DE10114178A1 - Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität - Google Patents

Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität

Info

Publication number
DE10114178A1
DE10114178A1 DE10114178A DE10114178A DE10114178A1 DE 10114178 A1 DE10114178 A1 DE 10114178A1 DE 10114178 A DE10114178 A DE 10114178A DE 10114178 A DE10114178 A DE 10114178A DE 10114178 A1 DE10114178 A1 DE 10114178A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
insulin
pharmaceutical formulation
formulation according
human insulin
group containing
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE10114178A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Boderke
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Deutschland GmbH filed Critical Aventis Pharma Deutschland GmbH
Priority to DE10114178A priority Critical patent/DE10114178A1/de
Priority to SI200230934T priority patent/SI1381385T1/sl
Priority to DK02729985.8T priority patent/DK1381385T3/da
Priority to NZ528335A priority patent/NZ528335A/en
Priority to EP02729985A priority patent/EP1381385B1/de
Priority to CA2441260A priority patent/CA2441260C/en
Priority to MXPA03007942A priority patent/MXPA03007942A/es
Priority to PL362800A priority patent/PL205465B1/pl
Priority to RU2003131187/15A priority patent/RU2311922C2/ru
Priority to DE50214903T priority patent/DE50214903D1/de
Priority to KR1020107011428A priority patent/KR20100061868A/ko
Priority to ES10178836T priority patent/ES2393180T3/es
Priority to AU2002302409A priority patent/AU2002302409B2/en
Priority to KR1020037012339A priority patent/KR100987311B1/ko
Priority to PT02729985T priority patent/PT1381385E/pt
Priority to PCT/EP2002/002625 priority patent/WO2002076495A1/de
Priority to ES02729985T priority patent/ES2360505T3/es
Priority to YU73503A priority patent/RS51579B/sr
Priority to MEP-2008-608A priority patent/ME00408B/de
Priority to BR0208210-1 priority patent/BRPI0208210B8/pt
Priority to AT02729985T priority patent/ATE497777T1/de
Priority to IL15805702A priority patent/IL158057A0/xx
Priority to CNB02807114XA priority patent/CN1273187C/zh
Priority to EP10178836A priority patent/EP2289539B1/de
Priority to PT10178836T priority patent/PT2289539E/pt
Priority to DK10178836.2T priority patent/DK2289539T3/da
Priority to HU0303596A priority patent/HU228847B1/hu
Priority to JP2002575008A priority patent/JP4231292B2/ja
Priority to TW091105385A priority patent/TWI301761B/zh
Priority to ARP020101020A priority patent/AR033059A1/es
Priority to US10/102,862 priority patent/US6960561B2/en
Priority to MYPI20021031A priority patent/MY129417A/en
Priority to PE2002000226A priority patent/PE20020968A1/es
Publication of DE10114178A1 publication Critical patent/DE10114178A1/de
Priority to ZA200306637A priority patent/ZA200306637B/xx
Priority to NO20034125A priority patent/NO326780B1/no
Priority to HR20030765A priority patent/HRP20030765B1/xx
Priority to IL158057A priority patent/IL158057A/en
Priority to HK04104454A priority patent/HK1061521A1/xx
Priority to US11/007,155 priority patent/US7205277B2/en
Priority to US11/007,154 priority patent/US7205276B2/en
Priority to US11/683,747 priority patent/US7452860B2/en
Priority to US12/285,464 priority patent/US7696162B2/en
Priority to CY20111100253T priority patent/CY1111413T1/el
Priority to CY20121101060T priority patent/CY1113318T1/el
Priority to ARP140102020A priority patent/AR096376A2/es
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones

Abstract

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Formulierung, enthaltend ein Polypeptid, ausgewählt aus der Gruppe, enthaltend Insulin, einen Insulinmetaboliten, ein Insulinanalogon, ein Insulinderivat oder Kombinationen davon; ein Tensid oder Kombinationen mehrerer Tenside; optional ein Konservierungsmittel oder Kombinationen mehrerer Konservierungsmittel und optional ein Isotonisierungsmittel, Puffer oder weitere Hilfsstoffe oder Kombinationen davon, wobei die pharmazeutische Formulierung frei oder arm an Zink ist und die Herstellung solche Insulinzubereitungen.

Description

Die Erfindung betrifft stabilisierte pharmazeutische Formulierungen enthaltend ein Polypeptid ausgewählt aus einer Gruppe enthaltend Insulin (z. B. humanes Insulin, Rinder- oder Schweine-Insulin), ein Insulinanalogon, ein Insulinderivat, aktive Insulinmetaboliten oder Kombinationen davon; ein Tensid oder Kombinationen mehrerer Tenside und optional ein Konservierungsmittel oder Kombinationen mehrerer Konservierungsmittel sowie optional ein Isotonisierungsmittel, Puffer oder weitere Hilfsstoffe oder Kombinationen davon, wobei die pharmazeutische Formulierung zinkarm oder frei von Zink ist. Diese Formulierungen können zur Behandlung von Diabetes eingesetzt werden und sind besonders für den Einsatz in Insulinpumpen, Pens, Injektoren, Inhalatoren oder für Zubereitungen, bei denen eine erhöhte physikalische Stabilität erforderlich ist, einsetzbar. Die Erfindung betrifft ebenfalls parenterale Zubereitungen, die solche Formulierungen enthalten und bei Diabetes angewendet werden können sowie Methoden, um die Zubereitungen herzustellen und die Stabilität von Insulinzubereitungen zu verbessern.
Weltweit leiden etwa 120 Mio. Menschen an Diabetes mellitus. Darunter sind etwa 12 Mio. Typ I-Diabetiker, für die die Substitution der fehlenden endokrinen Insulinsekretion die einzige derzeit mögliche Therapie darstellt. Die Betroffenen sind lebenslang, in der Regel mehrmals täglich, auf Insulininjektionen angewiesen. Im Gegensatz zum Typ I-Diabetes besteht beim Typ II-Diabetes nicht grundsätzlich ein Mangel an Insulin, jedoch wird in einer Vielzahl von Fällen, vor allem im fortgeschrittenen Stadium, die Behandlung mit Insulin, gegebenenfalls in Kombination mit einem oralen Antidiabetikum, als günstigste Therapieform angesehen.
Beim Gesunden ist die Insulinfreisetzung durch den Pankreas strikt an die Konzentration der Blutglucose gekoppelt. Erhöhte Blutglucosespiegel, wie sie nach Mahlzeiten auftreten, werden durch eine entsprechende Steigerung der Insulinsekretion rasch kompensiert. Im nüchternen Zustand sinkt der Plasmainsulinspiegel auf einen basalen Wert ab, der ausreicht, eine kontinuierliche Versorgung insulinsensitiver Organe und Gewebe mit Glucose zu gewährleisten und die hepatische Glucoseproduktion in der Nacht niedrig zu halten. Der Ersatz der körpereigenen Insulinsekretion durch exogene, meist subcutane Applikation von Insulin erreicht in der Regel die oben beschriebene Qualität der physiologischen Regulation der Blutglucose nicht annähernd. Häufig kommt es zu Entgleisungen der Blutglucose nach oben oder unten, die in ihren schwersten Formen lebensbedrohlich sein können. Daneben stellen jedoch auch über Jahre erhöhte Blutglucosespiegel ohne anfängliche Symptome ein erhebliches Gesundheitsrisiko dar. Die großangelegte DCCT-Studie in den USA (The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (1993) N. Engl. J. Med. 329, 977-986) wies eindeutig nach, daß chronisch erhöhte Blutglucosespiegel wesentlich für die Entwicklung diabetischer Spätschäden verantwortlich sind. Diabetische Spätschäden sind mikro- und makrovaskuläre Schädigungen, die sich u. U. als Retino-, Nephro-, oder Neuropathie manifestieren und zu Erblindung, Nierenversagen sowie dem Verlust von Extremitäten führen und darüber hinaus mit einem erhöhten Risiko für Herz/Kreislauferkrankungen einhergehen. Daraus ist abzuleiten, daß eine verbesserte Therapie des Diabetes in erster Linie darauf abzielen muß, die Blutglucose möglichst eng im physiologischen Bereich zu halten. Nach dem Konzept der intensivierten Insulintherapie soll dies durch mehrmals tägliche Injektionen von schnell und langsam wirkenden Insulinzubereitungen erreicht werden. Rasch wirkende Formulierungen werden zu den Mahlzeiten gegeben, um den postprandialen Anstieg der Blutglucose auszugleichen. Langsam wirkende Basalinsuline sollen die Grundversorgung mit Insulin insbesondere während der Nacht sicherstellen, ohne zu einer Hypoglykämie zu führen.
Insulin ist ein Polypeptid aus 51 Aminosäuren, die sich auf 2 Aminosäureketten verteilen: die A Kette mit 21 Aminosäuren und die B-Kette mit 30 Aminosäuren. Die Ketten sind durch 2 Disulfidbrücken miteinander verbunden. Insulinzubereitungen werden seit vielen Jahren zur Diabetestherapie eingesetzt. Dabei werden nicht nur natürlich vorkommende Insuline verwendet, sondern neuerdings auch Insulinderivate und -analoga.
Insulinanaloga sind Analoga von natürlich vorkommenden Insulinen, nämlich Humaninsulin oder tierischen Insulinen, welche sich durch Substitution wenigstens eines natürlich auftretenden Aminosäurerestes mit anderen Aminosäureresten und/oder Addition/Entfernen wenigstens eines Aminosäurerestes von dem entsprechenden, ansonsten gleichen natürlich vorkommenden Insulin unterscheiden. Es kann sich bei den hinzugefügten und/oder ersetzten Aminosäreresten auch um solche handeln, die nicht natürlich vorkommen.
Insulinderivate sind Derivate von natürlich vorkommendem Insulin oder einem Insulinanalogon, welche durch chemische Modifizierung erhalten werden. Die chemische Modifikation kann z. B. in der Addition einer oder mehrerer bestimmter chemischer Gruppen an eine oder mehrere Aminosäuren bestehen.
In der Regel haben Insulinderivate und Insulinanaloga gegenüber humanem Insulin eine etwas veränderte Wirkung.
Insulinanaloga mit beschleunigtem Wirkungseintritt werden in EP 0 214 826, EP 0 375 437 und EP 0 678 522 beschrieben. EP 0 124 826 bezieht sich u. a. auf Substitutionen von B27 und B28. EP 0 678 522 beschreibt Insulinanaloga, die in der Position B29 verschiedene Aminosäuren, vorzugsweise Prolin, aufweisen, jedoch nicht Glutaminsäure.
EP 0 375 437 umfaßt Insulinanaloga mit Lysin oder Arginin in B28, die optional zusätzlich in B3 und/oder A21 modifiziert sein können.
In der EP 0 419 504 werden Insulinanaloga offenbart, die gegen chemische Modifikationen geschützt sind, in dem Asparagin in B3 und wenigstens eine weitere Aminosäure in den Positionen A5, A15, A18 oder A21 verändert sind.
In der WO 92/00321 werden Insulinanaloga beschrieben, bei denen wenigstens eine Aminosäure der Positionen B1-B6 durch Lysin oder Arginin ersetzt ist. Derartige Insuline weisen gemäß WO 92/00321 eine verlängerte Wirkung auf.
Die auf dem Markt befindlichen Insulinzubereitungen von natürlich vorkommenden Insulinen zur Insulinsubstitution unterscheiden sich in der Herkunft des Insulins (z. B. Rind, Schwein, Humaninsulin), sowie der Zusammensetzung, womit das Wirkprofil (Wirkeintritt und Wirkdauer) beeinflusst werden kann. Durch Kombination verschiedener Insulinpräparate lassen sich unterschiedlichste Wirkprofile erzielen und möglichst physiologische Blutzuckerwerte einstellen. Seit einiger Zeit sind nicht nur die genannten natürlich vorkommenden Insuline, sondern auch Zubereitungen von Insulinderivaten oder Insulinanaloga auf dem Markt, die eine veränderte Kinetik zeigen. Die rekombinante DNA Technologie ermöglicht heutzutage die Herstellung von solchen modifizierten Insulinen. Hierzu zählen sogenannte monomere Insulinanaloga wie Insulin Lispro, Insulin Aspart und HMR 1964 (Lys(B3), Glu(B29) Humaninsulin) mit einem schnellen Wirkeintritt, sowie Insulin Glargin mit einer verlängerten Wirkdauer.
Neben der Wirkdauer ist die Stabilität der Zubereitung für die Patienten sehr wichtig. Stabilisierte Insulinformulierungen mit erhöhter physikalischer Langzeitstabilität werden insbesondere für Zubereitungen benötigt, die besonderen mechanischen Belastungen oder höheren Temperaturen oder ausgesetzt sind. Hierzu zählen z. B. Insuline in Applikationssystemen wie Pens, Inhalationssystemen, nadellosen Injektionssystemen oder Insulinpumpen. Insulinpumpen werden entweder am Körper des Patienten getragen oder implantiert. In beiden Fällen ist die Zubereitung der Körperwärme und Bewegung sowie der Förderbewegung der Pumpe und damit einer sehr hohen thermo-mechanischen Belastung ausgesetzt. Da auch Insulinpens (Einmal- oder wiederverwertbare Pens) meist am Körper getragen werden, gilt hier das gleiche. Bisherige Zubereitungen haben nur eine limitierte Stabilität unter diesen Bedingungen.
Insulin liegt in neutraler Lösung in pharmazeutischer Konzentration in Form stabilisierter zinkhaltiger Hexamere vor, die aus 3 identischen Dimereinheiten aufgebaut sind (Brange et al., Diabetes Care 13: 923-954 (1990)). Durch Veränderung der Aminosäuresequenz kann die Assoziation von Insulin verringert werden. Somit liegt z. B. das Insulinanalogon Lispro vorwiegend als Monomer vor und wird dadurch schneller resorbiert und zeigt eine kürzere Wirkdauer (HPT Ammon und C. Werning; Antidiabetika; 2. Aufl.; Wiss. Verl.-Ges. Stuttgart; 2000; S. 94.f). Gerade die schnell wirksamen Insulinanaloga, die in Monomeren- oder Dimerenform vorliegen, zeigen jedoch eine verringerte Stabilität und erhöhte Aggregationsneigung bei thermischer und mechanischer Belastung. Sie macht sich häufig in Trübungen und Ausfällungen von unlöslichen Aggregaten bemerkbar. (Bakaysa et al. US Patent Nr. 5474978). Diese höhermolekularen Transformationsprodukte (Dimere, Trimere, Polymere) und Aggregate verringern nicht nur die applizierte Insulindosis sondern können auch Irritationen oder Immunreaktionen beim Patienten auslösen. Ausserdem können solche unlöslichen Aggregate die Kanülen und Schläuche der Pumpen zusetzen und verstopfen. Da Zink zu einer zusätzlichen Stabilisierung des Insulins führt, sind zinkfreie oder zinkarme Zubereitungen von Insulin und Insulinanaloga besonders anfällig für Instabilitäten. Insbesondere monomere Insulinanaloga mit einem schnellen Wirkeintritt neigen sehr schnell zur Aggregation und physikalischen Instabilitäten, weil die Bildung von unlöslichen Aggregaten über Monomere des Insulins abläuft. Um die Qualität einer Insulinzubereitung zu gewährleisten, ist es notwendig, die Bildung von Aggregaten zu vermeiden.
Es gibt verschiedene Ansätze, Insulinformulierungen zu stabilisieren. So sind in der internationalen Patentanmeldung WO 98/56406 stabilisierte Formulierungen durch TRIS oder Arginin Puffer beschrieben worden. Patent US 5866538 beschreibt eine Insulin-Zubereitung, die Glycerol und Natriumchlorid in Konzentrationen von 5-100 mM enthält und eine erhöhte Stabilität aufweisen soll. US Patent 5948751 beschreibt Insulinzubereitungen mit erhöhter physikalischer Stabilität, die durch Zusatz von Mannitol oder ähnlichen Zuckern erreicht wird. Der Zusatz von überschüssigem Zink zu einer zinkhaltigen Insulinlösung kann ebenfalls die Stabilität erhöhen (J. Brange et al., Diabetic Medicine, 3: 532-536, 1986). Auch der Einfluss des pH Wertes und verschiedener Hilfsstoffe auf die Stabilität von Insulinzubereitungen wurde ausführlich beschrieben (J. Brange & L. Langkjaer, Acta Pharm. Nordica 4: 149-­ 158).
Oft reichen diese Stabilisierungsmethoden für erhöhte Anforderungen (Verbesserung der Haltbarkeit bei Raum- oder Körpertemperatur und mechanischer Belastung) oder für sogenannte monomere Insulinanaloga bzw. schnell wirksame Insuline, die besonders anfällig für physikalischen Stress sind, nicht aus. Zudem enthalten alle kommerziellen Insulinzubereitungen Zink, welches zugesetzt wird, um die Zubereitung zu stabilisieren. So beschreibt Bakaysa et al. im US Patent 5474978 stabilisierte Formulierungen aus Insulinkomplexen, die aus 6 Insulinanalogmonomeren, 2 Zinkatomen und mindestens 3 Molekülen eines phenolischen Konservierungsmittels bestehen. Zusätzlich können diese Formulierungen einen physiologisch akzeptablen Puffer und ein Konservierungsmittel enthalten. Will man hingegen zinkfreie oder zinkarme Insulinzubereitungen herstellen, so sind die genannten Stabilisierungsmethoden nicht ausreichend für eine vermarktungsfähige Zubereitung. Beispielsweise konnte eine zinkfreie Zubereitung von Insulin Lispro aufgrund unzureichender physikalischer Stabilität nicht entwickelt werden (Bakaysa et al., Protein Science (1996), 5: 2521-­ 2531). Zinkarme oder zinkfreie Insulinformulierunger mit ausreichender Stabilität, insbesondere physikalischer Stabilität sind im Stand der Technik nicht beschrieben.
Der vorliegenden Erfindung lag somit die Aufgabe zugrunde, zinkfreie Zubereitungen für Insuline und deren Derivate und Analoga zu finden, welche sich durch eine hohe Stabilität auszeichnen.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass der Zusatz von Tensiden (Emulgatoren) wie z. B. Poloxamere oder Polysorbate (Tween®) die Stabilität von Insulinzubereitungen drastisch erhöhen kann und somit sogar zinkfreie Zubereitungen hergestellt werden können, die eine überlegene Stabilität aufweisen, um auch in Infusionspumpen oder anderen Applikationssystemen verwendet werden zu können. Besonders unter Stressbedingungen zeigen diese Zubereitungen erhöhte Stabilität. Dies gilt sowohl für Insulin, Insulinanaloga, Insulinderivate oder Mischungen daraus.
Insulin bildet in neutralen Zubereitungen mit Zinkionen Komplexe. Hierbei bilden sich bei ausreichender Zinkkonzentration aus 6 Insulinmolekülen und 2 Zinkionen stabile Hexamere. Zur Ausbildung dieser Struktur ist eine Zinkkonzentration von mindestens 0,4% (w/w) bezogen auf das Insulin erforderlich. Dies entspricht bei einer Zubereitung von 100 IU/ml Insulin einer Konzentration von ca. 13 µg/ml Zink. Ein Überschuss an Zink (z. B. 4 Zinkionen pro Hexamer) stabilisiert die Zubereitung gegenüber physikalischem Stress nochmals deutlich (J. Brange et al., Neutral insulin solutions physically stabilized by the addition of Zn2+. Diabetic Med. 3, 532-536 (1986)). Im Gegensatz dazu ist in Zubereitungen mit geringeren Zinkkonzentrationen (< 0,4 Gewichtsprozent bezogen auf Insulin) die Bildung der Hexamere reduziert. Dies führt zu einer dramatisch reduzierten Stabilität der Zubereitung (J. Brange and L. Langkjaer; Acta Pharm Nord, 4: 149-158 (1992)). "Zinkfrei" oder "Zinkarm" im Sinne dieser Anmeldung bedeutet daher das Vorhandensein von weniger als 0,4 Gewichtsprozent Zink bezogen auf den Insulingehalt der Zubereitung, vorzugsweise weniger als 0,2 Gewichtsprozent bezogen auf den Insulingehalt. Für eine gängige Insulinzubereitung mit 100 Einheiten pro Milliliter (0,6 µmol/ml) bedeutet dies zum Beispiel eine Konzentration von weniger als 13 µg/ml Zn++-Ionen (0,2 µmol/ml), vorzugsweise weniger als 6,5 µg/ml Zn++-Ionen in der pharmazeutischen Zubereitung, bezogen auf eine Insulinkonzentration von 100 Einheiten/ml. Die Zinkfreiheit kann auch durch Zugabe von Zink komplexierenden Stoffen, wie z. B. Citrat oder EDTA erreicht werden, sodass nicht ausreichend Zinkionen zur Bildung des Insulin/Zink Hexamerenkomplexes zur Verfügung stehen.
Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten 60-6000 nmol/ml, bevorzugt 240-­ 3000 nmol/ml eines Insulins, eines Insulinmetaboliten, eines Insulinanalogons oder eines Insulinderivats.
Als Tenside können unter anderem nichtionische oder ionische (anionische, kationische oder amphotere) Tenside Verwendung finden. Insbesondere sind pharmazeutisch gebräuchliche Tenside bevorzugt, wie z. B.: Alkali- Amin- und Erdalkaliseifen (Stearate, Palmitate, Oleate, Rizinolate), Alkylsulfate und Alkylsulfonate (Natriumlaurylsulfat, Natriumcetylsulfat, Natriumstearylsulfat), Natürliche Tenside (Gallensäuresalze, Saponine, Arabisches Gummi), Kationische Tenside (Alkoniumbromide, Cetylpyridiniumchlorid, Cetrimid), Fettalkohole (Cetylalkohol, Stearylalkohol, Cholesterol), Partial- und Fettsäureester mehrwertiger Alkohole wie des Glycerols, Sorbitols u. ä. (Span®, Tween®, Myrj®, Brij®), Cremophor® oder Poloxamere.
Die Tenside liegen in der pharmazeutischen Zusammensetzung in einer Konzentration von 0,1 µg/ml-10000 µg/ml, bevorzugt 1 µg/ml-1000 µg/ml vor.
Die Zubereitung kann desweiteren Konservierungsmittel (z. B. Phenol, Kresol, Parabene), Isotonisierungsmittel (z. B. Mannitol, Sorbitol, Lactose, Dextrose, Trehalose, Natriumchlorid, Glycerol) Puffersubstanzen, Salze, Säuren und Laugen sowie weitere Hilfstoffe enthalten. Diese Substanzen können jeweils einzeln oder auch als Mischungen vorliegen.
Glycerol, Dextrose, Lactose, Sorbitol und Mannitol liegen üblicherweise in der pharmazeutischen Zubereitung in einer Konzentration von 100-250 mM, NaCl in einer Konzentration bis zu 150 mM vor. Puffersubstanzen, wie z. B. Phosphat-, Acetat-, Citrat, Arginin, Glycylglycin oder TRIS (d. h. 2-Amino-2-Hydroxymethyl-1,3,- Propandiol) Puffer sowie entsprechende Salze, sind in einer Konzentration von 5-­ 250 mM, bevorzugt 10-100 mM vorhanden.
Weitere Hilfstoffe können unter anderem sein Salze, Arginin, Protamin, oder Surfen®.
Gegenstand der Erfindung ist daher eine pharmazeutische Formulierung enthaltend ein Polypeptid ausgewählt aus einer Gruppe enthaltend Insulin, ein Insulinanalogon, ein Insulinderivat, einen aktiven Insulinmetaboliten oder Kombinationen davon; ein Tensid oder Kombinationen mehrerer Tenside; optional ein Konservierungsmittel oder Kombinationen mehrerer Konservierungsmittel; und optional ein Isotonisierungsmittel, Puffersubstanzen und/oder weitere Hilfsstoffe oder Kombinationen davon, wobei die pharmazeutische Formulierung frei von oder arm an Zink ist; bevorzugt ist eine solche pharmazeutische Formulierung, wobei das Tensid ausgewählt wird aus einer Gruppe enthaltend Alkali-, Amin-, Erdalkaliseifen, Alkylsulfate, Alkylsulfonate, natürliche Tenside, kationische Tenside, Fettalkohole, Partial- und Fettsäureester mehrwertiger Alkohole wie des Glycerols und Sorbitols, Polyole; wobei die genannten Seifen ausgewählt werden aus einer Gruppe enthaltend Stearate, Palmitate, Oleate, Rizinolate; wobei die Alkylsulfate ausgewählt werden aus einer Gruppe enthaltend Natriumlaurylsulfat, Natriumcetylsulfat, Natriumstearylsulfat; wobei die natürlichen Tenside ausgewählt werden aus einer Gruppe enthaltend Gallensäuresalze, Saponine, Arabisches Gummi, Lecithine; wobei die kationischen Tenside ausgewählt werden aus einer Gruppe enthaltend Alkoniumbromide, Cetylpyridiniumchlorid, Cetrimid®; wobei die Fettalkohole ausgewählt werden aus einer Gruppe enthaltend Cetylalkohol, Stearylalkohol, Cholesterol; wobei die Partial- und Fettsäureester und -ether des Glycerols und Sorbitols ausgewählt werden aus einer Gruppe enthaltend Span®, Tween®, Myrj®, Brij®, Cremophor®; wobei die Polyole ausgewählt werden aus der Gruppe Polypropylenglycole, Polyethylenglycole, Poloxamere, Pluronics, Tetronics; wobei das Konservierungsmittel ausgewählt wird aus einer Gruppe enthaltend Phenol, Kresol, Parabene; wobei das Isotonisierungsmittel ausgewählt wird aus einer Gruppe enthaltend Mannitol, Sorbitol, Natriumchlorid, Glycerol; wobei die Hilfsstoffe ausgewählt werden aus einer Gruppe enthaltend Puffersubstanzen, Säuren, Laugen; wobei das Insulin ein in der Natur vorkommendes Insulin, beispielsweise humanes, Rinder oder Schweine-Insulin ist; wobei das Insulinanalogon ausgewählt wird aus einer Gruppe enthaltend Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-Humaninsulin; Lys(B3)- Glu(B29)-Humaninsulin; LysB28ProB29 Humaninsulin, B28 Asp-Humaninsulin, Humaninsulin, bei dem Prolin in der Position B28 substituiert wurde durch Asp, Lys, Leu, Val oder Ala und wo in Position B29 Lys durch Pro substituiert sein kann; AlaB26-humaninsulin; Des(B28-B30)-humaninsulin; Des(B27)-humaninsulin oder Des(B30)-humaninsulin;
wobei das Insulinderivat ausgewählt wird aus einer Gruppe enthaltend B29-N- myristoyl-des(B30) Humaninsulin, B29-N-palmitoyl-des(B30) Humaninsulin, B29-N- myristoyl Humaninsulin, B29-N-palmitoyl Humaninsulin, B28-N-myristoyl LysB28ProB29 Humaninsulin, B28-N-palmitoyl-LysB28ProB29 Humaninsulin, B30-N- myristoyl-ThrB29LysB30 Humaninsulin, B30-N-palmitoyl- ThrB29LysB30 Humaninsulin, B29-N-(N-palmitoyl-ϒ-glutamyl)-des(B30) Humaninsulin, B29-N-(N-lithocholyl-ϒ- glutamyl)-des(B30) Humaninsulin, B29-N-(ω-carboxyheptadecanoyl)-des(B30) Humaninsulin und B29-N-(ω-carboxyheptadecanoyl) Humaninsulin.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Formulierung wie oben beschrieben, bei der das Insulin, das Insulinanalogon, der aktive Insulinmetabolit und/oder das Insulinderivat in einer Konzentration von 60-6000 nmol/ml, vorzugsweise in einer Konzentration von 240-3000 nmol/ml vorliegt (dies entspricht etwa einer Konzentration von 1,4-35 mg/ml oder 40-500 Einheiten/ml); bei der das Tensid in einer Konzentration von 0,1-10000 µg/ml, vorzugsweise in einer Konzentration von 1-1000 µg/ml vorliegt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Formulierung wie oben ausgeführt, bei der Glycerol und/oder Mannitol in einer Konzentration von 100­ -250 mM, und/oder Chlorid vorzugsweise in einer Konzentration bis zu 150 mM vorliegt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Formulierung wie oben ausgeführt, bei der eine Puffersubstanz in einer Konzentration von 5-250 mM vorliegt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Insulinformulierung, die weitere Zusätze wie z. B. Salze, Protamin oder Surfen® enthält, welche die Freigabe von Insulin retardieren. Auch Mischungen aus solchen Retardinsulinen mit oben beschriebenen Formulierungen sind darin eingeschlossen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine Methode zur Herstellung solcher pharmazeutischer Formulierungen. Ebenso ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung die Anwendung solcher Formulierungen zur Behandlung von Diabetes mellitus.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung bzw. der Zusatz von Tensiden als Stabilisator während des Herstellungsprozesses von Insulin, Insulinanaloga oder Insulinderivaten oder deren Zubereitungen.
Bei den beschreiebenen pharmazeutischen Formulierungen enthaltend ein Polypeptid ausgewählt aus einer Gruppe enthaltend Insulin, ein Insulinanalogon, ein Insulinderivat, einen aktiven Insulinmetaboliten oder Kombinationen davon, liegt der pH-Wert zwischen 2 und 12, bevorzugt zwischen 6 und 8,5 und besonders bevorzugt zwischen 7 und 7,8.
Im folgenden wird die Anmeldung anhand einiger Beispiele beschrieben, die keinesfalls beschränkend wirken sollen.
Beispiele
Vergleichsuntersuchungen: Es werden verschiedene zinkfreie Zubereitungen mit dem Insulinanalogon HMR1964 (Lys(B3), Glu(B29), Humaninsulin) hergestellt. Dazu wird zinkfreies HMR1964 und die übrigen Bestandteile in einem Teil Wasser für Injektionszwecke gelöst und der pH Wert mit Salzsäure/NaOH auf 7,3 +/- 0,2 eingestellt und auf das Endvolumen aufgefüllt. Die Konzentration von HMR 1964 beträgt bei jedem der unten beschriebenen Versuche 3,5 mg/ml (entspricht 100 Einheiten/ml). Eine zweite Zubereitung wird identisch hergestellt, jedoch wird noch eine bestimmte Menge eines Tensids hinzugegeben. Die Lösungen werden in 5 ml oder 10 ml Glasgefäße (Vials) abgefüllt und verbördelt. Diese Gefässe werden nun Stressbedingungen ausgesetzt:
  • 1. Rotationstest: Jeweils 5 Gefäße einer Charge sowie 5 Gefäße der Vergleichscharge werden einem Rotationstest unterzogen. Hierzu werden die Gefäße in einen Rotator gespannt und bei 37°C bei 60 U/min über Kopf (360°) rotiert. Nach definierten Zeiten wird die Trübung der in den Gefäßen befindlichen Zubereitungen gegen Trübungsstandards verglichen oder mit einem Labortrübungsphotometer (Nephelometer) in Formazin Nephelometrischen Einheiten (FNU) bestimmt. Der Versuch wird solange durchgeführt, bis in allen Gefässen ein Trübungswert von 18 FNU überschritten wird.
  • 2. Schütteltest: Die Gefäße werden auf einen Laborschüttler in einem Inkubator gestellt und bei 30°C mit 100 Bewegungen/min geschüttelt. Nach definierten Zeiten wird der Trübungswert der Proben mittels eines Labor- Trübungsphotometers (Nephelometer) in Formazin Nephelometrischen Einheiten (FNU) bestimmt.
Beispiel 1 Stabilisierung von HMR1964 durch Zusatz von Zink im Rotationstest
  • a) Zu einer wässrigen Lösung, die in der finalen Formulierung 2,7 mg/ml m-Kresol, 20 mg/ml Glycerol und 6 mg/ml Trometamol (Tris) enthält, wird zinkfreies HMR1964 (so berechnet, dass in der fertigen Formulierung eine Konzentration von 3,5 mg/ml entsteht) gelöst und der pH Wert mit 1 N Salzsäure/1 N NaOH auf 7,2-7,4 (gemessen bei Raumtemperatur) eingestellt. Die Lösung wird mit Wasser zum Endvolumen aufgefüllt und über einen 0,2 µm Filter steril filtriert. Anschliessend wird sie in 5 ml Injektionsfläschchen gefüllt und mit Kappen verschlossen.
  • b) Eine Vergleichslösung wird identisch hergestellt, jedoch wird vor dem Auffüllen mit Wasser eine entsprechende Menge einer 0,1%igen Zinkchlorid Stammlösung hinzugefügt, sodass sich in der fertigen Formulierung ein Zinkgehalt von 15 µg/ml ergibt.
Jeweils 5 Muster werden anschliessend im Rotationstest gestresst und die Trübung nach verschiedenen Zeiträumen bestimmt. Die Ergebnisse sind in nachfolgender Tabelle wiedergegeben.
Der Zusatz von Zink kann die entstehende Trübung der Lösung zeitlich deutlich verzögern und stabilisiert dadurch die HMR1964 Formulierung. Ohne Zusatz von Zink weist die Zubereitung schon nach 8 Stunden im Rotationstest eine deutliche Trübung auf.
Beispiel 2 Stabilisierung von HMR1964 durch Zusatz von Polysorbat 20 (Tween® 20) im Rotationstest
  • a) Zu einer wässrigen Lösung, die in der finalen Formulierung 3,15 mg/ml m-Kresol, 5 mg/ml NaCl und 6 mg/ml Trometamol enthält wird zinkfreies HMR1964 (so berechnet, dass in der fertigen Formulierung eine Konzentration 3,5 mg/ml entsteht) gelöst und der pH Wert mit 1 N Salzsäure/l N NaOH auf 7,2-7,4 (gemessen bei Raumtemperatur) eingestellt. Die Lösung wird mit Wasser zum Endvolumen aufgefüllt und über einen 0,2 µm Filter steril filtriert. Anschliessend wird sie in 5 ml Injektionsfläschchen gefüllt und mit Kappen verschlossen.
  • b) Eine Vergleichslösung wird identisch hergestellt, jedoch wird vor dem Auffüllen mit Wasser eine entsprechende Menge einer 0,1%igen Polysorbat 20 (Tween® 20) Stammlösung hinzugefügt, sodass sich in der fertigen Formulierung eine Konzentration von 10 µg/ml ergibt.
Jeweils 5 Muster werden anschliessend im Rotationstest gestresst und die Trübung nach verschiedenen Zeiträumen bestimmt. Die Ergebnisse sind in nachfolgender Tabelle wiedergegeben.
Der Zusatz von Polysorbat 20 verzögert das Auftreten von Trübungen sehr deutlich.
Beispiel 3 Stabilisierung von HMR1964 durch Zusatz von Poloxamer im Rotationstest
  • a) Zu einer wässrigen Lösung, die in der finalen Formulierung 4,5 mg/ml Phenol, 5 mg/ml NaCl und 6 mg/ml Trometamol enthält wird zinkfreies HMR1964 (so berechnet, dass in der fertigen Formulierung eine Konzentration 3,5 mg/ml entsteht) gelöst und der pH Wert mit 1 N Salzsäure/1 N NaOH auf 7,2-7,4 (gemessen bei Raumtemperatur) eingestellt. Die Lösung wird mit Wasser zum Endvolumen aufgefüllt und über einen 0,2 µm Filter steril filtriert. Anschliessend wird sie in 5 ml Injektionsfläschchen gefüllt und mit Kappen verschlossen.
  • b) Eine Vergleichslösung wird identisch hergestellt, jedoch wird vor dem Auffüllen mit Wasser eine entsprechende Menge einer 0,1%igen Poloxamer 171 (z. B. Genapol®) Stammlösung hinzugefügt, sodass sich in der fertigen Formulierung eine Konzentration von 10 µg/ml ergibt.
Jeweils 5 Muster werden anschliessend im Rotationstest gestresst und die Trübung nach verschiedenen Zeiträumen bestimmt. Die Ergebnisse sind in nachfolgender Tabelle wiedergegeben.
Auch der Zusatz von Poloxamer 171 verzögert das Auftreten von Trübungen deutlich und stabilisiert die Zubereitung.
Beispiel 4 Stabilisierung von HMR1964 durch Zusatz von Polysorbat 20 bzw. Polysorbat 80 im Schütteltest
  • a) Zu einer wässrigen Lösung, die in der finalen Formulierung 3,15 mg/ml m-Kresol, 5 mg/ml NaCl und 6 mg/ml Trometamol enthält wird zinkfreies HMR1964 (so berechnet, dass in der fertigen Formulierung eine Konzentration von 3,5 mg/ml entsteht) gelöst und der pH Wert mit 1 N Salzsäure/l N NaOH auf 7,2-7,4 (gemessen bei Raumtemperatur) eingestellt. Die Lösung wird mit Wasser zum Endvolumen aufgefüllt und über einen 0,2 µm Filter steril filtriert. Anschliessend wird sie in 5 ml Injektionsfläschchen gefüllt und mit Kappen verschlossen.
  • b) Eine Vergleichslösung wird identisch hergestellt, jedoch wird vor dem Auffüllen mit Wasser eine entsprechende Menge einer 0,1%igen Polysorbat 20 (Tween® 20) Stammlösung hinzugefügt, sodass sich in der fertigen Formulierung eine Konzentration von 10 µg/ml ergibt.
  • c) Eine weitere Vergleichslösung wird identisch wie unter b) hergestellt, diesmal wird jedoch anstelle von Polysorbat 20 Polysorbat 80 (Tween® 80) verwendet.
Die Proben werden bei 30°C auf einem Laborschüttler geschüttelt (60 U/min) und die Trübung der Proben nach bestimmten Zeiten gemessen. Die Ergebnisse sind in nachfolgender Tabelle wiedergegeben.
Sowohl der Zusatz von Polysorbat 20 als auch von Polysorbat 80 haben einen stabilisierenden Effekt im auf HMR1964 im Schütteltest.
Beispiel 5 Stabilisierung von HMR1964 durch Zusatz von Zink oder Poloxamer (Genapol®) im Schütteltest
  • a) Zu einer wässrigen Lösung, die in der finalen Formulierung 3,3 mg/ml Phenol, 5 mg/ml NaCl und 6 mg/ml Trometamol enthält wird zinkfreies HMR1964 (so berechnet, dass in der fertigen Formulierung eine Konzentration von 3,5 mg/ml entsteht) gelöst und der pH Wert mit 1 N Salzsäure/1 N NaOH auf 7,2-7,4 (gemessen bei Raumtemperatur) eingestellt. Die Lösung wird mit Wasser zum Endvolumen aufgefüllt und über einen 0,2 µm Filter steril filtriert. Anschliessend wird sie in 5 ml Injektionsfläschchen gefüllt und mit Kappen verschlossen.
  • b) Eine Vergleichslösung wird identisch hergestellt, jedoch wird vor dem Auffüllen mit Wasser eine entsprechende Menge einer 0,1%igen Poloxamer 171 (Genapol®) Stammlösung hinzugefügt, sodass sich in der fertigen Formulierung ein Gehalt von 10 µg/ml ergibt.
  • c) Eine weitere Vergleichslösung wird wie unter a) beschrieben hergestellt, jedoch wird anstelle von Poloxamer der Lösung vor dem Auffüllen mit Wasser eine entsprechende Menge einer 0,1%igen Zinkchlorid Stammlösung hinzugefügt, sodass sich in der fertigen Formulierung eine Konzentration von 15 µg/ml Zink ergibt.
Sowohl ein Zusatz von Zink also auch der Zusatz von Poloxamer verhindern das Auftreten von Trübungen im Schütteltest.
Beispiel 6 Stabilisierung von HMR1964 durch Zusatz von Poloxamer im Rotationstest
  • a) Zu einer wässrigen Lösung, die in der finalen Formulierung 3,3 mg/ml Phenol, 5 mg/ml NaCl und 6 mg/ml Trometamol enthält wird zinkfreies HMR1964 (so berechnet, dass in der fertigen Formulierung eine Konzentration von 3,5 mg/ml entsteht) gelöst und der pH Wert mit 1 N Salzsäure/1 N NaOH auf 7,2-7,4 (gemessen bei Raumtemperatur) eingestellt. Die Lösung wird mit Wasser zum Endvolumen aufgefüllt und über einen 0,2 µm Filter steril filtriert. Anschliessend wird sie in 5 ml Injektionsfläschchen gefüllt und mit Kappen verschlossen.
  • b) Eine Vergleichslösung wird identisch hergestellt, jedoch wird vor dem Auffüllen mit Wasser eine entsprechende Menge einer 0,1%igen Poloxamer 171 (Genapol®) Stammlösung hinzugefügt, sodass sich in der fertigen Formulierung eine Konzentration von 100 µg/ml ergibt.
Jeweils 5 Muster werden anschliessend im Rotationstest gestresst und die Trübung nach verschiedenen Zeiträumen bestimmt. Die Ergebnisse sind in nachfolgender Tabelle wiedergegeben.
Der Zusatz von 100 µg/ml Poloxamer stabilisiert die HMR1964 Zubereitung ebenfalls sehr deutlich.

Claims (24)

1. Pharmazeutische Formulierung enthaltend ein Polypeptid ausgewählt aus einer Gruppe enthaltend Insulin, ein Insulinanalogon, ein Insulinderivat, einen aktiven Insulinmetaboliten oder Kombinationen davon; ein Tensid oder Kombinationen mehrerer Tenside; optional ein Konservierungsmittel oder Kombinationen mehrerer Konservierungsmittel; und optional ein Isotonisierungsmittel, Puffer oder weitere Hilfsstoffe oder Kombinationen davon, wobei die pharmazeutische Formulierung frei von oder arm an Zink ist.
2. Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 1, wobei das Tensid ausgewählt wird aus einer Gruppe enthaltend Alkali-, Amin-, Erdalkaliseifen, Alkylsulfate, Alkylsulfonate, natürliche Tenside, kationische Tenside, Fettalkohole, Fettsäuren, Partial- und Fettsäureester und -ether mehrwertiger Alkohole, des Glycerols, Sorbitols und der Saccarose, Polyole.
3. Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 2, wobei die genannten Seifen ausgewählt werden aus einer Gruppe enthaltend Stearate, Palmitate, Oleate, Rizinolate.
4. Pharmazeutische Formulierung gemäß einem der Ansprüche 2 und 3, wobei die Sulfate ausgewählt werden aus einer Gruppe enthaltend Natriumlaurylsulfat, Natriumcetylsulfat, Natriumstearylsulfat.
5. Pharmazeutische Formulierung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 4, wobei die natürlichen Tenside ausgewählt werden aus einer Gruppe enthaltend Gallensäuresalze, Saponine, Arabisches Gummi, Lecithine.
6. Pharmazeutische Formulierung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 5, wobei die kationischen Tenside ausgewählt werden aus einer Gruppe enthaltend Alkoniumhalogenide, Cetylpyridiniumchlorid, Cetrimid®.
7. Pharmazeutische Formulierung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 6, wobei die Fettalkohole ausgewählt werden aus einer Gruppe enthaltend Cetylalkohol, Stearylalkohol, Cholesterol.
8. Pharmazeutische Formulierung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 7, wobei die Partial- und Fettsäureester und -ether der mehrwertigen Alkohole, des Glycerols und Sorbitols ausgewählt werden aus einer Gruppe enthaltend Span®, Tween® (Polysorbat), Myrj®, Brij®, Triton®, Cremophor®.
9. Pharmazeutische Formulierung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 8 wobei die Polyole ausgewählt werden aus einer Gruppe enthaltend Polypropylenglycole, Polyethylenglycole, Poloxamere, Pluronics, Tetronics
10. Pharmazeutische Formulierung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das Konservierungsmittel ausgewählt wird aus einer Gruppe enthaltend Phenol, Kresol, Chlorkresol, Benzylalkohol, Parabene.
11. Pharmazeutische Formulierung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei das Isotonisierungsmittel ausgewählt wird aus einer Gruppe enthaltend Mannitol, Sorbitol, Lactose, Dextrose, Trehalose, Natriumchlorid, Glycerol.
12. Pharmazeutische Formulierung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei die Hilfsstoffe ausgewählt werden aus einer Gruppe enthaltend Puffersubstanzen wie z. B. TRIS, Phosphat, Citrat, Acetat, Glycylglycin oder weiterer Stoffe wie Säuren, Laugen, Salze, Protamin, Arginin, Surfen®.
13. Pharmazeutische Formulierung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei das Insulinanalogon ausgewählt wird aus einer Gruppe enthaltend Gly(A21), Arg(B31), Arg(B32), Humaninsulin, Lys(B3), Glu(B29), Humaninsulin, Asp(B28) Humaninsulin, Lys(B28) Pro(B29) Humaninsulin, Des(B30) Humaninsulin
14. Pharmazeutische Formulierung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei das Insulinderivat ausgewählt wird aus einer Gruppe enthaltend B29-N- myristoyl-des(B30) Humaninsulin, B29-N-palmitoyl-des(B30) Humaninsulin, B29-N-myristoyl Humaninsulin, B29-N-palmitoyl Humaninsulin, B28-N- myristoyl LysB28ProB29 Humaninsulin, B28-N-palmitoyl-LysB28ProB29 Humaninsulin, B30-N-myristoyl-ThrB29LysB30 Humaninsulin, B30-N-palmitoyl- ThrB29LysB30 Humaninsulin, B29-N-(N-palmitoyl-ϒ-glutamyl)-des(B39) Humaninsulin, B29-N-(N-lithocholyl-ϒ-glutamyl)-des(B30) Humaninsulin, B29- N-(ω-carboxyheptadecanoyl)-des(B30) Humaninsulin and B29-N-(ω- carboxyheptadecanoyl) Humaninsulin.
15. Pharmazeutische Formulierung gemäß einem der vorigen Ansprüche, bei der das Insulin, das Insulinanalogon, das Insulinderivat und/oder der Insulinmetabolit in einer Konzentration von 60-6000 nmol/ml vorliegt.
16. Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 15, wobei das Insulin, das Insulinanalogon, das Insulinderivat und/oder der Insulinmetabolit in einer Konzentration von 240-3000 nmol/ml vorliegt
17. Pharmazeutische Formulierung gemäß einem der vorigen Ansprüche, bei der das Tensid in einer Konzentration von 0,1-10000 µg/ml vorliegt.
18. Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 17, bei der das Tensid in einer Konzentration von 1-1000 µg/ml vorliegt.
19. Pharmazeutische Formulierung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 10-18, bei der Glycerol und/oder Mannitol in einer Konzentration von 100-­ 250 mM vorliegt.
20. Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 19, bei Chlorid in einer Konzentration von bis zu 150 mM vorliegt
21. Pharmazeutische Formulierung gemäß einem der vorigen Ansprüche, bei der eine Puffersubstanz in einer Konzentration von 5-250 mM vorliegt.
22. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutische Formulierung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 21, wobei die Komponenten in Form wäßriger Lösungen zusammengegeben werden, anschließend der gewünschte pH-Wert eingestellt und auf das Endvolumen mit Wasser aufgefüllt wird.
23. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 22, wobei die Endkonzentration von 3,15 mg/ml Kresol, 3,5 mg/ml HMR 1964, 6,0 mg/ml Trometamol, 5,0 mg/ml NaCl, und 0,1 mg/ml Tween® 20 erreicht werden.
24. Pharmazeutische Formulierung erhältlich nach einem der Ansprüche 22 oder 23.
DE10114178A 2001-03-23 2001-03-23 Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität Ceased DE10114178A1 (de)

Priority Applications (45)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10114178A DE10114178A1 (de) 2001-03-23 2001-03-23 Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
YU73503A RS51579B (sr) 2001-03-23 2002-03-09 Preparati insulina koji ne sadrže cink ili sadrže male količine cinka i koji imaju poboljšanu stabilnost
PT10178836T PT2289539E (pt) 2001-03-23 2002-03-09 Preparações de insulina desprovidas de zinco ou pobres em zinco e que têm uma estabilidade melhorada
NZ528335A NZ528335A (en) 2001-03-23 2002-03-09 Insulin preparations, which do not contain any zinc or only a small quantity of zinc and which have an improved stability
EP02729985A EP1381385B1 (de) 2001-03-23 2002-03-09 Zinkfreie und zinkarme insulinzubereitungen mit verbesserter stabilität
CA2441260A CA2441260C (en) 2001-03-23 2002-03-09 Insulin preparations, which do not contain any zinc or only a small quantity of zinc and which have an improved stability
MXPA03007942A MXPA03007942A (es) 2001-03-23 2002-03-09 Preparaciones de insulina exentas de zinc y con bajo contenido de zinc, que tienen una estabilidad mejorada.
PL362800A PL205465B1 (pl) 2001-03-23 2002-03-09 Wodny preparat farmaceutyczny o polepszonej trwałości, zawierający ludzką insulinę
RU2003131187/15A RU2311922C2 (ru) 2001-03-23 2002-03-09 Свободные от цинка и обедненные цинком инсулиновые композиции с повышенной стабильностью
DE50214903T DE50214903D1 (de) 2001-03-23 2002-03-09 Zinkfreie und zinkarme insulinzubereitungen mit verbesserter stabilität
KR1020107011428A KR20100061868A (ko) 2001-03-23 2002-03-09 아연을 전혀 포함하지 않거나 소량의 아연만을 포함한 개선된 안정성을 가지는 인슐린 제형
ES10178836T ES2393180T3 (es) 2001-03-23 2002-03-09 Preparados de insulina libre de cinc o con bajo contenido en cinc con estabilidad mejorada
AU2002302409A AU2002302409B2 (en) 2001-03-23 2002-03-09 Insulin preparations, which do not contain any zinc or only a small quantity of zinc and which have an improved stability
KR1020037012339A KR100987311B1 (ko) 2001-03-23 2002-03-09 아연을 전혀 포함하지 않거나 소량의 아연만을 포함한 개선된 안정성을 가지는 인슐린 제형
PT02729985T PT1381385E (pt) 2001-03-23 2002-03-09 Preparações de insulina desprovidas de zinco ou pobres em zinco e que têm uma estabilidade melhorada
PCT/EP2002/002625 WO2002076495A1 (de) 2001-03-23 2002-03-09 Zinkfreie und zinkarme insulinzubereitungen mit verbesserter stabilität
DK02729985.8T DK1381385T3 (da) 2001-03-23 2002-03-09 Zinkfrie og zinkfattige insulinpræparater med forbedret stabilitet
DK10178836.2T DK2289539T3 (da) 2001-03-23 2002-03-09 Zinkfrie og zinkfattige insulinpræparater med forbedret stabilitet
MEP-2008-608A ME00408B (de) 2001-03-23 2002-03-09 Zinkfreie und zinkarme insulinzubereitungen mit verbesserter stabilität
BR0208210-1 BRPI0208210B8 (pt) 2001-03-23 2002-03-09 preparação de insulina pobre em zinco e isenta de zinco com estabilidade aperfeiçoada
AT02729985T ATE497777T1 (de) 2001-03-23 2002-03-09 Zinkfreie und zinkarme insulinzubereitungen mit verbesserter stabilität
IL15805702A IL158057A0 (en) 2001-03-23 2002-03-09 Insulin preparations, wich do not contain any zinc or only a small quantity of zinc and which have an improved stability
CNB02807114XA CN1273187C (zh) 2001-03-23 2002-03-09 稳定性提高的无锌或低锌胰岛素制剂
SI200230934T SI1381385T1 (sl) 2001-03-23 2002-03-09 Inzulinski pripravki, ki ne vsebujejo cinka ali so siromašni s cinkom, z izboljšano stabilnostjo
ES02729985T ES2360505T3 (es) 2001-03-23 2002-03-09 Preparados de insulina libre de zinc o con bajo contenido en cinc con estabilidad mejorada.
EP10178836A EP2289539B1 (de) 2001-03-23 2002-03-09 Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
HU0303596A HU228847B1 (en) 2001-03-23 2002-03-09 Insulin preparations, which do not contain any zinc or only a small quantity of zinc and which have an improved stability
JP2002575008A JP4231292B2 (ja) 2001-03-23 2002-03-09 改善された安定性を有するいかなる量の亜鉛も含有しないかまたはほんの少量の亜鉛しか含有しないインスリン製剤
TW091105385A TWI301761B (en) 2001-03-23 2002-03-21 Zinc-free and low-zinc insulin preparations having improved stability
ARP020101020A AR033059A1 (es) 2001-03-23 2002-03-21 Preparados de insulina exentos de zinc y pobres en zinc, con estabilidad mejorada.
US10/102,862 US6960561B2 (en) 2001-03-23 2002-03-22 Zinc-free and low-zinc insulin preparations having improved stability
MYPI20021031A MY129417A (en) 2001-03-23 2002-03-22 Zinc-free and low-zinc insulin preparations having improved stability
PE2002000226A PE20020968A1 (es) 2001-03-23 2002-03-22 Preparados de insulina exentos de zinc y pobres en zinc, con estabilidad mejorada
ZA200306637A ZA200306637B (en) 2001-03-23 2003-08-26 Insulin preparations, which do not contain any zinc or only a small quantity of zinc and which have an improved stability.
NO20034125A NO326780B1 (no) 2001-03-23 2003-09-16 Insulinformulering med forbedret stabilitet samt fremgangsmate for fremstilling av slike
HR20030765A HRP20030765B1 (en) 2001-03-23 2003-09-22 Insulin preparations, which do not contain any zinc or only a small quantity of zinc and which have an improved stability
IL158057A IL158057A (en) 2001-03-23 2003-09-22 Insulin preparations, which contain a surfactant and less than 0.2% zinc and a method for their preparation
HK04104454A HK1061521A1 (en) 2001-03-23 2004-06-19 Insulin preparations, which do not contain any zinc or only a small quantity of zinc and which have an improved stability
US11/007,155 US7205277B2 (en) 2001-03-23 2004-12-09 Zinc-free and low-zinc insulin preparations having improved stability
US11/007,154 US7205276B2 (en) 2001-03-23 2004-12-09 Zinc-free and low-zinc insulin preparations having improved stability
US11/683,747 US7452860B2 (en) 2001-03-23 2007-03-08 Zinc-free and low-zinc insulin preparations having improved stability
US12/285,464 US7696162B2 (en) 2001-03-23 2008-10-06 Zinc-free and low-zinc insulin preparations having improved stability
CY20111100253T CY1111413T1 (el) 2001-03-23 2011-03-03 Ελευθερα απο ψευδαργυρο και φτωχα σε ψευδαργυρο σκευασματα ινσουλινης με βελτιωμενη σταθεροτητα
CY20121101060T CY1113318T1 (el) 2001-03-23 2012-11-08 Ελευθερα απο ψευδαργυρο και φτωχα σε ψευδαργυρο σκευασματα ινσουλινης με βελτιωμενη σταθεροτητα
ARP140102020A AR096376A2 (es) 2001-03-23 2014-05-21 Preparados de insulina exentos de zinc y pobres en zinc, con estabilidad mejorada

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10114178A DE10114178A1 (de) 2001-03-23 2001-03-23 Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE10114178A1 true DE10114178A1 (de) 2002-10-10

Family

ID=7678654

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE10114178A Ceased DE10114178A1 (de) 2001-03-23 2001-03-23 Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
DE50214903T Expired - Lifetime DE50214903D1 (de) 2001-03-23 2002-03-09 Zinkfreie und zinkarme insulinzubereitungen mit verbesserter stabilität

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE50214903T Expired - Lifetime DE50214903D1 (de) 2001-03-23 2002-03-09 Zinkfreie und zinkarme insulinzubereitungen mit verbesserter stabilität

Country Status (32)

Country Link
US (5) US6960561B2 (de)
EP (2) EP1381385B1 (de)
JP (1) JP4231292B2 (de)
KR (2) KR100987311B1 (de)
CN (1) CN1273187C (de)
AR (2) AR033059A1 (de)
AT (1) ATE497777T1 (de)
AU (1) AU2002302409B2 (de)
BR (1) BRPI0208210B8 (de)
CA (1) CA2441260C (de)
CY (2) CY1111413T1 (de)
DE (2) DE10114178A1 (de)
DK (2) DK1381385T3 (de)
ES (2) ES2360505T3 (de)
HK (1) HK1061521A1 (de)
HR (1) HRP20030765B1 (de)
HU (1) HU228847B1 (de)
IL (2) IL158057A0 (de)
ME (1) ME00408B (de)
MX (1) MXPA03007942A (de)
MY (1) MY129417A (de)
NO (1) NO326780B1 (de)
NZ (1) NZ528335A (de)
PE (1) PE20020968A1 (de)
PL (1) PL205465B1 (de)
PT (2) PT1381385E (de)
RS (1) RS51579B (de)
RU (1) RU2311922C2 (de)
SI (1) SI1381385T1 (de)
TW (1) TWI301761B (de)
WO (1) WO2002076495A1 (de)
ZA (1) ZA200306637B (de)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3764174B2 (ja) * 1997-03-20 2006-04-05 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 肺用組成物において使用するための亜鉛非含有のインスリン結晶
DE10114178A1 (de) 2001-03-23 2002-10-10 Aventis Pharma Gmbh Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
US20050250676A1 (en) * 2001-11-19 2005-11-10 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Method of activating insulin receptor substrate-2 to stimulate insulin production
DE10227232A1 (de) * 2002-06-18 2004-01-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
DE10250297A1 (de) * 2002-10-29 2004-05-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kristalle von Insulinanaloga und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7193035B2 (en) 2002-10-29 2007-03-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Crystals of insulin analogs and processes for their preparation
WO2004096266A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-11 Novo Nordisk A/S Improved physical stability of insulin formulations
EP2107069B1 (de) 2003-08-05 2013-01-16 Novo Nordisk A/S Neuartige Insulinderivate
AU2005209199B2 (en) * 2004-01-16 2008-09-11 Biodel Inc. Sublingual drug delivery device
DE602005021756D1 (de) * 2004-02-13 2010-07-22 Nod Pharmaceuticals Inc Partikel mit kern aus calciumphosphat-nanopartikeln, biomolekül und gallensäure, herstellungsverfahren und therapeutische verwendung
US20080090753A1 (en) 2004-03-12 2008-04-17 Biodel, Inc. Rapid Acting Injectable Insulin Compositions
US20080096800A1 (en) * 2004-03-12 2008-04-24 Biodel, Inc. Rapid mucosal gel or film insulin compositions
PT2319500E (pt) * 2004-03-12 2013-01-23 Biodel Inc Composições de distribuição de fármacos de actuação rápida
ES2618028T3 (es) 2004-07-19 2017-06-20 Biocon Limited Conjugados insulina-oligómero, formulaciones y usos de éstos.
JP2006087815A (ja) * 2004-09-27 2006-04-06 Canon Inc 噴霧方法および該方法に基づく噴霧装置
US20060194762A1 (en) * 2004-12-23 2006-08-31 Olaf Reer Composition comprising an epothilone and methods for producing a composition comprising an epothilone
US8084420B2 (en) 2005-09-29 2011-12-27 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
US7713929B2 (en) 2006-04-12 2010-05-11 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
EP1969004B1 (de) 2005-12-28 2011-08-10 Novo Nordisk A/S Ein acyliertes insulin und zink enthaltende zusammensetzungen und verfahren zur herstellung dieser zusammensetzungen
US8927015B2 (en) 2006-04-12 2015-01-06 Emisphere Technologies, Inc. Formulations for delivering insulin
CA2649109A1 (en) 2006-04-12 2007-10-25 Biodel, Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
US7714025B2 (en) * 2006-05-10 2010-05-11 Arizona Biomedical Research Commission Modified chalcone compounds as antimitotic agents
WO2008132229A2 (en) * 2007-04-30 2008-11-06 Novo Nordisk A/S Highly concentrated insulin solutions and compositions
EP2167032B1 (de) 2007-06-13 2019-08-07 Novo Nordisk A/S Pharmazeutische formulierung enthaltend ein insulinderivat
US8642532B2 (en) * 2007-11-16 2014-02-04 Guohan Yang Excipients for protein stabilization
CN102026666B (zh) * 2007-12-11 2013-10-16 常山凯捷健生物药物研发（河北）有限公司 促胰岛素肽缀合物制剂
HUE030537T2 (en) 2008-01-09 2017-05-29 Sanofi Aventis Deutschland New insulin analogues with a particularly prolonged effect profile
KR101239008B1 (ko) * 2008-03-31 2013-03-04 한양대학교 산학협력단 바일산 유도체 및 그의 응용
JP2010063762A (ja) * 2008-09-12 2010-03-25 Yoshiharu Masui 抗菌消臭剤
NZ592283A (en) 2008-10-17 2012-09-28 Sanofi Aventis Deutschland Combination of an insulin and the GLP-1 agonist AVE0010
JP4959005B2 (ja) 2008-10-30 2012-06-20 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 毎日の注射頻度より少ないインスリン注射での真性糖尿病の治療
US9060927B2 (en) * 2009-03-03 2015-06-23 Biodel Inc. Insulin formulations for rapid uptake
HUE027239T2 (en) * 2009-06-26 2016-10-28 Novo Nordisk As Preparation containing insulin, nicotinamide and arginine
MA33442B1 (fr) * 2009-07-06 2012-07-03 Sanofi Aventis Deutschland Préparations d'insuline contenant de la méthionine
MX2012005184A (es) 2009-11-13 2012-06-08 Sanofi Aventis Deutschland Composicion farmaceutica que comprende un agonista de glp-1 y metionina.
MX2012005186A (es) 2009-11-13 2012-06-08 Sanofi Aventis Deutschland Composicion farmaceutica que comprende un agonista de glp-1, una insulina y metionina.
CN101912600B (zh) * 2010-01-11 2014-01-29 杨国汉 改善胰岛素在溶液中稳定性的方法
JP6199186B2 (ja) 2010-08-30 2017-09-20 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ２型糖尿病の治療用の医薬の製造のためのａｖｅ００１０の使用
DK2632478T3 (da) 2010-10-27 2019-10-07 Novo Nordisk As Behandling af diabetes melitus under anvendelse af insulinindsprøjtninger indgivet med varierende indsprøjtningsintervaller
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
SI2750699T1 (sl) 2011-08-29 2015-11-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Farmacevtska kombinacija, za uporabo pri glikemični kontroli pri pacientih, ki imajo sladkorno bolezen tipa 2
TWI559929B (en) 2011-09-01 2016-12-01 Sanofi Aventis Deutschland Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease
AU2012328407A1 (en) 2011-10-27 2014-05-22 Case Western Reserve University Ultra-concentrated rapid-acting insulin analogue formulations
EP2919804B1 (de) 2012-11-13 2018-01-31 Adocia Schnell wirkende insulinformulierung mit einer anionischen substituierten verbindung
TWI780236B (zh) 2013-02-04 2022-10-11 法商賽諾菲公司 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物
AU2014247167B2 (en) 2013-04-03 2018-11-22 Sanofi Treatment of diabetes mellitus by long–acting formulations of insulins
US10137172B2 (en) 2013-04-30 2018-11-27 Novo Nordisk A/S Administration regime
AR098168A1 (es) * 2013-10-25 2016-05-04 Sanofi Sa Formulación estable de insulina glulisina
CN114939156A (zh) 2014-01-09 2022-08-26 赛诺菲 门冬胰岛素的稳定化药物制剂
EP3091995B1 (de) 2014-01-09 2024-03-20 Sanofi Stabilisierte pharmazeutische formulierungen von insulin aspart
US9895424B2 (en) 2014-01-09 2018-02-20 Sanofi Stabilized pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives
AR099569A1 (es) 2014-02-28 2016-08-03 Novo Nordisk As Derivados de insulina y los usos médicos de estos
US10314911B2 (en) 2014-04-08 2019-06-11 Healthpartners Research & Education Methods for protecting and treating traumatic brain injury, concussion and brain inflammation with intranasal insulin
JP6970615B2 (ja) 2014-12-12 2021-11-24 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング インスリングラルギン／リキシセナチド固定比処方
TW201630622A (zh) 2014-12-16 2016-09-01 美國禮來大藥廠 速效胰島素組合物
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
EP3341402A1 (de) 2015-08-25 2018-07-04 Novo Nordisk A/S Neuartige insulinderivate und medizinische verwendungen davon
CN108026157B (zh) 2015-08-25 2022-11-25 诺和诺德股份有限公司 新型胰岛素衍生物及其医学用途
EP3341401A1 (de) 2015-08-25 2018-07-04 Novo Nordisk A/S Neuartige insulinderivate und medizinische verwendungen davon
JO3749B1 (ar) 2015-08-27 2021-01-31 Lilly Co Eli تركيبات إنسولين سريعة المفعول
CN105749292A (zh) * 2016-02-29 2016-07-13 苏州市贝克生物科技有限公司 促进胰岛素吸收的组合物及其制备方法
GB201607918D0 (en) 2016-05-06 2016-06-22 Arecor Ltd Novel formulations
PL3518892T3 (pl) 2016-09-29 2023-11-27 Arecor Limited Preparat farmaceutyczny zawierający związek insuliny
GB201707189D0 (en) 2017-05-05 2017-06-21 Arecor Ltd Novel formulations
GB201707188D0 (en) 2017-05-05 2017-06-21 Arecor Ltd Novel formulations
GB201707187D0 (en) 2017-05-05 2017-06-21 Arecor Ltd Novel formulations
JP6920471B2 (ja) 2017-06-01 2021-08-18 イーライ リリー アンド カンパニー 迅速に作用するインスリン組成物
US20210093775A1 (en) 2018-04-04 2021-04-01 Arecor Limited Medical infusion pump system for the delivery of an insulin compound
WO2019193351A1 (en) 2018-04-04 2019-10-10 Arecor Limited Medical infusion pump system for the delivery of an insulin compound
CN111989088A (zh) 2018-04-04 2020-11-24 艾瑞克有限公司 用于递送胰岛素化合物的医用输注泵系统
US10335464B1 (en) 2018-06-26 2019-07-02 Novo Nordisk A/S Device for titrating basal insulin
FR3083700B1 (fr) * 2018-07-13 2021-03-12 Adocia Formulation thermostable d'insuline humaine a21g
EP3883635A1 (de) 2018-11-19 2021-09-29 Progenity, Inc. Verfahren und vorrichtungen zur behandlung einer krankheit mit biotherapeutika
CN115176155A (zh) 2019-10-25 2022-10-11 塞卡科实验室有限公司 指示剂化合物、包括指示剂化合物的装置及其制备和使用方法
IL292762A (en) 2019-12-11 2022-07-01 Novo Nordisk As Innovative insulin analogs and their use
US11707610B2 (en) 2019-12-13 2023-07-25 Biora Therapeutics, Inc. Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract
GB202004814D0 (en) 2020-04-01 2020-05-13 Arecor Ltd Novel formulations

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998042749A1 (en) * 1997-03-20 1998-10-01 Novo Nordisk A/S Zinc free insulin crystals for use in pulmonary compositions

Family Cites Families (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3758683A (en) 1971-04-30 1973-09-11 R Jackson Insulin product
US3868358A (en) 1971-04-30 1975-02-25 Lilly Co Eli Protamine-insulin product
US4153689A (en) * 1975-06-13 1979-05-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stable insulin preparation for nasal administration
GB1527605A (en) 1975-08-20 1978-10-04 Takeda Chemical Industries Ltd Insulin preparation for intranasal administration
EP0018609B1 (de) 1979-04-30 1983-09-21 Hoechst Aktiengesellschaft Gegen Denaturierung beständige, wässrige Protein-Lösungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US4783441A (en) 1979-04-30 1988-11-08 Hoechst Aktiengesellschaft Aqueous protein solutions stable to denaturation
JPS55153712A (en) 1979-05-18 1980-11-29 Kao Corp Insulin pharmaceutical preparation and its production
DE3033127A1 (de) 1980-09-03 1982-04-08 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Neue analoga des insulins
JPS58501125A (ja) 1981-07-17 1983-07-14 ノルデイスク・インスリンラボラトリウム 安定な水性治療性インシユリン製剤及びその製造方法
NL193099C (nl) 1981-10-30 1998-11-03 Novo Industri As Gestabiliseerde insuline-oplossing.
DE3316363A1 (de) 1983-05-05 1984-11-08 Deutsche Babcock Anlagen Ag, 4200 Oberhausen Walzenrost fuer muellverbrennungsanlagen
DE3326472A1 (de) 1983-07-22 1985-02-14 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue insulin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung sowie pharmazeutische mittel zur behandlung des diabetes mellitus
DE3326473A1 (de) 1983-07-22 1985-01-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Pharmazeutisches mittel zur behandlung des diabetes mellitus
DE3327713A1 (de) 1983-07-29 1985-02-07 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Wasserloesliche disazoverbindungen, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung als farbstoffe
DE3327709A1 (de) 1983-07-29 1985-02-07 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Insulin-derivat-kristallsuspensionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
US4839341A (en) 1984-05-29 1989-06-13 Eli Lilly And Company Stabilized insulin formulations
CA1244347A (en) * 1984-05-29 1988-11-08 Eddie H. Massey Stabilized insulin formulations
ATE50502T1 (de) 1984-06-09 1990-03-15 Hoechst Ag Insulinzubereitungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung.
KR860001166B1 (ko) * 1984-06-15 1986-08-20 곽성일 신발 결착용 구멍쇠의 제조방법
DE3440988A1 (de) 1984-11-09 1986-07-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur spaltung von peptiden und proteinen an der methionyl-bindung
DK113585D0 (da) 1985-03-12 1985-03-12 Novo Industri As Nye peptider
DK347086D0 (da) 1986-07-21 1986-07-21 Novo Industri As Novel peptides
US5008241A (en) 1985-03-12 1991-04-16 Novo Nordisk A/S Novel insulin peptides
CA1274774A (en) * 1985-04-15 1990-10-02 Kenneth S. Su Method for administering insulin
DE3526995A1 (de) 1985-07-27 1987-02-05 Hoechst Ag Fusionsproteine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
PH25772A (en) 1985-08-30 1991-10-18 Novo Industri As Insulin analogues, process for their preparation
DE3541856A1 (de) 1985-11-27 1987-06-04 Hoechst Ag Eukaryotische fusionsproteine, ihre herstellung und verwendung sowie mittel zur durchfuehrung des verfahrens
US5496924A (en) 1985-11-27 1996-03-05 Hoechst Aktiengesellschaft Fusion protein comprising an interleukin-2 fragment ballast portion
CA1275922C (en) 1985-11-28 1990-11-06 Harunobu Amagase Treatment of cancer
DE3544295A1 (de) 1985-12-14 1987-06-19 Bayer Ag Thermoplastische formmassen mit hoher kriechstromfestigkeit
PH23446A (en) 1986-10-20 1989-08-07 Novo Industri As Peptide preparations
WO1988006599A1 (en) 1987-02-25 1988-09-07 Novo Industri A/S Novel insulin derivatives
US5034415A (en) 1987-08-07 1991-07-23 Century Laboratories, Inc. Treatment of diabetes mellitus
DE3726655A1 (de) 1987-08-11 1989-02-23 Hoechst Ag Verfahren zur isolierung basischer proteine aus proteingemischen, welche solche basischen proteine enthalten
DK257988D0 (da) 1988-05-11 1988-05-11 Novo Industri As Nye peptider
US6875589B1 (en) 1988-06-23 2005-04-05 Hoechst Aktiengesellschaft Mini-proinsulin, its preparation and use
DE3827533A1 (de) 1988-08-13 1990-02-15 Hoechst Ag Pharmazeutische zubereitung zur behandlung des diabetes mellitus
DE3837825A1 (de) 1988-11-08 1990-05-10 Hoechst Ag Neue insulinderivate, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung
HUT56857A (en) 1988-12-23 1991-10-28 Novo Nordisk As Human insulin analogues
US4994439A (en) 1989-01-19 1991-02-19 California Biotechnology Inc. Transmembrane formulations for drug administration
NZ232375A (en) 1989-02-09 1992-04-28 Lilly Co Eli Insulin analogues modified at b29
US5514646A (en) 1989-02-09 1996-05-07 Chance; Ronald E. Insulin analogs modified at position 29 of the B chain
US5358857A (en) 1989-08-29 1994-10-25 The General Hospital Corp. Method of preparing fusion proteins
US5397771A (en) 1990-05-10 1995-03-14 Bechgaard International Research And Development A/S Pharmaceutical preparation
ATE164080T1 (de) 1990-05-10 1998-04-15 Bechgaard Int Res Pharmazeutische zubereitung enthaltend n- glykofurole und n-äthylenglykole
DK155690D0 (da) 1990-06-28 1990-06-28 Novo Nordisk As Nye peptider
DK10191D0 (da) 1991-01-22 1991-01-22 Novo Nordisk As Hidtil ukendte peptider
ATE137962T1 (de) 1991-12-05 1996-06-15 Alfatec Pharma Gmbh Pharmazeutisch applizierbares nanosol und verfahren zu seiner herstellung
US6468959B1 (en) 1991-12-05 2002-10-22 Alfatec-Pharm Gmbh Peroral dosage form for peptide containing medicaments, in particular insulin
US5614219A (en) 1991-12-05 1997-03-25 Alfatec-Pharma Gmbh Oral administration form for peptide pharmaceutical substances, in particular insulin
DK0600372T3 (da) 1992-12-02 1997-08-11 Hoechst Ag Fremgangsmåde til fremstilling af proinsulin med korrekt forbundne cystinbroer.
BR9307687A (pt) 1992-12-18 2002-02-19 Lilly Co Eli Análogos de insulina
DE4400709B4 (de) * 1993-01-13 2005-06-23 Denso Corp., Kariya Schraubenfestziehvorrichtung
US5606203A (en) * 1993-01-20 1997-02-25 Kabushiki Kaisha Toshiba Semiconductor device having Al-Cu wiring lines where Cu concentration is related to line width
WO1996007399A1 (en) 1994-09-09 1996-03-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release preparation containing metal salt of a peptide
US5506203C1 (en) * 1993-06-24 2001-02-06 Astra Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
US5534488A (en) 1993-08-13 1996-07-09 Eli Lilly And Company Insulin formulation
DE4405179A1 (de) 1994-02-18 1995-08-24 Hoechst Ag Verfahren zur Gewinnung von Insulin mit korrekt verbundenen Cystinbrücken
US5474978A (en) 1994-06-16 1995-12-12 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
US5559094A (en) 1994-08-02 1996-09-24 Eli Lilly And Company AspB1 insulin analogs
US5547929A (en) 1994-09-12 1996-08-20 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
US5707641A (en) 1994-10-13 1998-01-13 Pharmaderm Research & Development Ltd. Formulations comprising therapeutically-active proteins or polypeptides
US5824638A (en) 1995-05-22 1998-10-20 Shire Laboratories, Inc. Oral insulin delivery
AU6011496A (en) 1995-06-08 1997-01-09 Therexsys Limited Improved pharmaceutical compositions for gene therapy
ATE268591T1 (de) 1995-06-27 2004-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung von zubereitungen mit verzögerter freisetzung
DE19545257A1 (de) 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
US5985309A (en) 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
US5866538A (en) 1996-06-20 1999-02-02 Novo Nordisk A/S Insulin preparations containing NaCl
US5948751A (en) 1996-06-20 1999-09-07 Novo Nordisk A/S X14-mannitol
US5783556A (en) 1996-08-13 1998-07-21 Genentech, Inc. Formulated insulin-containing composition
DE19707245A1 (de) * 1997-02-25 1998-08-27 Patent Treuhand Ges Fuer Elektrische Gluehlampen Mbh Verfahren zur Herstellung einer elektrischen Glühlampe
US6043214A (en) 1997-03-20 2000-03-28 Novo Nordisk A/S Method for producing powder formulation comprising an insulin
US6310038B1 (en) * 1997-03-20 2001-10-30 Novo Nordisk A/S Pulmonary insulin crystals
PE79099A1 (es) 1997-06-13 1999-08-24 Lilly Co Eli Formulaciones de insulina estables
DE19726167B4 (de) 1997-06-20 2008-01-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung
ZA989744B (en) 1997-10-31 2000-04-26 Lilly Co Eli Method for administering acylated insulin.
ES2202910T3 (es) 1997-11-12 2004-04-01 Alza Corporation Composiciones de farmacos regulados para la administracion transdermica por electrotranporte.
WO1999034821A1 (en) 1998-01-09 1999-07-15 Novo Nordisk A/S Stabilised insulin compositions
US6211144B1 (en) * 1998-10-16 2001-04-03 Novo Nordisk A/S Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery
CN1210058C (zh) 1998-10-16 2005-07-13 诺沃挪第克公司 用于肺送递的稳定的浓缩胰岛素制剂
EP1121145B1 (de) 1998-10-16 2002-04-17 Novo Nordisk A/S Insulin präparationen enthaltend methanol zur pulmonaren verabreichung
US6635617B1 (en) 1998-10-16 2003-10-21 Novo Nordisk A/S Insulin preparations for pulmonary delivery containing menthol
JP2002529514A (ja) 1998-11-18 2002-09-10 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ フェノール及びクレゾールを要さない安定なインスリン水性調製物
US6489292B1 (en) 1998-11-18 2002-12-03 Novo Nordisk A/S Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol
DE19908041A1 (de) * 1999-02-24 2000-08-31 Hoecker Hartwig Kovalent verbrückte Insulindimere
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
CA2375914A1 (en) * 1999-06-04 2000-12-14 Delrx Pharmaceutical Corporation Formulations comprising dehydrated particles of pharmaceutical agents and process for preparing the same
JP2003503356A (ja) 1999-06-25 2003-01-28 メドトロニック ミニメド インコーポレイテッド 多剤糖尿病治療
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
ES2241663T3 (es) 1999-09-21 2005-11-01 Skyepharma Canada Inc. Composiciones particuladas modificadas superficialmente de substancias biologicamente activas.
US6720001B2 (en) 1999-10-18 2004-04-13 Lipocine, Inc. Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients
US6734162B2 (en) 2000-01-24 2004-05-11 Minimed Inc. Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations
AU2001264789A1 (en) 2000-06-08 2001-12-17 Eli Lilly And Company Protein powder for pulmonary delivery
KR100508695B1 (ko) 2001-02-13 2005-08-17 한국과학기술연구원 인슐린의 경구투여용 제형과 그의 제조방법
DE10114178A1 (de) * 2001-03-23 2002-10-10 Aventis Pharma Gmbh Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
CN1160122C (zh) 2001-04-20 2004-08-04 清华大学 一种制备口服胰岛素油相制剂的方法
US20040265268A1 (en) 2001-08-18 2004-12-30 Deepak Jain Compositions and methods for skin rejuvenation and repair
WO2003035028A1 (en) 2001-10-19 2003-05-01 Nektar Therapeutics Modulating charge density to produce improvements in the characteristics of spray-dried proteins
WO2003035051A2 (en) 2001-10-19 2003-05-01 Inhale Therapeutic Systems, Inc. The use of proton sequestering agents in drug formulations
US20060287221A1 (en) 2003-11-13 2006-12-21 Novo Nordisk A/S Soluble pharmaceutical compositions for parenteral administration comprising a GLP-1 peptide and an insulin peptide of short time action for treatment of diabetes and bulimia

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998042749A1 (en) * 1997-03-20 1998-10-01 Novo Nordisk A/S Zinc free insulin crystals for use in pulmonary compositions

Also Published As

Publication number Publication date
CN1273187C (zh) 2006-09-06
HRP20030765A2 (en) 2005-06-30
HU228847B1 (en) 2013-06-28
AR096376A2 (es) 2015-12-23
IL158057A (en) 2013-10-31
CY1111413T1 (el) 2015-08-05
ES2393180T3 (es) 2012-12-19
US7205276B2 (en) 2007-04-17
WO2002076495A1 (de) 2002-10-03
DK1381385T3 (da) 2011-06-06
SI1381385T1 (sl) 2011-05-31
EP1381385B1 (de) 2011-02-09
HRP20030765B1 (en) 2011-10-31
US20090186807A1 (en) 2009-07-23
MY129417A (en) 2007-03-30
JP4231292B2 (ja) 2009-02-25
NO326780B1 (no) 2009-02-16
ATE497777T1 (de) 2011-02-15
ME00408B (de) 2011-10-10
US20030004096A1 (en) 2003-01-02
KR100987311B1 (ko) 2010-10-13
RU2003131187A (ru) 2005-03-10
PL205465B1 (pl) 2010-04-30
AU2002302409B2 (en) 2007-01-04
US20070155653A1 (en) 2007-07-05
CN1498113A (zh) 2004-05-19
PE20020968A1 (es) 2002-12-10
RS51579B (sr) 2011-08-31
AR033059A1 (es) 2003-12-03
HUP0303596A3 (en) 2005-11-28
PT1381385E (pt) 2011-03-17
US7452860B2 (en) 2008-11-18
HUP0303596A2 (hu) 2004-01-28
EP2289539B1 (de) 2012-09-19
US7696162B2 (en) 2010-04-13
RU2311922C2 (ru) 2007-12-10
CA2441260C (en) 2011-04-26
MXPA03007942A (es) 2004-04-02
US6960561B2 (en) 2005-11-01
JP2004523589A (ja) 2004-08-05
BRPI0208210B1 (pt) 2018-05-02
NO20034125D0 (no) 2003-09-16
US7205277B2 (en) 2007-04-17
US20050187142A1 (en) 2005-08-25
ZA200306637B (en) 2004-05-07
BR0208210A (pt) 2004-03-09
PL362800A1 (en) 2004-11-02
ES2360505T3 (es) 2011-06-06
DE50214903D1 (de) 2011-03-24
US20050187143A1 (en) 2005-08-25
IL158057A0 (en) 2004-03-28
MEP60808A (en) 2011-05-10
TWI301761B (en) 2008-10-11
HK1061521A1 (en) 2004-09-24
NZ528335A (en) 2005-03-24
EP2289539A1 (de) 2011-03-02
NO20034125L (no) 2003-11-11
KR20100061868A (ko) 2010-06-09
KR20040011483A (ko) 2004-02-05
PT2289539E (pt) 2012-11-20
CA2441260A1 (en) 2002-10-03
DK2289539T3 (da) 2013-01-14
CY1113318T1 (el) 2016-04-13
EP1381385A1 (de) 2004-01-21
YU73503A (sh) 2006-05-25
BRPI0208210B8 (pt) 2021-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2289539B1 (de) Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
EP2305288B1 (de) Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
EP2451437B1 (de) Wässrige insulinzubereitungen enthaltend methionin
DE69334134T2 (de) Wässrige Formulierung enthaltend Menschliches Wachstumshormon
EP3677275A1 (de) Kombination von einem insulin und einem glp-1-agonisten
EP2451471A1 (de) Langsamwirkende insulinzubereitungen
EP2451472A1 (de) Hitze- und schüttelstabile insulinzubereitungen
EP1723172B1 (de) Erythropoietin-flüssigformulierung
EP2076243B9 (de) Flüssigformulierung von g-csf
EP2293817B1 (de) Stabilisierte flüssigformulierung
DE102009038210A1 (de) Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten

Legal Events

Date Code Title Description
OP8 Request for examination as to paragraph 44 patent law
8127 New person/name/address of the applicant

Owner name: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH, 65929 FRANKFURT,

R002 Refusal decision in examination/registration proceedings
R003 Refusal decision now final

Effective date: 20120614