、醇、醛或酮;X是Br、Cl或I，但n为0时，以Br或I为佳;n为1～5时，则以I为佳。
R为甲基的式Ⅰ化合物按反应式Ⅱ制备。
反应式Ⅱ：
Figure 88101234_IMG7
式中，R是低级烷基，n、A、B和X的定义与反应式Ⅰ相同。
制备上列反应式中所列各个化合物的方法概述如下：
反应式Ⅰ中的乙炔基四氢化萘部分按下述方法制备：将式Ⅰ的2，5-二羟基-2，5-二甲基己烷通过用氯化氢气体处理二羟基化合物转化为其相应的二氯化物。反应是在大约室温条件下进行的，将氯化氢气体吹入二羟基化合物的盐酸悬浮液至饱和溶液。在氯化氢气体饱和过程中，溶液产生二氯化物沉淀，收集结晶沉淀物，用水多次洗涤，然后真空干燥。
化合物3即四甲基四氢化萘可通过2，5-二氯-2，5-二甲基己烷化合物与苯在弗莱德尔-克拉夫茨条件下（Freidel-Crafts    conditions）反应制取。例如将2，5-二氯-2，5-二甲基己烷化合物溶解于已冷却至-10～+10℃左右的苯中。加入大约相当于2，5-二氯-2，5-二甲基己烷化合物的50%摩尔以上的无水氯化铝后，在大约10～50℃最好是在室温下，将混合物搅拌1～6小时，最好为3小时。然后将溶液回流约30分钟至2小时左右，尤以1小时左右为佳。生成的溶液经酸化后，通过提取和其化方法如分馏回收产物。
式4的酮可在存在氯化铝条件下，用乙酰氯处理四氢化萘制取。在惰性气氛和低温即-10～+10℃下，制备悬浮于极性惰性溶剂的氯化铝悬浮液。惰性气氛可以是氩气或氮，尤以前者为佳。反应适宜于在二氯甲烷一类的溶剂中进行。用滴液漏斗或类似仪器将四氢化萘和乙酰氯加入氯化铝悬浮液，所用的量以四氢化萘为基准。大约用5%摩尔以上的乙酰氯和10%摩尔以上氯化铝。反应是在10～50℃下搅拌0.5～4小时内进行的，最好是在室温下进行大约2小时。然后用水和/或冰将反应液骤冷，提取产物并进一步通过蒸馏或其他适宜方法纯化。
在低温和惰性气氛下，通过二异丙酰胺锂或类似碱引入式5的乙炔基官能团。反应在醚类溶剂如二烷醚或环醚如四氢呋喃、吡喃等中进行。
更具体地说，二异丙酰胺锂的制取可通过将二异丙胺与无水溶剂如四氢呋喃混合，然后在惰性气氛下冷却至-70～-50℃。再在低温下，加入等摩尔量的烷基化合物，如溶于适宜溶剂中的正丁基锂，混合适当时间后生成二异丙酰胺锂（LDA）。将式4的酮（至少10%摩尔以上）溶解于反应溶剂中，溶液冷却至LDA混合物的温度，然后加到该溶液中。经短暂混合后，溶液用二烷基磷酰氯处理，尤以用大约20%摩尔以上的二乙基磷酰氯处理为佳。然后反应溶液的温度渐升至室温，再加到另一个二异丙酰胺锂溶液中，该溶液是在低温（例如-78℃）和惰性气氛，最好是在氩气下，用无水溶剂制取。接着将反应混合物再升至室温，搅拌很长时间，以10～20小时为宜，尤以15小时左右为佳。溶液经酸化后用常规方法回收产物。
式6化合物是在无水无氧条件下制备的。可以用作溶剂的是干醚类溶剂。如二烷醚或环醚。例如呋喃或吡喃，尤其是四氢呋喃。式5的溶液先在惰性气氛如氩气或氮气下制备，然后加入强碱为正丁基锂（约10%摩尔以上）。该反应在-10～+10℃低温下开始，尤以0℃为佳。反应混合物经30分钟至2小时的短暂搅拌后，用溶解于反应溶剂的约10%摩尔以上的熔融氯化锌处理。该混合物在大约起始温度下，再搅拌1～3小时，然后在10～40分钟内将温度升至室温左右。
需要与式6化合物偶合的被保护杂芳族化合物，可由其相应的酸、醇、酮或醛制取。酸、醇、醛或酮这些原料均可从化工厂得到或可用公知方法制取。酸的酯化可在存在亚硫酰氯下回流溶于适宜醇的溶液中的酸，或在存在二环己基碳二亚胺和二甲基氨基吡啶下将酸和醇反应。醇、醛和酮通过用下述已知方法分别生成醚和酯、缩醛或缩酮予以保护。
为了在进行偶合反应前加大n值，凡是不能由商业渠道得到的这类化合物，均可在阿恩特-艾斯特条件下，连续处理B为-COOH的杂芳族化合物，使其成为同系物。然后将这些酸通过以上给出的常规处理使其酯化。
将杂芳族化合物溶解于无水反应溶剂中，可以制取式7化合物。杂芳族化合物的用量大致相当于式6的摩尔浓度。在大约-10～+10℃温度下，将该溶液引入悬浮于反应溶剂的四-三苯膦钯（约相当于反应剂的5～10%摩尔）悬浮液。该混合物经15分钟左右短暂搅拌后，将式6的预制溶液加到刚制备的该混合物中，加料大致是在室温下进行的。该溶液在室温下经大约15～25小时的长时间搅拌后，用酸使反应液骤冷，然后用常规方法分离和纯化产物，得到式7化合物。
制备n为1～5的化合物的另一个方法是用上述阿恩特-艾斯特方法使B为酸的式7化合物成为同系物。
由式7衍生的酸和盐很容易从其相应的酸制取。用碱金属碱进行的碱性皂化可制取酸。例如：最好在惰性气氛和室温下，式7的酯可与大约3摩尔以上的碱为氢氧化钾一起溶解于极性溶剂如链烷醇中，然后将溶液搅拌15～20小时，按常规方法冷却、酸化和回收水解产物。
酰胺可用本领域已知的任何适宜的酰胺化方法制取。制备这类化合物的一种方法是将酸转化为酰基氯，再用氢氧化铵或适宜的胺处理该化合物。例如，在室温下，用醇碱溶液如乙醇氢氧化钾（约10%摩尔以上）处理酸约30分钟。去除溶剂，将残留物溶于有机溶剂，如二乙醚，再先后用二烷基甲酰胺和10倍以上的草酰氯处理。这些处理均在-10～+10℃中低温条件下进行。最后所述的溶液在低温下搅拌1～4小时，以2小时为佳。去除溶剂，将残留物溶于惰性无机溶剂如苯中，冷却至0℃左右，再用浓氨水处理。生成的混合物在低温下搅拌1～4小时，按常规方法回收产物。
醇的制备可用亚硫酰氯或其他方法将相应的酸转化为酰基氯（J.March”Advanced    Organic    Chemistry”，2nd    Edition，McGraw-Hill    Book    Company），然后用硼氢化钠还原酰基氯（March，同上，第1124页），可得到相应的醇。另外，在低温下也可用氢化铝锂还原酯。用适当的烷基卤，在威廉逊反应条件下将这类醇烷基化（March，同上，第357页），得到相应的醚。
醛可由相应的伯醇制备，其所用适中的氧化剂例如有：二铬酸吡啶鎓的二氯甲烷溶液（Corey，E.J.，Schmidt.G.，Tet.Lett.，399，1979）或二甲亚砜/草酰氯的二氯甲烷溶液（Omura，K.，Swern，D.Tetrahedron，1978，34，1651）。
用烷基格利雅试剂或类似试剂处理适当的醛，然后再用上述试剂氧化，则可由醛制备酮。
缩醛或缩酮可按March（同上，第810页）所述方法，由相应的醛或酮制取。
B为H的化合物可由相应的囟代杂环本体制甸，其囟素尤的Ⅰ为佳。该囟代杂环化合物按反应式Ⅰ，准确地说按实施例9所述，与乙炔基氯化锌本体进行反应。B为H的囟素取代的杂环化合物可通过商业渠道得到，或按文献所述方法制备。此外，n为1～5和B为H的化合物可用黄呜龙还原法或类似反应（March，同上，第1119页）通过还原适当的醛或酮制取。
反应式Ⅱ给出了制备R为甲基的式Ⅰ化合物的方法。它们在弗莱德尔-克拉夫特条件下，用2，2，5，5-四甲基四氢呋喃（式9）和甲苯（式8）制备的。将3～4摩尔以上的呋喃加到已冷却至-10～15℃左右的甲苯中，再以小量分批搅拌加入大约相当于甲苯摩尔数的无水氯化铝。完成加氯化铝时，移去冷却浴，在室温下反应不超过20小时。然后将溶液回流约1～3小时，以2小时左右为佳。回流后，加稀盐酸溶液，尤以约3N浓度为佳，使反应液骤冷。从水层提取反应产物，用适当方法如分馏进一步纯化产物。
将反应式Ⅱ的化合物转化为式Ⅰ化合物的其他合成步骤可按讨论上述反应式Ⅰ所给出的步骤和条件进行。
用以下实施例说明本发明，但并不是限制其范围。
实施例1
2，5-二氯-2，5-二甲基己烷
将氯化氢气体吹入48克（0.33摩尔）2，5-二甲基-2，5-己二醇于600ml浓盐酸中的悬浮液，至溶液饱和。过滤收集生成的结晶产物，用水洗涤多次，真空干燥，得到白色结晶固体的标题化合物。
PMR（CDCl3）：δ1.60（12H，s），1.94（4H，s）.
实施例2
1，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氢化萘
将100克（0.55摩尔）2，5-二氯-2，5-二甲基己烷于300ml苯的溶液剧烈搅拌后，置于冰浴中冷却，并用45克（0.34摩尔）无水氯化铝以小量分批进行处理。该混合物在室温下搅拌3小时，回流1小时，冷却后倒入冰和氯化氢混合物中。回收有机层并用醚提取水层，合并有机提取液，用水、饱和Na2CO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥。
除去溶剂后，分馏（78℃，0.8mm）残留物，得到无色液体的标题化合物。
PMR（CDCl3）：δ1.3（12H，s），1.7（4H，s），7.1（2H，m），7.5（2H，m）.
实施例3
1，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氢-6-乙酰萘
在氩气氛下，将3.45克（25.9毫摩尔）氯化铝于15ml二氯甲烷的悬浮液置于冰盐浴中冷却，在搅拌的同时，用滴液漏斗在0.5小时内将4克（21.2毫摩尔）1，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氢化萘（由实施例2得到）和1.94克（24.7毫摩尔）乙酰氯的混合物进行滴加处理。然后移去冰浴，在室温下将混合物搅拌2小时，再用冰使反应液骤冷。四收有机层，并用二氯甲烷2×50ml提取水层。
合并有机提取液，用水、饱和NaHCO3溶液洗涤，经MgSO4干燥。真空去除溶剂，残留物用球管（Kugelrohr）蒸馏（90℃;0.45mm），得到无色油状标题化合物。
PMR（CDCl3）：δ1.32（6H，s），1.33（6H，s），1.72（4H，s），2.60（3H，s），7.41（1H，d，J～8.8Hz），7.71（1H，dd，J～8.8，2.6Hz）7.96（1H，d，J～2.6Hz）
实施例4
1，1，4，4-四甲基-6-乙炔基-1，2，3，4-四氢化萘
在充氩和-78℃下，用注射管状7.2ml的1.6M（11.52毫摩尔）正丁基锂的己烷溶液滴加到经过搅拌的1.1572克（11.4359毫摩尔）二异丙胺于20ml无水四氢呋喃的溶液中，该混合物在-78℃下搅拌1小时，然后用2.635克（11.4391毫摩尔）1，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氢-6-乙酰萘于6ml无水四氢呋喃的溶液滴加处理。在-78℃下搅拌1小时后，用1.97克（11.4175毫摩尔）二乙基膦酰氯处理该混合物。移去冷却浴，在室温下搅拌该混合物3.5小时。再在-78℃下，用双端针将该混合物转移到二异丙胺锂（用2.31克（22.8322毫摩尔）二异丙胺和14.5ml的1.6M（23.2毫摩尔）正丁基锂己烷溶液制取）于60毫升无水四氢呋喃溶液中。在室温下开始搅拌，连续20小时。反应液用50ml水骤冷并用25ml 3N盐酸酸化。通过5×50ml戊烷提取回收反应产物，合并有机提取液，用3N盐酸、水、饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥。然后去除溶剂，用闪层析（二氧化硅，5%乙酸乙酯的己烷溶液）纯化残留物，再用球管蒸馏（60℃，0.2mm），得到无色油状标题化合物。
PMR（CDCl3）：δ1.25（6H，s），1.27（6H，S），1.66（4H，s），2.98（1H，S，7.24（2H，s），7.46（1H，s）.
实施例5
1，1，4，4，6-五甲基-1，2，3，4-四氢化萘
将26.6克（0.2摩尔）无水氯化铝以小量分批搅拌加入40克（0.4341摩尔）甲苯和25克（0.195摩尔）2，2，5，5-四甲基四氢呋喃的冷却（0℃）混合物中。移去冷却浴，混合物在室温下搅拌20小时，加热回流2小时。反应混合物冷却至室温，然后加冰和100ml 3N盐酸混合物使其骤冷。分离有机层，水层用3×75ml醚提取。有机提取液合并后，用3N盐酸、饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，再用MgSO4干燥。真空去除溶剂，分馏残留物，得到无色油状标题化合物。
PMR（CDCl3）：1.30（6H，S），1.32（6H，S），1.70（4H，S），2.33（3H，S），6.98（1H，d，J～7Hz），7.14（1H，S），7.23（1H，d，J～7Hz）.
用类似方法处理，但用适当的烷苯基代替甲苯，可制备下列化合物：
1，1，4，4-四甲基-6-乙基-1，2，3，4-四氢化萘;
1，1，4，4-四甲基-6-丙基-1，2，3，4-四氢化萘;
1，1，4，4-四甲基-6-丁基-1，2，3，4-四氢化萘;
1，1，4，4-四甲基-6-戊基-1，2，3，4-四氢化萘。
实施例6
1，1，4，4，7-五甲基-6-乙酰-1，2，3，4-四氢化萘
将13.72克（102.9毫摩尔）氯化铝于40毫升二氯乙烷悬浮液置于丙酮冰溶中充氩冷却，在一小时内将17.11克（84.56毫摩尔）1，1，4，4，6-五甲基-1，2，3，4-四氢化萘（取自实施例5）于10毫升二氯乙烷的溶液滴加到该悬浮液。移去冷却液，混合物在室温下搅拌3小时后，倒入冰中，分离有机层并用3×75毫升二氯甲烷提取水层。合并有机层，用水洗涤数次，再用饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥后，真空去除溶剂，残留物经球管蒸馏（70℃，0.15mm），得到低熔点黄色固体的标题化合物。
PMR（CDCl3）：δ1.30（6H，s），1.32（6H，s），1.70（4H，s），2.51（3H，s），2.59（3H，s），7.16（1H，s），7.69（1H，s）
此外，也可将实施例5制备的化合物转化为相应的乙酰形式。
实施例7
1，1，4，4，7-五甲基-6-乙炔基-1，2，3，4-四氢化萘
在充氩和-78℃下，将4.9毫升1.6M（7.84毫摩尔）正丁基锂的己烷溶液滴加到794.2毫克（7.8486毫摩尔）二异丙胺于7毫升无水四氢呋喃的搅拌过的溶液中。该溶液在-78℃下搅拌1.25小时，然后用双端针将1.9克（7.7749毫摩尔）1，1，4，4，7-五甲基-6-乙酰-1，2，3，4-四氢化萘于4毫升无水四氢呋喃溶液移入处理。混合物在-78℃下搅拌1小时后，用1.3134克（7.6117毫摩尔）二乙基磷酰氯处理。移去冷却浴，混合物在室温下搅拌3小时。在-78℃下，用双端针将该混合物转入到二异丙酰胺锂（按上述方法制备，用1.5884克（15.6972毫摩尔）二异丙胺和10毫升1.6M（16毫摩尔）正丁基锂于己烷中）于15毫升无水四氢呋喃的溶液中。移去冷却浴，混合物在室温下搅拌15小时后，用50毫升水骤冷，再用3N盐酸酸化至pH1。用3×75毫升石油醚提取混合物，合并有机提取物，用饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥。真空去除溶剂，残留物用闪层析（二氧化硅;3%乙酸乙酯的己烷溶液）纯化，再经球管蒸馏（50℃，0.05mm），得到无色油状标题化合物。
PMR（CDCl3）：δ1.28（12H，s），1.67（4H，s），1.42（3H，s），3.20（1H，s），7.15（1H，s），7.44（1H，s）.
用类似方法，将实施例6的6位烧基类似物转化为下列化合物的乙炔基衍生物：
1，1，4，4-四甲基-6-乙基-7-乙炔基-1，2，3，4-四氢化萘;
1，1，4，4-四甲基-6-丙基-7-乙炔基-1，2，3，4-四氢化萘;
1，1，4，4-四甲基-6-丁基-7-乙炔基-1，2，3，4-四氢化萘;以及
1，1，4，4-四甲基-6-戊基-7-乙炔基-1，2，3，4-四氢化萘。
实施例8
6-氯烟酸乙酯
将15.75克（0.1摩尔）6-氯烟酸、6.9克（0.15摩尔）乙醇、22.7克（0.11摩尔）二环己基碳二亚胺和3.7克（0.03摩尔）二甲基氨基吡啶于200毫升二氯甲烷的混合物加热回流2小时。混合物冷却后，真空去除溶剂，残留物经闪层析后，得到低熔点白色固体的标题化合物。
PMR（CDCl3）：δ1.44（3H，t，J～6.2Hz）4.44（2H，q，J～6.2Hz），7.44（1H，d，J～8.1Hz），8.27（1H，dd，J～8.1Hz，3Hz），9.02（1H，d，J3Hz）.
该方法可酯化用于制备下述化合物的任何卤素取代的酸：
2-（2-氯吡啶-5-基）乙酸乙酯;
5-（2-氯吡啶-5-基）戊酸乙酯;
2-（2-碘呋喃-5-基）乙酸乙酯;
5-（2-碘呋喃-5-基）戊酸乙酯;
2-（2-碘噻吩-5-基）乙酸乙酯;
5-（2-碘噻吩-5-基）戊酸乙酯;
2-（3-氯哒嗪-6-基）乙酸乙酯;以及
5-（3-氯哒嗪-6-基）戊酸乙酯。
实施例9
6-〔2-（5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基）乙炔基〕烟酸乙酯
将用于片方法的反应容器在真空下烘干，全部操作均在无氧的氩或氮气氛下进行。将1.3毫升1.6M（2.32毫摩尔）正丁基锂的己烷溶液滴加到0℃的417.6毫克（1.9667毫摩尔）1，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氢-6-乙炔基萘于3毫升无水四氢呋喃的溶液中。该混合物先在0℃下搅拌10分钟，再在室温下搅拌15分钟，冷却至0℃后通过双端针用290毫克（2.1279毫摩尔）熔融氯化锌于4毫升无水THF的溶液处理。该混合物先在0℃下搅拌45分钟，再在室温下搅拌15分钟。用双端针将361.1毫克（1.9455毫摩尔）6-氯烟酸乙酯于4毫升无水THF的溶液转移到420毫克（0.3635毫摩尔）四-三苯胖钯于4毫升无水THF的悬浮液，生成的混合物在室温下搅拌15分钟，然后通过双端针用上述制备的炔基锌溶液处理。反应混合物在室温下搅拌70小时，用冰和30毫升3N盐酸骤冷。生成的混合物用3×50毫升醚提取，合并醚提取液，再依次用饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥。真空过滤和浓缩醚溶液。生成的粗制品先经闪层析（二氧化硅;10%乙酸乙酯己烷溶液），再用乙酸乙酯的己烷混合物结晶，得到浅奶色固体的标题化合物。
PMR（CDCl3）：δ1.28（6H，s），1.30（6H，s），1.43（3H，t，J～7.1Hz），1.69（4H，s），4.42（2H，q，J～7.1Hz），7.31（1H，d，J～8.3Hz），7.38（1H，d，J～8.3Hz），7.59（1H，d，J～8.3Hz），7.60（1H，s），8.28（1H，dd，J～8.3Hz，2.5Hz），9.20（1H，d，J～2.5Hz）.
按类似方法处理，但用实施例7的1，1，4，4，6-五甲基-6-乙炔基-1，2，3，4-四氢化萘或按该实施例制备的另一个化合物代替上述1，1，4，4-四甲基-化合物，如适宜则可用适当的囟素取代的杂环代替6-氯烟酸乙酯，即能制备下列化合物：
6-〔2-（3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基）乙炔基〕烟酸乙酯;
6-〔2-（3-乙基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基）乙炔基〕烟酸乙酯;
6-〔2-（3-戊基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基）乙炔基〕烟酸乙酯;
〔2-（（5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基）乙拳基）吡啶-5-基〕乙酸乙酯;
3-〔2-（（5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基）乙炔基）吡啶-5-基〕丙酸乙酯;
5-〔2-（（5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基）乙炔基）吡啶-5-基〕戊酸乙酯;
〔5-（（5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基）乙炔基）呋喃-2-基〕乙酸乙酯;
3-〔5-（（5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基）乙炔基）呋喃-2-基〕丙酸乙酯;
5-〔5-（（5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基）乙炔基〕呋喃-2-基〕戊酸乙酯;
〔5-（（5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基）乙炔基）噻吩-2-基〕乙酸乙酯;
3-〔5-（（5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基）乙炔基）噻吩-2-基〕丙酸乙酯;
5-〔5-（（5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基）乙炔基）噻吩-2-基〕戊酸乙酯;
〔6-（（5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基）乙炔基）哒嗪-3-基〕乙酸乙酯;
3-〔6-（（5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基）乙炔基）哒嗪-3-基〕丙酸乙酯;
5-〔6-（（5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基）乙炔基）哒嗪-3-基〕戊酸乙酯;
〔5-（（5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基）乙炔基）嘧啶-2-基〕乙酸乙酯;
3-〔5-（（5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基）乙炔基）嘧啶-2-基〕丙酸乙酯;
5-〔5-（（5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基）乙炔基）嘧啶-2-基〕戊酸乙酯;
〔2-（（5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基）乙炔基）嘧啶-5-基〕乙酸乙酯;
3-〔2-（（5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基）乙炔基）嘧啶-5-基〕丙酸乙酯;
5-〔2-（（5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基）乙炔基）嘧啶-5-基〕戊酸乙酯;
〔5-（（5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基）乙炔基）吡嗪-2-基〕乙酸乙酯;
3-〔5-（（5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基）乙炔基）吡嗪-2-基〕丙酸乙酯;以及
5-〔5-（（5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基）乙炔基）吡嗪-2-基〕戊酸乙酯。
实施例10
6-〔2-（5，5，8，8-四甲基-5，6，8-四氢萘-2-基）乙炔基〕烟酸
将无水乙醇真空脱气，同时通入氮气。用800毫升1.65M（1.32毫摩尔）氢氧化钾的乙醇和水溶液处理188毫克（0.5201毫摩尔）6-〔2-（5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基）乙炔基〕烟酸乙酯于2毫升无水乙醇的溶液。混合物在室温下搅拌18小时后，真空去除溶剂。将残留物溶解于水并用50毫升醚提取，排除醚后，水层用冰醋酸酸化并用4×50毫升醚提取。合并醚提取液，用水、饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥。真空去除溶剂，得到浅黄色固体的标题化合物。
PMR（CDCl3）：δ1.31（12H，s），1.71（4H，s），7.34（1H，d，J～7.8Hz），7.40（1H，d，J～7.8Hz），7.62（1H，s），8.39（1H，dd，J～7.3Hz，2.1Hz），9.33（1H，d，J～2.1Hz）.
按相同方法，实施例9制备的任何酯均可转化为其相应的酸，尤指6-〔2-（3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基）乙炔基〕烟酸。
实施例11
2-〔2-（（5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基）乙炔基〕-5-羟甲基吡啶
装有搅拌器的250毫升3颈烧瓶，滴液漏斗，氮气入口管和温度计。烧瓶内装有379.5毫克（10毫摩尔）氢化铝锂于30毫升无水二乙醚溶液。充氮下，将溶液冷却至-65℃，以使温度不超过-60℃的速率，滴加3.6148克（10毫摩尔）6-〔2-（5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基）乙炔基〕烟酸乙酯于15毫升干醚溶液。混合物在-30℃下搅拌1小时，然后加300毫克（3.4毫摩尔）乙酸乙酯以破坏过剩的氢化物。加3毫升饱和氯化铵溶液水解该反应混合物，同时使温度升至室温。混合物经过滤后，残留物用醚洗涤。醚层再用饱和氯化钠溶液洗涤，经MgSO4干燥后，真空浓缩。层析纯化残留物，然后进行结晶，得到标题化合物。
实施例12
2-〔2-（5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基）乙炔基〕-5-乙氧甲基吡啶
在室温下，将3.195克（10毫摩尔）2-〔2-（5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基）乙炔基〕-5-羟甲基吡啶、600毫克（10毫摩尔）冰醋酸、2.06克（10毫摩尔）二环己基碳二亚胺和460毫克（3.765毫摩尔）4-二甲基氨基吡啶于150毫升二氯甲烷的溶液搅拌48小时。过滤反应混合物，残留物用50毫升二氯甲烷洗涤。真空浓缩滤液，残留物经层析纯化后，结晶，得到标题化合物。
按相同方法，本发明的任何酸或酯均可转化为其相应的伯醇类似物。
实施例13
2-〔2-（5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基）乙炔基〕-吡啶-5-甲醛
一个装有搅拌器的四颈烧瓶、温度计、2个带有干燥管的均压漏斗，烧瓶内装有1.396克（11毫摩尔）新蒸馏的草酰氯于25毫升二氯甲烷溶液。溶液冷却至-60℃，然后在5分钟内用1.875克（24毫摩尔）二甲亚砜（由氢化钙蒸馏得到）于5毫升二氯甲烷溶液滴加处理。反应混合物在-60℃下搅拌10分钟。再在5分钟内，将3.195克（10毫摩尔）2-〔2-（5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基）乙炔基〕-5-羟甲基吡啶于10毫升二氯甲烷溶液加到该反应混合物中。混合物再搅拌15分钟，然后用5.06克（50毫摩尔）三乙胺处理。移去冷却浴，使混合物的温度升至室温。将30毫升水加到该混合物，再连续搅拌10分钟。分离有机层并用20毫升二氯甲烷提取水层。合并有机层，依次用稀HCl、水和稀Na2Na2CO3溶液洗涤，MgSO4干燥。真空过滤和浓缩溶液，残留物经层析纯化后结晶得到标题化合物。
本发明所有的醇均可用此方法氧化为其相应的醛。
实施例14
2-〔2-（5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基）乙炔基〕-5-（1-羟丙基）吡啶
一个装有机械搅拌器的3颈烧瓶、由干燥管保护的回流冷凝管和由干燥管保护的均压滴液漏斗，烧瓶内装有4毫升3M（12毫摩尔）溴化乙基镁的醚溶液，在冰溶中冷却后，随着剧烈搅拌缓慢加入3.174克（10毫摩尔）2-〔2-（5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基）乙炔基〕吡啶-5-甲醛于10毫升干醚溶液。移去冷却浴，混合物加热回流3小时，在冰盐浴中冷却混合物后再加5毫升饱和氯化铵溶液。混合物再搅拌1小时，然后过滤，残留物用醚洗涤2次，每次10毫升。醚溶液经分离后，用MgSO4干燥，真空去除醚。残留物经层析纯化后，结晶得到标题化合物。
按相同方法，但用可以转化为仲醇的本发明其他任何杂芳族醛代替上述吡啶化合物。
这类仲醇可以转化为其相应的酮，方法采用实施例13所述，即与其用相同的试剂，按反应物使用大致相同的试剂量，以及基本上相同的条件。
实施例15
2-〔2-（5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基）乙炔基〕-5-二甲氧基甲基吡啶
一个装有迪安-斯达克装置圆底烧瓶，该装置配置在由干燥管保护的回流冷凝管下面。瓶内装有3.174克（12毫摩尔）2-〔2-（5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基）乙炔基〕吡啶-5-甲醛、4.80毫克（15毫摩尔）无水甲醇、2毫克对甲苯磺酸一水合物和10毫升无水苯的混合物，充氮下加热回流，直至收集在迪安-斯达克榻分水器中的水分接近理论值。将反应混合冷却至室温，依次用5毫升10%氢氧化钠溶液和水（2次，每次5毫升）洗涤，然后用MgSO4干燥。过滤溶液，真空去除溶剂。残留物经层析纯化后，结晶得到标题化合物。
用类似方法，本发明的任何化合物的任何醛或酮均可转化为缩醛或缩酮。
实施例16
将这些化合物配制成各种配方，用于局部给药，效果颇佳。其配方如下：
成份    重量（%）    成份    重量（%）
溶液    凝胶
类视色素    0.1    类视色素    0.1
BHT    0.1    BHT    0.1
醇（美国药典）    58.0    醇（美国药典）    97.8
聚乙二醇400NF    41.8    羟丙基纤维素    2.0

Claims (10)

1、制备式Ⅰ化合物的方法包括在存在pd(PQ3)4(Q为苯基)或类似复合物下，式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应，生成式Ⅰ相应的化合物
Figure 88101234_IMG2
式中，R是氢或低级烷基；
A是吡啶基、噻吩基、呋喃基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基；
n是0～5；
B是H、被保护酸、醇、醛或酮；
X中卤素，以Ⅰ为佳。
2、根据权利要求1的方法，其中R是氢或甲基，n是0、1或2，A是吡啶基。
3、根据权利要求2的方法，其中B是被保护酸。
4、根据权利要求3的方法，其中生成的化合物是6-〔2-（5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基）乙炔基〕烟酸乙酯或6-〔2-（3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基）乙炔基〕烟酸乙酯。
5、根据权利要求1的方法，其中A是噻吩基，B是被保护酸。
6、根据权利要求1的方法，其中A是呋喃基，B是被保护酸。
7、根据权利要求1的方法，其中A是哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，B是被保护酸。
8、制备式Ⅰ化合物的方法，包括被保护酸、醇、醛或酮的去保护作用，
式中，R是氢或低级烷基;
A是吡啶基、噻吩基、呋喃基、哒嗪基、噻啶基或吡嗪基;
n是0～5;
B是-COOR或药物上可接受的盐、醇、醛或酮。
9、根据权利要求8的方法，得到6-〔2-（5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基）乙炔基〕烟酸、6-〔2-（3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基）乙炔基〕烟酸，或它们在药物上可接受的盐。
10、制备含有权利要求1至9之一所定义的式Ⅰ化合物的药物组合物的方法，包括所述化合物与药物上可接受的载体的结合。
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