DE10059864A1 - Substituierte Amino-furan-2-yl-essigsäure- und Amino-thien-2-yl-essigsäure-Derivate - Google Patents

Substituierte Amino-furan-2-yl-essigsäure- und Amino-thien-2-yl-essigsäure-Derivate

Info

Publication number
DE10059864A1
DE10059864A1 DE10059864A DE10059864A DE10059864A1 DE 10059864 A1 DE10059864 A1 DE 10059864A1 DE 10059864 A DE10059864 A DE 10059864A DE 10059864 A DE10059864 A DE 10059864A DE 10059864 A1 DE10059864 A1 DE 10059864A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
furan
methyl
acetic acid
heterocyclyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE10059864A
Other languages
English (en)
Inventor
Werner Guenter Englberger
Corinna Maul
Michael Przewosny
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal GmbH filed Critical Gruenenthal GmbH
Priority to DE10059864A priority Critical patent/DE10059864A1/de
Priority to ARP010105486A priority patent/AR035658A1/es
Priority to IL15613901A priority patent/IL156139A0/xx
Priority to AU2073502A priority patent/AU2073502A/xx
Priority to DK01998547T priority patent/DK1341786T3/da
Priority to EP01998547A priority patent/EP1341786B9/de
Priority to PT01998547T priority patent/PT1341786E/pt
Priority to ES01998547T priority patent/ES2320198T3/es
Priority to KR10-2003-7007315A priority patent/KR20030055334A/ko
Priority to MXPA03004303A priority patent/MXPA03004303A/es
Priority to SK594-2003A priority patent/SK5942003A3/sk
Priority to JP2002546541A priority patent/JP4340063B2/ja
Priority to CZ20031509A priority patent/CZ20031509A3/cs
Priority to RU2003117703/04A priority patent/RU2003117703A/ru
Priority to PCT/EP2001/013910 priority patent/WO2002044171A1/de
Priority to SI200130905T priority patent/SI1341786T1/sl
Priority to NZ526554A priority patent/NZ526554A/en
Priority to CA002430280A priority patent/CA2430280A1/en
Priority to DE50114605T priority patent/DE50114605D1/de
Priority to CNB018197876A priority patent/CN1326854C/zh
Priority to AT01998547T priority patent/ATE418552T1/de
Priority to BR0115883-0A priority patent/BR0115883A/pt
Priority to HU0303041A priority patent/HUP0303041A3/hu
Priority to AU2002220735A priority patent/AU2002220735B2/en
Priority to PL01362978A priority patent/PL362978A1/xx
Priority to PE2001001195A priority patent/PE20020599A1/es
Publication of DE10059864A1 publication Critical patent/DE10059864A1/de
Priority to NO20032340A priority patent/NO20032340L/no
Priority to IL156139A priority patent/IL156139A/en
Priority to EC2003004631F priority patent/ECSDI034631S/es
Priority to US10/448,323 priority patent/US6797712B2/en
Priority to ZA200305009A priority patent/ZA200305009B/en
Priority to HK04101704.1A priority patent/HK1059080A1/xx
Priority to CY20091100279T priority patent/CY1108871T1/el
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Amino-furan-2-yl-essigsäure- und substituierte Amino-thien-2-yl-essigsäure-Derivate der allgemeinen Formeln (I-A) und (I-B) DOLLAR F1 Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Arzneimittel, Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von u. a. Schmerz bzw. Migräne und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

Description

Die Erfindung betrifft substituierte Amino-furan-2-yl-essigsäure- und substituierte Amino-thien-2-yl-essigsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Arzneimittel, Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von u. a. Schmerz bzw. Migräne und sie enthaltende, pharmazeutische Zusammensetzungen.
Die Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände hat in der Medizin eine große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an gut wirksamen Therapien für eine patientengerechte und zielorientierte Be­ handlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist.
Klassische Opioide, wie Morphin, sind bei der Therapie starker bis stärkster Schmerzen gut wirksam. Ihr Einsatz wird jedoch durch die bekannten Nebenwirkungen, wie z. B. Atemdepression, Erbrechen, Sedierung, Obstipation und Toleranzentwicklung, limitiert. Außerdem sind sie bei neuropathischen oder inzidentiellen Schmerzen, unter denen insbesondere Tumorpatienten leiden, weniger wirksam.
Opioide entfalten ihre analgetische Wirkung durch Bindung an zellmebranständige Rezeptoren, die zu der Familie der sogenannten G- Proteingekoppelten Rezeptoren gehören. Neben diesen gibt es weitere Rezeptoren sowie Ionenkanäle, die wesentlich an dem System der Schmerzentstehung und der Schmerzweiterleitung beteiligt sind, beispielsweise der N-Methyl-D-Aspartat-Ionenkanal (NMDA-Ionenkanal), über den ein wesentlicher Teil der Kommunikation von Synapsen abläuft und durch den der Calcium-Ionenaustausch zwischen einer neuronalen Zelle und ihrer Umgebung gesteuert wird (s. z. B. P. D. Leeson, L. L. Iversen, "J. Med. Chem.", 37 (1994), 4053-4067).
Wichtige Erkenntnisse über die physiologische Bedeutung von ionenkanalselektiven Substanzen sind durch die Entwicklung der "patch­ clamp"-Technik ermöglicht worden, mit deren Hilfe sich die Wirkung von NMDA-Antagonisten (d. h. Antagonisten des NMDA-Ionenkanals) auf den Calciumhaushalt im Zellinneren nachweisen läßt.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen, die sich für die Schmerztherapie eignen, zur Verfügung zu stellen. Darüber hinaus ist es wünschenswert, daß diese Substanzen jene Nebenwirkungen, die üblicherweise bei der Anwendung von Opioiden, wie Morphin, auftreten, wie z. B. Übelkeit, Erbrechen, Abhängigkeit, Atemdepression oder Obstipation, möglichst nicht oder nur in geringem Maße hervorrufen.
Diese Aufgabe wird gelöst durch Verbindungen der allgemeinen Struktur (I) sowie durch ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze:
worin:
A Sauerstoff oder Schwefel bedeutet,
R1 Aryl, (C1-6-Alkyl)-Aryl, Heterocyclyl oder (C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl bedeutet,
R2 H, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, (C1-6-Alkyl)-C3-8-Cycloalkyl, Aryl, (C1-6-Alkyl)-Aryl, Heterocyclyl oder (C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl bedeutet,
R3, R4 und R5 unabhängig voneinander H, OH, SH, F, Cl, Br, I, -CN, NO2, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, (C1-6-Alkyl)-C3-8-Cycloalkyl, Aryl, (C1-6-Alkyl)-Aryl, Heterocyclyl, (C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl, -SiR6R7R8, - (CH2)n-O-(CH2)m-R9 mit n = 1, 2, 3 oder 4 und m = 0, 1, 2, 3 oder 4, - (CH2)o-Sp-(CH2)q-R10 mit o = 1, 2, 3 oder 4, p = 1 oder 2 und q = 0, 1, 2, 3 oder 4, -(CH2)r-CO2R11 mit r = 0, 1, 2, 3 oder 4, -(CH2)s-OCOR12 mit s = 0, 1, 2, 3 oder 4, oder -COR13 bedeuten,
R6, R7 und R8 unabhängig voneinander C1-6-Alkyl oder Phenyl bedeuten,
R9 und R10 unabhängig voneinander H, CH3, Aryl, Heterocyclyl oder -C(=O)-C1-6-Alkyl, -C(=O)-(C1-6-Alkyl)-Aryl oder -C(=O)-Aryl bedeuten,
R11 H, C1-6-Alkyl oder CH2-Phenyl bedeutet,
R12 C1-6-Alkyl oder Aryl bedeutet,
R13 H, C1-6-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl oder NR14R15 bedeuten,
R14 und R15 unabhängig voneinander H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, (C1-6- Alkyl)-C3-8-Cycloalkyl, Aryl, (C1-6-Alkyl)-Aryl, Heterocyclyl oder (C1-6- Alkyl)-Heterocyclyl bedeuten oder zusammen -(CH2)k- mit k = 4, 5 oder 6 bilden,
wobei
Alkyl für einen nichtcyclischen Kohlenwasserstoff-Rest steht, der geradkettig oder verzweigt ist und gesättigt oder ungesättigt ist und unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert ist,
Cycloalkyl für einen alicyclischen Kohlenwasserstoff-Rest steht, der gesättigt oder ungesättigt ist und unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert ist,
Aryl ein Rest ist, der aus der Gruppe, die
umfaßt, ausgewählt ist,
Heterocyclyl für einen monocyclischen oder polycyclischen, organischen Rest steht, in dem mindestens 1 Cyclus 1 Heteroatom oder 2, 3, 4 oder 5 gleiche oder verschiedene Heteroatome enthält, die aus der Gruppe, die N, O und S enthält, ausgewählt sind, wobei der Rest gesättigt oder ungesättigt ist und unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert ist,
R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 und R27 unabhängig voneinander H, OR28, S(O)tR29 mit t = 0, 1 oder 2, SO2OR30, F, Cl, Br, I, -CN, NO2, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, (C1-6- Alkyl)-C3-8-Cycloalkyl, Phenyl oder (C1-6-Alkyl)-Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert ist, Heterocyclyl, (C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl, -CO2R31 oder -NR32R33 bedeuten,
R28, R29, R30 und R31 unabhängig voneinander H, C1-12-Alkyl, C3-8- Cycloalkyl, (C1-6-Alkyl)-C3-8-Cycloalkyl, Phenyl oder (C1-6-Alkyl)- Phenyl, wobei Phenyl unsubstiuiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert ist, Heterocyclyl, (C1-6- Alkyl)-Heterocyclyl oder -NR34R35 bedeuten,
und
R32 und R33 unabhängig voneinander H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, (C1-6- Alkyl)-C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, (C1-6-Alkyl)-Phenyl, Heterocyclyl oder (C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl bedeuten oder zusammen -(CH2)h- mit h = 4, 5 oder 6 bilden
und
R34 und R35 unabhängig voneinander H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, (C1-6- Alkyl)-C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, (C1-6-Alkyl)-Phenyl, Heterocyclyl oder (C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl bedeuten oder zusammen -(CH2)g- mit g = 4, 5 oder 6 bilden.
Demnach sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Struktur (I) entweder Amino-furan-2-yl-essigsäure-Derivate der allgemeinen Struktur (I-A) oder Amino-thien-2-yl-essigsäure-Derivate der allgemeinen Struktur (I-B):
Es hat sich gezeigt, daß diese Verbindungen der allgemeinen Struktur (I-A) bzw. (I-B) selektiv an die Glycin-Bindungsstelle des NMDA-Ionenkanals binden und sich somit zur Behandlung von Schmerzzuständen eignen. Dies trifft auch auf die aus dem Stand der Technik als solche bekannte (4- Methoxy-phenylamino)-thien-2-yl-essigsäure (N. A. Petasis et al., "Tetrahedron" (1997), 16463-16470) zu, für die im Stand der Technik keine medizinische Indikation offenbart ist. Daher ist auch diese Verbindung Gegenstand der vorliegenden Erfindung, soweit ihre Verwendung in einem Arzneimittel, zur Herstellung eines Medikaments insbesondere zur Behandlung von Schmerz und eine sie enthaltende, pharmazeutische Zusammensetzung betroffen sind.
Der Ausdruck "Aryl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung Phenyle und Naphthyle. Jeder Aryl-Rest kann unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach substituiert vorliegen, wobei die Aryl-Substituenten gleich oder verschieden und in jeder beliebigen und möglichen Position des Aryls sein können. Vorteilhafterweise ist Aryl ein unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl. Besonders bevorzugte Aryl-Reste sind für die Zwecke der Erfindung einfach oder zweifach substituiertes Phenyl.
Die Begriffe "C1-12-Alkyl" bzw. "C1-6-Alkyl" umfassen im Sinne dieser Erfindung acyclische, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, die verzweigt- oder geradkettig sowie unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können, mit 1 bis 12 (d. h. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12) bzw. 1 bis 6 (d. h. 1, 2, 3, 4, 5 oder 6) C-Atomen, d. h. C1-12- Alkanyle bzw. C1-6-Alkanyle, C2-12-Alkenyle bzw. C2-6-Alkenyle und C2-12- Alkinyle bzw. C2-6-Alkinyle. Dabei weisen "Alkenyle" mindestens eine C-C- Doppelbindung und "Alkinyle" mindestens eine C-C-Dreifachbindung auf. Vorteilhaft ist Alkyl aus der Gruppe ausgewählt, die Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo- Pentyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Dodecyl; Ethenyl (Vinyl), Ethinyl, Propenyl (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), Propinyl (-CH2-C∼CH, -C∼C-CH3), Butenyl, Butinyl, Pentenyl, Pentinyl, Hexenyl, Hexinyl, Octenyl und Octinyl umfaßt.
Der Ausdruck "C3-8-Cycloalkyl" bedeutet für die Zwecke dieser Erfindung cyclische Kohlenwasserstoff-Reste mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 Kohlenstoffatomen, wobei die Reste gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein können. Vorteilhaft ist C3-8-Cycloalkyl aus der Gruppe ausgewählt, die Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und Cyclooctenyl enthält.
Der Ausdruck "Heterocyclyl" steht für einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen, cyclischen, organischen Rest, der mindestens 1 Heteroatom, ggf. auch 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome enthält, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden und aus der Gruppe, die Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel umfaßt, ausgewählt sind und der cyclische Rest gesättigt oder ungesättigt ist und unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein kann. Der Heterocyclus kann auch Teil eines bi- oder polycyclischen Systems sein; so kann an den Heterocyclus z. B. ein Benzolring ankondensiert sein. Beispielhafte und bevorzugte Heterocyclyl-Reste sind Furanyl, Thienyl (Thiophen), Indolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und deren benzokondensierte Derivate. Die Bindung an die Verbindung der allgemeinen Struktur (I) (bzw. (II), (III) und (IV)) kann über jedes beliebige und chemisch mögliche Ringglied des Heterocyclyl- Restes erfolgen.
Die Ausdrücke "(C1-6-Alkyl)-C3-8-Cycloalkyl", "(C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl" und "(C1-6-Alkyl)-Aryl" bedeuten für die Zwecke der vorliegenden Erfindung, daß der Cycloalkyl-, Heterocyclyl- bzw. Aryl-Rest über eine C1-6-Alkyl-Gruppe an die Verbindung der allgemeinen Struktur (I) (bzw. (II), (III) oder (IV)) gebunden ist.
Im Zusammenhang mit "Alkyl", "Alkanyl", "Alkenyl" und "Alkinyl" versteht man unter dem Begriff "substituiert" im Sinne dieser Erfindung die Substitution eines Wasserstoffatoms durch beispielsweise F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-Alkyl, NH-Aryl, NH-Alkyl-Aryl, NH-Heterocyclyl, NH-Alkyl-OH, N(Alkyl)2, N(Alkyl-Aryl)2, N(Heterocyclyl)2, N(Alkyl-OH)2, NO, NO2, SH, S- Alkyl, S-Aryl, S-Alkyl-Aryl, S-Heterocyclyl, S-Alkyl-OH, S-Alkyl-SH, OH, O- Alkyl, O-Aryl, O-Alkyl-Aryl, O-Heterocyclyl, O-Alkyl-OH, CHO, C(=O)C1-6- Alkyl, C(=S)C1-6-Alkyl, C(=O)Aryl, C(=S)Aryl, C(=O)C1-6-Alkyl-Aryl,
mit n = 1, 2 oder 3, C(=S)C1-6-Alkyl-Aryl, C(=O)- Heterocyclyl, C(=S)-Heterocyclyl, CO2H, CO2-Alkyl, CO2-Alkyl-Aryl, C(=O)NH2, C(=O)NH-Alkyl, C(=O)NH-Aryl, C(=O)NH-Heterocyclyl, C(=O)N(Alkyl)2, C(=O)N(Alkyl-Aryl)2, C(=O)N(Heterocyclyl)2, SO-Alkyl, SO2- Alkyl, SO2-Alkyl-Aryl, SO2NH2, SO3H, SO3-Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heterocyclyl, wobei unter mehrfach substituierten Resten solche Reste zu verstehen sind, die entweder an verschiedenen oder an gleichen Atomen mehrfach, z. B. zwei- oder dreifach, substituiert sind, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder -CH2CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CCl-CH2Cl. Die Mehrfachsubstitution kann mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen. Besonders bevorzugt für die Zwecke der vorliegenden Erfindung bedeutet "Alkyl" in diesem Zusammenhang Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, 2-Butyl, tert.-Butyl CH2-OH oder CF3.
In Bezug auf "Aryl", "Phenyl", "Heterocyclyl" sowie "Cycloalkyl" versteht man im Sinne dieser Erfindung unter "einfach substituiert" oder "mehrfach substituiert" die ein- oder mehrfache, z. B. zwei-, drei- oder vierfache, Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystems durch einen geeigneten Substituenten. Soweit die Bedeutung dieser geeigneten Substituenten im Zusammenhang mit "Aryl", "Phenyl", "Heterocyclyl" oder "Cycloalkyl" nicht an anderer Stelle der Beschreibung oder der Ansprüche definiert ist, sind geeignete Substituenten F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-Alkyl, NH-Aryl, NH-Alkyl-Aryl, NH-Heterocyclyl, NH-Alkyl-OH, N(Alkyl)2, N(Alkyl- Aryl)2, N(Heterocyclyl)2, N(Alkyl-OH)2, NO, NO2, SH, S-Alkyl, S-Cycloalkyl, S-Aryl, S-Alkyl-Aryl, S-Heterocyclyl, S-Alkyl-OH, S-Alkyl-SH, OH, O-Alkyl, O-Cycloalkyl, O-Aryl, O-Alkyl-Aryl, O-Heterocyclyl, O-Alkyl-OH, CHO, C(=O)C1-6-Alkyl, C(=S)C1-6-Alkyl, C(=O)Aryl, C(=S)Aryl, C(=O)-C1-6-Alkyl- Aryl,
mit n = 1, 2 oder 3, C(=S)C1-6-Alkyl-Aryl, C(=O)- Heterocyclyl, C(=S)-Heterocyclyl, CO2H, CO2-Alkyl, CO2-Alkyl-Aryl, C(=O)NH2, C(=O)NH-Alkyl, C(=O)NH-Aryl, C(=O)NH-Heterocyclyl, C(=O)N(Alkyl)2, C(=O)N(Alkyl-Aryl)2, C(=O)N(Heterocyclyl)2, S(O)-Alkyl, S(O)-Aryl, SO2-Alkyl, SO2-Aryl, SO2NH2, SO3H, CF3, =O, =S; Alkyl, Cycloalkyl, Aryl und/oder Heterocyclyl; an einem oder ggf. verschiedenen Atomen (wobei ein Substituent ggf. seinerseits substituiert sein kann). Die Mehrfachsubstitution erfolgt dabei mit dem gleichen oder mit unterschiedlichen Substituenten. Steht "Aryl" für Phenyl, so ist der Phenyl- Ring ggf. mit einem oder mehreren wie oben für die allgemeine Struktur (I) definierten Substituenten R16, R17, R18, R19 und R20 substituiert.
Pharmazeutisch annehmbare Salze im Sinne dieser Erfindung sind solche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der allgemeinen Struktur (I), die bei pharmazeutischer Verwendung physiologisch - insbesondere bei Anwendung am Säugetier und/oder Menschen - verträglich sind. Solche pharmazeutisch annehmbaren Salze können beispielsweise mit anorganischen oder organischen Säuren gebildet werden.
Vorzugsweise werden die pharmazeutisch annehmbaren Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der allgemeinen Struktur (I) mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Kohlensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Citronensäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure gebildet. Bei den gebildeten Salzen handelt es sich u. a. um Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Carbonate, Hydrogencarbonate, Formiate, Acetate, Oxalate, Succinate, Tartrate, Fumarate, Citrate und Glutaminate. Ebenfalls bevorzugt sind Solvate und insbesondere die Hydrate der erfindungsgemäßen Verbindungen, die z. B. durch Kristallisation aus wäßriger Lösung erhalten werden können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Struktur (I) weisen stets mindestens ein Asymmetriezentrum auf, das in der untenstehenden Formel mit * gekennzeichnet ist:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können daher in Form ihrer Racemate, in Form der reinen Enantiomeren und/oder - sofern ein weiteres Asymmetriezentrum vorliegt - in Form der reinen Diastereomeren oder in Form von Mischungen dieser Enantiomeren bzw. Diastereomeren vorliegen, und zwar sowohl in Substanz als auch als pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen. Die Mischungen können in jedem beliebigen Mischungsverhältnis der Stereoisomeren vorliegen.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Struktur (I), die dadurch gekennzeichnet sind, daß
R1 Aryl oder Heterocyclyl1 bedeutet,
R2 H, C1-12-Alkyl, (C1-6-Alkyl)-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder (C1-6-Alkyl)-Aryl bedeutet,
R3, R4 und R5 unabhängig voneinander H, OH, SH, Cl, Br, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, (C1-6-Alkyl)-C3-8-Cycloalkyl, Aryl, (C1-6-Alkyl)-Aryl, Heterocyclyl1, (C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl1, -SiR6R7R8, -(CH2)n-O-(CH2)m-R9 mit n = 1, 2, 3 oder 4 und m = 0, 1 oder 2, -(CH2)o-Sp-(CH2)q-R10 mit o = 1, 2, 3 oder 4, p = 1 oder 2 und q = 0, 1 oder 2, -(CH2)r-CO2R11 mit r = 0, 1, 2 oder 3, -(CH2)s-OCOR12 mit s = 0, 1 oder 2 oder -COR13 bedeuten,
R6, R7 und R8 unabhängig voneinander C1-6-Alkyl oder Phenyl bedeuten,
R9 und R10 unabhängig voneinander H, CH3, Aryl, Heterocyclyl oder -C(=O)-C1-6-Alkyl, -C(=O)-(C1-6-Alkyl)-Aryl oder -C(=O)-Aryl bedeuten,
R11 H, C1-6-Alkyl oder CH2-Phenyl bedeutet,
R12 C1-6-Alkyl oder Aryl bedeutet,
R13 C1-6-Alkyl oder Aryl bedeuten,
wobei Aryl für
steht,
Heterocyclyl für einen monocyclischen oder polycyclischen, organischen Rest steht, in dem mindestens 1 Cyclus 1 Heteroatom oder 2, 3, 4 oder 5 gleiche oder verschiedene Heteroatome enthält, die aus der Gruppe, die N, O und S enthält, ausgewählt sind, wobei der Rest gesättigt oder ungesättigt ist und unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert ist,
Heterocyclyl1 für einen monocyclischen oder bicyclischen, organischen Rest steht, in dem mindestens 1 Cyclus 5- oder 6-gliedrig ist und 1 Heteroatom oder 2 gleiche oder verschiedene Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, die N, O und S enthält, wobei der Rest gesättigt oder ungesättigt ist und unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert ist,
R16, R17, R18, R19 und R20 unabhängig voneinander H, OR28, S(O)tR29 mit t = 0 oder 2, SO2OR30, F, Cl, Br, I, -CN, NO2, C1-12-Alkyl, C3-8- Cycloalkyl, (C1-6-Alkyl)-C3-8-Cycloalkyl, Phenyl oder (C1-6-Alkyl)-Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert ist, Heterocyclyl1 (C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl1, -CO2R31 oder -NR32R33 bedeuten,
R28, R29, R30 und R31 unabhängig voneinander H, C1-6-Alkyl oder Phenyl bedeuten und
R32 und R33 unabhängig voneinander H, C1-6-Alkyl, (C1-6-Alkyl)-Phenyl bedeuten oder zusammen -(CH2)h- mit h = 4, 5 oder 6 bilden.
Unter diesen Verbindungen sind solche insbesondere bevorzugt, bei denen
R1 Aryl oder Heterocyclyl2 bedeutet,
R2 H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, tert.-Butyl, n-Hexyl bedeutet,
R3, R4 und R5 unabhängig voneinander H, OH, SH, Br, C1-6-Alkyl, 2- Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, -SiR6R7R8, -CH2OH, -(CH2)-Sp-(CH2)q- R10 p = 1 oder 2 und q = 0 oder 1, -(CH2)rCO2R11 mit r = 0 oder 1 oder - COR13 bedeuten,
R6, R7 und R8 unabhängig voneinander Methyl, tert.-Butyl oder Phenyl bedeuten,
R10 H, Methyl, Ethyl, 2-Furyl, 2-Thienyl oder -(C=O)-CH3 bedeutet,
R11 H, Methyl, Ethyl oder tert.-Butyl bedeutet,
R13 Methyl bedeutet,
wobei Aryl für
steht,
Heterocyclyl2 für
steht,
R16, R17, R18, R19 und R20 unabhängig voneinander H, OR28, S(O)tR29 mit t = 0, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, 2- Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, Isopentyl, n-Hexyl, iso- Hexyl, CF3 oder -CO2R31 bedeuten,
R28, R29 und R31 unabhängig voneinander H, Methyl, Ethyl, -CF3 oder Phenyl bedeuten,
X-Y für CR38-CR39, CR38-N oder N-CR39 steht,
R36, R37, R38 und R39 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH, C1-6-Alkyl oder -CF3 bedeuten, und
R40 und R41 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -O-C1-6- Alkyl, -SH, -S-C1-6-Alkyl, C1-8-Alkyl, CO2-C1-6-Alkyl oder -N=N-Aryl bedeuten.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Struktur (I) sind jene, die dadurch gekennzeichnet sind, daß:
R1 Aryl oder Heterocyclyl2 bedeutet,
R2 H, Methyl, Ethyl oder tert.-Butyl bedeutet,
R3 H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, tert.-Butyl, -CH2OH, -CH2SH, -CH2-S-CH3, -CH2-S-CH2-Furan-2-yl, -CH2-S-(C=O)-CH3, -CH2-S- S-CH3, -CH2-S-S-CH2-Furan-2-yl, -CH2-CO2Methyl oder -CH2-CO2Ethyl bedeutet,
R4 H, Br, Methyl, Ethyl, -CH2OH, -CO2Methyl, -CO2Ethyl oder - COMethyl bedeutet,
R5 H, Methyl oder Ethyl bedeutet,
wobei Aryl für
steht,
Heterocyclyl2 für
steht,
R16 H, -O-Phenyl, F, Cl, Br, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl oder tert.- Butyl bedeutet,
R17 H, Cl, Methyl, Ethyl oder CF3 bedeutet,
R18 H, F, Cl, Br, I, -CN, -O-CH3, -O-CF3, -O-Phenyl, Methyl, Ethyl, n- Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, 2-Butyl oder tert.-Butyl bedeutet,
R19 H, Cl, Br, Methyl oder Ethyl bedeutet,
R20 H oder Methyl bedeutet,
X-Y für CR38-CR39, CR38-N oder N-CR39 steht,
R36 H, Methyl oder Ethyl bedeutet
R37 H, NO2, Cl, Br, Methyl oder CF3 bedeutet;
R38 H bedeutet,
R39 H, Cl oder Br bedeutet,
R40 H, -N=N-Phenyl, -CN, CO2H, CO2-Methyl oder CO2-Ethyl bedeutet,
und
R41 H, OH, SH, S-Methyl, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl oder tert.-Butyl bedeutet.
Unter diesen ganz besonders bevorzugten Verbindungen sind solche insbesondere bevorzugt, in denen
R1 4-Trifluormethoxy-phenyl, 2-Phenoxy-phenyl, 4-Phenoxy-phenyl, 2- Chlor-phenyl, 4-Chlor-phenyl, 4-Iod-phenyl, 4-Cyano-phenyl, 2-Methyl- phenyl, 2-Ethyl-phenyl, 4-Ethyl-phenyl, 2-(2-Propyl)-phenyl, 4-(2-Butyl)- phenyl, 4-tert.-Butyl-phenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 3,5- Dichlorphenyl, 2,4-Dibrom-phenyl, 4-Chlor-2-fluor-phenyl, 2-Chlor-4-fluor- phenyl, 4-Brom-2-chlor-phenyl, 2-Chlor-4-Iod-phenyl, 3-Chlor-2-methyl- phenyl, 4-Chlor-2-methyl-phenyl, 5-Chlor-2-methyl-phenyl, 2-Chlor-4- methyl-phenyl, 4-Chlor-3-trifluormethyl-phenyl, 2,4-Dibrom-5-methyl-phenyl, 5-Nitro-pyridin-2-yl, 3,5-Dibrom-pyridin-2-yl, 3,5-Dichlor-pyridin-2-yl, 3- Chlor-5-Trifluormethyl-pyridin-2-yl, 3,5-Dibrom-6-methyl-pyridin-2-yl, Pyrazin-2-yl, 5-Brompyrimidin-2-yl, 4-Carboxyethyl-pyrazol-3-yl, 4-Cyano- pyrazol-3-yl, 5-tert.-Butyl-pyrazol-3-yl, 5-Hydroxy-4-(4-Phenylazo)-pyrazol-3- yl oder 4-Cyano-5-thiomethyl-pyrazol-3-yl bedeutet,
R2 H oder Ethyl bedeutet,
R3 H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, tert.-Butyl, -CH2OH, -CH2SH, -CH2S-CH3, - CH2-S-CH2-Furan-2-yl, -CH2-S-(C=O)-CH3, -CH2-S-S-CH3, -CH2-S-S-CH2- Furan-2-yl oder -CH2-CO2Ethyl bedeutet,
R4 H, Br, Methyl, -CH2OH, -CO2Methyl, -CO2Ethyl oder -C(=O)CH3 bedeutet und
R5 H oder Methyl bedeutet.
Außerordentlich bevorzugte, erfindungsgemäße Verbindungen sind solche, in denen R1 3,5-Dichlorphenyl bedeutet und R2 H bedeutet.
Beispielhafte und vorteilhafte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind aus der Gruppe ausgewählt, die:
  • - (5-Methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-(5-nitro-pyridin-2-ylamino)- essigsäure
  • - (5-Brompyrimidin-2-ylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)- essigsäure
  • - 5-[Carboxy-(3,5-dichlorpyridin-2-ylamino)-methyl]-methyl-furan-3- carbonsäureethylester
  • - 5-[Carboxy-(3,5-dibrompyridin-2-ylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3- carbonsäureethylester
  • - 5-[Carboxy-(3,5-dibrom-6-methyl-pyridin-2-ylamino)-methyl]-2-methyl- furan-3-carbonsäureethylester
  • - (3,5-Dibrom-6-methyl-pyridin-2-ylamino)-(4-hydroxymethyl-furan-2-yl)- essigsäure
  • - (3,5-Dichlor-pyridin-2-ylamino)-(4-methyl-thiophen-2-yl)-essigsäure
  • - (2,4-Dibrom-5-methyl-phenylamino)-(4-methyl-thiophen-2-yl)-essigsäure
  • - (4-Methyl-thiophen-2-yl)-(5-nitro-pyridin-2-ylamino)-essigsäure
  • - (3,5-Dichlor-pyridin-2-ylamino)-furan-2-yl-essigsäure
  • - (3,5-Dibrompyridin-2-ylamino)-furan-2-yl-essigsäure
  • - (3,5-Dibrom-6-methyl-pyridin-2-ylamino)-furan-2-yl-essigsäure
  • - (3-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-ylamino)-furan-2-yl-essigsäure
  • - (5-Brompyrimidin-2-ylamino)-furan-2-yl-essigsäure
  • - 5-[(3,5-Dichlor-phenylamino)-ethoxycarbonyl-methyl]-2-methyl-furan-3- carbonsäuremethylester
  • - (5-Hydroxy-4-phenylazo-1H-pyrazol-3-ylamino)-(5- methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-essigsäureethylester
  • - 3-{[Ethoxycarbonyl-(4-ethoxycarbonyl-5-methyl-furan-2-yl)-methyl]- amino}-1H-pyrazol-4-carbosäureethylester
  • - 5-[(4-Cyano-5-methylsulfanyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-ethoxycarbonyl- methyl]-2-methyl-furan-3-carbonsäureethylester
  • - 5-[(4-Cyano-1H-pyrazol-3-ylamino)-ethoxycarbonyl-methyl]-2-methyl- furan-3-carbonsäureethylester
  • - 5-[(4-Brom-2-chlor-phenylamino)-ethoxycarbonyl-methyl]-2-methyl- furan-3-carbonsäureethylester
  • - 5-[(4-Cyano-phenylamino)-ethoxycarbonyl-methyl]-2-methyl-furan-3- carbonsäureethylester
  • - (4-Hydroxymethyl-furan-2-yl)-(5-hydroxy-4-phenylazo-1H-pyrazol-3- ylamino)-essigsäureethylester
  • - (4-Cyano-5-methylsulfanyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-(4-hydroxymethyl- furan-2-yl)-essigsäureethylester
  • - (4-Brom-2-chlor-phenylamino)-(4-hydroxymethyl-furan-2-yl)- essigsäureethylester
  • - (3,5-Dichlor-phenylamino)-(4-hydroxymethyl-furan-2-yl)- essigsäureethylester
  • - (5-Chlor-2-methyl-phenylamino)-[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)- furan-2-yl]-essigsäureethylester
  • - (2,4-Dibrom-phenylamino)-(4-methyl-thiophen-2-yl)-essigsäure
  • - (5-Chlor-2-methyl-phenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)- essigsäure
  • - (2-Ethyl-phenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-essigsäure
  • - (4-sec.-Butyl-phenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)- essigsäure
  • - (5-Methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-(4-trifluormethoxyphenylamino)- essigsäure
  • - (2-Isopropyl-phenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)- essigsäure
  • - (2,4-Dibrom-phenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)- essigsäure
  • - (4-tert.-Butyl-phenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)- essigsäure
  • - (5-Chlor-2-methyl-phenylamino)-[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)- furan-2-yl]-essigsäure
  • - (2-Ethyl-phenylamino)-[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]- essigsäure
  • - (4-sec.-Butyl-phenylamino)-[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2- yl]-essigsäure
  • - [5-(Furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-(2-isopropyl­ phenylamino)-essigsäure
  • - (4-tert.-Butyl-phenylamino)-[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2- yl]-essigsäure
  • - 5-[Ethoxycarbonyl-(4-Iod-phenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3- carbonsäuremethylester
  • - 5-[(4-Chlor-2-methyl-phenylamino)-ethoxycarbonyl-methyl]-2-methyl- furan-3-carbonsäuremethylester
  • - 5-[Ethoxycarbonyl-(4-phenoxy-phenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3- carbonsäuremethylester
  • - 5-[Ethoxycarbonyl-(4-Iod-phenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3- carbonsäureethylester
  • - 5-[(2-Chlor-phenylamino)-ethoxycarbonyl-methyl]-2-methyl-furan-3- carbonsäureethylester
  • - 5-[(4-Chlor-2-methyl-phenylamino)-ethoxycarbonyl-methyl]-2-methyl- furan-3-carbonsäureethylester
  • - 5-[(2-Chlor-4-fluor-phenylamino)-ethoxycarbonyl-methyl]-2-methyl- furan-3-carbonsäureethylester
  • - 5-[Ethoxycarbonyl-(4-phenoxy-phenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3- carbonsäureethylester
  • - 5-[(2,3-Dichlor-phenylamino)-ethoxycarbonyl-methyl]-2-methyl-furan-3- carbonsäureethylester
  • - (4-Hydroxymethyl-furan-2-yl)-(4-Iod-phenylamino)-essigsäureethylester
  • - (2,4-Dichlor-phenylamino)-(4-hydroxymethyl-furan-2-yl)- essigsäureethylester
  • - (4-Chlor-2-methyl-phenylamino)-(4-hydroxymethyl-furan-2-yl)- essigsäureethylester
  • - (4-Hydroxymethyl-furan-2-yl)-(4-phenoxy-phenylamino)- essigsäureethylester
  • - (2,3-Dichlor-phenylamino)-(4-hydroxymethyl-furan-2-yl)- essigsäureethylester
  • - (2,3-Dichlor-phenylamino)-furan-2-yl-essigsäureethylester
  • - 5-[Carboxy-(3,5-dibrom-6-methyl-pyridin-2-ylamino)-methyl]-2-methyl- furan-3-carbonsäuremethylester
  • - (5-Methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-(pyrazin-2-ylamino)-essigsäure
  • - (3,5-Dibrom-pyridin-2-ylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)- essigsäure
  • - (3,5-Dibrom-6-methyl-pyridin-2-ylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan- 2-yl)-essigsäure
  • - 5-[(4-Brom-2-chlor-phenylamino)-carboxy-methyl]-2-methyl-furan-3- carbonsäuremethylester
  • - 5-[Carboxy-(4-cyano-phenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3- carbonsäuremethylester
  • - 5-[Carboxy-(3,5-dichlor-phenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3- carbonsäuremethylester
  • - 5-[Carboxy-(2-phenoxy-phenylamino)-methyl]-2,4-dimethyl-furan-3- carbonsäureethylester
  • - 5-[(4-Brom-2-chlor-phenylamino)-carboxy-methyl]-2,4-dimethyl-furan-3- carbonsäureethylester
  • - 5-[Carboxy-(4-cyano-phenylamino)-methyl]-2,4-dimethyl-furan-3- carbonsäureethylester
  • - 5-[Carboxy-(3,5-dichlor-phenylamino)-methyl]-2,4-dimethyl-furan-3- carbonsäureethylester
  • - 5-[(4-Brom-2-chlor-phenylamino)-carboxy-methyl]-2-methyl-furan-3- carbonsäureethylester
  • - 5-[Carboxy-(4-cyano-phenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3- carbonsäureethylester
  • - 5-[Carboxy-(3,5-dichlor-phenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3- carbonsäureethylester
  • - (5-tert.-Butyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-(4-hydroxymethyl-furan-2-yl)- essigsäure
  • - (4-Brom-2-chlor-phenylamino)-(3-methyl-thiophen-2-yl)-essigsäure
  • - (4-Cyano-phenylamino)-(3-methyl-thiophen-2-yl)-essigsäure
  • - (3,5-Dichlor-phenylamino)-(3-methyl-thiophen-2-yl)-essigsäure
  • - (3,5-Dichlor-phenylamino)-furan-2-yl-essigsäure
  • - [5-(Furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-(4-phenoxy- phenylamino)-essigsäureethylester
  • - (5-Ethoxycarbonylmethyl-thiophen-2-yl)-(5-hydroxy-4-phenylazo-1H- pyrazol-3-ylamino)-essigsäureethylester
  • - {5-[1-(4-Cyano-1H-pyrazol-3-ylamino)-3-methoxy-2-oxo-propyl]- thiophen-2-yl}-essigsäureethylester
  • - (4-Ethyl-phenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-essigsäure
  • - (3-Chlor-2-methyl-phenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)- essigsäure
  • - (4-Chlor-phenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-essigsäure
  • - (5-Methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-o-tolylamino-essigsäure
  • - 5-[Carboxy-(4-chlor-3-trifluormethyl-phenylamino)-methyl]-2-methyl- furan-3-carbonsäureethylester
  • - 5-[Carboxy-(2-chlor-phenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3- carbonsäureethylester
  • - 5-[Carboxy-(2-chlor-4-fluor-phenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3- carbonsäureethylester
  • - 5-[Carboxy-(4-chlor-2-fluor-phenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3- carbonsäureethylester
  • - 5-[Carboxy-(2,3-dichlor-phenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3- carbonsäureethylester
  • - (2,4-Dichlor-phenylamino)-(4-methyl-thiophen-2-yl)-essigsäure
  • - (4-Chlor-3-trifluormethyl-phenylamino)-(4-methyl-thiophen-2-yl)- essigsäure
  • - (2,4-Dichlor-phenylamino)-furan-2-yl-essigsäure
  • - (4-Chlor-3-trifluormethyl-phenylamino)-furan-2-yl-essigsäure
  • - (4-Iod-phenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-essigsäure
  • - (2,4-Dichlor-phenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)- essigsäure
  • - (4-Chlor-3-trifluormethyl-phenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2- yl)-essigsäure
  • - (2-Chlor-phenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-essigsäure
  • - (4-Chlor-2-methyl-phenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)- essigsäure
  • - (2-Chlor-4-fluor-phenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)- essigsäure
  • - (2-Chlor-4-methyl-phenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)- essigsäure
  • - (2,3-Dichlor-phenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)- essigsäure
  • - [5-(Furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-(4-iodo-phenylamino)- essigsäure
  • - (4-Chlor-3-trifluormethyl-phenylamino)-[5-(furan-2- ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-essigsäure
  • - (4-Chlor-2-methyl-phenylamino)-[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)- furan-2-yl]-essigsäure
  • - (2-Chlor-4-methyl-phenylamino)-[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)- furan-2-yl]-essigsäure
  • - (4-Chlor-3-trifluormethyl-phenylamino)-(5-ethoxycarbonylmethyl­ thiophen-2-yl)-essigsäure
  • - (4-Acetyl-3,5-dimethyl-furan-2-yl)-(2-chlor-4-methyl-phenylamino)- essigsäure
  • - (4-Acetyl-3,5-dimethyl-furan-2-yl)-(2,3-dichlor-phenylamino)-essigsäure
  • - (3,5-Dichlor-phenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)- essigsäure
  • - [2,2']Bithiophenyl-5-yl-(3,5-dichlor-phenylamino-essigsäure
  • - (3,5-Dichlor-phenylamino)-(5-methyldisulfanylmethyl-furan-2-yl)- essigsäure
  • - (3-Chlor-phenylamino)-(5-mercaptomethyl-furan-2-yl)-essigsäure
  • - (3,4-Dichlor-phenylamino)-(5-mercaptomethyl-furan-2-yl)-essigsäure
  • - (3,5-Dichlor-phenylamino)-(5-mercaptomethyl-furan-2-yl)-essigsäure
  • - (3,5-Dichlor-phenylamino)-(5-methyl-thiophen-2-yl)-essigsäure
  • - (3,5-Dichlor-phenylamino)-(5-hydroxymethyl-thiophen-2-yl)-essigsäure
  • - (5-Acetylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-(3,5-dichlor-phenylamino)- essigsäure
  • - (3,5-Dichlor-phenylamino)-(5-ethyl-thiophen-2-yl)-essigsäure
  • - (3,5-Dichlor-phenylamino)-(5-n-propyl-thiophen-2-yl)-essigsäure
  • - (3,5-Dichlor-phenylamino)-[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2- yl]-essigsäure
  • - (3-Chlor-phenylamino)-(5-mercaptomethyl-furan-2-yl)-essigsäure
  • - (3,4-Dichlor-phenylamino)-(5-mercaptomethyl-furan-2-yl)-essigsäure
  • - (3,5-Dichlorphenylamino)-(thiophen-2-yl)-essigsäureethylester
  • - (4-Bromfuran-2-yl-(3,5-dichlor-phenylamino)-essigsäureethylester
  • - (3,5-Dichlor-phenylamino)-(5-propylthiophen-2-yl)-essigsäureethylester
  • - (3,5-Dichlor-phenylamino)-(3-methylthiophen-2-yl)-essigsäureethylester
  • - (5-tert.-Butylfuran-2-yl)-(3,5-dichlor-phenylamino)-essigsäure
  • - (3,5-Dichlorphenylamino)-[5-(furan-2-ylmethyldisulfanylmethyl)-furan-2- yl]-essigsäure
  • - (3,5-Dichlorphenylamino)-(5-methyldisulfanylmethylfuran-2-yl)- essigsäure
sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze enthält.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Struktur (I):
worin A, R1, R2, R3, R4 und R5 die oben definierten Bedeutungen haben, sind nach einem Verfahren zugänglich, das ebenfalls ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung und dadurch gekennzeichnet ist, daß ein Amin der allgemeinen Struktur (II):
R1-NH2 II,
worin R1 wie oben für die allgemeine Struktur (I) definiert ist, mit einem Glyoxylsäurederivat der allgemeinen Struktur (III):
worin R2 wie oben für die allgemeine Struktur (I) definiert ist, und einem Furan der allgemeinen Struktur (IV-A) oder einem Thiophen der allgemeinen Struktur (IV-B):
worin R3, R4 und R5 wie oben für die allgemeine Struktur (I) definiert sind, unter Einwirken einer Säure umgesetzt wird. Wird das Furan-Derivat (IV-A) eingesetzt, erhält man als Produkt das entsprechende Amino-furan-2-yl- essigsäure-Derivat der allgemeinen Struktur (I-A), wird hingegen das Thiophen-Derivat (IV-B) eingesetzt, erhält man als Produkt der erfindungsgemäßen 3-Komponenten-Reaktion das entsprechende Amino- thien-2-yl-essigsäure-Derivat der allgemeinen Struktur (I-B).
Für die Herstellung der Furanylessigsäuren (IV-A) und Thienylessigsäuren (IV-B), also den Verbindungen der allgemeinen Struktur (IV), für die R2 H bedeutet, wird die Reaktionskomponente Glyoxylsäure (III) bevorzugt in Form ihres Hydrats eingesetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann in Gegenwart geringer Mengen einer anorganischen oder insbesondere organischen Säure, z. B. Trifluoressigsäure, bevorzugt in katalytischen Mengen von etwa 1-10 Mol- % (bezogen auf das Edukt (II)), ausgeführt werden. Wird als Glyoxylsäure- Derivat der allgemeinen Struktur (III) die Glyoxylsäure selbst (d. h. die Verbindung (III) mit R2 = H) bzw. ihr Hydrat in geringem Überschuß von ca. 1,01 bis 1,5, bevorzugt 1,05 bis 1,25 Mol-Äquivalenten (bezogen auf die Verbindung (II)) eingesetzt, kann die Umsetzung auch ohne Zusatz einer Säure oder eines weiteren Reagenz durch bloßes Mischen der Ausgangsverbindungen (II), (III) und (IV-A) bzw. (IV-B), bevorzugt in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Acetonitril, und anschließendes Rühren bei Temperaturen zwischen 0°C und 100°C - ggf. auch als Eintopf-Verfahren - ausgeführt werden. Ebenfalls vorteilhaft ist es, das Furan-Derivat (IV-A) bzw. Thiophen-Derivat (IV-B) im Überschuß von beispielsweise 1,5 bis 4,5 Mol-Äquivalenten, insbesondere 2,5 bis 3,5 Mol-Äquivalenten (bezogen auf Edukt (II)), einzusetzen.
Um eine möglichst vollständige Umsetzung der Edukte zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Struktur (I) zu erreichen, ist für die erfindungsgemäße 3-Komponenten-Reaktion eine Reaktionszeit von 8 h bis etwa 18 h, insbesondere 14 h, zweckmäßig.
Alternativ kann die erfindungsgemäße 3-Komponenten-Reaktion auch unter Einwirken von Mikrowellenstrahlung ausgeführt werden, womit sich die Reaktionszeit für eine weitgehend vollständige Umsetzung auf wenige Minuten, z. B. auf 0,5 min bis 5 min. verkürzt. Bei dieser Verfahrensführung wird die Reaktionstemperatur vorzugsweise bei 15°C bis 60°C, insbesondere ca. 50°C, gewählt. Für die Mikrowellen-Bestrahlung eignet sich beispielsweise eine Labor-Mikrowelle der Firma MLS-GmbH (D-88299 Leutkirch, Auenweg 37, Deutschland), Modell MLS ETHOS 600 mit einer Leistung von ca. 800 W. Zweckmäßig erfolgt die Umsetzung bespielsweise in einem druckstabilen Teflongefäß.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch in semi- oder vollautomatisierter Form als Parallelsynthese einer Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Struktur (I) durchgeführt werden. Mit Hilfe dieser Technik und durch Umsetzung der Verbindungen (II), (III) und (IV-A) bzw. (IV-B) läßt sich auch eine Substanzbibliothek in Gestalt eines "array of compounds" aufbauen. Diese Substanzbibliothek enthält die Bibliotheksmitglieder, die die Reaktionsprodukte der Umsetzung der Verbindungen (II), (III) und (IV-A) bzw. (IV-B) sind, als einzelne reine Verbindungen. Mit Hilfe dieser Substanzbibliothek kann beispielsweise ein medizinisches Screening in einem oder mehreren in-vitro-Screening-Verfahren in automatisierter Form durchgeführt werden.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Amine der allgemeinen Struktur (II), die Glyoxylsäure-Derivate der allgemeinen Struktur (III), die Furan-Derivate der allgemeinen Struktur (IV-A) und die Thiophen-Derivate der allgemeinen Struktur (IV-B) sind kommerziell erhältlich (von Acros, Geel; Avocado, Port of Heysham; Aldrich, Deisenhofen; Fluka, Seelze; Lancaster, Mülheim; Maybridge, Tintagel; Merck, Darmstadt; Sigma, Deisenhofen; TCI, Japan) oder können nach im Stand der Technik allgemein bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Struktur (I) können sowohl in Substanz als auch als Salz isoliert werden. Die erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Struktur (I) wird üblicherweise nach erfolgter Umsetzung gemäß dem oben beschriebenen, erfindungsgemäßen Verfahren und anschließender, herkömmlicher Aufarbeitung erhalten. Die so gewonnene oder in-situ ohne Isolierung gebildete Verbindung der allgemeinen Struktur (I) kann dann beispielsweise durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Kohlensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Citronensäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure, in das korrespondierende Salz überführt werden. Bei den gebildeten Salzen handelt es sich u. a. um Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Carbonate, Hydrogencarbonate, Formiate, Acetate, Oxalate, Succinate, Tartrate, Fumarate, Citrate und Glutaminate. Die besonders bevorzugte Hydrochloridbildung kann auch durch Versetzen der in einem geeigneten, organischen Lösungsmittel, wie z. B. Butan-2-on (Methylethylketon), gelösten Base mit Trimethylsilylchlorid (TMSCI), vorteilhaft in Gegenwart von Wasser, herbeigeführt werden.
Soweit die Verbindungen der allgemeinen Struktur (I) in dem erfindungs­ gemäßen Herstellungsverfahren als Racemate oder als Mischungen ihrer verschiedenen Enantiomeren und/oder Diastereomeren erhalten werden, können diese Mischungen nach im Stand der Technik wohlbekannten Verfahren aufgetrennt werden. Geeignete Methoden sind u. a. chromato­ graphische Trennverfahren, insbesondere Flüssigkeitschromatographie- Verfahren unter Normal- oder erhöhtem Druck, bevorzugt MPLC- und HPLC-Verfahren, sowie Verfahren der fraktionierten Kristallisation. Dabei können insbesondere einzelne Enantiomeren z. B. mittels HPLC an chiraler Phase oder mittels Kristallisation von mit chiralen Säuren, etwa (+)- Weinsäure, (-)-Weinsäure oder (+)-10-Camphersulfonsäure, gebildeten, diastereomeren Salzen voneinander getrennt werden.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel, enthaltend mindestens eine wie oben definierte Verbindung der allgemeinen Struktur (I) oder eines ihrer pharmazeutischen Salze, insbesondere das Hydrochlorid-Salz. Vorzugsweise enthält das erfindungsgemäße Arzneimittel mindestens eine der oben beispielhaft genannten Verbindungen in Substanz oder als pharmazeutisch annehmbares Salz und gegebenenfalls weitere Wirk- und Hilfsstoffe.
Diese erfindungsgemäßen Arzneimittel werden vorzugsweise in der Therapie von Schmerzzuständen, wie z. B. akuter Schmerz, chronischer Schmerz bzw. neuropathischer Schmerz, eingesetzt. Es hat sich auch gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Arzneimittel auch zur Behandlung von Migräne, inflammatorischen und/oder allergischen Reaktionen, Depressionen, Drogen- und/oder Alkoholmißbrauch, Gastritis, Diarrhoe, Harninkontinenz, cardiovaskulären Erkrankungen, Atemwegserkrankungen, Husten, seelischen Erkrankungen, neurodegenerativen Erkrankungen, Epilepsie, Schizophrenie, Morbus Alzheimer, Morbus Huntington, Morbus Parkinson, cerebralen Ischämien, cerebralen Infarkten, durch erhöhten Aminosäurespiegel bedingten Psychosen, Schlaganfällen, Hirnödemen, Unterversorgungszuständen des zentralen Nervensystems, Hypoxie, Anoxie, AIDS-Demenz, Encephalomyelitis, Tourette-Syndrom, perinataler Asphyxie oder zur Anxiolyse erfolgreich eingesetzt werden können.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung von mindestens einem substituierten Amino-furan-2-yl-essigsäure-Derivat der Formel (I-A) oder substituiertem Amino-thien-2-yl-essigsäure-Derivat der Formel (I-B) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schmerz, Migräne, inflammatorischen und/oder allergischen Reaktionen, Depressionen, Drogen- und/oder Alkoholmißbrauch, Gastritis, Diarrhoe, Harninkontinenz, cardiovaskulären Erkrankungen, Atemwegserkrankungen, Husten, seelischen Erkrankungen, neurodegenerativen Erkrankungen, Epilepsie, Schizophrenie, Morbus Alzheimer, Morbus Huntington, Morbus Parkinson, cerebralen Ischämien, cerebralen Infarkten, durch erhöhten Aminosäurespiegel bedingten Psychosen, Schlaganfällen, Hirnödemen, Unterversorgungszuständen des zentralen Nervensystems, Hypoxie, Anoxie, AIDS-Demenz, Encephalomyelitis, Tourette-Syndrom, perinataler Asphyxie oder zur Anxiolyse.
Ferner sind pharmazeutische Zusammensetzungen Gegenstand der vorliegenden Erfindung, die mindestens eine Verbindung der wie oben definierten, allgemeinen Struktur (I) in Substanz oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze sowie einen oder mehrere pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel, Medikamente und pharmazeutischen Zusammensetzungen können als flüssige, halbfeste oder feste Arzneiformen und in Form von z. B. Injektionslösungen, Tropfen, Säften, Sirupen, Sprays, Suspensionen, Granulaten, Tabletten, Pellets, transdermalen, therapeutischen Systemen, Kapseln, Pflastern, Zäpfchen, Salben, Cremes, Lotionen, Gelen, Emulsionen oder Aerosolen vorliegen und verabreicht werden und enthalten neben mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Struktur (I) je nach galenischer Form und in Abhängigkeit vom Applikationsweg pharmazeutische Hilfsstoffe, wie z. B. Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, oberflächenaktive Stoffe, Farbstoffe, Konservierungsstoffe, Sprengmittel, Gleitmittel, Schmiermittel, Aromen und/oder Bindemittel. Diese Hilfsstoffe können beispielsweise sein: Wasser, Ethanol, 2-Propanol, Glycerin, Ethylenglycol, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Polypropylenglycol, Glucose, Fructose, Lactose, Saccharose, Dextrose, Melasse, Stärke, modifizierte Stärke, Gelatine, Sorbitol, Inositol, Mannitol, mikrokristalline Cellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetat, Schellack, Cetylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Paraffine, Wachse, natürliche und synthetische Gummis, Akaziengummi, Alginate, Dextran, gesättigte und ungesättigte Fettsäuren, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Zinkstearat, Glycerylstearat, Natriumlaurylsulfat, genießbare Öle, Sesamöl, Kokusnußöl, Erdnußöl, Sojabohnenöl, Lecithin, Natriumlactat, Polyoxyethylen- und -propylen­ fettsäureester, Sorbitanfettsäureester, Sorbinsäure, Benzoesäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Tanninsäure, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid, Calciumchlorid, Magnesiumoxid, Zinkoxid, Siliciumdioxid, Titanoxid, Titandioxid, Magnesiumsulfat, Zinksulfat, Calciumsulfat, Pottasche, Calciumphosphat, Dicalciumphosphat, Kaliumbromid, Kaliumiodid, Talkum, Kaolin, Pectin, Crospovidon, Agar und Bentonit.
Die Auswahl der Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt davon ab, ob das Arzneimittel/Medikament oral, subkutan, parenteral, intravenös, vaginal, pulmonal, intraperitoneal, transdermal, intramuskulär, nasal, buccal, rectal oder örtlich, zum Beispiel auf Infektionen an der Haut, der Schleimhäute und an den Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich u. a. Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Pulver zur Inhalation sowie Sprays. Erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Struktur I in einem Depot in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete, perkutane Applikationszubereitungen. Rektal, transmucosal, parenteral, oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Struktur (I) verzögert freisetzen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel und pharma­ zeutischen Zusammensetzungen erfolgt mit Hilfe von im Stand der Technik der pharmazeutischen Formulierung wohlbekannten Mitteln, Vorrichtungen, Methoden und Verfahren, wie sie beispielsweise in "Remington's Pharmaceutical Sciences", Hrsg. A. R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), insbesondere in Teil 8, Kapitel 76 bis 93, beschrieben sind.
So kann z. B. für eine feste Formulierung, wie eine Tablette, der Wirkstoff des Arzneimittels, d. h. eine Verbindung der allgemeinen Struktur (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, mit einem pharmazeutischen Träger, z. B. herkömmlichen Tabletteninhaltsstoffen, wie Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbitol, Talkum, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder pharmazeutisch akzeptable Gummis, und pharma­ zeutischen Verdünnungsmitteln, wie z. B. Wasser, granuliert werden, um eine feste Zusammensetzung zu bilden, die eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in homogener Verteilung enthält. Unter einer homogenen Verteilung wird hier verstanden, daß der Wirkstoff gleichmäßig über die gesamte Zusammensetzung verteilt ist, so daß diese ohne weiteres in gleich wirksame Einheitsdosis-Formen, wie Tabletten, Pillen oder Kapseln, unterteilt werden kann. Die feste Zusammensetzung wird anschließend in Einheitsdosis-Formen unterteilt. Die Tabletten oder Pillen des erfindungsgemäßen Arzneimittels bzw. der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch überzogen oder auf andere Weise kompoundiert werden, um eine Dosisform mit verzögerter Freisetzung bereitzustellen. Geeignete Beschichtungsmittel sind u. a. polymere Säuren und Mischungen von polymeren Säuren mit Materialien, wie z. B. Schellack, Cetylalkohol und/oder Celluloseacetat.
Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert und ist abhängig vom Gewicht, dem Alter und der Krankheitsgeschichte des Patienten sowie von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,1 bis 5000 mg/kg, insbesondere 1 bis 500 mg/kg, vorzugsweise 2 bis 250 mg/kg Körper­ gewicht wenigstens einer erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Struktur (I) appliziert.
Nachfolgend wird die vorliegende Erfindung durch Beispiele weiter erläutert, ohne sie darauf zu beschränken.
Beispiele Vorbemerkungen
Die eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden von Acros, Geel; Avocado, Port of Heysham; Aldrich, Deisenhofen; Fluka, Seelze; Lancaster, Mülheim; Maybridge, Tintagel; Merck, Darmstadt; Sigma, Deisenhofen bzw. TCI, Japan durch Kauf erworben oder nach üblichen und im Stand der Technik bekannten Verfahren synthetisiert.
Dünnschichtchromatographische Untersuchungen wurden mit HPTLC- Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt.
ESI-Massenspektren wurden aufgenommen mit einem LCQ-Classic- Massenspektrometer der Firma Finnigan; die 1H-NMR-Spektren wurden mit einem 300-MHz-Avance-DPX-300-NMR-Gerät oder einem 600-MHz- Avance-DRX-600-NMR-Gerät der Firma Bruker aufgenommen
Allgemeine Arbeitsvorschrift 1 (AAV 1)
Ein Rundbodenröhrchen aus Glas (Durchmesser 16 mm, Länge 125 mm) mit Gewinde wurde mit einem Magnetrührkern versehen und automatisiert mit einem Schraubdeckel mit Septum verschlossen. Das Röhrchen wurde von einem Roboter in einen auf 20°C temperierten Rührblock gestellt. Nacheinander wurden die folgenden Reagenzien von einem Roboter hinzupipettiert:
  • - 1 ml einer Lösung, die Trifluoressigsäure und die Aminkomponente (II) - jeweils 0,1 M - enthält, in Acetonitril.
  • - 1 ml einer 0,11 M Glyoxylsäurederivat-(III)-Lösung in Acetonitril.
  • - 1 ml einer 0,3 M Furan(IV-A)- oder Thiophen(IV-B)-Lösung in Acetonitril.
Das Reaktionsgemisch wurde bei 40°C in einem Rührblock 600 min lang gerührt. Danach wurde die Reaktionslösung abfiltriert. Das Röhrchen wurde dabei zweimal mit 1,5 ml einer 7,5%igen NaHCO3-Lösung gespült.
Anschließend wurde das Rack mit den Proben manuell auf eine Aufarbeitungsanlage gestellt. Das Reaktionsgemisch wurde auf einem Vortexer mit 2 ml Ethylacetat versetzt und geschüttelt. Zur Ausbildung der Phasengrenze wurde in der Zentrifuge kurz zentrifugiert. Die Phasengrenze wurde optisch detektiert und die organische Phase abpipettiert. Im nächsten Schritt wurde die wäßrige Phase erneut mit 2 ml Ethylacetat versetzt, geschüttelt, zentrifugiert und die organische Phase abpipettiert. Die vereinigten, organischen Phasen werden über 2,4 g MgSO4 (granuliert) getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in einer Vakuumzentrifuge entfernt. Jede Probe wurde mit ESI-MS und/oder NMR analysiert.
Durch die automatisierte Synthese wurde eine Gleichbehandlung aller Proben sowie eine ausgesprochen konstante Reaktionsführung gewährleistet.
Die synthetisierten und isolierten Verbindungen sind in Tabelle 1 wiedergegeben.
Tabelle 1
Allgemeine Arbeitsvorschrift 2 (AAV 2)
3,5-Dichloranilin (10 mmol), Glyoxylsäure-Hydrat (11 mmol) und das Furan- Derivat (IV-A) bzw. Thiophen-Derivat (IV-B) (30 mmol) wurden in 10 ml Acetonitril gelöst und 14 Stunden bei 40°C gerührt. Der Reaktionsansatz wurde eingeengt und mittels RP4-Kieselgel-MPLC (Polygoprep 60-130 C4, Macherey-Nagel, Postfach 101352, D-52313 Düren, Deutschland) mit Methanol/Wasser-Gemischen unterschiedlicher Zusammensetzun 12630 00070 552 001000280000000200012000285911251900040 0002010059864 00004 12511g und einem Zusatz von 0,1%igem Eisessig gereinigt. Nach Einrotieren der Produktfraktionen wurde das Produkt als Öl isoliert.
Allgemeine Arbeitsvorschrift 3 (AAV 3) - Mikrowellen-Bestrahlung
Die Umsetzungen unter Mikrowellen-Bestrahlung wurden in einer Labor- Mikrowelle des Fabrikats MLS ETHOS 600 der Firma MLS-GmbH (D- 88299 Leutkirch, Auenweg 37, Deutschland) durchgeführt.
Zur Synthese wurden die Reaktionskomponenten (II), (III) und (IV-A) bzw. (IV-B) sowie das Lösungsmittel in ein druckstabiles Teflongefäß gegeben, das mit einem Teflondeckel verschlossen und in eine Sicherungshalterung zum Ablassen von Überdruck eingespannt wurde. Die Kontrolle der Reaktionstemperatur erfolgte in einem zweiten Teflongefäß, welches das gleiche Lösungsmittel enthielt, das bei der Synthese verwendet wurde. Die Temperatursteuerung erfolgte über eine interne Glasfaseroptik, die in einem Quarzrohr geführt und extern von einem Steuerungscomputer kontrolliert wurde.
3,5-Dichloranilin (10 mmol), Glyoxylsäure-Hydrat (11 mmol) und Furan- Derivat (IV-A) bzw. Thiophen-Derivat (IV-B) (30 mmol) wurden in 10 ml Acetonitril gelöst, in der Mikrowelle innerhalb einer Minute auf 50°C erhitzt und fünf Minuten bei dieser Temperatur belassen: Die Mikrowellenstrahlung wurde mit einer Leistung von 800 Watt eingestrahlt, die durch einen Steuerungsrechner kontrolliert und nachreguliert wurde. Nach dem Abkühlen wurde das Gefäß in Eiswasser gestellt, vorsichtig geöffnet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt.
Die Reinigung erfolgte mittels RP4-Kieselgel-MPLC (Polygoprep  60-130 C4, Macherey-Nagel, Postfach 101352, D-52313 Düren, Deutschland) mit Methanol/Wasser-Gemischen unterschiedlicher Zusammensetzung und einem Zusatz von 0,1%igem Eisessig. Nach Einrotieren der Produktfraktionen wurde das Produkt als Öl isoliert.
Für die Herstellung des Hydrochlorid-Salzes wurde das Rohprodukt in Butan-2-on gelöst, unter Eiskühlung und Rühren mit äquimolarer Menge an Wasser und dann mit äquimolarer Menge an TMSCI versetzt. Nach Stehenlassen über Nacht wurde das ausgefallene HCl-Salz abgesaugt und getrocknet, oder die Fällung wurde durch Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum herbeigeführt.
Nachfolgend werden die 1H-NMR-Daten einiger der nach den AAV 2 und 3 hergestellten Verbindungen wiedergegeben; die NMR-Daten wurden bei 600 MHz erhalten, wobei als Lösungsmittel d6-DMSO verwendet wurde:
(3,5-Dichlor-phenylamino)-(thiophen-2-yl)-essigsäureethylester (115)
δ = 1,20 ppm (t, 3H, CH3
); 4,16 ppm (q, 2H, OCH2
); 5,65 ppm (d, 1H, α- CH); 6,65 ppm (s, 1H, Aryl-4-H); 6,80 pm (s, 2H, Aryl-2-H und Aryl-6-H); 7,10 ppm (m, 1H, Thiophen-H); 7,20 ppm (d, 1H, Thiophen-H); 7,50 ppm (d, 1H, Thiophen-H).
(4-Bromfuran-2-yl)-(3,5-dichlorphenylamino)-essigsäureethylester (116)
δ = 1,15 ppm (t, 3H, CH3
); 4,15 ppm (q, 2H, OCH2
); 5,50 pp (d, 1H, α-CH); 6,60 ppm (s, 1H, Furan-H); 6,70 ppm (s, 1H, Furan-H); 6,75 ppm (s, 1H, Aryl-4-H); 6,80 ppm (s, 2H, Aryl-2-H und Aryl-6H); 7,80 ppm (d, 1H, α-NH).
(3,5-Dichlorphenylamino)-(5-propylthiophen-2-yl)-essigsäureethylester- Hydrochlorid (117-HCl)
δ = 0,95 ppm (t, 3H, CH3
); 1,20 ppm (t, 3H, CH3
); 1,60 ppm (q, 2H, CH2
); 2,70 ppm (t, 2H, CH2
); 4,15 ppm (q, 2H, OCH2
); 4,80 ppm (s, 2H, α-NH2 +
und 1H, α-CH); 5,50 ppm (d, 1H, Thiophen-H); 6,40 ppm (d, 1H, Thiophen- H); 6,40 ppm (s, 1H, Aryl-4-H); 6,72 ppm (s, 2H, Aryl-2-H und Aryl-6-H).
(3,5-Dichlorphenylamino)-(3-methylthiophen-2-yl)-essigsäureethylester (118)
δ = 1,15 ppm (t, 3H, CH3
); 2,20 ppm (s, 3H, 2-CH3
-Thiophen); 4,10 ppm (q, 2H, OCH2
); 5,50 ppm (d, 1H, α-CH); 6,65 ppm (s, 2H, Aryl-2-H und Aryl- 6H); 6,80 ppm (d, 1H, Thiophen-H); 7,28 ppm (d, 1H, Thiophen-H).
(5-tert.-Butylfuran-2-yl)-(3,5-dichlorphenylamino-essigsäure (119)
δ = 1,22 ppm (s, 9H, tert.-Bu); 5,24 ppm (d, 1H, α-CH); 5,99 ppm (d, 1H, Furan-H); 6,26 ppm (d, 1H, Furan-H); 6,54 ppm (s, 1H, Aryl-4-CH); 6,73 ppm (s, 2H, Aryl-2H und Aryl-6H); 8,27 ppm (d, 1H, α-NH); 13,80 ppm (s (breit), 1H, CO2
H).
(3,5-Dichlorphenylamino)-[5-(methylsulfanyl)methyl-furan-2-yl]-essigsäure (106)
δ = 2,02 ppm (s, 3H, SCH3
); 3,69 ppm (s, 2H, CH2
S); 5,30 ppm (d, 1H, α- CH); 6,22 ppm (s, 1H, Furan-H); 6,37 ppm (s, 1H, Furan-H); 6,63 ppm (s, 1H, Aryl-4-H); 6,73 ppm (s, 2H, Aryl-2-H und Aryl-4H); 6,79 ppm (d, 1H, α- NH); 13,17 ppm (s (breit), 1H, CO2
H).
(3,5-Dichlorophenylamino)-[5-(methylsulfanylmethyl-furan-2-yl]-essigsäure (106-HCl)
δ = 2,08 ppm (s, 3H, SCH3
); 2,50 ppm (2, 2H, CH2
S); 3,70 ppm (s, 2H, α- NH2 +
); 5,37 ppm (m, 1H, α-CH); 6,25 ppm (d, 1H, Furan-H); 6,40 ppm (d, 1H, Furan-H); 6,80 ppm (s, 1H, Aryl-4-H); 6,78 pm (s, 2H, Aryl-2-H und Aryl-6-H).
(3,5-Dichlorphenylamino)-[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]- essigsäure (113)
δ = 3,68 ppm (s, 2H, CH2
S); 3,73 (s, 2H, CH2
S); 5,33 (d, 1H, α-CH); 5,72 ppm (m, 1H, Furan-H); 6,26 ppm (d, 1H, Furan-H); 6,27 ppm (d, 1H, Furan- H); 6,36 ppm (d, 1H, Furan-H); 6,39 ppm (d, 1H, Furan-H); 6,64 ppm (s, 1H, Aryl-4-H); 6,74 ppm (s, 2H, Aryl-2-H und Aryl-6-H); 7,55 ppm (d, 1H, α- NH); 13,23 ppm (s (breit), 1H, CO2
H).
(3,5-Dichlorphenylamino)-[5-(furan-2-ylmethyldisulfanylmethyl)-furan-2-yl]- essigsäure (120)
δ = 3,73 ppm (s, 2H, CH2
S); 3,80 ppm (s, 2H, CH2
S); 5,35 ppm (d, 1H, α- CH); 6,24 ppm (m, 1H, Furan-H); 6,24 (d, 1H, Furan-H); 6,30 ppm (d, 1H, Furan-H); 6,38 ppm (s, 1H, Furan-H); 6,43 ppm (d, 1H, Furan-H); 6,43 ppm (s, 1H, Aryl-4-H); 6,74 ppm (s, 2H, Aryl-2-H und Aryl-6-H); 7,58 ppm (d, 1H, α-NH); 13,20 ppm (s (breit), 1H, CO2
H).
(3,5-Dichlorphenylamino)-(5-methyldisulfanylmethylfuran-2-yl)-essigsäure (121)
δ = 2,08 ppm (s, 3H, SCH3
); 3,96 ppm (s, 2H, CH2
S); 5,30 (d, 1H, α-CH); 6,32 ppm (d, 1H, Furan-H); 6,41 ppm (d, 1H, Furan-H); 6,61 ppm (s, 1H, Aryl-4-H); 6,73 ppm (s, 2H, Aryl-2-H und Aryl-6-H); 8,25 ppm (d, 1H, α-NH); 13,19 ppm (s (breit), 1H, CO2
H).
(5-Acetylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-(3,5-dichlorphenylamino)-essigsäure (110)
δ = 2,35 ppm (s, 3H, COCH3
); 4,13 ppm (s, 2H, CH2
S); 5,28 ppm (d, 1H, α- CH); 6,24 ppm (s, 1H, Furan-H); 6,35 (d, 1H, Furan-H); 6,63 ppm (s, 1H, Aryl-4-H); 6,71 ppm (s, 2H, Aryl-2-H und Aryl-6-H); 8,29 ppm (d, 1H, α-NH); 13,13 ppm (s (breit), 1H, CO2
H).
Weitere nach AAV 2 und AAV 3 hergestellte Verbindungen sind in Tabelle 2 wiedergegeben.
Tabelle 2
Rezeptorbindungs-Studien (Glycin-Bindungsstelle des NMDA- Rezeptorkanals)
Die Untersuchungen zur Bestimmung der Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zur Glycin-Bindungsstelle des NMDA- Rezeptorkanals wurden an Hirnmembranhomogenaten (Homogenat von Cortex- und Hippocampus-Areal aus dem Hirn von männlichen Ratten, Stamm Wistar) durchgeführt (B. M. Baron, B. W. Siegel, B. L. Harrison, R. S. Gross, C. Hawes and P. Towers, "Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics", (1996), Vol. 279, S. 62).
Hierzu wurden Cortex und Hippocampus aus frisch entnommenen Rattengehirnen freipräpariert und in 5 mmol/l TRIS-Acetatpuffer, 0,32 mol/l Saccharose pH 7,4 (10 ml/g Frischgewicht) mit einem Potter- Homogenisator (Fa. Braun/Melsungen; 10 Kolbenhübe bei 500 Upm) unter Eiskühlung homogenisiert und anschließend für 10 Minuten bei 1.000 g und 4°C zentrifugiert. Der erste Überstand wurde gesammelt und das Sediment erneut mit 5 mmol/l TRIS-Acetatpuffer, 0,32 mol/l Saccharose pH 7,4 (5 ml/g ursprüngliches Frischgewicht) mit dem Potter-Homogenisator (10 Kolbenhübe bei 500 Upm) unter Eiskühlung homogenisiert und für 10 Minuten bei 1.000 g und 4°C zentrifugiert. Der resultierende Überstand wurde mit dem Überstand aus der ersten Zentrifugation vereinigt und bei 17.000 g für 20 Minuten bei 4°C zentrifugiert. Der Überstand nach dieser Zentrifugation wurde verworfen und das Membransediment mit 5 mmol/l TRIS-Acetatpuffer pH 8,0 (20 ml/g ursprüngliches Frischgewicht) aufgenommen und mit 10 Kolbenhüben bei 500 Upm homogenisiert.
Anschließend wurde das Membranhomogenat für 1 Stunde bei 4°C inkubiert für 30 Minuten bei 50.000 g und 4°C zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen und das Zentrifugenröhrchen mit dem Membransediment mit Parafilm verschlossen und für 24 Stunden bei -20°C eingefroren. Am folgenden Tag wurde das Membransediment aufgetaut und mit eiskaltem 5 mmol/l TRIS-Acetatpuffer, 0,1% Saponin (w/v) pH 7,0 (10 ml/g ursprüngliches Frischgewicht) aufgenommen und mit 10 Kolbenhüben bei 500 Upm homogenisiert und anschließend für 20 Minuten bei 50.000 g und 4°C zentrifugiert. Der resultierende Überstand wurde verworfen und das Sediment in einem kleinen Volumen mit 5 mmol/l TRIS-Acetatpuffer pH 7,0 (ca. 2 ml/g ursprüngliches Frischgewicht) aufgenommen und erneut mit 10 Kolbenhüben bei 500 Upm homogenisiert. Nach Bestimmung des Proteingehaltes wurde das Membranhomogenat mit 5 mmol/l TRIS- Acetatpuffer pH 7,0 auf eine Proteinkonzentration von 10 mg Protein/ml eingestellt und in Aliquoten bis zur Testung eingefroren.
Für den Rezeptorbindungstest wurden Aliquote aufgetaut, 1 : 10 mit 5 mmol/l TRIS-Acetatpuffer pH 7,0 verdünnt, mit 10 Kolbenhüben bei 500 Upm mit dem Potter-Homogenisator (10 Kolbenhübe bei 500 Upm) unter Eiskühlung homogenisiert und für 60 Minuten bei 55.000 g bei 4°C zentrifugiert. Der Überstand wurde dekantiert und das Membransediment mit eiskaltem 50 mmol/l TRIS-Acetatpuffer pH 7,0 auf eine Proteinkonzentration von 1 mg/ml eingestellt und erneut mit 10 Kolbenhüben bei 500 Upm homogenisiert und unter Rühren auf einem Magnetrührer im Eisbad in Suspension gehalten. Von diesem Membranhomogenat wurden jeweils 100 µl je 1-ml-Ansatz im Rezeptorbindungstest eingesetzt (0,1 mg Protein/ml im Endansatz).
Im Bindungstest wurde als Puffer 50 mmol/l TRIS-Acetatpuffer pH 7,0 sowie als radioaktiver Ligand 1 nmol/l (3H)-MDL 105.519 (B. M. Baron et al. 1996) eingesetzt. Der Anteil an unspezifischer Bindung wurde in Anwesenheit von 1 mmol/l Glycin bestimmt.
In weiteren Ansätzen wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Konzentrationsreihen zugegeben und die Verdrängung des radioaktiven Liganden aus seiner spezifischen Bindung an die Glycin-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptorkanals ermittelt. Die jeweiligen Dreifachansätze wurden über 120 Minuten bei 4°C inkubiert und anschließend zur Bestimmung des an das Membranhomogenat gebundenen, radioaktiven Liganden mittels Filtration durch Glasfaser-Filtermatten (GF/B) geerntet. Die auf den Glasfaser-Filtern zurückgehaltene Radioaktivität wurde nach Zugabe von Szintillator im β-Counter gemessen.
Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Glycin- Bindungsstelle des NMDA-Rezeptorkanals wurde als IC50 (Konzentration mit 50% Verdrängung des radioaktiven Liganden aus seiner spezifischen Bindung) nach dem Massenwirkungsgesetz mittels nichtlinearer Regression berechnet und ist in Tabelle 3 nach Umrechnung (nach der Cheng-Prussoff-Beziehung) als Ki-Wert (Mittelwert +/- Standardabweichung von 3 unabhängigen Versuchen) oder als prozentualer Anteil des gebundenen, radioaktiven Liganden s. o., der bei einer Konzentration von 10 µM der zu testenden, erfindungsgemäßen Substanz aus seiner spezifischen Bindung verdrängt wird, angegeben
Tabelle 3
Pharmazeutische Formulierung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels
1 g des Hydrochlorids von (3,5-Dichlorphenylamino)-(5-methyldisulfanyl­ methylfuran-2-yl)-essigsäure (121) wurde in 1 l Wasser für Injektionszwecke bei Raumtemperatur gelöst und anschließend durch Zugabe von Natriumchlorid auf isotone Bedingungen eingestellt.

Claims (16)

1. Verbindung der allgemeinen Struktur (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon:
worin:
A Sauerstoff oder Schwefel bedeutet,
R1 Aryl, (C1-6-Alkyl)-Aryl, Heterocyclyl oder (C1-6-Alkyl)- Heterocyclyl bedeutet,
R2 H, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, (C1-6-Alkyl)-C3-8- Cycloalkyl, Aryl, (C1-6-Alkyl)-Aryl, Heterocyclyl oder (C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl bedeutet,
R3, R4 und R5 unabhängig voneinander H, OH, SH, F, Cl, Br, I, -CN, NO2, C1-12-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, (C1-6-Alkyl)-C3-8- Cycloalkyl, Aryl, (C1-6-Alkyl)-Aryl, Heterocyclyl, (C1-6- Alkyl)-Heterocyclyl, -SiR6R7R8, -(CH2)n-O-(CH2)m-R9 mit n = 1, 2, 3 oder 4 und m = 0, 1, 2, 3 oder 4, -(CH2)o-Sp- (CH2)q-R10 mit o = 1, 2, 3 oder 4, p = 1 oder 2 und q = 0, 1, 2, 3 oder 4, -(CH2)r-CO2R11 mit r = 0, 1, 2, 3 oder 4, -(CH2)s-OCOR12 mit s = 0, 1, 2, 3 oder 4, oder -C(=O)R13 bedeuten,
R6, R7 und R8 unabhängig voneinander C1-6-Alkyl oder Phenyl bedeuten,
R9 und R10 unabhängig voneinander H, CH3, Aryl, Heterocyclyl oder -C(=O)-C1-6-Alkyl, -C(=O)-(C1-6-Alkyl)-Aryl oder -C(=O)-Aryl bedeuten,
R11 H, C1-6-Alkyl oder CH2-Phenyl bedeutet,
R12 C1-6-Alkyl oder Aryl bedeutet,
R13 H, C1-6-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl oder NR14R15 bedeuten,
R14 und R15 unabhängig voneinander H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, (C1-6-Alkyl)-C3-8-Cycloalkyl, Aryl, (C1-6-Alkyl)-Aryl, Heterocyclyl oder (C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl bedeuten oder zusammen -(CH2)k- mit k = 4, 5 oder 6 bilden,
wobei
Alkyl für einen nichtcyclischen Kohlenwasserstoff-Rest steht, der geradkettig oder verzweigt ist und gesättigt oder ungesättigt ist und unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden susbstituiert ist,
Cycloalkyl für einen alicyclischen Kohlenwasserstoff-Rest steht, der gesättigt oder ungesättigt ist und unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert ist,
Aryl ein Rest ist, der aus der Gruppe, die
und
umfaßt, ausgewählt ist,
Heterocyclyl für einen monocyclischen oder polycyclischen, organischen Rest steht, in dem mindestens 1 Cyclus 1 Heteroatom oder 2, 3, 4 oder 5 gleiche oder verschiedene Heteroatome enthält, die aus der Gruppe, die N, O und S enthält, ausgewählt sind, wobei der Rest gesättigt oder ungesättigt ist und unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert ist,
R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 und R27 unabhängig voneinander H, OR28, S(O)tR29 mit t = 0, 1 oder 2, SO2OR30, F, Cl, Br, I, -CN, NO2, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, (C1-6-Alkyl)-C3-8-Cycloalkyl, Phenyl oder (C1-6-Alkyl)-Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert ist, Heterocyclyl, (C1-6-Alkyl)- Heterocyclyl, -CO2R31 oder -NR32R33 bedeuten,
R28, R29, R30 und R31 unabhängig voneinander H, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, (C1-6-Alkyl)-C3-8-Cycloalkyl, Phenyl oder (C1-6-Alkyl)-Phenyl, wobei Phenyl unsubstiuiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert ist, Heterocyclyl, (C1-6-Alkyl)- Heterocyclyl oder -NR34R35 bedeuten,
und
R32 und R33 unabhängig voneinander H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, (C1-6-Alkyl)-C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, (C1-6-Alkyl)-Phenyl, Heterocyclyl oder (C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl bedeuten oder zusammen -(CH2)h- mit h = 4, 5 oder 6 bilden
und
R34 und R35 unabhängig voneinander H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, (C1-6-Alkyl)-C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, (C1-6-Alkyl)-Phenyl, Heterocyclyl oder (C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl bedeuten oder zusammen -(CH2)g- mit g = 4, 5 oder 6 bilden,
wobei (4-Methoxy-phenylamino)-thien-2-yl-essigsäure ausgenommen ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, in Form des Racemats, in Form der reinen Enantiomeren oder Diastereomeren oder in Form von Mischungen der Enantiomeren oder Diastereomeren in einem beliebigen Mischungsverhältnis.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß
R1 Aryl oder Heterocyclyl1 bedeutet,
R2 H, C1-12-Alkyl, (C1-6-Alkyl)-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder (C1-6-Alkyl)-Aryl bedeutet,
R3, R4 und R5 unabhängig voneinander H, OH, SH, Cl, Br, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, (C1-6-Alkyl)-C3-8-Cycloalkyl, Aryl, (C1-6-Alkyl)-Aryl, Heterocyclyl1, (C1-6-Alkyl)- Heterocyclyl1, -SiR6R7R8, -(CH2)n-O-(CH2)m-R9 mit n = 1, 2, 3 oder 4 und m = 0, 1 oder 2, -(CH2)o-Sp-(CH2)q- R10 mit o = 1, 2, 3 oder 4, p = 1 oder 2 und q = 0, 1 oder 2, -(CH2)r-CO2R11 mit r = 0, 1, 2 oder 3, -(CH2)s- OC(=O)R12 mit s = 0, 1 oder 2 oder -C(=O)R13 bedeuten,
R6, R7 und R8 unabhängig voneinander C1-6-Alkyl oder Phenyl bedeuten,
R9 und R10 unabhängig voneinander H, CH3, Aryl, Heterocyclyl oder -C(=O)-C1-6-Alkyl, -C(=O)-(C1-6-Alkyl)-Aryl oder -C(=O)-Aryl bedeuten,
R11 H, C1-6-Alkyl oder CH2-Phenyl bedeutet,
R12 C1-6-Alkyl oder Aryl bedeutet,
R13 C1-6-Alkyl oder Aryl bedeuten,
wobei
Aryl für
steht,
Heterocyclyl wie in Anspruch 1 definiert ist,
Heterocyclyl1 für einen monocyclischen oder bicyclischen, organischen Rest steht, in dem mindestens 1 Cyclus 5- oder 6-gliedrig ist und 1 Heteroatom oder 2 gleiche oder verschiedene Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, die N, O und S enthält, wobei der Rest gesättigt oder ungesättigt ist und unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert ist,
R16, R17, R18, R19 und R20 unabhängig voneinander H, OR28, S(O)tR29 mit t = 0 oder 2, SO2OR30, F, Cl, Br, I, -CN, NO2, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, (C1-6-Alkyl)-C3-8- Cycloalkyl, Phenyl oder (C1-6-Alkyl)-Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert ist,
Heterocyclyl1, (C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl1, -CO2R31 oder -NR32R33 bedeuten,
R28, R29, R30 und R31 unabhängig voneinander H, C1-6-Alkyl oder Phenyl bedeuten
und
R32 und R33 unabhängig voneinander H, C1-6-Alkyl, (C1-6-Alkyl)- Phenyl bedeuten oder zusammen -(CH2)h- mit h = 4, 5 oder 6 bilden.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß
R1 Aryl oder Heterocyclyl2 bedeutet,
R2 H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, tert.-Butyl, n-Hexyl bedeutet,
R3, R4 und R5 unabhängig voneinander H, OH, SH, Br, C1-6- Alkyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, -SiR6R7R8, -CH2OH, -(CH2)-Sp-(CH2)q-R10, p = 1 oder 2 und q = 0 oder 1, -(CH2)r-CO2R11 mit r = 0 oder 1 oder -COR13 bedeuten,
R6, R7 und R8 unabhängig voneinander Methyl, tert.-Butyl oder Phenyl bedeuten,
R10 H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Furyl, 2-Thienyl oder -(C=O)-CH3 bedeutet,
R11 H, Methyl, Ethyl oder tert.-Butyl bedeutet,
R13 Methyl bedeutet,
wobei
Aryl für
steht,
Heterocyclyl2 für
steht,
R16, R17, R18, R19 und R20 unabhängig voneinander H, OR28, S(O)tR29 mit t = 0, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, 2-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, Isopentyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, CF3 oder -CO2R31 bedeuten,
R28, R29 und R31 unabhängig voneinander H, Methyl, Ethyl, -CF3 oder Phenyl bedeuten,
X-Y für CR38-CR39, CR38-N oder N-CR39 steht,
R36, R37, R38 und R39 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH, C1-6-Alkyl oder -CF3 bedeuten,
und
R40 und R41 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -O- C1-6-Alkyl, -SH, -S-C1-6-Alkyl, C1-8-Alkyl, CO2-C1-6-Alkyl oder -N=N-Aryl bedeuten.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß
R1 Aryl oder Heterocyclyl2 bedeutet,
R2 H, Methyl, Ethyl oder tert.-Butyl bedeutet,
R3 H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, tert.-Butyl, -CH2OH, -CH2SH, -CH2-S-CH3, -CH2-S-CH2-Furan-2-yl, -CH2-S-(C=O)-CH3, -CH2-S-S-CH3, -CH2-S-S-CH2- Furan-2-yl, -CH2-CO2Methyl oder -CH2-CO2Ethyl bedeutet,
R4 H, Br, Methyl, Ethyl, -CH2OH, -CO2Methyl, -CO2Ethyl oder -C(=O)Methyl bedeutet,
R5 H, Methyl oder Ethyl bedeutet,
wobei
Aryl für
steht,
Heterocyclyl2 für
steht,
R16 H, -O-Phenyl, F, Cl, Br, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2- Propyl oder tert.-Butyl bedeutet,
R17 H, Cl, Methyl, Ethyl oder CF3 bedeutet,
R18 H, F, Cl, Br, I, -CN, -O-CH3, -O-CF3, -O-Phenyl, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, 2-Butyl oder tert.-Butyl bedeutet,
R19 H, Cl, Br, Methyl oder Ethyl bedeutet,
R20 H oder Methyl bedeutet,
X-Y für CR38-CR39, CR38-N oder N-CR39 steht,
R36 H, Methyl oder Ethyl bedeutet
R37 H, NO2, Cl, Br, Methyl oder CF3 bedeutet;
R38 H bedeutet,
R39 H, Cl oder Br bedeutet,
R40 H, -N=N-Phenyl, -CN, CO2H, CO2-Methyl oder CO2- Ethyl bedeutet,
und
R41 H, OH, SH, S-Methyl, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl oder tert.-Butyl bedeutet.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß
R1 4-Trifluormethoxy-phenyl, 2-Phenoxy-phenyl, 4- Phenoxy-phenyl, 2-Chlor-phenyl, 4-Chlor-phenyl, 4-Iod­ phenyl, 4-Cyano-phenyl, 2-Methylphenyl, 2-Ethyl- phenyl, 4-Ethyl-phenyl, 2-(2-Propyl)-phenyl, 4-(2-Butyl)- phenyl, 4-tert.-Butyl-phenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,3- Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 2,4-Dibrom-phenyl, 4- Chlor-2-fluor-phenyl, 2-Chlor-4-fluor-phenyl, 4-Brom-2- chlor-phenyl, 2-Chlor-4-Iod-phenyl, 3-Chlor-2-methyl- phenyl, 4-Chlor-2-methyl-phenyl, 5-Chlor-2-methyl- phenyl, 2-Chlor-4-methyl-phenyl, 4-Chlor-3- trifluormethyl-phenyl, 2,4-Dibrom-5-methyl-phenyl, 5- Nitro-pyridin-2-yl, 3,5-Dibrom-pyridin-2-yl, 3,5-Dichlor- pyridin-2-yl, 3-Chlor-5-Trifluormethyl-pyridin-2-yl, 3,5- Dibrom-6-methyl-pyridin-2-yl, Pyrazin-2-yl, 5-Brom- pyrimidin-2-yl, 4-Carboxyethyl-pyrazol-3-yl, 4-Cyano­ pyrazol-3-yl, 5-tert.-Butyl-pyrazol-3-yl, 5-Hydroxy-4-(4- Phenylazo)-pyrazol-3-yl oder 4-Cyano-5- methylsulfanyl-pyrazol-3-yl bedeutet,
R2 H oder Ethyl bedeutet,
R3 H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, tert.-Butyl, -CH2OH, -CH2SH, -CH2S-CH3, -CH2-S-CH2-Furan-2-yl, -CH2-S-(C=O)- CH3, -CH2-S-S-CH3, -CH2-S-S-CH2-Furan-2-yl oder -CH2-CO2Ethyl bedeutet,
R4 H, Br, Methyl, -CH2OH, -CO2Methyl, -CO2Ethyl oder -C(=O)CH3 bedeutet,
R5 H oder Methyl bedeutet.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß
R1 3,5-Dichlorphenyl bedeutet und
R2 H bedeutet.
8. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, die:
  • - (5-Methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-(5-nitro-pyridin-2-ylamino)- essigsäure
  • - (5-Brompyrimidin-2-ylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)- essigsäure
  • - 5-[Carboxy-(3,5-dichlorpyridin-2-ylamino)-methyl]-2-methyl-furan- 3-carbonsäureethylester
  • - 5-[Carboxy-(3,5-dibrompyridin-2-ylamino)-methyl]-2-methyl-furan- 3-carbonsäureethylester
  • - 5-[Carboxy-(3,5-dibrom-6-methyl-pyridin-2-ylamino)-methyl]-2- methyl-furan-3-carbonsäureethylester
  • - (3,5-Dibrom-6-methyl-pyridin-2-ylamino)-(4-hydroxymethyl-furan- 2-yl)-essigsäure
  • - (3,5-Dichlor-pyridin-2-ylamino)-(4-methyl-thiophen-2-yl)- essigsäure
  • - (2,4-Dibrom-5-methyl-phenylamino)-(4-methyl-thiophen-2-yl)- essigsäure
  • - (4-Methyl-thiophen-2-yl)-(5-nitro-pyridin-2-ylamino)-essigsäure
  • - (3,5-Dichlor-pyridin-2-ylamino)-furan-2-yl-essigsäure
  • - (3,5-Dichlorompyridin-2-ylamino)-furan-2-yl-essigsäure
  • - (3,5-Dibrom-6-methyl-pyridin-2-ylamino)-furan-2-yl-essigsäure
  • - (3-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-ylamino)-furan-2-yl-essigsäure
  • - (5-Brompyrimidin-2-ylamino)-furan-2-yl-essigsäure
  • - 5-[(3,5-Dichlor-phenylamino)-ethoxycarbonyl-methyl]-2-methyl- furan-3-carbonsäuremethylester
  • - (5-Hydroxy-4-phenylazo-1H-pyrazol-3-ylamino)-(5- methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-essigsäureethylester
  • - 3-{[Ethoxycarbonyl-(4-ethoxycarbonyl-5-methyl-furan-2-yl)- methyl]-amino}-1H-pyrazol-4-carbosäureethylester
  • - 5-[(4-Cyano-5-methylsulfanyl-1H-pyrazol-3-ylamino)- ethoxycarbonyl-methyl]-2-methyl-furan-3-carbonsäureethylester
  • - 5-[(4-Cyano-1H-pyrazol-3-ylamino)-ethoxycarbonyl-methyl]-2- methyl-furan-3-carbonsäureethylester
  • - 5-[(4-Brom-2-chlor-phenylamino)-ethoxycarbonyl-methyl]-2- methyl-furan-3-carbonsäureethylester
  • - 5-[(4-Cyano-phenylamino)-ethoxycarbonyl-methyl]-2-methyl-furan- 3-carbonsäureethylester
  • - (4-Hydroxymethyl-furan-2-yl)-(5-hydroxy-4-phenylazo-1H-pyrazol- 3-ylamino)-essigsäureethylester
  • - (4-Cyano-5-methylsulfanyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-(4- hydroxymethyl-furan-2-yl)-essigsäureethylester
  • - (4-Brom-2-chlor-phenylamino)-(4-hydroxymethyl-furan-2-yl)- essigsäureethylester
  • - (3,5-Dichlor-phenylamino)-(4-hydroxymethyl-furan-2-yl)- essigsäureethylester
  • - (5-Chlor-2-methyl-phenylamino)-[5-(furan-2- ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-essigsäureethylester
  • - (2,4-Dibrom-phenylamino)-(4-methyl-thiophen-2-yl)-essigsäure
  • - (5-Chlor-2-methyl-phenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2- yl)-essigsäure
  • - (2-Ethyl-phenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)- essigsäure
  • - (4-sec.-Butyl-phenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)- essigsäure
  • - (5-Methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-(4-trifluormethoxy- phenylamino)-essigsäure
  • - (2-Isopropyl-phenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)- essigsäure
  • - (2,4-Dibrom-phenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)- essigsäure
  • - (4-tert.-Butyl-phenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)- essigsäure
  • - (5-Chlor-2-methyl-phenylamino)-[5-(furan-2- ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-essigsäure
  • - (2-Ethyl-phenylamino)-[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2- yl]-essigsäure
  • - (4-sec.-Butyl-phenylamino)-[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)- furan-2-yl]-essigsäure
  • - [5-(Furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-(2-isopropyl- phenylamino)-essigsäure
  • - (4-tert.-Butyl-phenylamino)-[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)- furan-2-yl]-essigsäure
  • - 5-[Ethoxycarbonyl-(4-Iod-phenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3- carbonsäuremethylester
  • - 5-[(4-Chlor-2-methyl-phenylamino)-ethoxycarbonyl-methyl]-2- methyl-furan-3-carbonsäuremethylester
  • - 5-[Ethoxycarbonyl-(4-phenoxy-phenylamino)-methyl]-2-methyl- furan-3-carbonsäuremethylester
  • - 5-[Ethoxycarbonyl-(4-Iod-phenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3- carbonsäureethylester
  • - 5-[(2-Chlor-phenylamino)-ethoxycarbonyl-methyl]-2-methyl-furan- 3-carbonsäureethylester
  • - 5-[(4-Chlor-2-methyl-phenylamino)-ethoxycarbonyl-methyl]-2- methyl-furan-3-carbonsäureethylester
  • - 5-[(2-Chlor-4-fluor-phenylamino)-ethoxycarbonyl-methyl]-2-methyl- furan-3-carbonsäureethylester
  • - 5-[Ethoxycarbonyl-(4-phenoxy-phenylamino)-methyl]-2-methyl- furan-3-carbonsäureethylester
  • - 5-[(2,3-Dichlor-phenylamino)-ethoxycarbonyl-methyl]-2-methyl- furan-3-carbonsäureethylester
  • - (4-Hydroxymethyl-furan-2-yl)-(4-Iod-phenylamino)- essigsäureethylester
  • - (2,4-Dichlor-phenylamino)-(4-hydroxymethyl-furan-2-yl)- essigsäureethylester
  • - (4-Chlor-2-methyl-phenylamino)-(4-hydroxymethyl-furan-2-yl)- essigsäureethylester
  • - (4-Hydroxymethyl-furan-2-yl)-(4-phenoxy-phenylamino)- essigsäureethylester
  • - (2,3-Dichlor-phenylamino)-(4-hydroxymethyl-furan-2-yl)- essigsäureethylester
  • - (2,3-Dichlor-phenylamino)-furan-2-yl-essigsäureethylester
  • - 5-[Carboxy-(3,5-dibrom-6-methyl-pyridin-2-ylamino)-methyl]-2- methyl-furan-3-carbonsäuremethylester
  • - (5-Methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-(pyrazin-2-ylamino)- essigsäure
  • - (3,5-Dibrom-pyridin-2-ylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2- yl)-essigsäure
  • - (3,5-Dibrom-6-methyl-pyridin-2-ylamino)-(5-methylsulfanylmethyl- furan-2-yl)-essigsäure
  • - 5-[(4-Brom-2-chlor-phenylamino)-carboxy-methyl]-2-methyl-furan- 3-carbonsäuremethylester
  • - 5-[Carboxy-(4-cyano-phenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3- carbonsäuremethylester
  • - 5-[Carboxy-(3,5-dichlor-phenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3- carbonsäuremethylester
  • - 5-[Carboxy-(2-phenoxy-phenylamino)-methyl]-2,4-dimethyl-furan- 3-carbonsäureethylester
  • - 5-[(4-Brom-2-chlor-phenylamino)-carboxy-methyl]-2,4-dimethyl- furan-3-carbonsäureethylester
  • - 5-[Carboxy-(4-cyano-phenylamino)-methyl]-2,4-dimethyl-furan-3- carbonsäureethylester
  • - 5-[Carboxy-(3,5-dichlor-phenylamino)-methyl]-2,4-dimethyl-furan- 3-carbonsäureethylester
  • - 5-[(4-Brom-2-chlor-phenylamino)-carboxy-methyl]-2-methyl-furan- 3-carbonsäureethylester
  • - 5-[Carboxy-(4-cyano-phenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3- carbonsäureethylester
  • - 5-[Carboxy-(3,5-dichlor-phenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3- carbonsäureethylester
  • - (5-tert.-Butyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-(4-hydroxymethyl-furan-2-yl)- essigsäure
  • - (4-Brom-2-chlor-phenylamino)-(3-methyl-thiophen-2-yl)- essigsäure
  • - (4-Cyano-phenylamino)-(3-methyl-thiophen-2-yl)-essigsäure
  • - (3,5-Dichlor-phenylamino)-(3-methyl-thiophen-2-yl)-essigsäure
  • - (3,5-Dichlor-phenylamino)-furan-2-yl-essigsäure
  • - [5-(Furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-(4-phenoxy- phenylamino)-essigsäureethylester
  • - (5-Ethoxycarbonylmethyl-thiophen-2-yl)-(5-hydroxy-4-phenylazo- 1H-pyrazol-3-ylamino)-essigsäureethylester
  • - {5-[1-(4-Cyano-1H-pyrazol-3-ylamino)-3-methoxy-2-oxo-propyl]- thiophen-2-yl}-essigsäureethylester
  • - (4-Ethyl-phenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)- essigsäure
  • - (3-Chlor-2-methyl-phenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2- yl)-essigsäure
  • - (4-Chlor-phenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)- essigsäure
  • - (5-Methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-o-tolylamino-essigsäure
  • - 5-[Carboxy-(4-chlor-3-trifluormethyl-phenylamino)-methyl]-2- methyl-furan-3-carbonsäureethylester
  • - 5-[Carboxy-(2-chlor-phenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3- carbonsäureethylester
  • - 5-[Carboxy-(2-chlor-4-fluor-phenylamino)-methyl]-2-methyl-furan- 3-carbonsäureethylester
  • - 5-[Carboxy-(4-chlor-2-fluor-phenylamino)-methyl]-2-methyl-furan- 3-carbonsäureethylester
  • - 5-[Carboxy-(2,3-dichlor-phenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3- carbonsäureethylester
  • - (2,4-Dichlor-phenylamino)-(4-methyl-thiophen-2-yl)-essigsäure
  • - (4-Chlor-3-trifluormethyl-phenylamino)-(4-methyl-thiophen-2-yl)- essigsäure
  • - (2,4-Dichlor-phenylamino)-furan-2-yl-essigsäure
  • - (4-Chlor-3-trifluormethyl-phenylamino)-furan-2-yl-essigsäure
  • - (4-Iod-phenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)- essigsäure
  • - (2,4-Dichlor-phenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)- essigsäure
  • - (4-Chlor-3-trifluormethyl-phenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl- furan-2-yl)-essigsäure
  • - (2-Chlor-phenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)- essigsäure
  • - (4-Chlor-2-methyl-phenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2- yl)-essigsäure
  • - (2-Chlor-4-fluor-phenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)- essigsäure
  • - (2-Chlor-4-methyl-phenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2- yl)-essigsäure
  • - (2,3-Dichlor-phenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)- essigsäure
  • - [5-(Furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-(4-iodo- phenylamino)-essigsäure
  • - (4-Chlor-3-trifluormethyl-phenylamino)-[5-(furan-2- ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-essigsäure
  • - (4-Chlor-2-methyl-phenylamino)-[5-(furan-2- ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-essigsäure
  • - (2-Chlor-4-methyl-phenylamino)-[5-(furan-2- ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-essigsäure
  • - (4-Chlor-3-trifluormethyl-phenylamino)-(5-ethoxycarbonylmethyl­ thiophen-2-yl)-essigsäure
  • - (4-Acetyl-3,5-dimethyl-furan-2-yl)-(2-chlor-4-methyl-phenylamino)- essigsäure
  • - (4-Acetyl-3,5-dimethyl-furan-2-yl)-(2,3-dichlor-phenylamino)- essigsäure
  • - (3,5-Dichlor-phenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)- essigsäure
  • - (3-Chlor-phenylamino)-(5-mercaptomethyl-furan-2-yl)-essigsäure
  • - (3,4-Dichlor-phenylamino)-(5-mercaptomethyl-furan-2-yl)- essigsäure
  • - (3,5-Dichlor-phenylamino)-(5-mercaptomethyl-furan-2-yl)- essigsäure
  • - (3,5-Dichlor-phenylamino)-(5-methyl-thiophen-2-yl)-essigsäure
  • - (3,5-Dichlor-phenylamino)-(5-hydroxymethyl-thiophen-2-yl)- essigsäure
  • - (5-Acetylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-(3,5-dichlor-phenylamino)- essigsäure
  • - (3,5-Dichlor-phenylamino)-(5-ethyl-thiophen-2-yl)-essigsäure
  • - (3,5-Dichlor-phenylamino)-(5-n-propyl-thiophen-2-yl)-essigsäure
  • - (3,5-Dichlor-phenylamino)-[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)- furan-2-yl]-essigsäure
  • - (3-Chlor-phenylamino)-(5-mercaptomethyl-furan-2-yl)-essigsäure
  • - (3,4-Dichlor-phenylamino)-(5-mercaptomethyl-furan-2-yl)- essigsäure
  • - (3,5-Dichlor-phenylamino)-(thiophen-2-yl)-essigsäureethylester
  • - (4-Bromfuran-2-yl-(3,5-dichlor-phenylamino)-essigsäureethylester
  • - (3,5-Dichlor-phenylamino)-(5-propylthiophen-2-yl)- essigsäureethylester
  • - (3,5-Dichlor-phenylamino)-(3-methylthiophen-2-yl)- essigsäureethylester
  • - (5-tert.-Butylfuran-2-yl)-(3,5-dichlor-phenylamino)-essigsäure
  • - (3,5-Dichlorphenylamino)-[5-(furan-2-ylmethyldisulfanylmethyl)- furan-2-yl]-essigsäure
  • - (3,5-Dichlorphenylamino)-(5-methyldisulfanylmethylfuran-2-yl)- essigsäure
enthält.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Struktur (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze,
worin:
A Sauerstoff oder Schwefel bedeutet,
R1 Aryl, (C1-6-Alkyl)-Aryl, Heterocyclyl oder (C1-6-Alkyl)- Heterocyclyl bedeutet,
R2 H, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, (C1-6-Alkyl)-C3-8- Cycloalkyl, Aryl, (C1-6-Alkyl)-Aryl, Heterocyclyl oder (C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl bedeutet,
R3, R4 und R5 unabhängig voneinander H, OH, SH, F, Cl, Br, I, -CN, NO2, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, (C1-6-Alkyl)-C3-8- Cycloalkyl, Aryl, (C1-6-Alkyl)-Aryl, Heterocyclyl, (C1-6- Alkyl)-Heterocyclyl, -SiR6R7R8, (CH2)n-O-(CH2)m-R9 mit n = 1, 2, 3 oder 4 und m = 0, 1, 2, 3 oder 4, -(CH2)o-Sp- (CH2)q-R10 mit o = 1, 2, 3 oder 4, p = 1 oder 2 und q = 0, 1, 2, 3 oder 4, -(CH2)r-CO2R11 mit r = 0, 1, 2, 3 oder 4, -(CH2)s-OCOR12 mit s = 0, 1, 2, 3 oder 4, oder -COR13 bedeuten,
R6, R7 und R8 unabhängig voneinander C1-6-Alkyl oder Phenyl bedeuten,
R9 und R10 unabhängig voneinander H, CH3, Aryl, Heterocyclyl oder -C(=O)-C1-6-Alkyl, -C(=O)-(C1-6-Alkyl)-Aryl oder -C(=O)-Aryl bedeuten,
R11 H, C1-6-Alkyl oder CH2-Phenyl bedeutet,
R12 C1-6-Alkyl oder Aryl bedeutet,
R13 H, C1-6-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl oder NR14R15 bedeuten,
R14 und R15 unabhängig voneinander H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, (C1-6-Alkyl)-C3-8-Cycloalkyl, Aryl, (C1-6-Alkyl)-Aryl, Heterocyclyl oder (C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl bedeuten oder zusammen -(CH2)k mit k = 4, 5 oder 6 bilden,
wobei
Alkyl für einen nichtcyclischen Kohlenwasserstoff-Rest steht, der geradkettig oder verzweigt ist und gesättigt oder ungesättigt ist und unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden susbstituiert ist,
Cycloalkyl für einen alicyclischen Kohlenwasserstoff-Rest steht, der gesättigt oder ungesättigt ist und unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert ist,
Aryl ein Rest ist, der aus der Gruppe, die
und
umfaßt, ausgewählt ist,
Heterocyclyl für einen monocyclischen oder polycyclischen, organischen Rest steht, in dem mindestens 1 Cyclus 1 Heteroatom oder 2, 3, 4 oder 5 gleiche oder verschiedene Heteroatome enthält, die aus der Gruppe, die N, O und S enthält, ausgewählt sind, wobei der Rest gesättigt oder ungesättigt ist und unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert ist,
R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 und R27 unabhängig voneinander H, OR28, S(O)tR29 mit t = 0, 1 oder 2, SO2OR30, F, Cl, Br, I, -CN, NO2, C1-12-Alkyl, C3- 8-Cycloalkyl, (C1-6-Alkyl)-C3-8-Cycloalkyl, Phenyl oder (C1-6-Alkyl)-Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert ist, Heterocyclyl, (C1-6-Alkyl)- Heterocyclyl, -CO2R31 oder -NR32R33 bedeuten,
R28, R29, R30 und R31 unabhängig voneinander H, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, (C1-6-Alkyl)-C3-8-Cycloalkyl, Phenyl oder (C1-6-Alkyl)-Phenyl, wobei Phenyl unsubstiuiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert ist, Heterocyclyl, (C1-6-Alkyl)- Heterocyclyl oder -NR34R35 bedeuten,
R32 und R33 unabhängig voneinander H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, (C1-6-Alkyl)-C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, (C1-6-Alkyl)-Phenyl, Heterocyclyl oder (C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl bedeuten oder zusammen -(CH2)h- mit h = 4, 5 oder 6 bilden
und
R34 und R35 unabhängig voneinander H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, (C1-6-Alkyl)-C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, (C1-6-Alkyl)-Phenyl, Heterocyclyl oder (C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl bedeuten oder zusammen -(CH2)g- mit g = 4, 5 oder 6 bilden,
dadurch gekennzeichnet, daß
ein Amin der allgemeinen Struktur (II):
R1-NH2 II,
worin R1 wie oben in diesem Anspruch definiert ist, mit einem Glyoxylsäurederivat der allgemeinen Struktur (III):
worin R2 wie oben in diesem Anspruch definiert ist, und einem Heterocyclus der allgemeinen Struktur (IV):
worin A, R3, R4 und R5 wie oben in diesem Anspruch definert sind,
unter Einwirken einer Säure umgesetzt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es als Eintopf-Verfahren ausgeführt wird.
11. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der Verbindungen (II), (III) und (IV) unter Einwirken von Mikrowellenstrahlung ausgeführt wird.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0°C bis 100°C, insbesondere 15°C bis 50°C, ausgeführt wird.
13. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Struktur (I) oder eines ihrer pharmazeutischen Salze:
worin:
A Sauerstoff oder Schwefel bedeutet,
R1 Aryl, (C1-6-Alkyl)-Aryl, Heterocyclyl oder (C1-6-Alkyl)- Heterocyclyl bedeutet,
R2 H, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, (C1-6-Alkyl)-C3-8- Cycloalkyl, Aryl, (C1-6-Alkyl)-Aryl, Heterocyclyl oder (C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl bedeutet,
R3, R4 und R5 unabhängig voneinander H, OH, SH, F, Cl, Br, I, -CN, NO2, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, (C1-6-Alkyl)-C3-8- Cycloalkyl, Aryl, (C1-6-Alkyl)-Aryl, Heterocyclyl, (C1-6- Alkyl)-Heterocyclyl, -SiR6R7R8, -(CH2)n-O-(CH2)m-R9 mit n = 1, 2, 3 oder 4 und m = 0, 1, 2, 3 oder 4, -(CH2)o-Sp- (CH2)q-R10 mit o = 1, 2, 3 oder 4, p = 1 oder 2 und q = 0, 1, 2, 3 oder 4, -(CH2)n-CO2R11 mit r = 0, 1, 2, 3 oder 4, -(CH2)s-OCOR12 mit s = 0, 1, 2, 3 oder 4, oder -COR13 bedeuten,
R6, R7 und R8 unabhängig voneinander C1-6-Alkyl oder Phenyl bedeuten,
R9 und R10 unabhängig voneinander H, CH3, Aryl, Heterocyclyl oder -C(=O)-C1-6-Alkyl, -C(=O)-(C1-6-Alkyl)-Aryl oder -C(=O)-Aryl bedeuten
R11 H, C1-6-Alkyl oder CH2-Phenyl bedeutet,
R12 C1-6-Alkyl oder Aryl bedeutet,
R13 H, C1-6-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl oder NR14R15 bedeuten,
R14 und R15 unabhängig voneinander H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, (C1-6-Alkyl)-C3-8-Cycloalkyl, Aryl, (C1-6-Alkyl)-Aryl, Heterocyclyl oder (C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl bedeuten oder zusammen -(CH2)k- mit k = 4, 5 oder 6 bilden,
wobei
Alkyl für einen nichtcyclischen Kohlenwasserstoff-Rest steht, der geradkettig oder verzweigt ist und gesättigt oder ungesättigt ist und unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden susbstituiert ist,
Cycloalkyl für einen alicyclischen Kohlenwasserstoff-Rest steht, der gesättigt oder ungesättigt ist und unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert ist,
Aryl ein Rest ist, der aus der Gruppe, die
und
umfaßt, ausgewählt ist,
Heterocyclyl für einen monocyclischen oder polycyclischen, organischen Rest steht, in dem mindestens 1 Cyclus 1 Heteroatom oder 2, 3, 4 oder 5 gleiche oder verschiedene Heteroatome enthält, die aus der Gruppe, die N, O und S enthält, ausgewählt sind, wobei der Rest gesättigt oder ungesättigt ist und unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert ist,
R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 und R27 unabhängig voneinander H, OR28, S(O)tR29 mit t = 0, 1 oder 2, SO2OR30, F, Cl, Br, I, -CN, NO2, C1-12-Alkyl, C3- 8-Cycloalkyl, (C1-6-Alkyl)-C3-8-Cycloalkyl, Phenyl oder (C1-6-Alkyl)-Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert ist, Heterocyclyl, (C1-6-Alkyl)- Heterocyclyl, -CO2R31 oder -NR32R33 bedeuten,
R28, R29, R30 und R31 unabhängig voneinander H, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, (C1-6-Alkyl)-C3-8-Cycloalkyl, Phenyl oder (C1-6-Alkyl)-Phenyl, wobei Phenyl unsubstiuiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert ist, Heterocyclyl, (C1-6-Alkyl)- Heterocyclyl oder -NR34R35 bedeuten,
R32 und R33 unabhängig voneinander H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, (C1-6-Alkyl)-C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, (C1-6-Alkyl)-Phenyl, Heterocyclyl oder (C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl bedeuten oder zusammen -(CH2)h- mit h = 4, 5 oder 6 bilden
und
R34 und R35 unabhängig voneinander H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, (C1-6-Alkyl)-C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, (C1-6-Alkyl)-Phenyl, Heterocyclyl oder (C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl bedeuten oder zusammen -(CH2)g- mit g = 4, 5 oder 6 bilden.
14. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen und wie in Anspruch 1 definierten Struktur (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schmerz.
15. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen und wie in Anspruch 1 definierten Struktur (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Migräne.
16. Pharmazeutische Zusammensetzung, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen und wie in Anspruch 1 definierten Struktur (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze sowie mindestens einen pharmazeutischen Hilfsstoff enthält.
DE10059864A 2000-11-30 2000-11-30 Substituierte Amino-furan-2-yl-essigsäure- und Amino-thien-2-yl-essigsäure-Derivate Ceased DE10059864A1 (de)

Priority Applications (33)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10059864A DE10059864A1 (de) 2000-11-30 2000-11-30 Substituierte Amino-furan-2-yl-essigsäure- und Amino-thien-2-yl-essigsäure-Derivate
ARP010105486A AR035658A1 (es) 2000-11-30 2001-11-26 Derivados de acido amino-furan-2-il-acetico sustituido o de acido amino-tien-2-il-acetico sustituido, procedimiento para su preparacion, medicamentos que los contienen, uso de estos compuestos para la preparacion de medicamentos para el tratamiento de migranas y/o dolores y composiciones farmaceutic
CA002430280A CA2430280A1 (en) 2000-11-30 2001-11-28 Substituted amino-furan-2-yl-acetic acid and amino-thien-2-yl-acetic acid derivatives and their use in the treatment of migraine and pain
CNB018197876A CN1326854C (zh) 2000-11-30 2001-11-28 取代的氨基－呋喃－2－基乙酸和氨基－噻吩－2－基－乙酸的衍生物及其在治疗偏头痛和疼痛中的应用
DK01998547T DK1341786T3 (da) 2000-11-30 2001-11-28 Substituerede derivater af aminofuran-2-yl-eddikesyre og aminothien-2-yl-eddikesyre og anvendelsen deraf til behandling af migræner og smerte
DE50114605T DE50114605D1 (de) 2000-11-30 2001-11-28 No-thien-2-yl-essigsaure-derivate und ihre verwendung zur behandlung von migraine bzw. schmerz
PT01998547T PT1341786E (pt) 2000-11-30 2001-11-28 Derivados substituídos de ácido aminofuran-2-il-acético e de ácido aminotien-2-il-acético e sua utilização para o tratamento da enxaqueca ou da dor
ES01998547T ES2320198T3 (es) 2000-11-30 2001-11-28 Derivados de acido aminofuran-2-ilacetico sustituidos y derivados de acido aminotien-2-ilacetico sustituidos y su utilizacion para el tratamiento de la migraña o del dolor.
KR10-2003-7007315A KR20030055334A (ko) 2000-11-30 2001-11-28 아미노푸란-2-일-아세트산 및 아미노티엔-2-일-아세트산의치환된 유도체, 및 편두통 및 통증 치료를 위한 이의 용도
AU2073502A AU2073502A (en) 2000-11-30 2001-11-28 Substituted derivatives of aminofuran-2-yl-acetic acid and aminothien-2-yl-acetic acid and the use thereof for treating migraines and pain
SK594-2003A SK5942003A3 (en) 2000-11-30 2001-11-28 Substituted derivatives of aminofuran-2-yl-acetic acid and aminothien-2-yl-acetic acid and the use thereof for treating migraines and pain
JP2002546541A JP4340063B2 (ja) 2000-11-30 2001-11-28 置換されたアミノ−フラン−２−イル−酢酸−及び置換されたアミノ−チエン−２−イル−酢酸−誘導体及びこれを偏頭痛又は苦痛の治療に使用する方法
CZ20031509A CZ20031509A3 (cs) 2000-11-30 2001-11-28 Substituované deriváty kyseliny amino-furan-2-yl-octové a amino-thien-2-yl-octové, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití
RU2003117703/04A RU2003117703A (ru) 2000-11-30 2001-11-28 Замещенные производные аминофуран-2-илуксусной кислоты и аминотиен-2-илуксусной кислоты и их применение для лечения мигрени и боли
PCT/EP2001/013910 WO2002044171A1 (de) 2000-11-30 2001-11-28 Substituierte amino-furan-2-yl-essigsaure- und amino-thien-2-yl-essigsaure-derivate und ihre verwendung zur behandlung von migraine bzw. schmerz
AT01998547T ATE418552T1 (de) 2000-11-30 2001-11-28 Substituierte amino-furan-2-yl-essigsaure- und amino-thien-2-yl-essigsaure-derivate und ihre verwendung zur behandlung von migraine bzw. schmerz
NZ526554A NZ526554A (en) 2000-11-30 2001-11-28 Substituted derivatives of aminofuran-2-YL-acetic acid and aminothien-2-YL-acetic acid and the use thereof for treating migraines and pain
IL15613901A IL156139A0 (en) 2000-11-30 2001-11-28 Substituted derivatives of aminofuran-2-yl-acetic acid and aminothien-2-yl-acetic acid and the use thereof for treating migraines and pain
EP01998547A EP1341786B9 (de) 2000-11-30 2001-11-28 Substituierte amino-furan-2-yl-essigsaure- und amino-thien-2-yl-essigsaure-derivate und ihre verwendung zur behandlung von migraine bzw. schmerz
MXPA03004303A MXPA03004303A (es) 2000-11-30 2001-11-28 DERIVADOS SUSTITUIDOS DE ACIDO AMINO-FURAN-2-IL-ACETICO Y ACIDO AMINO-TIEN-2-IL-ACETICO Y SU USO PARA EL TRATAMIENTO DE MIGRAnA Y DOLOR.
SI200130905T SI1341786T1 (sl) 2000-11-30 2001-11-28 Substituirani derivati amino-furan-2-il-ocetne kisline in amino-tien-2-il-ocetne kisline in njihova uporaba za zdravljenje migrene oz. bolečine
BR0115883-0A BR0115883A (pt) 2000-11-30 2001-11-28 Derivados de ácido amino-furan-2-il-acético e ácido amino-tien-2-il-acético substituìdos e seu emprego para o tratamento de cefaléia ou dor
HU0303041A HUP0303041A3 (en) 2000-11-30 2001-11-28 Substituted derivatives of aminofuran-2-yl-acetic acid and aminothien-2-yl-acetic acid and the use thereof for treating migraines and pain
AU2002220735A AU2002220735B2 (en) 2000-11-30 2001-11-28 Substituted derivatives of aminofuran-2-yl-acetic acid and aminothien-2-yl-acetic acid and the use thereof for treating migraines and pain
PL01362978A PL362978A1 (en) 2000-11-30 2001-11-28 Substituted derivatives of aminofuran-2-yl-acetic acid and aminothien-2-yl-acetic acid and the use thereof for treating migraines and pain
PE2001001195A PE20020599A1 (es) 2000-11-30 2001-11-29 Derivados de acido amino-furan-2-il-acetico sustituido o de acido amino-tien-2-il-acetico sustituido, procedimiento para su preparacion, medicamentos que los contienen, uso de estos compuestos para la preparacion de medicamentos para el tratamiento d
NO20032340A NO20032340L (no) 2000-11-30 2003-05-23 Substituerte aminofuran-2-yl-eddiksyre- og aminotien-2-yl- eddiksyrederivater og deres anvendelse for behandling av migrene og henholdsvissmerte
IL156139A IL156139A (en) 2000-11-30 2003-05-27 Aminopuran-2-Moose-Acetic Acid and Aminoin-2-Isol-Acetic Acid Metabolic Derivatives and Their Uses to Treat Migraine and Pain
EC2003004631F ECSDI034631S (de) 2000-11-30 2003-05-29
US10/448,323 US6797712B2 (en) 2000-11-30 2003-05-30 Substituted amino-furan-2-yl-acetic acid and amino-thien-2-yl-acetic acid derivatives and their use in the treatment of migraine and pain
ZA200305009A ZA200305009B (en) 2000-11-30 2003-06-26 Substituted derivatives of aminofuran-2-yl-acetic acid and aminothien-2-yl-acetic and the use thereof for treating migraines and pain.
HK04101704.1A HK1059080A1 (en) 2000-11-30 2004-03-09 Substituted derivatives of aminofuran-2-yl-acetic acid and aminothien-2-yl- acetic acid and the use thereof for treating migraines and pain
CY20091100279T CY1108871T1 (el) 2000-11-30 2009-03-12 Υποκατεστημενα παραγωγα αμινο-φουραν-2-υλ-οξεικου οξεος και αμινο-θειεν-2-οξεικου οξεος και η χρησιμοποιηση τους για τη θεραπεια ημικρανιας ή πονου

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10059864A DE10059864A1 (de) 2000-11-30 2000-11-30 Substituierte Amino-furan-2-yl-essigsäure- und Amino-thien-2-yl-essigsäure-Derivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE10059864A1 true DE10059864A1 (de) 2002-06-13

Family

ID=7665508

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE10059864A Ceased DE10059864A1 (de) 2000-11-30 2000-11-30 Substituierte Amino-furan-2-yl-essigsäure- und Amino-thien-2-yl-essigsäure-Derivate
DE50114605T Expired - Lifetime DE50114605D1 (de) 2000-11-30 2001-11-28 No-thien-2-yl-essigsaure-derivate und ihre verwendung zur behandlung von migraine bzw. schmerz

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE50114605T Expired - Lifetime DE50114605D1 (de) 2000-11-30 2001-11-28 No-thien-2-yl-essigsaure-derivate und ihre verwendung zur behandlung von migraine bzw. schmerz

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6797712B2 (de)
EP (1) EP1341786B9 (de)
JP (1) JP4340063B2 (de)
KR (1) KR20030055334A (de)
CN (1) CN1326854C (de)
AR (1) AR035658A1 (de)
AT (1) ATE418552T1 (de)
AU (2) AU2002220735B2 (de)
BR (1) BR0115883A (de)
CA (1) CA2430280A1 (de)
CY (1) CY1108871T1 (de)
CZ (1) CZ20031509A3 (de)
DE (2) DE10059864A1 (de)
DK (1) DK1341786T3 (de)
EC (1) ECSDI034631S (de)
ES (1) ES2320198T3 (de)
HK (1) HK1059080A1 (de)
HU (1) HUP0303041A3 (de)
IL (2) IL156139A0 (de)
MX (1) MXPA03004303A (de)
NO (1) NO20032340L (de)
NZ (1) NZ526554A (de)
PE (1) PE20020599A1 (de)
PL (1) PL362978A1 (de)
PT (1) PT1341786E (de)
RU (1) RU2003117703A (de)
SI (1) SI1341786T1 (de)
SK (1) SK5942003A3 (de)
WO (1) WO2002044171A1 (de)
ZA (1) ZA200305009B (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10306202A1 (de) * 2003-02-13 2004-08-26 Grünenthal GmbH Arzneimittel enthaltend substituierte 2-Aryl-Aminoessigsäure-Verbindungen und/oder substituierte 2-Heteroaryl-Aminoessigsäure-Verbindungen
DE10306203A1 (de) * 2003-02-13 2004-08-26 Grünenthal GmbH Arzneimittel enthaltend substituierte 2-Heteroaryl-Aminoessigsäure-Verbindungen

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6794506B2 (en) * 2000-07-21 2004-09-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. 3-(heteroaryl) alanine derivatives-inhibitors of leukocyte adhesion mediated by VLA-4
DE10125145A1 (de) 2001-05-22 2002-11-28 Gruenenthal Gmbh Substituierte C-Furan-2-yl-methylamin- und C-Thiophen-2-yl-methylamin-Derivate
GB0302094D0 (en) 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
GB0324269D0 (en) * 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
US10144736B2 (en) * 2006-07-20 2018-12-04 Gilead Sciences, Inc. Substituted pteridines useful for the treatment and prevention of viral infections
ME02893B (de) 2015-03-04 2018-04-20 Gilead Sciences Inc Toll-like-rezeptormodulierende 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidin-verbindungen
EP3507276B1 (de) 2016-09-02 2021-11-03 Gilead Sciences, Inc. Toll-like-rezeptor-modulator-verbindungen
EP3507288B1 (de) 2016-09-02 2020-08-26 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidinderivate als toll-like-rezeptor modulatoren
TW202212339A (zh) 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751516B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202115056A (zh) 2019-06-28 2021-04-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑化合物的製備方法
CN115382297B (zh) * 2022-04-12 2023-10-31 江阴市华思诚无纺布有限公司 熔体直纺双组分pet纺粘液体过滤材料及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19907385A1 (de) * 1999-02-20 2000-08-24 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte 3-Phenoxy- und 3-Phenylalkyloxy-2-phenyl-propylamine

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6232467B1 (en) * 1996-06-28 2001-05-15 University Of Southern California Method for the synthesis of amines and amino acids with organoboron derivatives
US6441237B1 (en) 1999-02-20 2002-08-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted 3-phenoxy- and 3-phenylalkyloxy-2-phenyl-propylamines
GB0030304D0 (en) * 2000-12-13 2001-01-24 Lilly Co Eli Compounds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19907385A1 (de) * 1999-02-20 2000-08-24 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte 3-Phenoxy- und 3-Phenylalkyloxy-2-phenyl-propylamine

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10306202A1 (de) * 2003-02-13 2004-08-26 Grünenthal GmbH Arzneimittel enthaltend substituierte 2-Aryl-Aminoessigsäure-Verbindungen und/oder substituierte 2-Heteroaryl-Aminoessigsäure-Verbindungen
DE10306203A1 (de) * 2003-02-13 2004-08-26 Grünenthal GmbH Arzneimittel enthaltend substituierte 2-Heteroaryl-Aminoessigsäure-Verbindungen
US7754754B2 (en) 2003-02-13 2010-07-13 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical formulations containing substituted 2 heteroarylaminoacetic acid compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NZ526554A (en) 2005-02-25
NO20032340L (no) 2003-07-21
JP4340063B2 (ja) 2009-10-07
ATE418552T1 (de) 2009-01-15
KR20030055334A (ko) 2003-07-02
WO2002044171A1 (de) 2002-06-06
RU2003117703A (ru) 2004-12-10
SI1341786T1 (sl) 2009-04-30
IL156139A0 (en) 2003-12-23
HUP0303041A3 (en) 2007-06-28
SK5942003A3 (en) 2003-11-04
JP2004526675A (ja) 2004-09-02
MXPA03004303A (es) 2003-08-19
NO20032340D0 (no) 2003-05-23
US20040030156A1 (en) 2004-02-12
CN1326854C (zh) 2007-07-18
CZ20031509A3 (cs) 2003-09-17
BR0115883A (pt) 2003-12-02
IL156139A (en) 2007-08-19
PT1341786E (pt) 2009-03-31
AU2002220735B2 (en) 2007-05-10
PL362978A1 (en) 2004-11-02
HK1059080A1 (en) 2004-06-18
HUP0303041A2 (hu) 2003-12-29
DK1341786T3 (da) 2009-04-20
EP1341786B9 (de) 2009-08-05
US6797712B2 (en) 2004-09-28
DE50114605D1 (de) 2009-02-05
CA2430280A1 (en) 2002-06-06
EP1341786A1 (de) 2003-09-10
AR035658A1 (es) 2004-06-23
ECSDI034631S (de) 2003-07-25
ES2320198T3 (es) 2009-05-20
AU2073502A (en) 2002-06-11
ZA200305009B (en) 2004-08-18
PE20020599A1 (es) 2002-08-10
CY1108871T1 (el) 2014-07-02
EP1341786B1 (de) 2008-12-24
CN1478089A (zh) 2004-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1218378B1 (de) Tert.-butyl-(7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin-derivate
EP1326613B1 (de) Verwendung von substituierten imidazo [1,2-a]pyridin-, -pyrimidin- und -pyrazin-3-yl-amin-derivaten zur herstellung von medikamenten zur nos-inhibierung
DE10059864A1 (de) Substituierte Amino-furan-2-yl-essigsäure- und Amino-thien-2-yl-essigsäure-Derivate
DE69720757T2 (de) Pde-iv hemmende 2-cyanoiminoimidazol-derivate
ES2453616T3 (es) Derivados de tiazolilidin urea y de amidas y procedimientos de uso de los mismos
EP2188258B1 (de) Substituierte nicotinamid-verbindungen und deren verwendung in arzneimitteln
DE69922528T2 (de) N-imidazolyl-alkyl substituierte cyklische amine als histamin-h3 agonisten oder antagonisten
DE10005302A1 (de) Substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate
EP0475204A2 (de) Neue hetrazepinoide Amide
DE10125145A1 (de) Substituierte C-Furan-2-yl-methylamin- und C-Thiophen-2-yl-methylamin-Derivate
EP1406888B1 (de) Substituierte y-lactonverbindungen als nmda-antagonisten
EP1716128A1 (de) Substituierte 4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazol-2-ylamin-verbindungen
EP1451177B1 (de) Substituierte 2-pyrrolidin-2-yl-1h-indol-derivative für die behandlung von migräne
DE10050662A1 (de) Substituierte 3,4-Dihydro-pyrido[1,2-a]pyrimidine
EP1596852B1 (de) Arzneimittel enthaltend substituierte 2-heteroaryl-aminoessigsäure-verbindungen
DE10050661A1 (de) Substituierte 3,4-Dihydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidine und 3,4-Dihydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine

Legal Events

Date Code Title Description
OM8 Search report available as to paragraph 43 lit. 1 sentence 1 patent law
8110 Request for examination paragraph 44
8131 Rejection