Folglich
ist es eine Aufgabe, eine Behandlungsvorrichtung bereitzustellen,
die zu eine effektivere Behandlung der infizierten Bereiche ermöglicht.
Gelöst wird
diese Aufgabe durch die Verwendung von Trägermaterialien, die diagnostisch
nutzbare Zusatzstoffe für
die orts- und stoffspezifische Diagnose enthalten zur Herstellung
einer Negativform in einem Verfahren zur Behandlung von infiziertem Hartgewebe,
wie es in Anspruch 1 beschrieben ist.
Gegenstand
der Erfindung ist auch die entsprechende Behandlungsvorrichtung
selbst, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Das
Vorhandensein der diagnostische Zusatzstoffe ermöglicht den intraoral orts- und stoffspezifischen
Nachweis von pathogenen Substanzen und/oder von Mikroorganismen
oder den intraoral orts- und stoffspezifischen Nachweis von Substanzen,
die auf Munderkrankungen oder Heilungsprozesse hinweisen.
Ausgehend
von dieser Information ermöglicht
die vorliegende Erfindung die Bereitstellung einer Behandlungsvorrichtung
zur ortsspezifischen Behandlung der infizierten Bereiche des Hartgewebes.
Unter
ortsspezifisch im Sinne der Erfindung ist dabei die gezielte Behandlung
der infizierten Bereiche zu verstehen, wobei vermieden werden soll – was durch
Auswahl geeigneter Behandlungsmittel auch erreichbar ist –, dass
nicht infiziertes Gewebe mit dem Behandlungsmittel in Kontakt kommt.
Auf
diese Weise lässt
sich die Menge an Behandlungsmittel auf das notwendige Minimum beschränken, wodurch
Kosten eingespart werden können.
Entscheidend ist aber auch, dass die Belastung des Patienten hinsichtlich
Einwirkzeit und Einwirkmenge des verwendeten Behandlungsmittels
drastisch reduziert werden kann.
Vorteilhaft
ist außerdem,
dass durch die Verwendung der Trägermaterialien
nicht nur eine nahezu komplette Situationsbeschreibung der einzelnen Zähne, unter
Verzicht einer großen
Anzahl von Einzelproben, sowie eine Archivierung des momentanen Krankheitsbildes
möglich
ist sondern auch, dass die Behandlungsvorrichtung eine synchrone
Behandlung des infizierten Gewebes ortsspezifisch ermöglicht. Neben
okklusalen Kauflächen
und vestibulären,
lingualen, koronalen, apikalen, zervikalen, gingivalen, inzistalen
Bereichen eines Zahnes werden durch die Zeichnungsschärfen der
Trägermaterialien
auch die interproximalen Bereiche zwischen den Zähnen erfasst.
Mit
den Begriffen „umfassen" oder „enthalten" wird eine nicht
abschließende
Aufzählung
von Merkmalen eingeleitet. Der Umstand, dass in den Ansprüchen das
Wort "ein" vor Nennung eines
Merkmals verwendet wird, schließt
nicht aus, dass die genannten Merkmale mehrmals vorhanden sein können, im
Sinne von "mindestens
ein".
Unter
dem Begriff Trägermaterial
im Sinne der Erfindung ist jedes verformbare, härtbare oder filmbildende Trägermaterial,
insbesondere für
die intraorale Anwendung zu verstehen.
Als
Trägermaterial
kommen beispielsweise dentale Abformmassen oder Filme, jeweils auf
Silikon-, Polyether-Silikon-, Polyether-, Alginat- oder Hydrokolloidbasis
in Frage. Für
manche Anwendungsbereiche, wie der Kariesdiagnose werden Alginate, bevorzugt
ohne Zusatz von Phosphaten oder Pyrophosphaten verwendet. Ebenso
geeignet als Trägermaterial
sind alle anderen bekannten Kunststoffe, beispielsweise Polyethylene,
Polypropylene, Poly(meth)acrylate, Polyurethane, Polycarbonate,
Polysulfid, Polyvinylchloride oder Kautschuk. Darüber hinaus
sind Hydrogele, beispielsweise auf Polyvinylpyrrolidon- oder Polyvinylalkoholbasis,
als Trägermaterial
geeignet. Gleichfalls geeignet für
die Durchführung
der erfindungsgemäßen Verfahren
sind dentate Gipszubereitungen, nicht auszuhärtende plastische Massen, wie
Knetmassen oder Festkörperdispersionen
in Flüssigkeiten,
beispielsweise Pasten und ähnliche
Massen aus Silikon, Wachsen, Gelatine, Stärke, Fette und den oben genannten
Trägermaterialien.
Die
Basis vieler Abdruckmassen bilden additionsvernetzende oder kondensationsvernetzende Silikone,
Polyether-Silikone oder Polyether. Diese Materialien sind im Stand
der Technik ausführlich
beschrieben worden, so dass es sich erübrigt, hier näher darauf
einzugehen. Additions- oder kondensationsvernetzende Silikone sind
beispielsweise in der
US-A-3
897 376 , in der
EP-B-0
231 420 sowie in der dort auf Seite 3 erwähnten
US-A-4 035 453 ,
weiterhin in der
EP-A-0
480 238 (siehe insbesondere Seite 2, Zeilen 3–26) und
in der
EP-B-0 268 347 beschrieben. Die
Offenbarung dieser Schriften soll hier durch Inbezugnahme mitumfasst
sein. Polyether-Silikone sind unter anderem beispielsweise in der
DE-A-37 41 575 sowie
in der
DE-A-38 38 587 beschrieben,
deren Offenbarung hier ebenfalls mitumfasst sein soll. Polyether
sind beispielsweise in der
DE-B-17
45 810 ,
DE-A-43
06 997 ,
DE-A-40
93 555 ,
DE-C-25
15 593 ,
DE-A-197
19 438 und
US-A-34
53 242 beschrieben, deren Offenbarung hier gleichfalls
mitumfasst sein soll.
Insbesondere
sind Trägermaterialien
auf Polyetherbasis geeignet. Hierbei umfassen die Massen beispielsweise
folgende Bestandteile:
- (A) 30 bis 97, bevorzugt
40 bis 89, besonders bevorzugt 45 bis 80,5 Gew.-% von mindestens
einem N-Alkylaziridinopolyether mit Molmassen im Bereich von 1.000
bis 20.000 g/Mol und Aziridinoäquivalentmassen
im Bereich von 500 bis 8.000 g/Äquivalent,
- (B) 1 bis 10, bevorzugt 1 bis 5, besonders bevorzugt 1,5 bis
3 Gew.-% von Startersubstanzen, die geeignet sind, die Aushärtung der
N-Alkylaziridinopolyether
zu bewirken,
- (C) 1 bis 50, bevorzugt 5 bis 45, besonders bevorzugt 8 bis
43 Gew.-% von organischen Verdünnungsmitteln,
- (D) 1 bis 50, bevorzugt 5 bis 40, besonders bevorzugt 10 bis
30 Gew.-% von Modifikatoren, einschließlich Füllstoffen, Farbstoffen, Pigmenten, Thixotropiemitteln,
Fließverbesserern,
polymeren Eindickern, oberflächenaktiven
Substanzen, Geruchsstoffen und Geschmacksstoffen,
- (E) 0,0001 bis 10 Gew.-%, bevorzugt 0,01 bis 1 Gew.-% diagnostische
Zusatzstoffe.
Bestandteil
(A) umfasst N-Alkylaziridinopolyether, wobei die Polyether-Grundkörper Homopolymere
aus Ethylenoxid, Propylenoxid oder Tetrahydrofuran, statistische
Co- und Terpolymere der genannten Monomeren und bzw. oder Blockcopolymere
aus Ethylenoxid und Propylenoxid sein können.
Für die Verwendung
in zweikomponentigen Abformmassen sind solche Startersubstanzen
gemäß Bestandteil
(B) geeignet, die eine Aushärtung der
gemischten Zubereitung in einem Zeitraum von 1 bis 20 Minuten zu
einem elastischen Festkörper
ermöglichen,
wobei dieser Festkörper
die Anforderungen an eine elastische Abformmasse gemäß DIN/EN 2482
erfüllt
und eine Shore A-Härte (DIN
53505) von mindestens 20 nach 24 Stunden Lagerzeit besitzt.
Als
Starter der Katalysatorkomponente können viele der bekannten Starter
eingesetzt werden. Zweckmäßigerweise
verwendet man solche Starter bzw. Startersysteme, die eine einfache
Einstellung des Aushärtungsverlaufs
zulassen, keine Nebenwirkungen erzeugen und die reproduzierbare
Erreichung der erforderlichen Niveaus der mechanischen Eigenschaften
ermöglichen.
In
der
DE-C-914 325 wird
die Verwendung von Oxonium-, Ammonium- und Sulfoniumsalzen als Startersubstanzen
vorgeschlagen.
Eine
zusammenfassende Darstellung der für die Aushärtung von N-Alkylaziridinoverbindungen verwendeten
Startersubstanzen ist in O. C. DERMER, G. E. HAM, „Ethylenimine
and other Aziridines" Academic
Press (1969) enthalten.
Als
prinzipiell geeignete Polymerisationsauslöser haben sich demnach eine
große
Anzahl von Verbindungsklassen und Verbindungen erwiesen. In der
praktischen Anwendung der kationischen Polymerisation von Aziridinopolyethern
ist es aber sehr schwierig, den gewünschten Abbindeverlauf mit
ausreichend langer Verarbeitungszeit und schneller Endaushärtung einzustellen.
Dieses Ziel kann durch die Verwendung von speziellen Trisalkylsulfoniumsalzen
erreicht werden, wie sie beispielsweise in der
EP-A-0 110 429 beschrieben
sind.
Unter
Verwendung von speziellen Trisalkylsulfoniumsalzen sind die Kriterien
der die Härtungsgeschwindigkeit
und der Eigenschaften des elastischen Festkörpers prinzipiell erreichbar.
In
der Patentanmeldung
DE-100 18
918 werden Starter beschrieben, die der Katalysatorkomponente
einen lediglich geringen Säuregrad
verleihen und die eine gut einstellbare, relativ lange Verarbeitungszeit
nach erfolgter Mischung von Basiskomponente und Katalysatorkomponente
ermöglichen.
Startersysteme
dieses Typs sind geeignet, die Basispasten in der notwendigen Geschwindigkeit auszuhärten. Durch
ihre Verwendung sind die gewünschten
Eigenschaften des elastischen Festkörpers erreichbar.
Die
Patentanmeldung
DE-19942459 beschreibt
Elastomermassen mit verbesserter Katalysatorkomponente, die sich
durch eine erhöhte
Dehnbarkeit auszeichnen. Gemäß dieser
Erfindung werden Borsäurekomplexe
als Starter eingesetzt. Diese Starter haben sich für die Aushärtung der
N-Alkylaziridinopolyether
besonders bewährt.
Als
organisches Verdünnungsmittel
entsprechend Bestandteil (C) werden Polyetherpolyole, wie Polypropylenglykole
oder Mischpolyetherole mit Tetrahydrofuran- und/oder Ethylenoxid-
und/oder Propylenoxid-Einheiten, Polyesterpolyole, wie Polycaprolactondiole
und Polycaprolactontriole, Polycarbonatdiole, aliphatische Ester, Öle, Fette,
Wachse, aliphatische Kohlenwasserstoffe, araliphatische Kohlenwasserstoffe
sowie ein- oder mehrfunktionelle Ester von mehrwertigen Säuren, wie
Phthalsäure
oder Zitronensäure
oder Ester oder Amide von Alkylsulfonsäuren und Arylsulfonsäuren verwendet.
Die
Modifikatoren gemäß Bestandteil
(D) sind meist feinteilige Füllstoffe,
wie Alumosilikate, Fällungskieselsäuren, Quarzmehl,
Wollastonit, Glimmermehl und Diatomeenerde, sowie Farbstoffe und Pigmente,
deren Zusatz eine bessere Beurteilung der Mischgüte ermöglicht und die Verwechslungsgefahr
vermindert, Thixotropiemittel, wie feindisperse Kieselsäuren und
andere das Fließverhalten
beeinflussende Zusätze,
wie polymere Eindicker, weiterhin oberflächenaktive Substanzen zur Einstellung
des Anfließverhaltens
sowie Geruchsstoffe und Geschmacksstoffe.
Ein
weiteres mögliches
Trägermaterial
kann auch eine polymerisierbare Flüssigkeit oder eine Lösung einer
polymeren Substanz sein, die auf die zu untersuchenden Stellen aufgesprüht oder
aufgetragen, beispielsweise aufgepinselt wird. Typischerweise handelt
es sich hierbei um Lacke auf Nitrocellulosebasis mit einem flüchtigen
Lösungsmittel
sowie gegebenenfalls weiteren Hilfsstoffen, die zu einer festen Schicht
aushärten,
die nach Aufnahme der Markerverbindung vom Substrat abgezogen werden
kann. Verwendbar sind allgemein alle Polymeren, die in geeigneten
leicht flüchtigen
Lösungsmitteln
aufgenommen werden können.
Bekannt ist beispielsweise auch die Verwendung von Polyurethanen
in Aceton. Geeignete filmbildende Systeme sind aus der Farben- und
Lackchemie hinreichend bekannt.
Diagnostische
Zusätze
sind beispielsweise, ohne dass die folgende Aufzählung limitierend für die vorliegende
Erfindung zu verstehen wäre:
- – Farbstoffindikatoren,
beispielsweise pH-Indikatoren, wie Bromphenolblau, Kongorot, Bromkresolgrün, Oregon
Green Derivate, Rhodol Derivate, Redox-Indikatoren, wie Methylenblau, 5-cyano-2,3-ditolyl
tetrazolium chloride (CTC), 2-(4-iodophenyl)-3-(4-nitophenyl)-5-phenyl-2H-tetrazolium
chloride (INT), 8-dimethylamino-2,3-benozophenoxazine
(meldola's blue),
1-methoxy phenazine methosulphate (MPMS), 5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4,5-dimethylthiazolyl)-3-(4-sulphophenyl)
tetrazolium (MTS), 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5
diphenyltetrazolium bromide (MTT), 3,3'-(3,3'-dimethoxy-4,4'-biphenylene)-bis [2-(4-nitrophenyl-5-phenyl)]-2H-tetrazolium
chloride (NBT), Nitro-tetrazolium violet (NTV), Phenazine methosulphat
(PMS), sodium 3'-[1-[(phenylamino)
carbonyl]-3,4-tetrazolium]bis(4-methoxy-6-nitro) benzensulphonic acid (XTT),
Phenazine ethosulfate (PES), WST-1)
- – Fluoreszenzindikatoren,
beispielsweise Oregon Green 488 BAPTA, Calcium green, Calcium Orange,
Calcium Crimson,
- – Chemolumineszenz-Indikatoren,
- – Vitalitätsindikatoren,
beispielsweise 5-Bromo-2' deoxyuridine,
- – Andere
Farbstoffindikatoren, beispielsweise p-Nitroaniline-Derivate, 2-naphthylamine-Derivate,
7-Amino-4-methylcoumarine-Derivate, 7-Amino-4-chloromethylcoumarin-Derivate, 6-Aminoquinolin-Derivate,
Rhodamine-Derivate,
5,5'-dithiobis-(2-nitrobenzoic
acid), Monobrombimane-Derivate, Tetramethylrhodamine-Derivate, Eosin-Derivate,
Erythrosin-Derivate, Texas Red-Derivate, Coumarine-Derivate, Pyridyloxazole-Derivate, Benzofurazan-Derivate, Naphtalene-Derivate, Didansyl
Cysteine, Dansyl Derivate, Aziridine-Derivate, Pyrene-Derivate, Coomassie
Blau)
Darüber hinaus
können
die Indikatorsubstanzen beispielsweise kovalent an Enzymen, Proteinen,
Glycoproteinen, Lipopolysacchariden, Polysacchariden, polyklonale
und monoklonale Antikörper, DNA,
RNA Zellorganellen oder Mikroorganismen gebunden sein.
Unter
diagnostischen Zusätzen
werden auch Antikörper,
die gegen Markerverbindungen gerichtet sind, sowie polyklonale Antikörper und
deren Subklassen, sowie monoklonale Antikörper verstanden. Darüber hinaus
können die
Antikörper
beispielsweise kovalent an Enzyme, Proteine, Glycoproteine, Lipopolysaccharide,
Polysaccharide, DNA, RNA, Zellorganelle, Mikroorganismen oder andere
Trägermaterialien
gebunden sein.
Diagnostische
Zusätze
können
Enzyme folgender Klassen sein, wobei die folgende Aufzählung beispielsweise
und nicht limitierend für
die Erfindung ist:
- – Oxidoreductasen und deren
Unterklassen, beispielsweise Dehydrogenasen, wie Lactatdehydrogenase,
Oxidasen, Peroxidasen, Reductasen, Monooxygenasen, Dioxygenasen;
- – Transferasen
und deren Unterklassen, beispielsweiße C1-Transferasen,
Glycosyl-Transferasen, wie Glucosyltransferasen, Fructosyltransferasen,
Aminotransferasen, Phospho-Transferasen;
- – Hydrolasen
und deren Unterklassen, beispielsweise Esterasen, Glycosidasen,
wie Glucanase, Fructanase, Peptidasen, beispielsweise Dipeptidylpeptidasen
Arg-Gingipain, Lys-Gingipain, Collagenasen, Gelatinasen, Cathepsine,
Elastase, Amidasen,
- – Lyasen
und deren Unterklassen, beispielsweise C-C-Lyasen, C-O-Lyasen, C-N-Lyasen, C-S-Lyasen;
- – Isomerasen
und deren Unterklassen, beispielsweise Epimerasen, cis-trans-Isomerasen, intramolekulare
Transferasen;
- – Ligasen
und deren Unterklassen, beispielsweise C-C-Ligasen, C-O-Ligasen,
C-N-Ligasen, C-S-Ligasen.
Man
kennt heute über
2000 verschiedene Enzyme. Zu ihrer Klassifizierung wurde ein System entwickelt,
das Wirkungs- und Substratspezifität berücksichtigt. Daraus ergibt sich,
dass zu jedem Enzym spezifische Substrate und/oder Coenzyme (NAD(P),
NAD(P)H, FAD, FMN, Liponamid, Ubichinon, Häm, ATP, ADP, AMP, GTP, GDP,
GMP, UTP, UDP, UMP, CTP, CDP, CMP, Coenzym A, Thiamindiphosphat,
Pyridoxalphosphat, Biotin, Tetrahydrofolat gehören. Diese spezifischen Substrate
und/oder Coenzyme müssen
als diagnostischer Zusatz vorhanden sein, wenn beispielsweise ein
oder mehrere Enzyme als Markersubstanz dienen. Umgekehrt gilt natürlich, dass
spezifische Enzyme als diagnostische Zusätze verwendet werden können, wenn
spezifische Substrate beispielsweise Zuckerphosphate, Milchsäure/Lactat,
Pyruvat, Essigsäure/Acetat,
Propionsäure/Propionat,
Ameisensäure/Formiat,
Peptide, synthetische Peptide als Markersubstanzen dienen.
Darüber hinaus
können
die Enzyme kovalent an Trägermaterial
gebunden sein.
Diagnostische
Zusätze
können
auch solche Substanzen sein, die begleitend vorliegen müssen, um
die Markersubstanzen diagnostizieren zu können. Solche Substanzen umfassen:
Puffersubstanzen,
beispielsweise Natriumphosphat, Natriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphophat,
Kaliumphosphat, Kaliumhydrogenphosphat, Kaliumdihydrogenphosphat,
Natriumpyrophosphat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat,
Kaliumhydrogencarbonat, Natriumtetraborat, Essigsäure/Acetat,
Citronensäure/Citrat, Diethylbarbitursäure, Tris(hydroxymethyl)aminomethan
(TRIS), Glycin, Glycylglycin, N-(2-Acetamido)-2-aminoethansulfonsäure (ACES), N-(2-Acetamido)iminodiacetat(ADA),
N,N-Bis(2-hydroxyethyl)-2-aminoethansulfonsäure (BES),
N,N-Bis(2-hydroxyethyl)glycin (BICINE), 2,2-Bis-(hydroxyethyl)-iminotris(hydroxymethyl)methan
(BIS-TRIS), 2-(Cyclohexylamino)ethansulfonsäure (CHES), 2-[4-(2-Hydroxyethyl-1-piperazin)]-ethansulfonsäure (HEPES),
3-[4-(2-Hydroxyethyl-1-piperazinyl)]propansulfonsäure (HEPPS),
2-Morpholinoethansulfonsäure
(MES), 3-Morpholinopropansulfonsäure (MOPS),
Piperazin-1,4-bis(2-ethansulfonsäure)
(PIPES), N-[Tris(hydroxymethyl)-methyl]-2-aminoethansulfonsäure (TES),
N-[Tris(hydroxymethyl)-methyl]-glycin (TRICINE);
- – Säuren, beispielsweise
Schwefelsäure,
schweflige Säure,
Phosphorsäure,
Salzsäure,
Essigsäure,
Salpetersäure;
- – Basen,
beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid,
Ammoniak, Calciumhydroxid, Magnesiumoxid;
- – Lösungsmittel,
beispielsweise Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Propanol,
Glycerin, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Aceton, Butanon, Cyclohexan,
Toluol, Methylenchlorid, Chloroform, Alkane, Essigsäureethylester;
- – Salze,
beispielsweise Magnesiumchlorid, Magnesiumsulfat, Magnesiumnitrat,
Calciumchlorid, Calciumsulfat, Calciumnitrat, Eisen(III)chlorid,
Eisen(II)chlorid, Zinkchlorid, Zinksulfat, Nickelchlorid, Manganchlorid,
Ammoniumsulfat, Natriumsulfat, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Natriumphosphate,
Kaliumphosphate;
- – andere
Substanzen, beispielsweise Glutathion, Bovine Serum Albumin, Saccharose,
Glucose, Fructose, Trehalose, Polyethylenglycole, Polyvinylpyrrolidone,
Wasserstoffperoxid.
In
einer speziellen Ausführungsform
der Erfindung können
die diagnostischen Zusätze
in mikroverkapselter Form vorliegen. In einer Mikrokapsel kann eine
Vielzahl von Molekülen
diagnostischer Zusatzstoffe eingeschlossen sein. Von besonderem Vorteil
ist bei der Verwendung von mikroverkapselten diagnostischen Substanzen
der auftretende Potenzierungseffekt.
Ganz
allgemein können
bei der Verwendung mehrkomponentiger Diagnosesysteme gemäß der Erfindung,
also Systeme, bei denen die notwendigen Bestandteile zum Nachweis
in mehreren Komponenten gelagert werden, die einzelnen Komponenten
getrennt voneinander, jedoch jeweils eingeschlossen in Mikrokapseln,
oder auch teilweise mikroverkapselt und teilweise frei vorliegen.
Selbstverständlich
ist es auch möglich,
bei mehr als zweikomponentigen Diagnosesystemen, mindestens zwei
Komponenten jeweils mikroverkapselt und mindestens eine andere Komponente
frei im Trägermaterial
vorrätig
zu halten. Essentiell ist jeweils nur, dass eine Reaktion der diagnostischen
Zusätze
zum gewünschten
Endprodukt durch das getrennte Vorhalten der einzelnen Komponenten
solange unterbunden wird, bis ein Reaktionspartner durch eine Zerstörung der
Mikrokapselwand freigesetzt wird.
Da
Abformmaterialien üblicherweise
zweikomponentig angeboten werden, kann es vorteilhaft sein, verschiedene
Komponenten der Wirkstoffe in verschiedenen Komponenten der Abformmassen, namentlich
der Basis- und der Katalysatorpaste, mikroverkapselt oder frei vorzuhalten.
Bei
der Auswahl von geeigneten Trägermaterialien
ist allgemein darauf zu achten, dass diese mit den diagnostischen
Substanzen kompatibel sind.
Beispielsweise
sollte bei der Verwendung von Fluoreszenzfarbstoffen die Trägermaterialien selbstverständlich keine
Bestandteile enthalten, die im relevanten Wellenlängenbereich
selbst fluoreszieren. Die Forderung nach inerten Trägermaterialien
im Sinne der diagnostischen Zielsetzung ist für den Fachmann trivial und
kann vom Fachmann problemlos beachtet werden.
Die
verwendeten diagnostisch nutzbaren Zusatzstoffe sind zum Teil kommerziell
erhältlich
und können
gegebenenfalls physikalisch, chemisch, biochemisch oder gentechnologisch
verändert
werden, wobei dies insbesondere für Enzyme und deren Substrate,
für Antikörper und
deren Antigene und für
Oligonukleotide und Polynukleotide gilt.
Unter
dem Begriff identifizierbares Signal im Sinne der Erfindung ist
jedes detektierbares Signal zu verstehen. Hierunter fallen beispielsweise
Farbsignale, beispielsweise fluoreszierende, UV-, VIS-, phosphoreszierende
oder lumineszierende Signale, die gegebenenfalls mit speziellen
Geräten
detektiert werden müssen.
Ebenso können
Signale durch Anwendung der erfindungsgemäßen Verfahren erzeugt werden,
die durch Thermographie, Spektroskopie, Chromatographie oder auch
durch Analyse der Topographieänderung
der Trägermaterialien
wahrgenommen werden können.
Bevorzugt sind durch das menschliche Auge optisch erfassbare Signale.
Unter
dem Begriff Negativform im Sinne der Erfindung ist die Form zu verstehen,
die erhalten wird, wenn die ausgehärtete Abformmasse vom Hartgewebe
oder einem entsprechenden Modell des Hartgewebes abgehoben wird.
Hierbei kann es sich um den Abdruck eines gesamten Ober- oder Unterkiefers
handeln oder auch nur um einzelne Bereiche davon. Umfasst sind auch
die Negativformen, die unter zwischenzeitlicher Anfertigung einer
Positivform unter Verwendung der zunächst angefertigten Negativform
hergestellt wurden.
Unter
den nachzuweisenden pathogenen Substanzen und/oder Mikroorganismen
oder Substanzen, die auf Munderkrankungen oder Heilungsprozessen
hinweisen bzw. zur Bildung von infiziertem Hartgewebe im Sinne der
Erfindung führen
oder beitragen sind beispielsweise genannt:
- 1.
Stoffwechselprodukte von Bakterien, Viren oder Pilzen, beispielsweise
Antigene, Lipide, Proteine, Peptide, Polysaccharide, DNA, RNA, Zucker, Aminosäuren, Carbonsäuren, beispielsweise
Milchsäure
und Propionsäure,
sowie andere niedermolekulare, anionische, kationische oder neutrale
Substanzen sowie deren Kombinationen, die sich beispielsweise aus
ionischen, polaren, unpolaren, hydrophoben, kovalenten oder adhäsiven Wechselwirkungen
ergeben.
- 2. Oberflächenstrukturen
von Bakterien, Viren oder Pilzen, bestehend beispielsweise aus Antigenen,
Lipiden, Proteinen, Peptiden, Polysacchariden, DNA, RNA, Zuckern,
Aminosäuren
oder anderen niedermolekularen, anionischen, kationischen oder neutralen
Substanzen sowie deren Kombinationen, die sich beispielsweise aus
ionischen, polaren, unpolaren, hydrophoben, kovalenten oder adhäsiven Wechselwirkungen
ergeben.
- 3. Humane bzw. tierische Substanzen, die als Antwort auf Infektionen
durch Bakterien, Viren oder Pilze gebildet werden, bestehend beispielsweise aus
Antikörpern,
Antigenen, Lipiden, Proteinen, Peptiden, Polysacchariden, DNA, RNA,
Zuckern, Aminosäuren
oder anderen niedermolekularen, anionischen, kationischen oder neutralen
Substanzen sowie deren Kombinationen, die sich beispielsweise aus
ionischen, polaren, unpolaren, hydrophoben, kovalenten oder adhäsiven Wechselwirkungen
ergeben.
- 4. Humane bzw. tierische Substanzen, die auf Munderkrankungen
hinweisen, die nicht a priori auf eine Infektion durch Bakterien,
Viren oder Pilze beruhen (beispielsweise Krebserkrankungen), bestehend
beispielsweise aus Antikörpern,
Antigenen, Lipiden, Proteinen, Peptiden, Polysacchariden, DNA, RNA,
Zuckern, Aminosäuren
oder anderen niedermolekularen, anionischen, kationischen oder neutralen
Substanzen sowie deren Kombinationen, die sich beispielsweise aus
ionischen, polaren, unpolaren, hydrophoben, kovalenten oder adhäsiven Wechselwirkungen
ergeben.
- 5. Substanzen, die sich in Strukturen befinden, die als die
Folge von oder die Voraussetzung für die Entstehung von Munderkrankungen,
beispielsweise Plaque oder Biofilm, bekannt sind, bestehend beispielsweise
aus Antikörpern,
Antigenen, Lipiden, Proteinen, Peptiden, Polysacchariden, DNA, RNA,
Zuckern, Aminosäuren
oder anderen niedermolekularen, anionischen, kationischen oder neutralen
Substanzen sowie deren Kombinationen, die sich beispielsweise aus
ionischen, polaren, unpolaren, hydrophoben, kovalenten oder adhäsiven Wechselwirkungen
ergeben.
- 6. Substanzen die auf laufende Heilungsprozesse hinweisen, die
als die Folge von Munderkrankungen oder Verletzungen, beispielsweise
Gewebe und/oder Knochenregeneration, bekannt sind, bestehend beispielsweise
aus Antikörpern,
Antigenen, Lipiden, Proteinen, Peptiden, Polysacchariden, DNA, RNA,
Zuckern, Aminosäuren
oder anderen niedermolekularen, anionischen, kationischen oder neutralen
Substanzen sowie deren Kombinationen, die sich beispielsweise aus
ionischen, polaren, unpolaren, hydrophoben, kovalenten oder adhäsiven Wechselwirkungen
ergeben.
Zu
den diagnostizierbaren und behandelbaren Munderkrankungen gehören auch
Karies, Early Onset Parodontitis, prepubertale Parodontitis, juvenile
Parodontitis, schnell verlaufende progressive Parodontitis (RPP),
adulte Parodontitis, refraktäre
Parodontitis, Gingivitis, Halitosis, Infektionen mit Candida albicans,
Candida krusei, Candida glabrata, Candida lusitaniae, Candida dubliniensis,
Krebs.
Die
verschiedenen Formen der Parodontitis, die mit der erfindungsgemäßen Behandlungsvorrichtung
behandelt werden können,
sind kausal mit der Infektion durch Actinobacillus actinomycetemcomitans,
Bacterioides forsythus, Campylobacter rectus, Capnocytophage ochracea,
Capnocytophage gingivalis, Eikenella corrodens, Fusobacterium nucleatum,
Porphyromonas asaccharolytikus, Porphyromonas gingivalis, Prevotella
dentalis, Prevotella intermedia, Prevotella nigrescens, Treponema
denticola verbunden. Durch die Verwendung der Abformmassen lassen
sich Gegenwart und Menge der Bakterien in der Sulkusflüssigkeit
bestimmen. Hierfür
eignen sich spezifische polyklonale Antikörper und deren Subklassen oder
monoklonale Antikörper,
die gegen Oberflächenantigene
dieser Bakterien, beispielsweise Fimbriae, extrazelluläre Polysaccharide,
Adhesine gerichtet sind.
Karies
ist kausal mit der Infektion durch Streptococcus salivarius salivarius,
Streptococcus vestibularis, Streptococcus thermophilus, Streptococcus
mutans, Streptococcus rattus, Streptococcus sobrinus, Streptococcus
cricetus, Streptococcus downei, Streptococcus macacae, Streptococcus
ferus, Streptococcus milleri, Streptococcus anginosus, Streptococcus
constellatus, Streptococcus intermedius, Streptococcus mitis, Streptococcus
oxalis, Streptococcus sanguis, Streptococcus gordonii, Streptococcus
parasanguis, Streptococcus crista, Streptococcus mitior, Lactobacillus
acidophilus, Lactobacillus alimentarius, Lactobacillus brevis, Lactobacillus
buchneri, Lactobacillus casei, Lactobacillus paracasei ss paracasei,
Lactobacillus paracasei ss rhamnosus, Lactobacillus paracasei ss
tolerans, Lactobacillus delbrueckii, Lactobacillus delbrueckii ss lactis,
Lactobacillus delbrueckii ss delbrueckii, Lactobacillus delbrueckii
ss bulgaricus, Lactobacillus endocarditis, Lactobacillus fermentum,
Lactobacillus gasseri, Lactobacillus pseudoplantarum, Lactobacillus
rhamnosus, Lactobacillus salivarius, Actinomyces israelii, Actinomyces
odontofyticus, Actinomyces actinomycetemcomitans, Eikenella, Branhamella
catarrhalis, Veillonella alcalescens, Veillonella parvula, Actinomyces
naeslundii, Rothia dentocariosa, verbunden. Durch die Verwendung
der Abformmassen können
mit polyklonalen Antikörpern
und deren Subklassen oder monoklonalen Antikörpern, die gegen die verschiedenen
Oberflächenantigene
dieser Bakterien, beispielsweise Proteine, Lipopolysaccharide, Glycoproteine,
Fimbriae, extrazelluläre
Pollysaccharide, Adhesine, Lipoteichonsäurederivate, Glucan-Bindungsproteine,
Collagen-Bindungsproteine gerichtet sind, Gegenwart und Menge der
kariogenen Bakterien diagnostiziert werden und darauf aufbauend
ein geeignetes Behandlungsmittel auf die Negativform aufgebracht
werden.
Unter
dem Begriff Behandlungsmittel im Sinne der Erfindung sind grundsätzlich alle
Mittel zu verstehen, die geeignet sind, die unter Verwendung der Abformmasse,
enthaltend diagnostische Zusätze,
mit diesen Zusätzen
detektierten Infektionen zu behandeln.
Geeignete
Behandlungsmittel umfassen: Fluoridierungsmittel, wie Fluoridierungslacke
oder -gele, Antibiotika, Bakteriostatika bzw. Bakteriozide, wie
Chlorhexidin in Form von Lacken oder Gelen sowie Triclosan, quartäre Ammoniumverbindungen
und Mineralienmischungen, welche eine effiziente Remineralisierung
der Zahnhartsubstanz ermöglichen.
Unter
dem Begriff „vorbehandelt" im Sinne der Erfindung
ist jegliche Art und Weise einer Modifizierung der Oberfläche zu verstehen.
Insbesondere fallen hierunter mechanische Vorbehandlungen, beispielsweise
durch teilweises Abtragen der Oberfläche oder Anrauhen. Umfasst
ist aber auch das Aufbringen einer chemischen Substanz oder eines
Substanzgemisches.
Das
Abtragen kann erfolgen unter Verwendung von Skalpellen, Scheren
oder sonstigen, dem zahnärztlichen
Fachpersonal bekannten, Schneidevorrichtungen.
Die
erfindungsgemäße Behandlungsvorrichtung
umfasst üblicherweise
einen Abformlöffel
und eine darin befindliche Negativform aus einem Trägermaterial,
enthaltend diagnostische Zusätze.
Auf diese Negativform ist an mindestens einer Stelle ein Behandlungsmittel
aufgebracht.
Diese
Behandlungsvorrichtung wird anschließend für eine bestimmte Zeit wieder
auf das ursprünglich
abgeformte Hartgewebe aufgesetzt.
Bedingt
durch die Art und Weise wie und wo das Behandlungsmittel auf die
Negativform aufgebracht wurde, befindet sich nun dieses Behandlungsmittel
ortsspezifisch an den infizierten Stellen des Hartgewebes.
Die
erfindungsgemäße Behandlungsvorrichtung
ermöglicht
damit einen effektiven Einsatz von Behandlungsmitteln. Effektiv
zum einen deshalb, weil nur die erforderliche Menge an Behandlungsmittel aufgebracht
wird, effektiv zum anderen deshalb, weil das Behandlungsmittel nur
an den Stellen aufgebracht wird, wo eine Behandlung erforderlich
ist.
Die
Erfindung weist weiterhin folgende Vorteile auf: Der Behandler kann
die Therapierung der erkrankten bzw. infizierten Zahnhartsubstanzbereiche
schneller als bislang durchführen,
weil er mit der vorliegenden Erfindung mehrere betroffene Stellen zeitgleich
versorgen kann und nicht wie bisher eine nach der anderen. Dadurch
werden auch die Belastung für
den Patienten minimiert und letzlich Behandlungskosten eingespart.
Durch
die Verwendung der Trägermaterialien können in
der Sulkusflüssigkeit
Enzymaktivitäten
gemessen werden, die einen Hinweis auf die Gegenwart und metabolische
Aktivität
eines Bakteriums oder einer Gruppe der genannten Bakterien ergeben. Die
Trypsin-ähnliche
Protease-Aktivität,
bevorzugt die Dipeptidylpeptidase-Aktivität, besonders bevorzugt Arg-Gingipain-Aktivität und Lys-Gingipain-Aktivität wird diagnostisch
genutzt. Zur Bestimmung der Arg- Gingipain-Aktivität können synthetische
Peptide eingesetzt werden, die mindestens ein Arg-Rest (in P1-Position)
neben der detektierbaren Abgangsgruppe enthalten. Zur Bestimmung
der Lys-Gingipain-Aktivität
können
synthetische Peptide eingesetzt werden, die mindestens ein Lys-Rest
(in P1-Position)
neben der detektierbaren Abgangsgruppe enthalten. Neben p-Nitroanilin-Derivaten,
beispielsweise Nα-Benzoyl-DL-arginin-p-nitroanilid,
2-Naphtylamin-Peptidderviaten,
beispielsweise Nα-Benzoyl-DL-arginin-β-naphtylamid
können
6-Aminoquinolin-Peptidderivate, Rhodamin-Peptidderivate sowie Cumarin-Peptidderivat,
beispielsweise 7-Amido-4-methylcumarin, wie N-t-Boc-Val-Pro-Arg-7-Amido-4-methylcumarin
und 7-Amino-4-chloromethylcumarin, wie N-t-Boc-Val-Pro-Arg-7-Amido-4-chloromethylcumarin
als detektierbare Abgangsgruppen eingesetzt werden.
Durch
die Verwendung der Trägermaterialien lassen
sich mit polyklonalen Antikörpern
und deren Subklassen oder monoklonalen Antikörpern die bakteriellen Substanzen
diagnostizieren, die zur Induktion von Zytokinen führen. Bevorzugt
werden Antikörper
gegen Lipopolysaccharide, Lipoarabinomannan, Peptidoglycane, Teichonsäurederivate,
extrazelluläre
Polysaccharide und Lipid A.
Durch
die Verwendung der Trägermaterialien kann
die durch Parodontitiserreger induzierte Zytokininbildung mit polyklonalen
Antikörpern
und deren Subklassen oder monoklonalen Antikörpern diagnostiziert werden.
Antikörper
gegen die Interleukine IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7,
IL-8, Tumornecrosisfaktor TNFα,
Interferone α, β, γ, Colony-forming
Faktoren M-CSF, Wachstumsfaktoren EGF, TGFα und Chemokine MCP können eingesetzt
werden.
Durch
die Verwendung der Trägermaterialien kann
die Zerstörung
parodontalen Gewebes über
die Enzymaktivitäten
von alkalischer Phosphatase, Arylsulfatase, Aspartataminotransferase, β-Glucuronidase,
Cathepsine (G, B, D), Elastase, Hyaluronidase, Lactatdehydrogenase,
Lysozym, Matrixmetalloproteinasen (Kollagenasen, Gelatinasen), Tissue
Inhibitors Metalloproteinases (TIMP), Stromelysin, Lactoferrin,
Tryptase und Myeloperoxidase diagnostiziert werden.
Durch
die Verwendung der Trägermaterialien können mit
polyklonalen Antikörpern
und deren Subklassen oder monoklonalen Antikörpern die molekularen Marker
für Gingivitis
diagnostiziert werden. Zu diesen gehören Zytokine, beispielsweise
Interleukine IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, TNFα und Arachidonsäurederviate,
beispielsweise Prostaglandin E2.
Durch
die Verwendung der Trägermaterialien können extrazelluläre Enzymaktivitäten kariogener Bakterien
diagnostiziert werden, beispielsweise Proteasen, bevorzugt Glucosyltransferasen,
Glucanase, Fructosyltransferase, Fructanase.
Durch
die Verwendung der Trägermaterialien können Stoffwechselprodukte
kariogener Bakterien diagnostiziert werden, beispielsweise Buttersäure, Ameisensäure, bevorzugt
Essigsäure,
Propionsäure, besonders
bevorzugt Milchsäure.
Die mit der Säurefreisetzung
einhergehende Versauerung des umgebenden Milieus kann darüber hinaus
mit pH-Indikatoren, beispielsweise mit Bromphenolblau, Kongorot, Bromkresolblau,
bevorzugt Rhodolderivate, besonders bevorzugt Oregon Green-Derivate
nachgewiesen werden. Als Folge der Versauerung des pHs im umgebenden
Milieu, wie Plaque werden aus der Zahnhartsubstanz Calciumionen
herausgelöst. Durch
die Verwendung der Abformmasse kann dieser Prozess mit Calciumindikatoren,
beispielsweise Calcium Crimson, bevorzugt Calcium Green, Calcium
Orange, besonders bevorzugt Calcium Oregon Green 488 BAPTA diagnostiziert
werden.
Durch
die Verwendung der Trägermaterialien kann
die Zunahme oder die Abnahme der oben genannten Markerverbindungen
als Maß für den Heilungsprozess
herangezogen werden.
Überraschend
ist, dass trotz der ablaufenden dynamischen Prozesse in der Mundhöhle, die
einem ständigen
Flüssigkeitsaustausch
durch die Sekrete der Speicheldrüsen
und der Sulkusflüssigkeit
unterliegt, ausreichend hohe Konzentrationen von Marker-Verbindungen
auf den Oberflächen
der erfindungsgemäßen Trägermaterialien
oder in den Trägermaterialien
erhalten werden, die es gestatten, eine sichere Diagnose auch im
Rahmen von Routinebehandlungen zu realisieren.
Vorteilhaft
ist es, dass durch die Verwendung der Abformmasse eine nahezu komplette
Situationsbeschreibung des Mundraumes, unter Verzicht einer großen Anzahl
von Einzelproben, sowie eine Archivierung des momentanen Krankheitsbildes
möglich ist.
Hierbei ist besonders die Verwendung von additions vernetzenden Silikonabformmaterialien
von Interesse, da die Abdrücke
praktisch unbegrenzt haltbar sind.
Das
Trägermaterial
enthält
in einer bevorzugten Ausführungsform
mindestens eine Komponente oder aber zur Vereinfachung der diagnostischen
Prozedur alle benötigten
Komponenten des diagnostischen Testsystems. Diese diagnostischen
Zusätze
können
beispielsweise über
ionische, polare, unpolare oder hydrophobe Wechselwirkungen auf bzw.
im Trägermaterial örtlich fixiert
werden. Eine örtliche
Fixierung von diagnostischen Zusätzen
ist auch dadurch möglich,
dass die diagnostischen Zusätze zuerst
an hochmolekulare Träger
fixiert und anschließend
in die Trägermasse
eingeknetet werden. Hierdurch wird die Diffusionsbewegung der diagnostischen
Zusätze
im Trägermaterial
kontrolliert. Die Ausbildung von Mikrostrukturen und/oder Mikroräumen in
den Trägermaterialien
beispielsweise in Form von Schäumen
kann die Aufnahme und Fixierung der Komponenten unterstützen. Die
Komponenten können
in den erfindungsgemäßen Trägermaterialien
frei verfügbar
oder in einer anderen Phase vorliegen.
Die
Trägermaterialien
enthalten 0,0001 bis 10 Gew.-%, bevorzugt 0,01 bis 1 Gew.-% diagnostische
Zusätze,
jedoch mindestens soviel Zusätze, dass
die gewünschte
Wirkung wahrgenommen werden kann. Bei der Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens
müssen
diagnostische Zusätze
in einer solchen Menge auf Trägermaterialien
aufgebracht werden, dass die gewünschte
Wirkung wahrgenommen werden kann.
Folgende
Kombinationen von Trägermaterial,
diagnostischen Zusätzen
und Behandlungsmittel haben sich besonders bewährt:
Als Trägermaterial
werden z.B. bevorzugt Alginatabformmassen eingesetzt welche mit
diagnostischen Zusätzen
versehen sind, die eine ortsspezifische Bestimmung von kariösen Prozessen
durch ein Farbsignal ermöglichen.
Derartige Trägermaterialien
können
an den angefärbten
Stellen in hervorragender Weise mit Fluoridgelen, wie z.B. Elmex-Gelee
(Fa. Wybert) versehen werden mit dem Ziel der punktgenauen Tiefenfluoridierung.
Eine
weitere bevorzugte Kombination stellen Alginat- oder Polyetherabformmassen
dar, welche diagnostischen Zusätze
enthalten, die eine ortsspezifische Anfärbung von parodontal infizierten
Zahnfleischtaschen ermöglichen.
Diese Trägermaterialien können sehr
gut an den angefärbten
Stellen mit lokal wirksamen Antibiotika in Form von Lacken versehen werden.
Die
Behandlungsvorrichtung lässt
sich beispielsweise dadurch herstellen, dass man ein Trägermaterial,
enthaltend diagnostische Zusätze,
in einen Abformlöffel
füllt und
mit diesem einen Negativabdruck von Hartgewebe nimmt. Infizierte
Stellen des Hartgewebes erzeugen auf der dem Hartgewebe zugewandten
Oberfläche
des Trägermaterials
identifizierbare Signale.
An
diesen Stellen wird anschließend
ein Behandlungsmittel aufgebracht.
In
einer anderen Ausführungsform
wird unter Verwendung der Negativform ein Postivabdruck erzeugt,
der seinerseits als Vorlage verwendet wird, um eine individuelle
dauerhaft verwendbare Behandlungsvorrichtung, vorzugsweise in Form
einer Bissschiene, herzustellen.
Zur
Anfertigung einer solchen Bissschiene eignen sich die dem Fachmann
zur Herstellung von individuellen Bissschienen oder Abformlöffeln bekannten
Materialien.
Eine
solche individuelle Behandlungsvorrichtung weist üblicherweise
einen deutlich verbesserten Tragekomfort auf und lässt sich
wiederholt unabhängig
von einem Besuch beim Arzt anwenden.
Auf
der Oberfläche
der individuellen Bissschiene werden die Bereiche gekennzeichnet,
die in der Negativform als infizierte Bereiche auf dem Hartgewebe
detektiert wurden. Auf diese Bereiche kann dann wiederholt ein Behandlungsmittel
aufgebracht werden.
Dies
ist insbesondere dann von Vorteil, wenn die Behandlung der infizierten
Stellen des Hartgewebes über
einen längeren
Zeitraum von beispielsweise mehreren Wochen notwendig erscheint.
In
einer bevorzugten Ausführungsform
wird die Oberfläche
des Trägermaterials
an diesen Stellen vorbehandelt, beispielsweise in der Form, dass
an diesen Stellen Material entfernt wird, um ein Reservoir für das aufzubringende
Behandlungsmittel zu schaffen.
In
Abhängigkeit
von aufzubringendem Behandlungsmittel kann es auch vorteilhaft sein,
wenn vor dem Aufbringen eine Haftgrundlage geschaffen wird.
Eine
solche Haftgrundlage kann beispielsweise durch Aufrauhen der Oberfläche in diesem
Bereich geschaffen werden. Zusätzlich
oder alternativ kann auch eine Primer-artige Substanz aufgetragen werden.