DE10142789C1 - Bewegungselement für kleine Flüssigkeitsmengen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Bewegungselement zur Erzeugung von Bewegung in kleinen Flüssigkeitsmengen mit einem plattenförmigen Körper mit zwei Hauptflächen, wobei auf einer ersten aktiven Hauptfläche zumindest eine Bewegungsvorrichtung angeordnet ist, die elektrisch ansteuerbar ist, um eine Flüssigkeit in Bewegung zu versetzen, die in Kontakt mit der aktiven Hauptfläche ist, und elektrischen Kontaktelementen für die Bewegungsvorrichtung. Die Erfindung betrifft weiterhin eine Bewegungsvorrichtung, die mit dem erfindungsgemäßen Bewegungselement eingesetzt werden kann, eine Kartusche zur Aufnahme eines erfindungsgemäßen Bewegungselementes, ein Reaktionsgerät zur Aufnahme einer erfindungsgemäßen Kartusche und ein Verfahren zur Erzeugung von Bewegung in kleinen Flüssigkeitsmengen.

Description

Die Erfindung betrifft ein Bewegungselement zur Erzeugung von Bewegung in kleinen Flüssigkeitsmengen, eine Bewegungsvorrichtung, die in einem erfindungsgemäßen Bewegungselement eingesetzt werden kann, eine Kartusche zur Aufnahme eines erfindungsgemäßen Bewegungselementes, ein Reaktionsgerät zur Aufnahme der Kartusche und ein Verfahren zur Erzeugung von Bewegung in kleinen Flüssigkeitsmengen.

In der chemischen, biologischen oder mikrobiologischen Analyse ist es oft notwendig, Substanzen, die in einem Flüssigkeitsfilm enthalten sind, mit anderen Substanzen, die z. B. auf einem Objektträger aufgebracht sind, in Kontakt und zur Reaktion zu bringen. So umfaßt z. B. eine schnelle Methode zur Analyse von Makromolekülen den Einsatz eines sogenannten Microarrays, in dem bekannte erste, ggf. verschiedenartige Makromoleküle an verschiedenen Stellen z. B. in einer Matrixform angeordnet sind. Diese Makromoleküle werden auch als "Sondenmoleküle" bezeichnet. Eine Flüssigkeit mit zweiten Makromolekülen ("Probenmoleküle") wird über das Microarray gespült, die mit mindestens einer Art von Sondenmolekülen auf dem Microarray eine spezifische Bindung eingehen (Hybridisierung). Wird dann die Flüssigkeit wieder von der Oberfläche entfernt, verbleiben vornehmlich nur an den Stellen der spezifischen Bindung die zu untersuchenden Probenmoleküle zurück. Mit Hilfe einer ortsaufgelösten Messung, z. B. einer Fluoreszenzmessung, läßt sich feststellen, an welchen Stellen Probenmoleküle vorhanden sind. Aus der bekannten Lage der einzelnen Sondenmoleküle in der Matrixform des Microarrays kann also festgestellt werden, mit welcher Art von Makromolekülen die zu untersuchenden Makromoleküle eine spezifische Bindung eingegangen sind.

Solche Microarrays werden z. B. zur Untersuchung von Makromolekülen wie Proteinen, Antigenen oder Antikörpern eingesetzt. Im speziellen werden Micro­ arrays auch zur Untersuchung von DNA, z. B. beim DNA-Screening, eingesetzt.

Die Dauer eines entsprechenden Analyseexperimentes ist zu einem wesentlichen Teil durch die Diffusion der Probenmoleküle zu den Sondenmolekülen bestimmt und kann daher einige Zeit in Anspruch nehmen. Ist z. B. die Konzentration des zu untersuchenden Makromoleküles in der Flüssigkeit nur gering, so kann es sehr lange dauern, bis es seine spezifischen Bindungspartner auf dem Array gefunden hat. Wünschenswert wäre also eine Vorrichtung, mit der die Flüssigkeit durchmischt werden kann, um zu jedem Zeitpunkt eine homogene Verteilung der Makromoleküle auf dem Microarray zu erreichen.

Eine Vorrichtung, die von "Molecular Dynamics" angeboten wird, beschreibt einen Microarray-Slide-Prozessor, bei dem eine Abdeckplatte über eine umlaufende Gummidichtung auf einen Objektträger mit einem Microarray aufgelegt und ver­ schraubt wird. Durch ein Befüllungsseptum kann der auf diese Weise vollständig abgedichtete Zwischenraum zwischen Abdeckplatte und Objektträger mit Flüssig­ keit gefüllt werden. Durch einen weiteren Zugang kann der Zwischenraum mit Flüs­ sigkeit gespült werden. Bei einer solchen Vorrichtung kommt der gesamte Objekt­ träger mit Flüssigkeit in Berührung. Hierbei ist das Flüssigkeitsvolumen größer als bei einer händischen Versuchsdurchführung, zum einen, weil maximal die Hälfte des Objektträgers biologisch aktiv ist, und zum anderen, weil das Spülen ein nicht unerhebliches Totvolumen erfordert.

WO 95/34374 A2 und GB 2293117 A beschreiben Verfahren und Vorrichtungen zur Mischung von Flüssigkeiten, wobei die Flüssigkeitsmengen mit Hilfe einer Bewe­ gungsvorrichtung auf einer Oberfläche in Bewegung versetzt werden. DE 198 50 801 A1 und DE 199 49 738 A1 beschreiben die Erzeugung von Oberflächenwellen auf einem Substrat.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Einrichtungen anzugeben, die eine effektive und einfache Durchmischung von Flüssigkeitsmengen bzw. der darin enthaltenen Substanzen auf einem Trägermaterial erlauben. Die Einrichtungen sollen kostengünstig und einfach handhabbar sein.

Diese Aufgabe wird mit einem Bewegungselement mit den Merkmalen des Anspruches 1, einer Bewegungsvorrichtung mit den Merkmalen des Anspruches 16 einer Kartusche für ein Bewegungselement mit den Merkmalen des Anspruches 23 einem Reaktionsgerät mit den Merkmalen des Anspruches 31 einem System nach Anspruch 33 bzw. einem Verfahren mit den Merkmalen des Anspruches 21 gelöst.

Das erfindungsgemäße Bewegungselement zur Erzeugung von Bewegung in kleinen Flüssigkeitsmengen umfaßt eine Platte mit zwei Hauptflächen, von denen eine eine aktive Hauptfläche darstellt. Auf dieser aktiven Hauptfläche befindet sich zumindest eine Bewegungsvorrichtung, die elektrisch ansteuerbar ist, um eine Flüssigkeit, die im Kontakt mit der aktiven Hauptfläche ist, in Bewegung zu versetzen. Weiterhin umfaßt das Bewegungselement elektrische Kontaktelemente zur Kontaktierung der Bewegungsvorrichtung.

Der Begriff "Flüssigkeit" umfaßt im vorliegenden Text unter anderem reine Flüssigkeiten, Mischungen, Dispersionen und Suspensionen sowie Flüssigkeiten, in denen sich feste Teilchen, z. B. biologisches Material, befinden.

Mit einem solchen Bewegungselement kann eine Flüssigkeit, die sich auf einem Träger wie z. B. einem Objektträger befindet, berührt werden. Elektrische Ansteuerung der Bewegungsvorrichtung erzeugt Bewegung in der Flüssigkeit, die wiederum eine effektive und homogene Verteilung und/oder Durchmischung der Flüssigkeit bzw. der darin enthaltenen Substanzen hervorruft. Aufgrund der Plattenform ist ein erfindungsgemäßes Bewegungselement einfach handzuhaben und kann über entsprechende Abstandshalter einfach auf den Träger aufgelegt werden.

Das erfindungsgemäße Bewegungselement kann ebenso wie die anderen erfindungsgemäßen Vorrichtungen und das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzt werden, um eine Flüssigkeit zu durchmischen, mehrere Flüssigkeiten miteinander zu vermischen und/oder eine Strömung in einer kleinen Flüssig­ keitsmenge zu erzeugen.

Das erfindungsgemäße Bewegungselement umfaßt als Bewe­ gungsvorrichtung zumindest eine Oberflächenschallwellenerzeugungseinrichtung zur Anregung von Oberflächenschallwellen einer Frequenz im Bereich von einigen 10 bis einigen 100 MHz. Eine Oberflächenschallwelle ermöglicht durch Impulsübertrag entweder durch die mechanische Deformierung der Oberfläche oder durch Wechselwirkung der sie begleitenden elektrischen Felder mit geladener oder polarisierter Materie in der Flüssigkeit die Erzeugung einer Kraftwirkung auf die Flüssigkeit bzw. auf darin enthaltene Bestandteile. Auf diese Weise wird eine effektive Bewegung und/oder Durchmischung der Flüssigkeit erreicht, die die Verteilung der Flüssigkeit unter­ stützt.

Vorteilhaft ist insbesondere, wenn verschiedene Oberflächenwellen­ erzeugungseinrichtungen lateral versetzt zueinander angeordnet sind. Damit kann ein nicht-stationäres Strömungsbild erreicht werden, wenn die verschiedenen Oberflächenschallwellenerzeugungseinrichtungen nach einem geeigneten Programm nacheinander zur Erzeugung von Oberflächenschallwellen angeregt werden. Dies ist insbesondere deswegen vorteilhaft, da bei kleinen Flüssigkeits­ mengen die Strömung in der Regel laminar ist und sich so bei nur einer Oberflächenschallwellenerzeugungseinrichtung ein stabiles Strömungsmuster einstellen würde. Ein nicht-stationäres Strömungsbild verbessert die Durch­ mischung bzw. Verteilung von suspensierter Materie bzw. in der Flüssigkeit befindlichen Makromolekülen.

Zur Erzeugung von Oberflächenschallwellen wird vorteilhafterweise ein piezoelektrisches Substrat bzw. ein Substrat mit einer piezoelektrischen Oberfläche eingesetzt. Das piezoelektrische Substrat kann z. B. aus Lithiumniobat oder Quarz gefertigt sein oder eine piezoelektrische Beschichtung, z. B. aus Zinkoxid, umfassen. Auf dem piezoelektrischen Substrat befindet sich vorteilhafterweise als Oberflächenschallwellenerzeugungseinrichtung zumindest ein Interdigitaltrans­ ducer, wie er aus der Oberflächenwellenfiltertechnologie bekannt ist. Ein Inter­ digitaltransducer umfaßt in einfachster Ausführung zwei Elektroden mit fingerartig ineinander greifenden Fortsätzen. Derartige Interdigitalwandler sind z. B. in R. M. White und F. W. Voltmer, Applied Physics Letters 7, Seiten 314ff. (1965) beschrieben. Anlegen eines elektrischen Wechselfeldes an die beiden Elektroden erzeugt auf einer piezoelektrischen Oberfläche eine Oberflächenschallwelle, wenn die Resonanzbedingung erfüllt ist, daß die Frequenz dem Quotienten aus Oberflächenschallgeschwindigkeit des verwendeten Materiales und dem Fingerabstand des Interdigitaltransducers entspricht. Die erfindungsgemäß eingesetzten Frequenzen liegen im Bereich von einigen 10 bis einigen 100 MHz. Mit Hilfe eines Interdigitaltransducers läßt sich auf sehr einfache Weise eine definierte Oberflächenschallwelle erzeugen. Die Herstellung des Interdigitaltransducers auf dem piezoelektrischen Substrat ist mit bekannten lithographischen Verfahren und Beschichtungstechnologien kostengünstig und einfach.

Zur Erzeugung von nicht-stationären Strömungsbildern eignet sich bei einer Ausführungsform mit Interdigitaltransducern eine Anordnung mit räumlich auf dem Substrat getrennt angeordneten Interdigitaltransducern unterschiedlicher Resonanzfrequenz. Diese Transducer können parallel geschaltet werden und benötigen auf diese Weise insgesamt nur zwei elektrische Anschlüsse. Die Ansteuerung einzelner Transducer kann durch einen Frequenzwechsel der angelegten Wechselspannung erfolgen. Die Ansteuerung verschiedener Transducer führt zu jeweils charakteristischen Strömungsmustern, wobei als Parameter die Frequenz, das Puls-Pausenverhältnis, die Intensität und die Zeit möglich sind.

Die Bewegungsvorrichtung kann auf der aktiven Hauptfläche des Bewegungs­ elementes z. B. aufgeklebt sein. Besonders vorteilhaft ist es jedoch, wenn die Bewegungsvorrichtung in einer Vertiefung der aktiven Fläche vorgesehen ist, so daß die Oberflächenschallwellenerzeugungseinrichtung und die aktive Fläche in einer Ebene liegen. So ist eine optimale Übertragung des Impulses der Oberflächenschallwelle auf die Flüssigkeit gewährleistet, die sich mit der aktiven Hauptfläche und der Oberflächenschallwellenerzeugungseinrichtung in Kontakt befindet.

Das Einbringen der Bewegungsvorrichtung in die Vertiefung kann vorteilhafterweise mit einem Prozeß des kapillaren Klebens erreicht werden. Die Bewegungs­ vorrichtung bzw. das entsprechende Substrat wird in die Vertiefung eingelegt, die um weniges größer dimensioniert ist als die Bewegungsvorrichtung selbst. In den Spalt wird flüssiger Kleber eingebracht, der sich aufgrund der Kapillarwirkung in dem Spalt gleichmäßig verteilt und diesen fugenfrei ausfüllt.

Bei einer vorteilhaften Ausführungsform ist zusätzlich in der aktiven Hauptfläche eine Aufnahmevertiefung vorgesehen, in die ein Objektträger eingelegt werden kann. Die Maße dieser Aufnahmevertiefung erlauben vorteilhafterweise die Aufnahme eines herkömmlichen Glasobjektträgers. Insbesondere ist die Höhe dieser Aufnahmevertiefung an die Dicke eines konventionellen Objektträgers angepaßt. In diese Aufnahmevertiefung kann ein Objektträger eingelegt werden, auf dem sich z. B. eine Funktionalisierung in Form eines Microarrays befindet. Auf die aktive Hauptfläche des Bewegungselementes wird dann eine Flüssigkeit aufgebracht, die sich auf der aktiven Hauptfläche verteilt und somit den Objekt­ träger und die Bewegungsvorrichtung berührt. Ansteuern der Bewegungs­ vorrichtung, z. B. Anlegen einer Wechselspannung an einen Interdigitaltransducer einer Ausführungsform der Bewegungsvorrichtung, erzeugt eine Bewegung in der Flüssigkeit. Diese Bewegung wirkt durch die gesamte Flüssigkeit auch auf den Teil der Flüssigkeit, der sich auf dem Objektträger befindet und führt so zu einer effektiven Durchmischung und Verteilung der Flüssigkeit auf dem Objektträger.

Es kann bei einer Ausführungsform mit Oberflächenschallwellenerzeugungs­ einrichtung vorteilhaft sein, wenn die Fläche, auf der sich auch die Ober­ flächenschallwellenerzeugungseinrichtung befindet, mit Löchern, vorzugsweise glattwandigen Sackbohrungen, versehen ist. Derartige Löcher müssen so dimen­ sioniert sein, daß sie von der Flüssigkeit aufgrund ihrer Oberflächenspannung und des sich bildenden Luftpolsters nicht gefüllt werden. Ein effektives Durchmischen mit Hilfe von Oberflächenschallwellen wird durch derartige Löcher jedoch begünstigt.

Eine besonders gute Handhabbarkeit ist gewährleistet, wenn der plattenförmige Träger kartenförmig ausgestaltet ist, z. B. kann er auch Ausmaße haben, die einem konventionellen Objektträger vergleichbar sind. Derartige Karten lassen sich gut handhaben und sind einfach und kostengünstig herstellbar. Mögliche Maße sind entsprechend einem konventionellen Objektträger z. B. etwa 25 × 75 mm.

Die kartenförmige Ausgestaltung ist robust und dient dem Schutz der empfindlicheren Bewegungsvorrichtung. Die Karte ist leicht anzufassen und unkritisch bei der Behandlung sowie kostengünstiger als der Einsatz rein kristalliner Substrate.

Bei einer besonderen Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Bewegungs­ elementes ist eine Durchgangsbohrung vorgesehen, die die aktive Hauptfläche mit der zweiten Hauptfläche verbindet. Eine solche Ausführungsform kann besonders vorteilhaft eingesetzt werden, um einen dünnen Flüssigkeitsfilm zwischen einem Träger und dem Bewegungselement zu erzeugen. Zwischen Träger und Bewe­ gungselement werden ggf. Abstandshalter angeordnet, die entweder separat ausgestaltet sind, oder mit dem Träger oder dem Bewegungselement einstückig geformt sind. Zwischen Träger und Bewegungselement entsteht ein Spalt. Die aktive Fläche des Bewegungselementes weist in Richtung des Trägers. Durch die Durchgangsöffnung kann jetzt z. B. mit Hilfe einer Pipette oder einem Dispenser eine Flüssigkeit in diesen Spalt eingebracht werden. Der Spalt kann so dimen­ sioniert sein, daß sich die Flüssigkeit aufgrund der Kapillarkräfte zwischen dem Träger und dem Bewegungselement selbstständig ausbreitet. Eine präzise und einfache Befüllung des Raumes zwischen Träger und Bewegungselement ist so gewährleistet. Ist die Durchgangsöffnung trichterförmig ausgestaltet, ist die Befüllung noch vereinfacht.

Eine Weiterbildung des erfindungsgemäßen Bewegungselementes umfaßt eine Schutzbeschichtung auf der Bewegungsvorrichtung oder dem gesamten Bewegungselement, um den direkten Kontakt mit der Bewegungsvorrichtung und der zu behandelnden Flüssigkeit zu vermeiden. Bei biologischen Anwendungen ist hier eine biokompatible Beschichtung, z. B. Quarz, vorteilhaft. Bei einer Aus­ führungsform mit einer Oberflächenschallwellenerzeugungseinrichtung muß die Schutzbeschichtung ausreichend dünn sein, daß die Oberflächenschallwellen durch sie nicht behindert werden und eine Übertragung des Impulses auf die Flüssigkeit möglich ist.

Vorteilhafterweise ist das Bewegungselement transparent ausgestaltet, um die Ausbreitung der Flüssigkeit beobachten zu können. Auch optische Untersuchungen an der Flüssigkeit oder an den Reaktionsprodukten der Flüssigkeit, die sich im Kontakt mit dem Bewegungselement befindet, können durch ein transparentes Bewegungselement hindurch gut durchgeführt werden. Vorzugsweise besteht das Bewegungselement aus Kunststoff, z. B. Polycarbonat, Polymethylmethacrylat (PMMA) oder Polyethylenterephtalat (PET). Kunststoff ist kostengünstig und leicht zu bearbeiten. Eine einfache Herstellung ist z. B. mit einem Spritzgußverfahren oder mit Hilfe eines Fräsplotters möglich.

Die Bewegungsvorrichtung kann fest mit der aktiven Hauptfläche des Bewegungs­ elementes z. B. wie oben beschrieben durch eine Klebung verbunden sein. Eine lösbare Verbindung, z. B. eine Klemmverbindung, bietet je nach Anforderungsprofil die einfache Möglichkeit, defekte Bewegungsvorrichtungen leichter austauschen zu können.

Bei einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Bewegungselementes sind auf der aktiven Hauptfläche der Platte mehrere Bewegungsvorrichtungen in regelmäßiger Anordnung in Matrixform vorgesehen. Das Rastermaß dieser Matrix entspricht vorteilhafterweise dem Rastermaß einer konventionellen Mikro- Titerplatte. Eine solche Ausführungsform kann vorteilhaft eingesetzt werden, um Flüssigkeitsproben, die in den Vertiefungen einer konventionellen Mikro-Titerplatte sind, gleichzeitig zu durchmischen. Dazu wird das erfindungsgemäße Bewegungselement dieser Ausführungsform mit den Bewegungsvorrichtungen auf die Mikro-Titerplatte aufgelegt und die Bewegungsvorrichtungen zur Erzeugung von Bewegung in der Flüssigkeit angesteuert. Bei einer Ausführungsform, bei der die Bewegungsvorrichtungen Interdigitaltransducer umfassen, werden diese z. B. mit einer Wechselspannung der Resonanzfrequenz der jeweiligen Interdigital­ transducer angeregt.

Unabhängiger Schutz wird beansprucht für eine Bewegungsvorrichtung zur Erzeugung von Bewegung in Flüssigkeiten, die mit dem erfindungsgemäßen Bewegungselement einsetzbar ist. Eine solche erfindungs­ gemäße Bewegungsvorrichtung umfaßt ein piezoelektrisches Substrat bzw. ein Substrat mit einer piezoelektrischen Beschichtung. Weiterhin umfaßt die erfindungsgemäße Bewegungsvorrichtung zumindest eine Oberflächenschall­ wellenerzeugungseinrichtung auf einer ihrer Oberflächen zur Anregung von Oberflächenschallwellen einer Frequenz im Bereich von einigen 10 bis einigen 100 MHz. Vorzugsweise umfaßt die Oberflächenschallwellenerzeugungseinrichtung einen Interdigitaltransducer, wie er bereits oben beschrieben ist, der ggf. mit einer Schutzbeschichtung abgedeckt ist.

Eine bevorzugte Ausführungsform der Bewegungsvorrichtung umfaßt mehrere lateral gegeneinander versetzt angeordnete Oberflächenschallwellen­ erzeugungseinrichtungen, vorzugsweise mehrere Interdigitaltransducer unter­ schiedlicher Resonanzfrequenz. Eine solche Ausführungsform bietet die oben bereits mit Bezug zu der entsprechenden Ausführungsform des erfindungs­ gemäßen Bewegungselementes beschriebenen Vorteile.

Die erfindungsgemäße Bewegungsvorrichtung kann auch unabhängig vom erfindungsgemäßen Bewegungselement z. B. in einem aus Mikrokanälen bestehenden mikrofluidischen System eingesetzt werden, um Flüssigkeiten, die sich darin bewegen, anzutreiben bzw. zu durchmischen.

Bei einem erfindungsgemäßen Verfahren zur Erzeugung von Bewegung in kleinen Flüssigkeitsmengen wird eine kleine Flüssigkeitsmenge in Kontakt mit einer Oberfläche gebracht, auf der sie mit zumindest einer Oberflächenschallwelle in Wechselwirkung gebracht wird. Die Wechselwirkung mit der Oberflächenschallwelle einer Frequenz von einigen 10 bis einigen 100 MHz erzeugt durch den Impulsübertrag der Oberflächenschallwelle auf die Flüssigkeit bzw. darin enthaltene Bestandteile eine effektive Bewegung, Durchmischung bzw. Verteilung der Flüssigkeit.

Eine vorteilhafte Ausgestaltung des Verfahrens sieht vor, daß die Flüssigkeitsmenge zu unterschiedlichen Zeitpunkten mit Oberflächenschallwellen an verschiedenen Orten wechselwirkt. Ein solches vorteilhaftes Verfahren kann z. B. mit einer Bewegungsvorrichtung erreicht werden, die mehrere Oberflächen­ schallwellenerzeugungseinrichtungen lateral gegeneinander versetzt aufweist. Ansteuerung der einzelnen Oberflächenschallwellenerzeugungseinrichtungen nach einem vorbestimmten Programm erzeugt ein charakteristisches zeitlich wechselndes Strömungsbild, mit dem z. B. die Ausbildung einer stabilen Strömung verhindert werden kann.

Eine erfindungsgemäße Kartusche zur Aufnahme eines erfindungsgemäßen Bewegungselementes weist einen Aufnahmeraum für einen Träger auf, auf dem eine Flüssigkeit aufgebracht werden kann. Die erfindungsgemäße Kartusche weist weiterhin einen zweiten Aufnahmeraum auf, in dem das erfindungsgemäße Bewegungselement aufgenommen werden kann, und zwar derart, daß die Bewegungsvorrichtung des erfindungsgemäßen Bewegungselementes mit einer Flüssigkeit in Kontakt kommen kann, die sich auf dem Träger im ersten Aufnahmeraum befindet. Weiterhin weist die erfindungsgemäße Kartusche Einrichtungen zur Durchführung der elektrischen Kontaktierung der Bewegungs­ vorrichtung auf dem erfindungsgemäßen Bewegungselement auf. In eine solche Kartusche wird ein Träger eingelegt, auf dem sich eine Flüssigkeit befindet, bzw. auf den eine Flüssigkeit aufgebracht wird. In den zweiten Aufnahmeraum wird ein erfindungsgemäßes Bewegungselement eingebracht. Je nach Ausführungsform ist es möglich, den Träger und das Bewegungselement durch entsprechend dimensionierte Abstandshalter voneinander zu trennen. Die Kartusche kann jedoch auch entsprechende Einrichtungen aufweisen, die einen gewünschten Abstand aufrechterhalten. An die zumindest eine Bewegungsvorrichtung des erfindungs­ gemäßen Bewegungselementes wird über die elektrischen Kontakte eine elektrische Versorgung angelegt, die die Bewegungsvorrichtungen aktiviert. Die Bewegungsvorrichtungen setzen die Flüssigkeit in Bewegung und ermöglichen so eine effektive Verteilung bzw. Durchmischung. Die Kartusche ermöglicht ein einfaches und sicheres Handhaben.

Die Einrichtungen zur elektrischen Kontaktierung können metallische Verbindungen sein, die derart in der Kartusche angeordnet sind, daß eine Bewegungsvorrichtung auf einem erfindungsgemäßen Bewegungselement, das in den zweiten Aufnahme­ raum der Kartusche eingebracht wird, mit diesen metallischen Verbindungen in Kontakt kommt. Die metallischen Verbindungen sind bei einer solchen Ausführungsform derart ausgestaltet, daß sie von außerhalb der Kartusche kontaktierbar sind, um eine elektrische Versorgung anzulegen. Bei einer besonders einfachen Ausführungsform bestehen die Einrichtungen zur elektrischen Kontaktierung aus Durchgangsöffnungen für externe elektrische Verbindungen. Bei in der Kartusche eingelegtem Bewegungselement können so deren Bewegungs­ vorrichtungen von außen mit metallischen Kontakten in Verbindung gebracht werden, um eine elektrische Versorgung der Bewegungsvorrichtungen sicher­ zustellen.

Eine besondere Weiterbildung der erfindungsgemäßen Kartusche weist einen Deckel auf, mit dessen Hilfe die Aufnahmeräume verschlossen werden können, um einen abgeschlossenen Raum zu erzeugen und/oder das Bewegungselement in der Kartusche zu fixieren. Durch den Abschluß mit einem Deckel werden außerdem definierte Versuchsbedingungen erzeugt. Zusätzlich kann z. B. ein Reservoir vorgesehen sein, in dem sich während des Betriebes Flüssigkeit befindet, um in dem durch den Deckel abgeschlossenen Raum eine konstante Luftfeuchtigkeit aufrecht zu erhalten.

Besonders vorteilhafterweise ist ein Federelement vorgesehen, das das Bewegungselement ggf. über Abstandshalter gegen den Träger mit der Flüssigkeit fixieren kann. Eine einfache Ausgestaltung umfaßt eine Federplatte im Deckel der Kartusche, die beim Schließen des Deckels das Bewegungselement in Richtung des Trägers drückt. Eine besondere Fixierung z. B. mit Schrauben ist nicht notwendig.

Selbstverständlich kann eine Kartusche auch mehrere Aufnahmemöglichkeiten jeweils für Träger, Flüssigkeiten und Bewegungselemente umfassen, die z. B. mit einem Deckel abgeschlossen werden.

Im Zwischenraum zwischen dem Träger und dem Bewegungselement kann sich die Flüssigkeit z. B. aufgrund der Kapillarwirkung ausbreiten, ohne daß sich Luftblasen bilden. Die effektive Verteilung/Durchmischung wird dann mit Hilfe des Bewegungs­ elementes durchgeführt bzw. unterstützt.

In der Kartusche kann eine Heizeinrichtung, z. B. eine Widerstandheizung, vorge­ sehen sein, die während der Verteilung bzw. Durchmischung der Flüssigkeit zur Erwärmung derselben eingesetzt werden kann, um z. B. eine Reaktion zu fördern.

Eine besondere Ausführungsform einer Kartusche mit Heizeinrichtung umfaßt eine Heizplatte, die die Übertragung von extern an die Kartusche applizierter Wärme zu dem Träger bzw. darauf befindlicher Flüssigkeit gewährleistet. Eine solche Heiz­ platte ist vorzugsweise aus gut wärmeleitendem Metall gefertigt.

Um die Temperatur in den Aufnahmeräumen bzw. die Temperatur der einge­ brachten Flüssigkeitsmenge bestimmen zu können, kann in der Kartusche ein Thermometerelement vorgesehen sein.

Ein erfindungsgemäßes Reaktionsgerät dient zur Aufnahme einer erfindungs­ gemäßen Kartusche. Weiterhin sind Kontaktelemente vorgesehen, die derart angeordnet sind, daß sie ein erfindungsgemäßes Bewegungselement, das sich in einer Kartusche befindet, die in dem Kartuschenaufnahmeraum aufgenommen ist, elektrisch kontaktieren kann. Das erfindungsgemäße Reaktionsgerät weist weiter­ hin eine Wechselspannungserzeugungseinrichtung zur Erzeugung einer Wechsel­ spannung auf, die über die Kontaktelemente an ein solches Bewegungselement angelegt werden kann.

Der Kartuschenaufnahmeraum muß dabei nicht notwendigerweise eine Vertiefung zur Aufnahme der Kartusche umfassen, sondern kann auch durch entsprechende Befestigungsmittel, z. B. Klemmeinrichtungen, gebildet sein.

Soll eine Kartusche zum Einsatz kommen, die Durchgangslöcher zur Kontaktierung eines Bewegungselementes aufweist, sind die Kontaktelemente des Reaktions­ gerätes entsprechende elektrische Verbindungspins, die bei aufgenommener Kartusche durch diese Durchgangslöcher hindurch greifen, um das Bewegungs­ element mit der Bewegungsvorrichtung elektrisch zu kontaktieren. Die Wechsel­ spannungserzeugungseinrichtung dient zur Erzeugung einer Wechselspannung, die z. B. bei einer Bewegungsvorrichtung mit einem Interdigitaltransducer zur Erzeugung von Oberflächenschallwellen die entsprechende Wechselspannung zur Verfügung stellt, die zur Erzeugung der Oberflächenschallwellen dient.

Um die Kartusche in dem Kartuschenaufnahmeraum festzuhalten, sind bei einer vorteilhaften Ausführungsform entsprechende Verschlüsse bzw. Klemmvor­ richtungen vorgesehen.

Eingabemittel können vorgesehen sein, die zur Auswahl der entsprechenden Parameter dienen. Zur Steuerung der einzelnen Komponenten des Reaktions­ gerätes ist vorteilhafterweise ein Mikroprozessor vorgesehen, der ggf. mit der Eingabeeinrichtung, den Anzeigemitteln, der Wechselspannungserzeugungs­ einrichtung verbunden ist. Schließlich kann ein erfindungsgemäßes Reaktionsgerät eine Schnittstelle zum externen Auslesen bzw. Steuern z. B. mit Hilfe eines Computers aufweisen. Über eine solche Schnittstelle bzw. mit Hilfe eines integrierten Mikroprozessors kann bei Verwendung eines Bewegungselementes mit einer Bewegungsvorrichtung mit mehreren Oberflächenschallwellen­ erzeugungseinrichtungen, z. B. Interdigitaltransducern, auch das Durchlaufen eines vorbestimmten Programmes gesteuert werden, nach dem die einzelnen Interdigitaltransducer in festgelegtem zeitlichen Ablauf angesteuert werden, um eine Flüssigkeitsmenge mit einem charakteristischen, nicht-stationären Strömungs­ muster zu belegen, das eine laminare oder stabile Strömung verhindert.

Gegebenenfalls kann mit Hilfe des Mikroprozessors oder über die Schnittstelle auch ein Thermometer ausgelesen und/oder eine Heizeinrichtung angesteuert werden, um eine Temperaturkontrolle zu ermöglichen.

Ein Ausführungsform des erfindungsgemäßen Reaktionsgerätes umfaßt Anzeigemittel, auf denen die eingestellten Parameter angezeigt werden können. Selbstverständlich kann ein erfindungsgemäßes Reaktionsgerät auch mehrere Aufnahmeräume für mehrere Kartuschen umfassen, die ggf. von einer Steuer­ einheit angesprochen werden können.

In dem Kartuschenaufnahmeraum kann eine Heizeinrichtung, z. B. eine Wider­ standsheizung, vorgesehen sein, die über eine eingebrachte Kartusche eine darin befindliche Flüssigkeit erwärmen kann, um z. B. eine Reaktion zu unterstützen. Auch diese Heizung kann selbstverständlich durch eine ggf. vorhandene Steuereinrichtung mit angesteuert werden. Eine solche Heizeinrichtung wechsel­ wirkt vorteilhafterweise mit einer Heizplatte, die bei einer besonderen Ausführungsform der Kartusche vorgesehen ist. Wird eine erfindungsgemäße Kartusche eingesetzt, die über eine eigene Heizung, z. B. eine Widerstands­ heizung, verfügt, so sind in dem erfindungsgemäßen Reaktionsgerät Anschlüsse vorgesehen, die bei eingelegter Kartusche eine elektrische Versorgung der Kartuschenheizung ermöglichen.

Ein erfindungsgemäßes Reaktionsgerät ermöglicht durch eine einfache Hand­ habung und Steuerung eine Reaktion, wie sie z. B. bei Reihenuntersuchungen verschiedener Reagenzien vorteilhaft ist. Eine sichere und einfache Handhabung beschleunigt die entsprechenden Verfahren.

Mit den erfindungsgemäßen Einrichtungen ist es z. B. möglich, Untersuchungen bzw. Identifizierungen von Makromolekülen in Flüssigkeiten durchzuführen. Dazu wird z. B. ein Träger eingesetzt, auf dem bereits Spots mit Makromolekülen in bekannter Anordnung aufgebracht sind oder mit einem Pipettierroboter, Dispenser oder Spotter aufgebracht werden. Ein solcher Träger wird in den ersten Aufnahmeraum einer erfindungsgemäßen Kartusche eingebracht. Gegebenenfalls werden dann auf den Träger Abstandshalter aufgelegt. In den zweiten Aufnahmeraum der erfindungsgemäßen Kartusche wird ein erfindungsgemäßes Bewegungselement derart aufgebracht, daß die Bewegungsvorrichtung, also z. B. der lnterdigitaltransducer, in Richtung des Trägers weist. Zwischen den Träger und das Bewegungselement wird eine Flüssigkeit eingebracht. Die Kartusche wird geschlossen und in das erfindungsgemäße Reaktionsgerät eingesetzt. Über die Steuerung des erfindungsgemäßen Reaktionsgerätes wird nun die Bewegungs­ vorrichtung aktiviert, z. B. eine entsprechende Wechselspannung an einen lnterdigitaltransducer angelegt. Bei einer Ausführungsform mit mehreren Ober­ flächenschallwellenerzeugungseinrichtungen auf einer Bewegungsvorrichtung werden diese nach einem vorbestimmten Programm angesteuert, um ein nicht­ stationäres Strömungsmuster in der Flüssigkeit zu erzeugen. Die Flüssigkeit, in der sich die zu untersuchenden Makromoleküle befinden, verteilt sich effektiv und schnell durch die Bewegung, die durch die Bewegungsvorrichtung hervorgerufen wird. Die in der Flüssigkeit befindlichen Makromoleküle und die Makromoleküle, die sich auf dem Träger befinden, gehen ggf. eine Hybridisierungsreaktion ein. Im Anschluß kann der Träger daraufhin untersucht werden, an welchen Stellen welche Makromoleküle mit den Makromolekülen in der Flüssigkeit eine Verbindung eingegangen sind. Auf diese Weise kann auf die Beschaffenheit und Art der einzelnen Makromoleküle zurückgeschlossen werden. Ein solches Verfahren eignet sich z. B. für die Verwendung beim DNA-Screening.

Selbstverständlich können jedoch auch andere Reaktionen und Vorgänge untersucht werden. So kann z. B. zwischen Träger und Bewegungselement ein Gewebeschnitt eingebracht werden. Dessen Wechselwirkung mit einer Flüssigkeit, die mit dem erfindungsgemäßen Bewegungselement verteilt wird, kann dann untersucht werden.

Spezielle Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Einrichtungen werden im folgenden mit Bezug zu den anliegenden Figuren im Detail erläutert. Dabei zeigt:

Fig. 1a die Draufsicht auf eine Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Bewegungselementes,

Fig. 1b eine schematische Schnittansicht entlang der Ebene A-A der Fig. 1a,

Fig. 2a eine Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Bewegungs­ vorrichtung in schematischer Draufsicht,

Fig. 2b eine andere Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Bewegungsvorrichtung in schematischer Draufsicht,

Fig. 3 eine seitliche Schnittansicht einer Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Kartusche,

Fig. 4 eine Perspektivansicht einer erfindungsgemäßen Kartusche,

Fig. 5 eine Perspektivansicht eines erfindungsgemäßen Reaktions­ gerätes,

Fig. 6 eine Teilschnittansicht eines erfindungsgemäßen Bewegungs­ elementes während des Einsatzes,

Fig. 7 die Draufsicht auf eine weitere Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Bewegungselementes, und

Fig. 8 eine Teildraufsicht auf noch eine weitere Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Bewegungselementes.

Fig. 1a zeigt ein erfindungsgemäßes Bewegungselement in Draufsicht auf die aktive Fläche. Es umfaßt eine Kunststoffkarte 15 in Ausmaßen, die etwa einem konventionellen Objektträger entsprechen. Die Karte ist rechteckig mit z. B. 25 mm × 75 mm. Die Karte 15 umfaßt Aufnahmen 13 für Bewegungsvorrichtungen 1, die mit Bezug zu Fig. 2a und 2b näher erläutert werden und in Fig. 1a nicht im Detail dargestellt sind. An einer Seite der Karte 15 ist eine Aussparung 17 vorgesehen, die zur erleichterten Entnahme aus einem Aufnahmeraum 33 in einer Kartusche 27 dient, wie er weiter unten beschrieben wird.

Fig. 1b zeigt eine Schnittansicht etwa in der Lage A-A der Fig. 1a. Mit 16 ist die in Fig. 1a gezeigte aktive Hauptfläche der Karte 15 bezeichnet. Die Aufnahmen 13 für die Bewegungsvorrichtungen 1 sind Vertiefungen der Höhe 19, die derart gewählt ist, daß die Bewegungsvorrichtungen 1 etwa in der Ebene der Hauptfläche 16 abschließen.

Fig. 2a zeigt eine Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Bewegungs­ vorrichtung 1, die einen Chip 11, z. B. aus piezoelektrischem Lithiumniobat oder Quarz, umfaßt.

Die Maße der Aufnahmen 13 in dem Bewegungselement 15 sind an die Maße der aufzunehmenden Bewegungsvorrichtungen 1 angepaßt, können z. B. 8 × 16 mm bei einer Höhe von 0,5 mm sein. Die Maße des Chips 11 sind derart, daß er in einer Aufnahme 13 aufgenommen werden kann.

Auf einer Oberfläche des Chips 11 befindet sich bei der gezeigten Ausführungsform ein lnterdigitaltransducer 4 einfachster Ausführung, wie er aus der Oberflächen­ wellenfiltertechnologie bekannt ist. Andere Ausführungen umfassen je nach Anforderung z. B. nicht-parallele oder nicht-äquidistante fingerartige Elektroden. Der lnterdigitaltransducer 4 umfaßt Elektroden 5 und 7 mit fingerartigen Fortsätzen 3, die ineinander greifen. Die Darstellung ist nur schematisch. Die tatsächliche Ausführung umfaßt z. B. eine viel größere Anzahl fingerartiger Elektroden. Bei der gezeigten Ausführungsform ist die Elektrode 5 mit eine Anschlußelektrode 9 zur leichteren Kontaktierung verbunden. Anlegen eines elektrischen Wechselfeldes in der Höhe von einigen 10 bis einigen 100 MHz erzeugt eine Oberflächenschallwelle in der Oberfläche des piezoelektrischen Kristalles 11, wenn die Resonanz­ bedingung in etwa erfüllt ist, daß die Frequenz der Wechselspannung dem Quotienten aus Oberflächenschallgeschwindigkeit und Fingerabstand entspricht. Die Ausbreitungsrichtung der Oberflächenschallwelle ist senkrecht zu den Elektrodenfingern 3. Es sind verschiedene Interdigitaltransducergeometrien ein­ setzbar, wie sie aus der Oberflächenwellenfiltertechnologie bekannt sind.

Der Chip 11 der Bewegungsvorrichtung 1 ist in die Karte 15 in den Aufnahmen 13 eingefügt, z. B. eingeklemmt, so daß der Interdigitaltransducer 4 in etwa in der Ebene 16 liegt. Die Kontakte 7 und 9 sind so von außen zugänglich.

Fig. 2b zeigt eine andere Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Bewegungs­ vorrichtung 1. Es sind mehrere lnterdigitaltransducer 4 mit unterschiedlicher Resonanzfrequenz vorgesehen. Dazu haben die einzelnen Interdigitaltransducer unterschiedlichen Fingerabstand oder unterschiedliche Geometrien, die jedoch in der nur schematischen Fig. 2b nicht berücksichtigt sind. In der Übersichtlichkeit halber nicht gezeigter Weise sind die Interdigitaltransducer 4 parallel miteinander verschaltet und an zwei Anschlußelektroden angeschlossen.

Bei einer nicht gezeigten anderen Ausführungsform werden die Bewegungs­ vorrichtungen 1 seitlich oder von unten kontaktiert, wobei die Elektroden­ konfiguration der Interdigitaltransducer entsprechend angeordnet ist. Bei einer solchen Ausführungsform umfaßt die Karte 15 elektrische Zuführungen, die entweder an die Seite oder auf die der Hauptfläche 16 gegenüber liegende Fläche der Karte 15 geführt werden und von dort aus kontaktiert werden können. Alternativ können die lnterdigitaltransducer durch Einstrahlen eines elektrischen Wechsel­ feldes auch drahtlos angesteuert werden. Dazu werden die Elektroden 5 und 7 in geeigneter Weise mit Empfangseinrichtungen (Antennen) verbunden, die ebenfalls auf dem Chip angeordnet sein können.

Fig. 3 zeigt einen Querschnitt durch eine erfindungsgemäße Kartusche 27. Die Kartusche 27 umfaßt ein Kunststoffgehäuse mit einem ersten Aufnahmeraum 35. Dieser Aufnahmeraum dient zur Aufnahme eines Trägers 21, z. B. eines Objekt­ trägers. Die Dimensionen des Aufnahmeraumes 35 sind an die zu verwendenden Trägerstrukturen angepaßt. Der Aufnahmeraum 35 öffnet sich in einen weiteren Aufnahmeraum 33, dessen Maße zur Aufname eines Bewegungselementes 15 ausreichen. Der Aufnahmeraum 33 ist mit der Rückseite der Kartusche durch eine Durchgangsöffnung 25 verbunden. Die Kartusche 27 verfügt über einen in angedeuteter Weise klappbaren Deckel 29 mit einer Federplatte 31. Fig. 3 zeigt die Kartusche 27 mit eingelegtem Träger, eingelegtem Bewegungselement 15 und geöffnetem Deckel. Der Träger 21 liegt im Aufnahmeraum 35. Auf dem Träger befinden sich entweder einstückig oder als separate Elemente mehrere Abstandshalter 23, auf denen sich wiederum die Kunststoffkarte 15 abstützt. Diese liegt mit der aktiven Hauptfläche 16 in Richtung des Trägers 21. Schließen des gelenkig angelenkten Deckels 29 bringt die Federplatte 31 mit der Kunststoffkarte 15 in Verbindung, so daß diese gegen die Abstandshalter 23 bzw. den Träger 21 gepreßt wird. Die Durchgangslöcher 25 sind derart angeordnet, daß ein eingefügtes Bewegungselement 15 mit den Elektroden 7 und 9 der jeweiligen Bewegungs­ vorrichtungen 1 oberhalb der Durchgangslöcher 25, die in entsprechender Anzahl vorgesehen sind, zu liegen kommt.

38 bezeichnet eine metallische Heizplatte, die im Boden der Kartusche 27 eingelassen ist. Sie dient der Übertragung von extern an dem Boden der Kartusche applizierter Wärme auf den Träger bzw. die Flüssigkeit auf dem Träger. Nicht gezeigt ist ein Widerstandsthermometer, das in der Kartusche 27 angeordnet ist, um die Temperatur zu bestimmen.

22 bezeichnet den Zwischenraum zwischen eingelegtem Träger 21 und eingelegtem Bewegungselement 15. In dem Spalt 22 befindet sich während des Betriebes die zu bewegende Flüssigkeit.

Fig. 4 zeigt in perspektivischer Darstellung noch einmal die Kartusche 27, wobei auch die Verschlußklemmelemente 37 und 39 gezeigt sind, die zum Verschließen des Deckels dienen. Typische Maße für eine Kartusche sind eine Höhe von 1,5 cm und laterale Ausmaße von z. B. 14 cm × 6,5 cm. In diesen Maßen ist eine Kartusche gut zu handhaben.

Fig. 5 zeigt ein erfindungsgemäßes Reaktionsgerät. Das Reaktionsgerät weist einen Kartuschenaufnahmeraum 43 auf, der in seinen Maßen derart ausgestaltet ist, daß er eine Kartusche 27 aufnehmen bzw. festhalten kann. Dazu dienen Befestigungselemente 47, z. B. Federklemmen. Innerhalb des Kartuschenauf­ nahmeraumes 43 befindet sich ein Heizelement 53, z. B. eine Widerstandsheizung. Bei in den Kartuschenaufnahmeraum 43 eingelegter Kartusche 27 kommt das Widerstandselement 53 mit der Heizplatte 38 der Kartusche 27 in Kontakt und kann so an dem Widerstandselement 53 erzeugte Wärme effektiv an den Träger 21 bzw. die darauf befindliche Flüssigkeit weiterleiten.

45 bezeichnet Federstiftkontakte, die beim Einfügen der Kartusche 27 in die Durchgangslöcher 25 eingreifen. Weiterhin weist das Reaktionsgerät eine Tastatur 49 auf, über die Parameter zur Steuerung des Reaktionsgerätes eingegeben werden können. Daneben ist ein Anzeigegerät 51 sichtbar, das z. B. zum Anzeigen der gewählten Parameter dient. Das Reaktionsgerät umfaßt ein Gehäuse 41, in dem sich eine nicht sichtbare Wechselspannungserzeugungseinrichtung befindet, die zur Erzeugung von Wechselspannung der Frequenz von einigen 10 bis einigen 100 MHz geeignet ist. Diese Wechselspannungserzeugungseinrichtung versorgt die Federstiftkontakte 45 mit der entsprechenden Spannung, die bei eingelegter Kartusche 27 mit darin befindlichem Bewegungselement 15 über die Elektroden 7 und 9 den Interdigitaltransducer 4 speist. Weiterhin ist in dem Gehäuse 41 eine entsprechende Mikroprozessorsteuerung vorgesehen, die die Ansteuerung des Widerstandselementes 53, der Federstiftkontakte 45, der Anzeige 51 und der Eingabetastatur 49 übernimmt.

Fig. 6 zeigt eine schematische Teilansicht der in eine hier nicht gezeigte Kartusche 27 eingesetzten Elemente während des Betriebes. Gezeigt ist eine Ausführungsform, bei der sich Makromoleküle in einer bekannten Anordnung von Spots 59 auf einem Träger 21 befinden. Auf dem Träger 21 stützen sich Abstandshalter 23 ab, die wiederum das Bewegungselement 15 abstützen. Gezeigt ist eine Ausführungsform mit einem trichterförmigen Durchgangsloch 55 und Sackbohrungen 54, deren laterale Ausmaße größer sind als der Abstand zwischen Träger 21 und Bewegungselement 15, der durch die Abstandshalter 23 aufrechterhalten wird. In dem Spalt 22 zwischen Bewegungselement 15 und Träger 21 befindet sich während des Betriebes eine Flüssigkeit 57, die z. B. weitere Makromoleküle enthalten kann, deren Hybridisierung mit den in den Spots 59 gebundenen Makromolekülen untersucht werden soll. Ebenfalls gezeigt ist die Bewegungsvorrichtung 1, die in der Aufnahme 13 mit dem Kleber 61 eingeklebt ist, der bündig mit der Bewegungsvorrichtung 1 und dem Bewegungselement 15 abschließt. Die Klebung wird auf einfache Weise unter Einsatz eines kapillaren Klebeverfahrens bewerkstelligt. Die Bewegungsvorrichtung 1 wird in die Aufnahme 13 eingebracht. In den Spalt zwischen Bewegungsvorrichtung 1 und Aufnahme 13 wird ein flüssiger Kleber eingebracht, der sich aufgrund der Kapillarwirkung in dem Spalt gleichmäßig ausbreitet und einen bündigen Abschluß mit den Oberflächen gewährleistet.

Die erfindungsgemäßen Komponenten des Systemes können wie folgt eingesetzt werden. Wiederum wird eine Anwendung beschrieben, in der die Hybridisierung von Makromolekülen untersucht werden soll.

In die Kartusche 27 wird ein Träger 21 mit einer bekannten Anordnung von Spots 59 von Makromolekülen eingelegt. Auf den Träger 21 werden Abstandshalter 23 plaziert. Mit der aktiven Fläche 16 in Richtung des Trägers 21 wird ein Bewegungselement 15 in den Aufnahmeraum 33 der Kartusche 27 eingelegt, und zwar derart, daß die Elektroden 7, 9 der Bewegungsvorrichtungen 1 oberhalb der Durchgangslöcher 25 zu liegen kommen. Durch die Durchgangsöffnung 55 wird Flüssigkeit mit zweiten Makromolekülen in den Spalt zwischen Bewegungselement 15 und Träger 21 eingebracht. Durch die Kapillarwirkung bewegt sich die Flüssigkeit im Spalt 22 nach außen und bedeckt die Spots 59 aus Makromolekülen. Im Spalt befindliche Luft wird nach außen gedrückt, so daß sich keine Luftblasen bilden können. Ist keine Durchgangsbohrung 55 vorhanden, so wird die Flüssigkeit im Vorhinein auf den Träger 21 aufgebracht, bevor das Bewegungselement 15 eingelegt wird.

Die Kartusche 27 wird durch Zuklappen des Deckels 29 geschlossen, so daß die Federplatte 31 das Bewegungselement 15 in Richtung des Trägers 21 drückt. Mit den Verschlußelementen 37 und 39 wird der Deckel verschlossen.

Die verschlossene Kartusche 27 wird in den Kartuschenaufnahmeraum 43 des Reaktionsgerätes der Fig. 5 eingebracht. Selbstverständlich kann auch die Kartusche bereits in dem Reaktionsgerät angeordnet sein, wenn die einzelnen Komponenten in die Kartusche 27 eingelegt werden.

Während des Einbringens der Kartusche 27 in das Reaktionsgerät treten die Federstiftkontakte 45 durch die Durchgangslöcher 25 und kommen in Kontakt mit den Elektroden 7 und 9 der einzelnen lnterdigitaltransducer 4 der Bewegungs­ vorrichtungen 1. Die Kartusche wird mit den Befestigungen 47 in dem Gehäuse 41 des Reaktionsgefäßes gehalten.

Durch eine entsprechende Eingabe über die Tastatur 49 wird von der Wechselspannungseinrichtung des Reaktionsgerätes an den Federstiftkontakten 45 eine Wechselspannung angelegt, die über die Elektroden 7 und 9 an den Inter­ digitaltransducer 4 der einzelnen Bewegungsvorrichtungen 1 angelegt wird und in der Oberfläche des Chips 11 eine Oberflächenschallwelle erzeugt. Diese überträgt ihren Impuls auf die Flüssigkeit 57.

In der Flüssigkeit wird durch die Oberflächenschallwelle eine Bewegung angeregt, die eine optimale Verteilung der Flüssigkeit über die Spots 59 gewährleistet. Weiterhin sorgt die Oberflächenschallwelle für eine effektive Durchmischung der Flüssigkeit. Die Makromoleküle in der Flüssigkeit können mit den Makromolekülen in den Spots 49 hybridisieren. Mit Hilfe der Widerstandsheizung 53 des Reaktionsgerätes wird ggf. die Heizplatte 38 der Kartusche 27 erwärmt, die wiederum den Träger 21 und die darauf befindliche Flüssigkeit erwärmt, um die Reaktion zu unterstützen. Nach der typischen Hybridisierungszeit, die gegenüber normalen diffusionsgetriebenen Systemen stark verkürzt ist, kann der Träger 21 entnommen werden und untersucht werden, an welchen der Spots 59 eine Hybridisierung stattgefunden hat. Auf diese Weise läßt sich Information über die Art der einzelnen Makromoleküle erhalten. So läßt sich z. B. auch effektiv ein DNA- Screening durchführen.

Bei einer Ausführungsform mit einer Bewegungsvorrichtung 1 gemäß der Fig. 2b werden die verschiedenen Interdigitaltransducer 4 nach einem vorbestimmten zeitlichen Programm angesteuert, so daß zu unterschiedlichen Zeitpunkten an unterschiedlichen Orten eine Oberflächenschallwelle mit der Flüssigkeit wechselwirkt. Auf diese Weise wird ein nicht-stationäres Strömungsmuster erzeugt, was eine Verteilung und/oder Durchmischung unterstützt.

In Fig. 7 ist eine andere Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Bewegungselementes 60 gezeigt. Das Bewegungselement 60 ist kartenförmig und rechteckig mit den Maßen von z. B. 35 mm × 85 mm. In dem Bewegungselement 60 ist eine Aufnahmevertiefung 62 vorgesehen, deren Maße zur Aufnahme eines konventionellen Objektträgers ausgelegt sind. 64 bezeichnet einen eingelegten Objektträger, dessen Oberfläche mit der Oberfläche des Bewegungselementes 60 in einer Ebene liegt. Auf dem Objektträger 64 kann sich z. B. ein Microarray von Makromolekülen befinden.

In einer weiteren Vertiefung 13 ist eine erfindungsgemäße Bewegungsvorrichtung 1 angeordnet.

Ein solches Bewegungselement 60 kann wie folgt eingesetzt werden. Ein Objektträger 64 mit einem Microarray mit Makromolekülen in bekannter Anordnung wird in die Aufnahmevertiefung 62 eingebracht. Auf das kartenförmige Bewegungselement 60 wird eine Flüssigkeit aufgebracht, die weitere Makromoleküle enthält. Die Flüssigkeit berührt sowohl die Bewegungsvorrichtung 1 als auch den Objektträger 64. Anlegen eines elektrischen Wechselfeldes an den Interdigitaltransducer 4 der Bewegungsvorrichtung 1 erzeugt Oberflächenschall­ wellen, die ihren Impuls auf die Flüssigkeit bzw. darin enthaltene Bestandteile übertragen. Die Bewegung der Flüssigkeit setzt sich durch die gesamte Flüssigkeitsmenge fort und erzeugt ein charakteristisches Strömungsbild auch in dem Bereich der Flüssigkeit oberhalb des Objektträgers 64. Hier wird eine optimale Durchmischung und Verteilung erreicht, wodurch die Hybridisierung der Makromoleküle in der Flüssigkeit mit den Makromolekülen auf dem Objektträger 64 unterstützt wird.

Ein solches erfindungsgemäßes Bewegungselement 60 kann auch in einer erfindungsgemäßen Kartusche 27 eingesetzt werden, wenn auf den Träger 21 die zu untersuchende Flüssigkeit aufgebracht wird und das Bewegungselement 60 in den Aufnahmeraum 33 mit der aktiven Fläche in Richtung des Trägers 21 eingebracht wird.

Selbstverständlich ist die Anwendung der erfindungsgemäßen Einrichtungen und des erfindungsgemäßen Systemes nicht auf die Untersuchung von Makro­ molekülen beschränkt. Das System eignet sich für Reaktionen, in denen die effektive Verteilung und Durchmischung einer Flüssigkeit notwendig ist.

In Fig. 8 ist ein Ausschnitt eines erfindungsgemäßes Bewegungselementes 70 zur Verwendung mit einer konventionellen Mikro-Titerplatte gezeigt. Es sind mehrere Aufnahmen 73 vorgesehen, in denen einzelne Bewegungsvorrichtungen 1, z. B. piezoelektrische Substrate mit Interdigitaltransducern 4 vorgesehen sind. Der Abstand der einzelnen Bewegungsvorrichtungen 1 entspricht dem typischen Rastermaß einer konventionell erhältlichen Mikro-Titerplatte. Flüssigkeitsmengen, die in die Flüssigkeitsaufnahmen einer Mikro-Titerplatte eingebracht sind, können mit Hilfe dieser erfindungsgemäßen Ausführungsform 70 leicht und parallel vermischt werden. Dazu wird das erfindungsgemäße Bewegungselement 70 mit den Bewegungsvorrichtungen 1 auf die Mikro-Titerplatte mit den darin befindlichen Flüssigkeitsmengen aufgelegt. Durch Anlegen entsprechender Wechsel­ spannungen an die Bewegungsvorrichtungen 1 können die Interdigitaltransducer 4 der Bewegungsvorrichtung 1 zur Erzeugung von Oberflächenschallwellen angeregt werden, die sich auf die Flüssigkeitsmengen in den einzelnen Flüssigkeits­ aufnahmen einer Mikro-Titerplatte übertragen.

Das System und die einzelnen Komponenten ermöglichen eine einfache Handhabung. Gerade bei der häufigen Anwendung ist es von Vorteil, daß die einzelnen Komponenten bei der Behandlung kein zu großes Geschick erfordern. Im speziellen das einfache aufgebaute Bewegungselement ermöglicht die effektive Verteilung und Durchmischung von Flüssigkeiten auf einfache Weise.

Claims (33)

1. Bewegungselement zur Erzeugung von Bewegung in kleinen Flüssigkeits­ mengen mit
einer Platte (15, 60, 70) mit zwei Hauptflächen,
zumindest einer auf einer aktiven ersten Hauptfläche (16) der Platte (15, 60, 70) angeordneten Bewegungsvorrichtung (1), die elektrisch ansteuer­ bar ist, um eine Flüssigkeitsmenge (57) in Bewegung zu versetzen, die in Kontakt mit der aktiven Hauptfläche (16) ist, und
elektrischen Kontaktelementen für die mindestens eine Bewegungsvor­ richtung (1), wobei
die mindestens eine Bewegungsvorrichtung (1) zumindest eine Oberflä­ chenschallwellenerzeugungseinrichtung (4) zur Anregung von Oberflä­ chenschallwellen einer Frequenz im Bereich von einigen 10 bis einigen 100 MHz umfaßt.

2. Bewegungselement nach Anspruch 1, bei dem die Bewegungsvorrichtung (1) mehrere lateral versetzt zueinander angeordnete Oberflächenschallwellener­ zeugungseinrichtungen (4) umfaßt.

3. Bewegungselement nach einem der Ansprüche 1 oder 2, bei dem die min­ destens eine Oberflächenschallwellenerzeugungseinrichtung (4) auf einem Chip (11), vorzugsweise einem Festkörperchip aus kristallinem Material, an­ geordnet ist.

4. Bewegungselement nach Anspruch 3, bei dem die mindestens eine Oberflä­ chenschallwellenerzeugungseinrichtung einen Interdigitaltransducer (4) um­ faßt und der Chip (11) piezoelektrisch ist oder einen piezoelektrischen Ober­ flächenbereich aufweist.

5. Bewegungselement nach einem der Ansprüche 2 bis 4, bei dem die Bewe­ gungsvorrichtung (1) mehrere lnterdigitaltransducer (4) unterschiedlicher Re­ sonanzfrequenz aufweist.

6. Bewegungselement nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem die mindes­ tens eine Bewegungsvorrichtung (1) in einer Vertiefung (13, 73) der aktiven Hauptfläche (16) derart aufgenommen ist, daß die Oberflächenschallwellener­ zeugungseinrichtung (4) und die aktive Hauptfläche (16) im wesentlichen in einer Ebene liegen.

7. Bewegungselement nach Anspruch 6 mit einer Aufnahmevertiefung (62) für einen Objektträger (64), mit lateralen Ausmaßen, die die Aufnahme des Objektträgers (64) erlauben, und einer Tiefe, die in etwa der Dicke eines Objektträgers entspricht.

8. Bewegungselement nach einem der Ansprüche 1 bis 7, mit vorzugsweise glattwandigen Sackbohrungen (54) in der aktiven Hauptfläche (16).

9. Bewegungselement nach einem der Ansprüche 1 bis 8, bei dem die Platte (15, 60, 70) kartenförmig ist.

10. Bewegungselement nach einem der Ansprüche 1 bis 9, mit einer Durch­ gangsbohrung (55), die die aktive Hauptfläche (16) mit der zweiten Hauptflä­ che verbindet und sich vorzugsweise trichterförmig zur zweiten Hauptfläche öffnet.

11. Bewegungselement nach einem der Ansprüche 1 bis 10, mit einer vorzugs­ weise biokompatiblen Schutzbeschichtung zumindest auf der Bewegungsvor­ richtung (1).

12. Bewegungselement nach einem der Ansprüche 1 bis 11, bei dem die Platte (15, 60, 70) zumindest teilweise transparent ist.

13. Bewegungselement nach einem der Ansprüche 1 bis 12, bei dem die Platte (15, 60, 70) aus Kunststoff, vorzugsweise Polycarbonat, Polymethylmetha­ crylat (PMMA) oder Polyethylenterephtalat (PET), gefertigt ist.

14. Bewegungselement nach einem der Ansprüche 1 bis 13, bei dem die min­ destens eine Bewegungsvorrichtung (1) lösbar mit der Platte (15) verbunden ist.

15. Bewegungselement nach einem der Ansprüche 1 bis 14 mit mehreren Bewe­ gungsvorrichtungen (1) auf der aktiven Hauptfläche der Platte (70) in regel­ mäßiger Anordnung in Matrixform mit einem Rastermaß (a, b), das dem Ras­ termaß einer Mikro-Titerplatte entspricht.

16. Bewegungsvorrichtung für kleine Flüssigkeitsmengen zum Einsatz in einem Bewegungselement gemäß Anspruch 1, mit
einem piezoelektrischen Substrat (11) oder einem Substrat mit piezo­ elektrischer Beschichtung, und
zumindest einer Oberflächenschallwellenerzeugungseinrichtung (4) zur Anregung von Oberflächenschallwellen einer Frequenz im Bereich von einigen 10 bis einigen 100 MHz auf einer Oberfläche des Substrates (11).

17. Bewegungsvorrichtung nach Anspruch 16, die mehrere Oberflächenschall­ wellenerzeugungseinrichtungen (4) umfaßt, die lateral versetzt zueinander angeordnet sind.

18. Bewegungsvorrichtung nach einem der Ansprüche 16 oder 17, bei der die zumindest eine Oberflächenschallwellenerzeugungseinrichtung mindestens einen Interdigitaltransducer (4) umfaßt.

19. Bewegungsvorrichtung nach Anspruch 18 mit mehreren Interdigitaltransdu­ cern (4) unterschiedlicher Resonanzfrequenz.

20. Bewegungsvorrichtung nach einem der Ansprüche 16 bis 19, mit einer vor­ zugsweise biokompatiblen Schutzbeschichtung auf der zumindest einen Oberflächenschallwellenerzeugungseinrichtung (4).

21. Verfahren zur Erzeugung von Bewegung in kleinen Flüssigkeitsmengen, bei dem eine kleine Flüssigkeitsmenge (57) in Kontakt mit einer Oberfläche (16) gebracht wird und auf der Oberfläche mit zumindest einer Oberflächenschall­ welle einer Frequenz im Bereich von einigen 10 bis einigen 100 MHz in Wechselwirkung gebracht wird.

22. Verfahren nach Anspruch 21, bei dem die kleine Flüssigkeitsmenge zu unter­ schiedlichen Zeitpunkten mit Oberflächenschallwellen an unterschiedlichen Orten wechselwirkt.

23. Kartusche zur Aufnahme eines Bewegungselementes (15, 60, 70) nach einem der Ansprüche 1 bis 15, mit
einem ersten Aufnahmeraum (35) für einen Träger (21) für eine kleine Flüssigkeitsmenge (57),
einem zweiten Aufnahmeraum (33) zur Aufnahme des Bewegungsele­ mentes (15, 60, 70), der derart mit dem ersten Aufnahmeraum (35) in Ver­ bindung steht, daß eine kleine Flüssigkeitsmenge (57), die sich auf einem Träger (21) im ersten Aufnahmeraum (35) befindet, mit einem Bewe­ gungselement (15) wechselwirken kann, das im zweiten Aufnahmeraum (33) aufgenommen ist, und
Einrichtungen (25) zur Durchführung der elektrischen Kontaktierung der auf dem Bewegungselement (15, 60, 70) angeordneten Bewegungsvor­ richtung (1) bzw. Bewegungsvorrichtungen.

24. Kartusche nach Anspruch 23, bei der die Einrichtungen zur elektrischen Kon­ taktierung Durchgangsöffnungen (25) für elektrische Verbindungen (45) um­ fassen.

25. Kartusche nach einem der Ansprüche 23 oder 24, mit einem Deckel (29) zum Verschluß der Aufnahmeräume (33, 35).

26. Kartusche nach einem der Ansprüche 23 bis 25, mit einem Federelement (31) zum Fixieren eines im zweiten Aufnahmeraum (33) aufgenommenen Bewe­ gungselementes (15, 60, 70) bezüglich eines im ersten Aufnahmeraum (35) aufgenommenen Trägers (21).

27. Kartusche nach einem der Ansprüche 23 bis 26 mit einem Heizelement (38), vorzugsweise im Kartuschenboden, zum Erwärmen einer Flüssigkeitsmenge auf einem in die Kartusche (27) eingelegten Träger (21).

28. Kartusche nach Anspruch 27, bei der das Heizelement eine Widerstandhei­ zung umfaßt.

29. Kartusche nach Anspruch 27, bei der das Heizelement eine vorzugsweise metallische Heizplatte (38) zum Übertragen extern applizierter Wärme auf einen in die Kartusche eingelegten Träger (21) umfaßt.

30. Kartusche nach einem der Ansprüche 23 bis 29, mit einem Thermometerele­ ment zur Feststellung der Temperatur einer kleinen Flüssigkeitsmenge (57) auf einem in die Kartusche (27) eingelegten Träger (21).

31. Reaktionsgerät zur Untersuchung und/oder Reaktion kleiner Flüssigkeitsmen­ gen mit
einer Kartuschenaufnahme (43) zur Aufnahme einer Kartusche nach ei­ nem der Ansprüche 23 bis 30,
Kontaktelementen (45), die derart angeordnet sind, daß sie ein Bewe­ gungselement (15, 60, 70) nach einem der Ansprüche 1 bis 15 in einer in dem Kartuschenaufnahmeraum (43) aufgenommenen Kartusche (27) elektrisch kontaktieren können, und
einer Wechselspannungserzeugungseinrichtung zur Erzeugung einer Wechselspannung, die über die Kontaktelemente (45) an ein Bewegungs­ element (15, 60, 70) angelegt werden kann, das in einer Kartusche (27) aufgenommen ist, die sich im Kartuschenaufnahmeraum (43) befindet.

32. Reaktionsgerät nach Anspruch 31, mit einem Heizelement (53) in dem Kartu­ schenaufnahmeraum (43), vorzugsweise einem Widerstandsheizelement.

33. System zur Erzeugung von Bewegung in einer Flüssigkeit umfassend eine Kartusche (27) nach einem der Ansprüche 23 bis 30, ein Reaktionsgerät (41) nach einem der Ansprüche 31 oder 32 und ein Bewegungselement (15) nach einem der Ansprüche 1 bis 15.