DE102004012273A1

DE102004012273A1 - Stabile und geschmacksmaskierte pharmazeutische Dosierungsform unter Verwendung von porösen Apatit-Körnern

Info

Publication number: DE102004012273A1
Application number: DE102004012273A
Authority: DE
Inventors: Chang-Yi Lin; Yunn-Tzer Yuanshan Township Lu; Dean-Mo Jhubei City Liu
Original assignee: NANOTREND INO-TECH Inc; Nanotrend Ino Tech Inc
Current assignee: NANOTREND INO-TECH Inc; Nanotrend Ino Tech Inc
Priority date: 2003-03-13
Filing date: 2004-03-12
Publication date: 2004-12-09
Anticipated expiration: 2024-03-13
Also published as: JP2004277422A; CN100377745C; FR2852243B1; GB0405171D0; CA2460306A1; GB2399499B; FR2852243A1; US8182831B2; US20040180097A1; CN1530138A; DE102004012273B4; AU2004200996A1; AU2004200996B2; US20040180091A1; GB2399499A; JP4077803B2; KR100613623B1; CA2460306C; TWI268781B; KR20040081383A

Abstract

Die Erfindung betrifft eine stabile und geschmacksmaskierte pharmazeutische Dosierungsform, die poröse Apatit-Körner und ein in den Poren der Körner eingeschlossenes Arzneimittel umfasst, wobei die Körner eine Größe von 0,1 bis 1000 mum haben und die Poren der Körner eine Öffnung von 0,5 bis 300 nm aufweisen. Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung der stabilen und geschmacksmaskierten pharmazeutischen Dosierungsform.

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zum Einkapseln eines instabilen Arzneimittels und/oder eines Arzneimittels mit einem unangenehmen Geschmack, und sie bezieht sich insbesondere auf die Verwendung von porösen Apatit-Körnern zum Einkapseln bzw. Einschließen eines Arzneimittels in deren Poren.

Hintergrund der Erfindung

Es ist bekannt, dass ein mit einem Arzneimittel beladener Calciumphosphat- Zement (CPC)-Block hergestellt werden kann durch Bildung einer CPC-Paste durch Vermischen eines CPC-Pulvers mit einer wässrigen Verfestigungslösung zusammen mit einem Arzneimittel, das in Form eines Pulvers oder in Form eines in der Lösung gelösten Materials vorliegen kann, und durch Formen und Verfestigen bzw. Erstarrenlassen der Paste zu einem Block. Der mit einem Arzneimittel beladene CPC-Block wird dann in einen Patienten implantiert, beispielsweise als ein Knochenimplantat oder als Knochenersatz, sodass das Arzneimittel in dem Körper des Patienten langsam aus dem Block freigesetzt wird. Alternativ kann die Paste in einen Knochen-Hohlraum oder einen Knochen-Defekt eines Patienten injiziert werden, wobei dann in situ ein gehärteter Hydroxyapatit-Block entsteht. Typische Beispiele dafür sind zu finden in US 5 525 148 , WO 98/16209, WO 98/16168 und WO 00/15194.

In der pharmazeutischen Industrie besteht seit langem eine Nachfrage nach einer stabilen und geschmacksmaskierten Dosierungsform für ein Arzneimittel, das unter Umgebungsbedingungen instabil ist und/oder einen unangenehmen Geschmack hat, sodass das Arzneimittel von Patienten oral eingenommen werden kann und für eine erwünschte Zeitspanne gelagert werden kann, ohne dass es im Wesentlichen seine Wirksamkeit verliert. Zu solchen Arzneimitteln gehören, um nur einige wenige zu nennen, Ascorbinsäure, Aspirin, Zinkgluconat und Ibuprophen.

Zusammenfassung der Erfindung

Hauptziel der vorliegenden Erfindung ist es, eine stabile orale pharmazeutische Dosierungsform bereitzustellen. Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, eine geschmacksmaskierte orale pharmazeutische Dosierungsform bereitzustellen. Noch ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Dosierungsform anzugeben, die unter Umgebungsbedingungen stabil ist und/oder in der Lage ist, einen unangenehmen Geschmack eines Arzneimittels zu maskieren.

Um die oben genannten Ziele der Erfindung zu erreichen, wird erfindungsgemäß ein Verfahren vorgeschlagen, das umfasst das Mischen von Apatit-Pulvervorläufern, beispielsweise eines Calciumquellen-Pulvers und eines Phosphatquellen-Pulvers, in einem inerten flüssigen Medium und das Granulieren der resultierenden Aufschlämmung, sodass die resultierenden Grünkörner (rohen Körner) porös und im Wesentlichen frei von einer Apatitphase sind, und das Einleiten einer Apatitphasen-Umwandlungsreaktion durch Zugabe von Wasser oder einer wässrigen Lösung zu den Grünkörnern bei gleichzeitigem Rühren oder Fluidisieren, sodass poröse Apatit-Körner auf Calciumphosphat-Basis (nachstehend als poröse Apatit-Körner bezeichnet) gebildet werden. Das Arzneimittel kann den porösen Apatit-Körnern entweder in Form eines inerten flüssigen Mediums einverleibt werden, beispielsweise wenn das Arzneimittel in dem inerten flüssigen Medium löslich ist, oder es kann ihm zusammen mit Wasser einverleibt werden, beispielsweise wenn das Arzneimittel in Wasser löslich ist. Ein direkter Weg zur Einarbeitung eines Arzneimittels in die porösen Apatit-Körner besteht darin, rohe (unbehandelte) poröse Apatit-Körner mit einer Lösung des Arzneimittels in Kontakt zu bringen und das Lösungsmittel aus der Lösung zu verdampfen. Es wird angenommen, dass praktisch das gesamte Arzneimittel in den Poren der porösen Apatit-Körner eingeschlossen wird, was sich zeigt in einer langsamen Freigabe eines wasserlöslichen Arzneimittels, das in den Apatit-Körnern eingeschlossen ist, in einer Phosphat-gepufferten Lösung.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

1 zeigt eine schematische Ansicht eines Labor-Wirbelschicht-Reaktors für die Verwendung zum Granulieren und für die Durchführung der Umwandlungsreaktion in eine Apatitphase gemäß der vorliegenden Erfindung;

2 stellt ein SEM-Bild dar, das die Morphologie der Mikrokugel-Compositmaterialien aus porösen Apatit-Körnern und Poly(DL-milchsäure-co-glycolsäure) mit einer Größe mit einem Durchmesser von etwa 2 bis 5 μm zeigt;

3 zeigt Röntgenbeugungsdiagramme von Carbonat-haltigem Apatit (cHA), der unterschiedliche Mengen an Carbonat in dem Bereich von 0 bis 30 Gew.-% enthält;

4 zeigt Fourier-Transformations-Infrarotspektren des cHA, der unterschiedliche Carbonat-Mengen in dem Bereich von 0 bis 40 Gew.-% enthält; und

5 stellt ein Diagramm dar, welches das Freigabeverhalten eines Modell-Arzneimittels (5 Gew.-% Fluorescein-Farbstoff) aus Pellets, die poröse Apatit-Körner enthalten, in eine Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung bei 37 °C zeigt. Eine anhaltende Freisetzung über einen Zeitraum von 2 Monaten wurde bei Pellets, die 5 % PLGA enthielten, beobachtet; bei solchen, die jedoch keine Polymeren enthielten, wurde eine Freisetzung von etwa 20 Tagen beobachtet.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft eine stabile und/oder geschmacksmaskierte pharmazeutische Dosierungsfrom, die poröse Apatit-Körner und ein Arzneimittel umfasst, das in Poren dieser Körner eingeschlossen ist, wobei die Körner eine Größe von 0,1 bis 1000 μm, vorzugsweise von 1 bis 300 μm, haben und die Poren der Körner eine Öffnung von 0,5 bis 300 nm, vorzugsweise von 1 bis 200 nm, aufweisen.

Vorzugsweise haben die Körner eine spezifische Oberflächengröße von 32 bis 58 m²/g.

Vorzugsweise liegt das in den porösen Apatit-Körnern eingeschlosse Arzneimittel in einer Menge 0,1 bis 45 %, besonders bevorzugt von 1 bis 30 %, bezogen auf das Gewicht der Körner, vor.

Vorzugsweise umfasst die pharmazeutische Dosierungsform der Erfindung außerdem ein wasserlösliches Polymer, das in Poren der Körner in einer Menge von 0,1 bis 10 %, bezogen auf das Gewicht der Körner, eingeschlossen ist. Dieses wasserlösliche Polymer umfasst (ohne jedoch darauf beschränkt zu sein) Chitosan, Gelatine, Agar, Cellulose, Chitin, Stärke, Dextrin, Cyclodextrin, Polymilchsäure, Polyaminosäure, Polyethylenglycol, Polyacrylate, Hyaluronsäure, Polyvinylalkohol, Povidon und Mischungen davon. Vorzugsweise han delt es sich bei dem wasserlöslichen Polymer um Cellulose, Polyethylenglycol, Polyvinylalkohol oder Povidon.

Die Apatit-Körner weisen vorzugsweise ein Ca : P-Molverhältnis von 1,1 bis 2,1, insbesondere von 1,3 bis 1,60, auf.

Vorzugsweise enthalten die Apatit-Körner Carbonat in einer Menge von 0,1 bis 40 %, bezogen auf das Gewicht der Körner.

Bei dem Arzneimittel kann es sich handeln um ein Peptid, ein Protein, ein Enzym, DNA, RNA, ein Nahrungsergänzungsmittel, ein entzündungshemmendes Arzneimittel, ein antibiotisches Arzneimittel, ein Antihistamin-Arzneimittel, ein antibakterielles Arzneimittel, ein Antifungi-Arzneimittel, ein Dekongestions-Arzneimittel, ein Antidepressivum, ein antipsychotisches Arzneimittel, ein antivirales Arzneimittel, ein anti-onkolytisches Arzneimittel, einen Impfstoff, ein antiepileptisches Arzneimittel, ein Antiasthma-Arzneimittel, ein Antioxidans oder einen Kräuter- bzw. Pflanzenextrakt. Bei dem Arzneimittel handelt es sich, um nur einige wenige zu nennen, um Zinkgluconat, Kupfergluconat, Carbinoxzminmaleat, Dextromethorphanhydrobromid, Glycerylguajacolat, Pseudoephedrinhydrochlorid, Triprolidrinhydrochlorid, Acetaminophen, Aspirin, Ibuprophen, Dexibuprophenlysinat, Naproxen, Ketoprofen, Lactam, Chinolon, Macrolid oder Salze davon, Loperamid, Famotidin, Ranitidin, Cimetidin oder Salze davon, Ibersartan, Captopril, Lisinopril oder Salze davon, Nefzodon, Buspiron oder Salze davon, Chlorpheniramin, Astemizol, Pseudoephedrin, Medicon, Anpirin, Actirin, Nidolin, Ascorbinsäure, Hydrocortison, 5-Fluoruracil, Cis-platin, Paclitaxel, Ampicilin, Cefadroxil, Clindamycin, Neomycin, Nystatin, Polyphenol, Hydrochinon oder Retinal A. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Arzneimittel um Zinkgluconat, Kupfergluconat, Aspirin, Ibuprophen oder Ascorbinsäure.

Vorzugsweise umfasst die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform außerdem ein biokompatibles Polymer und die porösen Apatit-Körner sind durch das biokompatible Polymer gebunden zur Bildung eines mikrokugelförmigen Compositmaterials mit einer Größe von 0,5 bis 1000 μm. Das biokompatible Polymer liegt vorzugsweise in einer Menge von 0,5 bis 30 %, bezogen auf das Gewicht der Körner, vor.

Das biokompatible Polymer kann ausgewählt werden aus der Gruppe Polymilchsäure, Polyglycolsäure, Poly(milchsäure-co-glycolsäure), Polyanhydrate, Polyethylenglycol, Polyethylenoxid, Polyacrylate, Polymethacrylate, Dextran, Polysaccharide, Hyaluronsäure und Mischungen davon. Unter ihnen sind Polymilchsäure, Polyethylenglycol und Poly(milchsäure-co-glycolsäure) bevorzugt.

Ein geeignetes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Dosierungsform umfasst die folgenden Stufen:

a) Mischen von Teilchen aus einer Calciumquelle und Teilchen aus einer Phosphatquelle in einem nicht-wässrigen flüssigen Medium und gegebenenfalls Mahlen der resultierenden Mischung, sodass eine Aufschlämmung mit einem Ca/P-Verhältnis von 1,1 bis 2,1 erhalten wird, und Suspendieren der Teilchen darin mit einer Größe von 0,01 bis 20 μm;
b) Zugeben eines in dem nicht-wässrigen flüssigen Medium löslichen Arzneimittels zu der Aufschlämmung;
c) Granulieren der Aufschlämmung;
d) Zugeben einer wässrigen Lösung eines Arzneimittels oder einer Arzneimittel-freien wässrigen Lösung zu den resultierenden Körnchen aus der Stufe (c);
e) Rühren oder Fluidisieren der benetzten Körnchen, sodass poröse Apatit-Körner gebildet werden, wobei das Arzneimittel in Poren dieser Körner eingeschlossen wird, wobei die Körner eine Größe von 0,1 bis 1000 μm haben und die Poren der Körner eine Öffnung von 0,5 bis 300 nm aufweisen,

wobei die Stufe (b) weggelassen werden kann, wenn die wässrige Lösung des Arzneimittels in der Stufe (d) den in der Stufe (c) erhaltenen Körnchen zugesetzt wird.

Vorzugsweise umfasst die Stufe (a) außerdem das Mischen von Teilchen aus einer Carbonatquelle zusammen mit den Teilchen aus einer Calciumquelle und aus einer Phosphatquelle in einer Menge von 0,1 bis 40 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Teilchen aus Calciumquelle und Phosphatquelle.

Vorzugsweise wird das nicht-wässrige flüssige Medium in der Stufe (a) ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, Aceton, Methylethylketon, Toluol, Ethylacetat, Butylacetat und einer Mischung davon.

Die Phosphatquelle in der Stufe (a) wird vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Magnesiumphosphat, Monocalciumphosphatanhydrat, Dicalciumphosphatanhydrat, Tricalciumphosphat, Kaliumdihydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat und einer Kombination davon.

Die Calciumquelle in der Stufe (a) wird vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Calciumhydroxid, Calciumchlorid, Calciumcarbonat und einer Kombination davon.

Die Carbonatquelle in der Stufe (a) wird vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Calciumbicarbonat oder Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat oder einer Kombination davon.

Die Mischung der Teilchen weist vorzugsweise ein Ca : P Molverhältnis von 1,1 bis 2,1, besonders bevorzugte von 1,3 bis 1,60 auf.

Das Arzneimittel in der Stufe (b) und das Arzneimittel in der Stufe (d) liegen vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 45 %, bezogen auf das Gewicht der in der Stufe (e) gebildeten Körner, vor.

Die Granulierung in der Stufe (c) umfasst vorzugsweise das Zerstäuben der Aufschlämmung und das Trocknen das resultierenden Aerosols.

Die wässrige Lösung des Arzneimittels in der Stufe (d) wird vorzugsweise auf die in der Stufe (c) erhaltenen Körnchen aufgesprüht, während gerührt oder fluidisiert wird.

Die arzneimittelfreie wässrige Lösung in der Stufe (d) wird vorzugsweise auf die in der Stufe (c) erhaltenen Körnchen aufgesprüht, während gerührt oder fluidisiert wird, wobei es sich bei der arzneimittelfreien wässrigen Lösung um Wasser, um eine Phosphat-gepufferte wässrige Lösung (PBS) oder um eine HanK-Lösung handelt.

Das in der wässrigen Lösung des Arzneimittels enthaltene Wasser und die arzneimittelfreie wässrige Lösung in der Stufe (d) werden vorzugsweise den in der Stufe (c) erhaltenen Körnchen in einem Gewichtsverhältnis von Wasser zu der Mischung der Körnchen von 0,05 : 1 bis 0,30 : 1 zugesetzt.

Die wässrige Lösung des Arzneimittels und die arzneimittelfreie wässrige Lösung in der Stufe (d) enthalten ferner das oben genannte wasserlösliche Polymer in einer Menge von 0,1 bis 10 %, bezogen auf das Gewicht der Mischung der Teilchen.

Die Stufe (a) umfasst vorzugsweise außerdem das Mischen des oben genannten biokompatiblen Polymers mit den Teilchen in einer Menge von 0,5 bis 30 %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Teilchen in dem nicht-wässrigen flüssigen Medium, wobei das biokompatible Polymer in dem nicht-wässrigen flüssigen Medium löslich ist, sodass die in der Stufe (e) gebildeten porösen Apatit- Körner durch das biokompatible Polymer gebunden werden zur Bildung eines mikrokugelförmigen Compositmaterials mit einer Größe von 0,5 bis 1000 μm.

Das erfindungsgemäße Verfahren umfasst vorzugsweise zusätzlich (f) das Trocknen der in der Stufe (e) erhaltenen porösen Apatit-Körner.

Das Arzneimittel in der Stufe (b) und das Arzneimittel in der Stufe (d) sind die gleichen wie die Arzneimittel, die in Verbindung mit der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Dosierungsform genannt sind. Ein wasserlösliches Arzneimittel ist geeignet für den Einschluss in die porösen Körner in Form einer wässrigen Lösung, wie z.B. Zinkgluconat, Kupfergluconat, Zinksalze, Kupfersalz, Eisensalze, Ascorbinsäure, Peptid, Protein, Enzym, DNA, RNA, ein Nahrungsergänzungsmittel, ein entzündungshemmendes Arzneimittel, ein antibiotisches Arzneimittel, ein Antihistamin-Arzneimittel, ein antibakterielles Arzneimittel, ein Antifungi-Arzneimittel, ein Dekongestations-Arzneimittel, ein Antidepressivum, ein antipsychotisches Arzneimittel, ein antivirales Arzneimittel, ein anti-onkolytisches Arzneimittel, ein Impfstoff, ein antiepileptisches Arzneimittel, ein Antiasthma-Arzneimittel, ein Antioxidans, wasserlösliche Vitamine oder ein Pflanzenextrakt bzw. Kräuterextrakt. Ein Arzneimittel, das in dem nicht-wässrigen flüssigen Medium in der Stufe (a) löslich ist, kann mittels der Stufe (b) in den porösen Körnern eingeschlossen werden, wie z.B. Ibuprophen, Aspirin, ein Nahrungsergänzungsmittel, ein entzündungshemmendes Arzneimittel, ein antibiotisches Arzneimittel, ein Antihistamin-Arzneimittel, ein antibakterielles Arzneimittel, ein Antifungi-Arzneimittel, ein Dekongestations-Arzneimittel, ein Antidepressivum, ein antipsychotisches Arzneimittel, ein antivirales Arzneimittel, ein anti-onkolytisches Arzneimittel, ein antiepileptisches Arzneimittel, ein Antiasthma-Arzneimittel, ein Antioxidans, öllösliche Vitamine oder ein Pflanzen- bzw. Kräuter-Extrakt.

Ein alternatives Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Dosierungsform ähnelt dem vorstehend beschriebenen Verfahren, jedoch mit der Ausnahme, dass das Arzneimittel nachträglich zugegeben wird.

Bei diesem alternativen Verfahren werden rohe (unbehandelte) poröse Apatit-Körner gebildet durch Weglassen der Stufe (b) und durch Zugabe der arzneimittelfreien wässrigen Lösung in der Stufe (d) zu den in der Stufe (c) erhaltenen Körnchen; dann wird ein Arzneimittel in Form einer Lösung den rohen (unbehandelten) porösen Apatit-Körnern zugesetzt und die Lösung wird getrocknet, sodass das Arzneimittel in den Poren der Körner eingeschlossen wird.

Bei einer der bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wird das entwickelte Verfahren durchgeführt in einem Labor-Wirbelschicht-Reaktor, wie er schematisch in der 1 dargestellt ist. Die Aufschlämmung wird aus einem Tank 02 durch einen Düsenzerstäuber 01 in die Kammer 03 eingeführt, wobei die Temperatur der Kammer 03 auf einen Bereich von 25 bis 60 °C eingestellt wird durch einen (mittels einer Heizeinrichtung 08) erhitzten Luftstrom (mittels eines Luftkompressors 07). Sofort nach der Entfernung des flüssigen Mediums entstehen Pulver-Körnchen, die am Boden eines Kondensators 06 gesammelt werden. Die Luft wird aus dem oberen Abschnitt des Kondensators 06 abgelassen. Inzwischen werden die festen Körnchen in der Kammer 03 fluidisiert als Folge des durch den Luftverteiler 09 hindurchgeleiteten Luftstromes. Auf der Oberseite der Kammer 03 ist ein Filter 10 angeordnet, um das Austreten der Pulverkörnchen zu verhindern. Die Pulverkörnchen werden im fluidisierten Zustand gehalten, bis sie getrocknet sind.

Die Pulverkörnchen haben eine kugelförmige Geometrie, wobei sie eine Größe in dem Bereich von 1 bis 300 μm oder besonders bevorzugt eine Größe in dem Bereich von 1 bis 100 μm im Durchmesser aufweisen. Nachdem die Pulverkörnchen gebildet worden sind, wird Wasser oder vorzugsweiss eine Phosphat-gepufferte Lösung (PBS) bei einem pH-Wert von 6,8 bis 10,5 aus dem Tank 04 durch einen Düsenzerstäuber 05 zugeführt, um die Pulverkörnchen in der Kammer 03 mit einer dünnen Schicht aus einem Wasserfilm zu überziehen, um die Pulverkörnchen gleichförmig zu benetzen und um gleichzeitig eine Neutralisationsreaktion in jedem einzelnen Pulverkörnchen auszulösen. Erfindungsgemäß liegt das Gewichtsverhältnis von Pulver zu Wasser in dem Be reich von 1 : 0,05 bis 1 : 0,35 oder, bei einer bevorzugten Ausführungsform, in dem Bereich von 1 : 0,05 bis 1 : 0,30. Eine solche bevorzugt verwendete Menge von Wasser oder PBS ist beträchtlich niedriger als diejenige, die in dem Stand der Technik beschrieben wird. Während des Wasser- oder PBS-Beschichtungsverfahrens wird die Kammer 03 bei Umgebungstemperatur gehalten und die Pulverkörnchen werden im fluidisierten Zustand gehalten.

Nach der Einarbeitung von Wasser oder PBS kann die resultierende phasenreine Apatit-Phase innerhalb von wenigen Minuten bis zu einigen Stunden erhalten werden, je nach Menge und pH-Wert des zugegebenen Wassers oder der zugegebenen PBS, und je nach Zusammensetzung des Apatit-Vorläufers. Eine schnellere Neutralisationsreaktion (Apatitphase-Umwandlungsreaktion) kann durchgeführt und vervollständigt werden für ein Pulver : Wasser-Gewichtsverhältnis von größer als 1 : 0,18, wobei die Neutralisationsreaktion, die innerhalb der Pulverkörnchen abläuft, innerhalb von 5 bis 10 min erzielt werden kann. Bei einem Wert des Verhältnisses von weniger als 1 : 0,18 kann jedoch die Neutralisationsreaktion bis zu einigen Stunden aufrechterhalten werden. Der Grund ist der, dass dann, wenn das Wasser oder die PBS als einer der Reaktanten bei der Neutralisationsreaktion agiert, eine geringere Menge Wasser oder PBS zu einer niedrigeren Kinetik bei der Reaktion führen kann. Es wurde auch gefunden, dass es unerwünscht ist, dass die Zugabe von Wasser oder PBS größer ist als dem Verhältnis 1 : 0,35 entsprechend, da dann unerwünschte Phänomene, wie z.B. eine Pulveragglomeration, ein Zusammenbacken, eine geringere Festigkeit der resultierenden Mikrokapseln, eine längere Zeitdauer für die Wasserentfernungsstufe, auftreten können, wodurch das Herstellungsverfahren weniger kosteneffektiv und zeitraubender wird.

Der pH-Wert des Wassers oder der PBS liegt vorzugsweise in dem Bereich von 7,0 bis 9,0, der näher bei dem physiologischen Zustand liegt. Nachdem die Neutralisationsreaktion beendet ist, wird der Luftstrom weiter erhitzt auf eine Temperatur von 30 bis 40 °C, um zusätzliches Wasser zu entfernen, das als Nebenprodukt bei der Neutralisationsreaktion innerhalb der Pulverkörnchen gebildet worden ist. Erfindungsgemäß liegt eine bevorzugte Wasser-Konzentration in den porösen Apatit-Körnchen zwischen 0 und 10 Gew.-%, besonders bevorzugt in dem Bereich von 0 bis b Gew.-% oder am meisten bevorzugt in dem Bereich von 0 bis 2 Gew.-%, wobei das Wasser vorliegen kann als Folge der Oberflächen-Adsorption aus der Luftfeuchtigkeit. Für empfindliche Arzneimittel ist eine minimale Menge Wasser oder vorzugsweise Wasserfreiheit geeignet.

Ein einzigartiger Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, dass die Zeitdauer der Phasenumwandlung nach der Wasser- oder PBS-Zugabe stark verkürzt werden kann, in der Regel auf 5 bis 10 min, wobei die oben genannten Pulverkörnchen, die erfindungsgemäß hergestellt worden sind, schnell gehärtet werden können, verglichen mit in der Literatur beschriebenen ähnlichen Zementmaterialien auf Calciumphosphat-Basis, worin angegeben ist, dass eine Phasenumwandlung bis zur Aushärtung 24 h oder noch länger dauert. Es ist wichtig, auf die schnelle Aushärtung der Calciumphosphat-Zusammensetzung hinzuweisen, wobei anzunehmen ist, dass das Arzneimittel oder aktive Agens an Ort und Stelle einfriert als folge der Entwicklung einer nano-strukturierten Apatit-Phase. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung liegt die resultierende Porengröße, bestimmt nach dem BET-Verfahren, in einem Bereich von 0,5 bis 50 nm und die mittlere Porengröße beträgt 5,7 nm, was vermuten lässt, dass das Arzneimittel-Molekül wirksam und physikalisch fest in einem nanometrischen Raum eingeschlossen werden kann. Diese nanometrischen Hohlräume, die sich in den porösen Apatit-Körnern entwickelt haben, halten auf wirksame Weise die biologische und/oder therapeutische Aktivität der Arzneimittel nach der oralen oder intravenösen Verabreichung aufrecht.

Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein mikrokugelförmiges Compositmaterial aus Apatit-Körnern und Polymer hergestellt. Gemäß einer anderen der bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wird eine Aufschlämmung, die Monocalciumphosphatanhydrat oder Dicalciumphos phat-Pulver, Natriumphosphat, Calciumhydroxid, Calciumbicarbonat und 12 Gew.-% Polymilchsäure (PLA) enthält, durch Mahlen in einer Kugelmühle hergestellt. Das Ca/P-Verhältnis des als Ausgangsmaterial verwendeten anorganischen Pulvers wird bei 1,5 festgelegt. Die Mikrometer-Kugeln entstehen durch eine einfache Sprühtrocknung, wobei die resultierenden Körnchen eine Größe in dem Bereich von 0,5 bis 1 000 μm im Durchmesser haben.

Wie in der 2 dargestellten, entsteht ein phasenreines, wenig kristallines carbonathaltiges Calciumdefizit-Apatit (cHA) – Polymer-Compositmaterial erfolgreich nach 8-stündiger Einwirkung von Feuchtigkeit. Die Anwesenheit von Polymer führt zu einer starken Bindung, um die mechanische und strukturelle Integrität der Körnchen während der nachfolgenden Handhabung aufrechtzuerhalten. Die anorganische Komponente weist eine Nanostruktur-Morphologie auf bei einer Korngröße unter 100 nm, die chemisch und strukturell im Wesentlichen ähnlich ist derjenigen des biologischen Apatits. Die Polymer-Komponente, die auch biologisch abbaubar ist, simuliert den Gehalt an organischem Material in dem Knochengewebe bei Menschen und Wirbeltieren. Die Poren-Analyse der Körnchen, bestimmt unter Anwendung des BET-Verfahrens, zeigt eine Porengrößenverteilung, die überwiegend in dem Bereich von 1 bis 200 nm liegt. Das Mineralisierungsverfahren während der Synthese in einer feuchten Atmosphäre, d.h. in Wasserdampf, kann als Ergebnis der Wechselwirkung zwischen der als Ausgangsmaterial verwendeten anorganischen Pulvermischung, die in diesem Beispiel eingesetzt wird, grob wie folgt dargestellt werden: (3-a) Ca(HPO₄)₂ + a CaHPO₄ + (6-b) Ca(OH)₂ + b Ca(HCO₃)₂ + c NaH₂PO₄ → Ca₉(PO₄)_5-x-y(HPO₄)_x(CO₃)_y(OH)_1-y/3 worin a einen Wert in dem Bereich von 0 bis 1,6, b einen Wert in dem Bereich von 0 bis 6 und c einen Wert in dem Bereich von 0,1 bis 0,4 haben. Die Carbonationen können durch OH- oder PO₄-Gruppen oder durch beide in dem Apatit-Gitter ersetzt werden, was im Falle der vorliegenden Zusammensetzung zu einem carbonathaltigen Apatit vom AB-Typ führt.

Erfindungsgemäß wird eine Zusammensetzung geschaffen zur Bildung von cHA mit einer kontrollierbaren Carbonat-Konzentration in dem Bereich von 0 bis 40 Gew.-%. Der cHA weist eine phasenreine und wenig kristalline Struktur auf, was sich in einer Röntgenbeugungs-Analyse zeigt (XRD, 3), während keine restlichen Verunreinigungsphasen, wie z.B. Carbonat- oder Calciumphosphat-Vorläufer, bei der XRD-Auflösung nachweisbar waren. Die Fourier-Transformations-Infrarotspektralanalyse (FTIR, 4) zeigt zwei Absorptionsbanden bei 562 cm^-1 und 600 cm^-1 zusammen mit einer breiten Bande in dem Bereich von 1 100 bis 1 000 cm^-1, was auf eine typische Apatit-Struktur hinweist. Banden bei 871 cm^-1 und 1430 cm^-1 weisen auf die Anwesenheit von CO₃-Gruppen in der Apatit-Struktur hin. Beide CO₃-Banden lassen vermuten, dass der erhaltene Apatit in dieser Zusammensetzung ein carbonathaltiger Apatit vom AB-Typ ist. Die Zunahme der Carbonat-Konzentration zeigt, dass eine ausreichende Menge Carbonationen dem Apatit-Gitter einverleibt worden sind.

Durch eine geeignete Einstellung des Carbonat-Gehaltes von einer niedrigen Konzentration (die in einer physikalischen Umgebung weniger gut resorbierbar ist) bis zu einer hohen Konzentration (die leicht resorbierbar ist), kann das Auflösungsverhalten des fertigen cHA für die anwendungsorientierte Anpassung an Kundenwünsche fein abgestimmt werden. Erfindungsgemäß wird Dicalciumphosphat (DCP), CaHPO₄, durch ein einfache Copräzipitationsverfahren synthetisiert. Eine Kombination von handelsüblichem Calciumhydroxid und Monocalciumphosphatmonohydrat oder Ammoniumhydrogenphosphat oder Phosphorsäure erlaubt die Synthese von DCP-Teilchen im Nanometer-Bereich, indem man zuerst eine geringe Menge von beispielsweise 0,1 bis 10 Gew.-% oder besonders bevorzugt von 0,5 bis 5 Gew.-% wasserlöslichen Tensiden, die Citronensäure und/oder Polyacrylsäure umfassen, zu einer wässrigen Calciumhydroxid-Lösung zugibt. Die feinen Dicalciumphosphat-Kristalle fallen sofort aus, wenn eine saure Phosphat-Lösung durch Titration zugegeben wird. Die Präzipitate werden direkt nach Beendigung der Titration durch ein Filterpapier abgetrennt. Zur Entfernung des Tensids wird der abfiltrierte Pulverkuchen mehrmals mit großen Mengen destilliertem Wasser gespült, woran sich eine Ofentrocknung bei einer Temperatur von 150 bis 180 °C anschließt. Die resultierenden Pulver, die ein Beugungsdiagramm zeigen, das genau das gleiche ist wie das DCP-Pulver, das auf der Joint Committee Powder Diffraction Standard-Karte angegeben ist, zeigt eine einheitliche Modell-Teilchengrößenvertilung mit einer durchschnittlichen Teilchengröße zwischen 0,02 und 2 μm, je nach Konzentration des verwendeten Tensids.

Die anderen anorganischen Ingredientien, wie z.B. Monocalciumphosphatanhydrat, Natriumphoshat, Calciumhydroxid, Calciumbicarbonat oder Natriumbicarbonat, werden so verwendet, wie sie im Handel erhältlich sind. Zur Verkleinerung der Teilchen bis auf eine Teilchengröße in dem Bereich von 0,01 bis 20 μm, vorzugsweise von 0,05 bis 2 μm und besonders bevorzugt von 0,05 bis 1 μm, wird ein starkes Mahlen durchgeführt unter Verwendung, ohne dass die Erfindung darauf begrenzt ist, einer Kugelmühle, einer Reibmühle, einer Rotationsmühle. Außerdem fördert die Teilchengröße der anorganischen Pulver im Nanometer- bis Submikrometer-Bereich die Phasenumwandlung in Richtung auf die fertige Apatit-Struktur, die begleitet ist von einer Aushärtung des cHA. Es wurde jedoch gefunden, dass die Messung der Aushärtungszeit (ISO 1566) mit steigender Carbonat-Konzentration zunimmt von 5 bis 20 min für < 10 % Carbonat bis zu 120 bis 150 min für ≥ 30 % Carbonat.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, die jedoch alle nur für Erläuterungszwecke angegeben sind und die Erfindung keineswegs beschränken sollen.
Beispiel 1: mit einem Arzneimittel beladene Mikrokapseln, Apatit-Körner Eine Pulver-Mischung, enthaltend 52,3 g Magnesiumphosphat, 234,05 g Monocalciumphosphatanhydrat, 27,2 g Kaliumdihydrogenphosphat, 194,25 g Calciumhydroxid und 35,8 g Magnesiumhydroxid, wurde unter Verwendung von Methanol als Verdünnungsmittel zu einer Aufschlämmung verarbeitet. Das Gesamtgewicht des Ausgangspulvers betrug bei dieser Studie 543,6 g, wobei das Ca/P-Verhältnis in der Ausgangspulvermischung auf 1,45 eingestellt wurde. Die Aufschlämmung wurde unter Verwendung einer Reibmühle 10 h lang intensiv gemahlen, wobei man eine durchschnittliche Teilchengröße von 106 nm im Durchmesser erhielt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde dann unter Verwendung des Labor-Fließbett-Reaktors, wie er in 1 dargestellt ist, granuliert.
Es wurden zwei wässrige Lösungen mit einer vorgegebenen Menge, bezogen auf 30 Gew.-% der anorganischen Ausgangspulversmischung, Nahrungsergänzungsmitteln, nämlich von Zinkgluconat und Kupfergluconat, getrennt hergestellt durch Auflösen in einer Phosphat-gepufferten Lösung (PBS). Das Zinkgluconat und das Kupfergluconat sind bekannt als Nahrungsergänzungsmittel, die einen unangenehmen Geschmack haben. Nach etwa 30 min war das Granulieren beendet, die Pulverkörnchen auf Calciumphosphat-Basis wurden mit der ein Arzneimittel enthaltenden PBS durch weitere Zerstäubung der PBS mit den fluidisierten Pulverkörnchen gemischt. Nach der PBS-Zugabe wurde der Wirbelschicht-Reaktor bei Raumtemperatur gehalten und die Pulverkörnchen wurden 12 min lang kontinuierlich fluidisiert. Die fertigen Pulver-Mikrokapseln wurden gesammelt. Der Einkapselungswirkungsgrad des Zinkgluconats und des Kupfergluconats innerhalb der Mikrokapseln wurde bestimmt durch Messung der Konzentration der Zusätze in den Mikrokapseln durch Atomabsorptionsspektrometrie und er ist in der nachstehenden Tabelle 1 angegeben, wobei ein Wirkungsgrad von mehr als 99 % erhalten wurde.
Tabelle 1: Einkapselungswirkunpsgrad der Nahrungsergänzungsmittel innerhalb der Mikrokapseln durch Anwendung des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens
Es wurde der direkte Geschmack der eingekapselten Metallgluconate durch orale Verabreichung geprüft und in dem Mund trat kein unangenehmer Geschmack auf im Vergleich zu demjenigen, der bei direkter Verabreichung der Metallgluconate auftrat.
Beispiel 2: mit einem Arzneimittel beladene Mikrokapseln, Apatit-Körner
Eine Pulver-Mischung, enthaltend 17,43 g Magnesiummetaphosphat, 117,03 g Monocalciumphosphatanhydrat, 40,83 g Kaliumdihydrogenphosphat, 116,2 g Calciumhydroxid und 10 g Calciumcarbonat, wurde mit einem Lösungsmittel-Gemisch aus Aceton und Ethanol als Verdünnungsmedium zu einer Aufschlämmung verarbeitet. Das Gesamtgewicht des Ausgangspulvers betrug bei dieser Studie 301,5 g, wobei das Ca/P-Verhältnis in der Ausgangspulver-Mischung 1,55 betrug. Die Aufschlämmung wurde unter Verwendung einer Reibmühle 24 h lang intensiv gemahlen, wobei man eine durchschnittliche Teilchengröße von 95 nm im Durchmesser erhielt. Das verwendete Calciumcarbonat-Pulver im Nanometer-Maßstab hatte eine Teilchengröße von 7 bis 10 nm im Durchmesser.
Nachdem die Aufschlämmung hergestellt worden war, wurde eine geringe Menge Ibuprophen-Pulver zu der Aufschlämmung zugegeben und es wurde schwach gerührt, dann wurde die fertige Aufschlämmung wie in Beispiel 1 granuliert. Nachdem die Aufschlämmung zu Körnchen mit einer Größe von 30 bis 150 μm getrocknet worden war, wurde eine geringe Menge Wasser, das Polyethylenglycol (in einer Menge entsprechend 3 Gew.-%, bezogen auf die fertigen Mikrokapseln) enthielt, zerstäubt und mit den fluidisierten Pulverkörnchen gemischt. Das Ibuprophen ist bekannt dafür, dass es einen schlechten Geschmack hat und für Patienten schwer direkt oder unter Verwendung einer Kautablette hinunterzuschlucken ist. Das Ibuprophen wurde in einer Menge von 10 Gew.-%, bezogen auf die Ausgangspulversmischung, verwendet und das verwendete Wasser wies ein Gewichtsverhältnis zu dem Ausgangspulver von 0,2 : 1 auf. Nachdem das Wasser einverleibt worden war, wurden die Ausgangs-Calciumphosphat-Körnchen gehärtet und in eine Apatit-Phase umgewandelt, was durch Röntgenbeugungs-Analyse nachgewiesen wurde, innerhalb eines kurzen Zeitraums von nur etwa 6 min. Das einzukapselnde Ibuprophen lag in einer Menge von 9,85 % in den fertigen Mikrokapseln vor, was einen Einkapselungswirkungsgrad von 99 % anzeigt. Der schlechte Geschmack des reinen Ibuprophens bei der oralen Verabreichung war mittels der Calciumphosphat-Apatit-Mikrokapseln vollständig verschwunden. Dieser Test bestätigte, dass ein wirksamer Geschmacksmaskierungs-Effekt durch die Mikrokapseln erzielt worden war, und die fertigen Mikrokapseln wurden zu einer kleinen Tablette zusammengefügt, die für das orale Hinunterschlucken geeignet war.
Beispiel 3: Mit einem Arzneimittel beladene Mikrokapseln, Apatit-Körner
Eine Pulver-Mischung nach Beispiel 2 wurde zu kugelförmigen Pulverkörnchen verarbeitet mittels des Labor-Fluidisierungs-Reaktors. Ascorbinsäure wurde in einer Menge von 2,2 Gew.-%, bezogen auf die Pulverkörner, in Wasser gelöst. Das Pulver : Wasser-Verhältnis betrug bei diesem Bewertungstest 1 : 0,25. Das Ascorbinsäure enthaltende Wasser wurde mittels eines Düsensprayers in den Wirbelschicht-Reaktor eingesprüht, während die Pulverkörnchen fluidisiert wurden. Die fertigen Ascorbinsäure enthaltenden Apaptit-Mikrokapseln wurden zu einer Tablette von 1500 mg zusammengefügt jeweils unter Anwendung eines konventionellen Kompressions-Tablettierverfahrens, wobei jede Tablette etwa 500 mg Mikrokapseln und 50 mg Mg als MgO neben anderen Ingredientien enthielt. Eine Kontrollgruppe von Tabletten wurde hergestellt mit einer Pulvermischung aus rohen (unbehandelten) Mikrokapseln und 2,2 Gew.-% des Ascorbinsäure-Pulvers, bezogen auf das Gewicht der rohen Mikrokapseln, unter Anwendung des gleichen Tablettierverfahrens, wobei die rohen Mikrokapseln in ähnlicher Weise hergestellt wurden wie die mit Arzneimittel beladenen Mikrokapseln, jedoch mit der Ausnahme, dass das Ascorbinsäure enthaltende Wasser durch reines Wasser ersetzt wurde.
Der Stabilisierungstest wurde durchgeführt durch Inkubieren der Tabletten zusammen mit einer Kontrollgruppe. Die Temperatur wurde auf 40 °C eingestellt und die relative Feuchtigkeit betrug 75 %. Auf den weißen Tabletten der Kontrollgruppe traten nach einer Zeitdauer von nur 8 h zahlreiche bräunliche Flecken auf, bei den Tabletten, bei denen Ascorbinsäure in die Mikrokapseln eingearbeitet worden war, blieb das weiße Aussehen nach einer mindestens 4-wöchigen Inkubation unverändert erhalten. Dieser Test zeigt eindeutig die Ascorbinsäure an, die bekannt dafür ist, dass sie in Gegenwart von Feuchtigkeit und Sauerstoff leicht oxidiert wird, die aber durch Verwendung der erfindungsgemäßen Mikrokapseln gut stabilisiert worden war.
Beispiel 4: Mit einem Arzneimittel beladene Mikrokapseln, Apatit-Körner
Es wurde eine Pulver-Mischung mit der Zusammensetzung nach Beispiel 2 hergestellt. Vor Durchführung der Granulierung wurde Dextromethorphanhydrobromid in einer Konzentration von 30 Gew.-%, bezogen auf das Ausgangspulver, zugegeben und es wurde 30 min lang langsam gerührt. Die resultierende Aufschlämmung wurde dann unter Verwendung einer 1-mm-Düse sprühgetrocknet, wobei Pulverkörnchen mit einer Größe von 10 bis 50 μm erhalten wurden. Es wurde eine geringe Menge Wasser hergestellt, die 5 Gew.-% Agar enthielt, und auf die fluidisierten Pulverkörnchen als Überzug aufgesprüht.
Die resultierenden, ein Arzneimittel enthaltenden Mikrokapseln wurden zu einer verdünnten Suspension weiterverarbeitet und für eine Lagerstudie 7 Tage lang bei Raumtemperatur gelagert. Die Testergebnisse zeigten eine geringe Freisetzung des Dextromethorphanhydrobromids während der Zeitdauer der Studie und der Geschmack war nicht bitter. Diese Studie zeigt an, dass die erfindungsgemäß hergestellte Calciumphosphatapatit-Mikrokapsel in der Lage ist, wirksam als Geschmacksmaskierungshilfsstoff für solche Arzneimittel zu fungieren, die einen unangenehmen Geschmack haben, die aber auch die Produkt-typische Suspension über einen langen Lagerzeitraum hinweg stabil hält.
Beispiel 5: Mikrokugel-Compositmaterial aus Apatit-Körnern und Polymer
Eine Pulver-Aufschlämmung, enthaltend 187,2 g Monocalciumphosphatanhydrat (das durch 217,7 g Dicalciumphosphat ersetzt sein kann), 15,6 g Natriumdihydrogenphosphat, 112,48 g Calciumhydroxid, 23,4 g Calciumcarbonat, wurde in einer Ethanol-Aceton-Mischung durch 24-stündiges Mahlen in einer Kugelmühle hergestellt, wobei 4,5 Gew.-%, bezogen auf das Pulver, Polymilchsäure (PLA) zugegeben wurden. Das Ca/P-Verhältnis in dem anorganischen Ausgangspulver wurde auf 1,5 eingestellt. Trockene Körnchen mit einer Größe in dem Bereich von 10 bis 150 μm im Durchmesser wurden erhalten durch Verwendung des in 1 dargestellten Wirbelschicht-Reaktors. Eine geringe Menge Wasser wurde in einem Gewichtsverhältnis zu dem Ausgangspulver von 0,35 : 1 sofort mit den aufgewirbelten Pulverkörnchen gemischt. Innerhalb von etwa 15 min nach der Wasser-Zugabe zu den Körnchen trat eine Apatit-Phase auf. Das fertige Mikrokugel-Compositmaterial wies eine Nanostruktur-Morphologie auf mit einer Korngröße in der Größenordnung von 100 bis 150 nm, die im Wesentlichen chemisch und strukturell ähnlich ist derjenigen von biologischem Apatit. Die Polymer-Komponente, die ebenfalls biologisch abbaubar ist, simuliert den Gehalt an organischem Material in den Knochengeweben bei Menschen und Wirbeltieren. Die Poren-Analyse des Compositmaterials, bestimmt durch Anwendung des BET-Absorptionsverfahrens, ergab eine Porengrößenverteilung, die überwiegend in dem Bereich von 1 bis 200 nm lag.
Beispiel 6: Mikrokugel-Compositmaterial aus Apatit-Körnern und Polymer
Es wurden eine Reihe von Pulver-Mischungen, die festgelegte Mengen von 108,85 g Dicalciumphosphatanhydrat, 93,6 g Monocalciumphosphatanhydrat, 31,2 g Natriumdihydrogenphosphat, 91,02 g Calciumhydroxid und 29,17 g Magnesiumhydroxid enthielten, mit Aceton als Verdünnungsmedium zu einer Aufschlämmung verarbeitet. Das Gesamtgewicht des Ausgangspulvers betrug bei dieser Studie 358,84 g, wobei das Ca/P-Verhältnis in der Ausgangspulvermi schung auf 1,35 eingestellt wurde. Zu der Aufschlämmung wurde Polymilchsäure (PLA)-Polymer jeweils in einer Menge von 0,1, 0,3, 0,5, 1,2, 3,5 und 7 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Pulvers, zugegeben. Die Aufschlämmung wurde unter Verwendung einer Kugelmühle 24 h lang intensiv gemahlen, wobei man eine durchschnittliche Teilchengröße von 330 nm im Durchmesser erhielt.
Die Aufschlämmung wurde sprühgetrocknet unter Bildung von Körnchen mit einer Größe von 5 bis 50 μm unter Verwendung des Wirbelschicht-Reaktors, wie er in 1 dargestellt ist, es wurde eine geringe Menge Wasser mit einem Gewichtsverhältnis zu dem Ausgangspulver von 0,35 : 1 sofort mit den aufgewirbelten Pulverkörnchen gemischt. Nach 30- bis 60-minütiger Inkubation bei Umgebungstemperatur konnte, je nach Menge des PLA-Polymers, eine Apatit-Phase nachgewiesen werden. Je höher die Konzentration an PLA war, umso länger war die Zeit für die Bildung der Apatit-Phase. Es wurde gefunden, dass für eine Polymer-Konzentration von unter 0,5 Gew.-% eine bestimmte Menge an zerbrochenen Körnchen festgestellt wurde, wenn eine starke Fluidisierung durchgeführt wurde, beispielsweise für mehr als 20 min nach der Zugabe von Wasser. Dies zeigt, dass die Fluidisierungszeit verkürzt werden muss, wenn die Polymer-Konzentration unter 0,5 Gew.-% liegt.
Beispiel 7: Mikrokugel-Composit-Material aus Apatit-Körnern und Polymer
Eine Pulver-Mischung, enthaltend 155,1 g Tricalciumphosphat, 351 g Monocalciumphosphatanhydrat, 54,4 g Kaliumdihydrogenphosphat, 229,4 g Calciumhydroxid und 50 g Calciumcarbonat, wurde mit Aceton als Verdünnungsmedium zu einer Aufschlämmung verarbeitet. Das Gesamtgewicht des Ausgangspulvers betrug 839,9 g bei dieser Studie, wobei das Ca/P-Verhältnis in der Ausgangspulvermischung auf 1,50 eingestellt wurde. Zu der Aufschlämmung wurde Polyethylenglycol (PEG)-Polymer in einer Menge von 7 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Pulvers, zugegeben. Die Aufschlämmung wurde unter Verwendung einer Kugelmühle 24 h lang intensiv gemahlen, wobei man eine durchschnittliche Teilchengröße von 210 nm im Durchmesser erhielt.
Die Aufschlämmung wurde sprühgetrocknet unter Bildung von Körnchen mit einer Größe von 30 bis 250 μm unter Verwendung des Wirbelschicht-Reaktors, wie er in 1 dargestellt ist, es wurde eine geringe Menge Wasser in einem Gewichtsverhältnis zu dem Ausgangspulver von 0,45 : 1 sofort mit den fluidisierten Pulverkörnchen gemischt. In dem resultierenden Mikrokugel-Compositmaterial konnte eine Apatit-Phase nach 30-minütiger Inkubation bei Umgebungsbdingungen nachgewiesen werden. Es dauerte jedoch etwa 2 h, um die Phasenumwandlung des Mikrokugel-Compositmaterials in Apatit zu vervollständigen, wenn die Körnchen gesammelt und bei Umgebungsbdingungen gelagert wurden. Die Einarbeitung des Calciumcarbonats in die fertigen Apatit-Körner zeigt, dass die fertigen Apatit-Körner einen Typ eines carbonathaltigen Calcium-Defizit-Apatits darstellen. Das resultierende Mikrokugel-Compositmaterial aus Apatit-Körnern und Polymer wurde in einem Ofen weiter getrocknet für eine Zeitspanne von 24 h, um restliches Wasser zu entfernen.
Die in den Beispielen 5 bis 7 hergestellten rohe Mikrokugel-Compositmaterialien können als Träger für die Arzneimittel-Mikroeinkapselung verwendet werden durch Inkontaktbringen einer Lösung des Arzneimittels mit den rohen Mikrokugel-Compositmaterialien und durch Entfernen des Lösungsmittels aus der Lösung der Mikrokugel-Compositmaterialien durch Verdampfen. Vorzugsweise wird die Lösung durch Zerstäuben in die Mikrokugel-Compositmaterialien, die in dem in 1 dargestellten Reaktor fluidisiert werden, eingeführt.
Beispiel 8: Konsolidierung eines Mikrokugel-Comnositmaterials
Ein grünes (rohes) Mikrokugel-Compositmaterial (mit einer Kaliumcarbonat-Konzentration von 10 %), das 20 Gew.-% Polyethylenglycol (FCC-Qualität der Firma Union Carbide, USA) enthielt, wurde durch Sprühtrocknen hergestellt. Das grüne Mikrokugel-Compositmaterial wurde in einer Menge von etwa 0,5 g in einer Düse mit einem Durchmesser von 10 mm aus rostfreiem Stahl und anschließendes uniaxiales fressen mit 1 MPa gepresst. Es wurden dünne Pellets gebildet und die relative Dichte der Pellets betrug etwa 54 bis 56 %. Die Pellets waren weiß, wenn sie mit einer Nadel eingedrückt wurden, die zur Bestimmung der Verfestigungszeit verwendet wurde. Die Pellets wurden in einem Inkubator mit einer relativen feuchtigkeit von 100 % bei 37 °C gelagert und die Pellets härteten nach 20 bis 30 min in dem Inkubator aus.
Beispiel 9: Studie über die Freisetzung eines Arzneimittels aus einem mit einem Arzneimittel beladenen Mikrokugel-Compositmaterial
Ein grünes (unbehandeltes) Mikrokugeln-Compositmaterial, das 5 Gew.-% Poly(milchsäure-co-glycolsäure) (PLGA) enthielt, wurde hergestellt durch Sprühtrocknen. Dann wurden 5 % (bezogen auf das Gesamtgewicht der getrockneten Mikrokugeln nach dem Einkapseln) Fluorescein-Farbstoff (Natrium-Derivate, JT Baker Chemicals Co., USA), gelöst in Wasser, als Modell-Arzneimittel (ein Bilderzeugungsmittel) langsam zu dem hergestellten grünen Mikrokugel-Compositmaterial unter ausreichendem Mischen zugegeben. Nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren wurden Pellets hergestellt. Die Pellets mit einem Durchmesser von 10 mm und einer Dicke von 0,5 mm wurden einer Freisetzungsstudie unterzogen durch Eintauchen in eine Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung (PBS bei pH 7,4) bei einem konstanten Gewichts/Volumen-Verhältnis von Pellet zu PBS von 0,5 mg/ml. Die gesamten flüssigen Proben wurden herausgenommen und auf periodische Weise wieder mit der gleichen Menge eingefüllt. Die Konzentration des Modell-Arzneimittels in der überstehenden Flüssigkeit wurde durch UV-sichtbares Licht-Spektroskopie bestimmt. Die Freisetzungskinetiken sind in der 5 für die ersten 7 Tage erläutert; es wurde jedoch eine anhaltende Freisetzung über 2 Monate festgestellt. Zusätzlich wurde auch das Freisetzungsverhalten während der ersten 7 Tage für die Pellets bestimmt, die aus Mikrokugeln hergestellt wurden, die kein Polymer enthielten. Es wurde eine anhaltende Freisetzung für eine kürzere Zeitdauer von nur etwa 20 Tagen als bei den Pellets mit Polymer festgestellt. Der anfäng liche Booster-Effekt, der für einige medizinische Anwendungen nachteilig ist, kann in einem beträchtlichen Umfang vermindert (oder eingestellt werden), wenn die Polymerphase eingearbeitet wird, was, wie angenommen wird, ein Membraneffekt ist, der die anfängliche schnelle Freisetzung des eingekapselten Modell-Arzneimittels verhindert.
Beispiel 10: Studie der Arzneimittel-Freisetzung aus einem mit einem Arzneimittel beladenen Mikrokugel-Compositmaterial
Nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren wurde eine kolloidale Suspension hergestellt, jedoch mit der Ausnahme, dass 10 % Polyethylenglycol eingearbeitet wurden. 5 % Amethopterin (Sigma, USA) als Modell-Arzneimittel, gelöst in Wasser (bezogen auf das Gesamtgewicht des Feststoffgehaltes der Suspension nach der Arzneimittel-Zugabe) wurden dann in die Suspension gegeben und sofort wurde ein Emulgierverfahren durchgeführt. Das resultierende Mikrokugel-Compositmaterial wurde nach der Vakuumverdampfung durch ein Filterpapier abgetrennt und in einem Inkubator bei 80 bis 100 % relativer Feuchtigkeit 16 h lang bei 40 °C gelagert. Das Amethopterin-enthaltende Mikrokugel-Compositmaterial mit einem Durchmesser von 50 bis 200 μm wurde gesammelt und einer Arzneimittel-Freisetzungsstudie unterzogen unter Anwendung eines Verfahrens, wie es in Beispiel 9 beschrieben ist. Es wurde eine anhaltende Freisetzung mit einem Verhalten ähnlich demjenigen des Compositmaterials mit Polymer in der 5 über eine Zeitspanne von 2 Wochen nachgewiesen.
Beispiel 11: Protein-Einkapselung unter Verwendung eines Mikrokugel-Compositmaterials und Aktivität
Nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren wurde eine kolloidale Suspension hergestellt, in die 5 % PLGA (85/15) (ein Coplymer, bestehend aus 85 % Polymilchsäure und 15 % Polyglycolsäure) eingearbeitet wurde. Dann wurden 5 % (bezogen auf das Gesamtgewicht des Feststoffgehaltes der Suspen sion nach der Arzneimittel-Zugabe) Rinderserumalbumin (BSA, Sigma, USA) als Modell-Arzneimittel zu der Suspension zugegeben und sofort wurde ein Emulgierverfahren durchgeführt mit einer niedrigen Rotationsgeschwindigkeit. Das resultierende, mit Protein beladene Mikrokugel-Compositmaterial wurde sprühgetrocknet und einer Arzneimittel-freisetzungsstudie unterzogen. Nach 24-stündiger Freisetzung in eine Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung (PBS) bei pH 7,4 wurde die resultierende überstehende flüssigkeit abgezogen und durch UV-sichtbares Spektrum-Spektroskopie bei einem Extinktions-Peak von 220 nm untersucht. Es wurde ein geringer oder kein beträchtlicher Unterschied in Bezug auf das UV-sichtbare Spektrum zwischen der überstehenden Flüssigkeit und einem rohen (unbehandelten) PBS festgestellt, was auf eine Konformations-Retention des BSA hinweist. Dies zeigt nach den Angaben in der Literatur außerdem eine ausreichende Retention der Protein-Aktivität an.

Claims

Stabile und geschmacksmaskierte pharmazeutische Dosierungsform, die umfasst poröse Apatit-Körner und ein in die Poren der Körner eingeschlossenes Arzneimittel, wobei die Körner eine Größe von 0,1 bis 1000 μm haben und die Poren der Körner eine Öffnung von 0,5 bis 300 nm aufweisen.
Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 1, die außerdem ein wasserlösliches Polymer umfasst, das in Poren der Körner in einer Menge von 0,1 bis 10 %, bezogen auf das Gewicht der Körner, eingeschlossen ist.
Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 1, bei der die Körner eine Größe von 1 bis 300 μm haben.
Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 1, bei der die Poren eine Öffnung von 1 bis 200 nm aufweisen.
Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 1, bei der die Körner eine spezifische Oberflächengröße von 32 bis 58 m²/g aufweisen.
Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 1, bei der das in die porösen Apatit-Körner eingeschlossene Arzneimittel in einer Menge von 0,1 bis 45 %, bezogen auf das Gewicht der Körner, vorliegt.
Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 6, in der das in die porösen Apatit-Körner eingeschlossene Arzneimittel in einer Menge von 1 bis 30 %, bezogen auf das Gewicht der Körner, vorliegt.
Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 2, in der das wasserlösliche Polymer ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Chitosan, Gelatine, Agar, Cellulose, Chitin, Stärke, Dextrin, Cyclodextrin, Polymilchsäure, Polyaminosäure, Polyethylenglycol, Polyacrylaten, Hyaluronsäure, Polyvinylalkohol, Povidon und Mischungen davon.
Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 8, in der das wasserlösliche Polymer Cellulose, Polyethylenglycol, Polyvinylalkohol oder Povidon ist.
Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 1, in der die Apatit-Körner ein Ca : P Molverhältnis von 1,1 bis 2,1 aufweisen.
Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 10, in der die Apatit-Körner ein Ca : P-Molverhältnis von 1,3 bis 1,60 aufweisen.
Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 10 oder 11, in der die Apatit-Körner Carbonat in einer Menge von 0,1 bis 40 %, bezogen auf das Gewicht der Körner, enthalten.
Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 1, in der das Arzneimittel ein Peptid, ein Protein, ein Enzym, DNA, RNA, ein Nahrungsergänzungsmittel, ein entzündungshemmendes Arzneimittel, ein antibiotisches Arzneimittel, ein Antihistamin-Arzneimittel, ein antibakterielles Arzneimittel, ein Antifungi-Arzneimittel, Dekongestations-Arzneimittel, ein Antidepressivum, ein antipsychotisches Arzneimittel, ein antivirales Arzneimittel, ein antionkolytisches Arzneimittel, ein Impfstoff, ein antiepileptisches Arzneimittel, ein Antiasthma-Arzneimittel, ein Antioxidans oder ein Pflanzen- bzw. Kräuterextrakt ist.
Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 1, in der das Arzneimittel ausgewählt ist aus einer Gruppe, die besteht aus Zinkgluconat, Kupfergluconat, Carbinoxzminemaleat, Dextromethorphanhydrobromid, Glycerylguajacolat, Pseudoephedrinhydrochlorid, Triprolidrinhydrochlorid, Acetaminophen, Aspirin, Ibuprophen, Dexibuprophenlysinat, Naproxen, Ketoprofen, Lactam, Chinolon, Macrolid oder Salzen davon, Loperamid, Famotidin, Ranitidin, Cimetidin oder Salzen davon, Ibersartan, Captopril, Lisinopril oder Salzen davon, Nefzodon, Buspiron oder Salzen davon, Chlorpheniramin, Astemizol, Pseudoephedrin, Medicon, Anpirin, Actirin, Nidolin, Ascorbinsäure, Hydrocortison, 5-Fluorouracil, Cis-platin, Paclitaxel, Ampicilin, Cefadroxil, Clindamycin, Neomycin, Nystatin, Polyphenol, Hydrochinon und Retinal A.
Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 14, in der das Arzneimittel Zinkgluconat, Kupfergluconat, Aspirin, Iboprophen oder Ascorbinsäure ist.
Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 1, die außerdem umfasst ein biokompatibles Polymer, wobei die porösen Apatit-Körner durch das biokompatible Polymer gebunden sind unter Bildung eines Mikrokugel-Compositmaterials mit einer Größe von 0,5 bis 1000 μm.
Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 16, in der das biokompatible Polymer in einer Menge von 0,5 bis 30 %, bezogen auf das Gewicht der Körner, vorliegt.
Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 16, in der das biokompatible Polymer ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Polymilchsäure, Polyglycolsäure, Poly(milchsäure-co-glycolsäure), Polyanhydraten, Polyethylenglycol, Polyethylenoxid, Polyacrylaten, Polymethacrylaten, Dextran, Polysacchariden, Hyaluronsäure und einer Mischung davon.
Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 18, in der das biokompatible Polymer Polymilchsäure, Polyethylenglycol oder Poly(milchsäure-co-glycolsäure) ist.
Verfahren zur Herstellung einer stabilen und geschmacksmaskierten pharmazeutischen Dosierungsform, das die folgenden Stufen umfasst: a) Mischen von Teilchen aus einer Calciumquelle und Teilchen aus einer Phosphatquelle in einem nicht-wässrigen flüssigen Medium und gegebenenfalls Mahlen der resultierenden Mischung, sodass eine Aufschlämmung ein Ca/P-Verhältnis von 1,1 bis 2,1 aufweist und die darin suspendierten Teilchen eine Größe von 0,01 bis 20 μm haben; b) Zugeben eines in dem nicht-wässrigen flüssigen Medium löslichen Arzneimittels zu der Aufschlämmung; c) Granulieren der Aufschlämmung; d) Zugeben einer wässrigen Lösung eines Arzneimittels oder einer Arzneimittel-freien wässrigen Lösung zu den in der Stufe (c) erhaltenen Körnchen; und e) Rühren oder Fluidisieren der benetzten Körnchen, sodass poröse Apatit-Körner gebildet werden, wobei das Arzneimittel in den Poren der Körner eingeschlossen wird, wobei die Körner eine Größe von 0,1 bis 1000 μm haben und die Poren der Körner eine Öffnung von 0,5 bis 300 nm aufweisen, wobei die Stufe (b) weggelassen werden kann, wenn die wässrige Lösung des Arzneimittels in der Stufe (d) den in der Stufe (c) erhaltenen Körnchen zugegeben wird.
Verfahren nach Anspruch 20, worin die Stufe (a) außerdem umfasst das Mischen von Teilchen aus einer Carbonatquelle zusammen mit Teilchen aus einer Calciumquelle und einer Phosphatquelle in einer Menge von 0,1 bis 40 %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Teilchen aus der Calciumquelle und der Phosphatquelle.
Verfahren nach Anspruch 20 oder 21, worin das nicht-wässrige flüssige Medium in der Stufe (a) ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, Aceton, Methylethylketon, Toluol, Ethylacetat, Butylacetat und einer Mischung davon.
Verfahren nach Anspruch 20 oder 21, worin die Phosphatquelle in der Stufe (a) ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Magnesiumphosphat, Monocalciumphosphatanhydrat, Dicalciumphosphatanhydrat, Tricalciumphosphat, Kaliumdihydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat und einer Kombination davon.
Verfahren nach Anspruch 20 oder 21, worin die Calciumquelle in der Stufe (a) ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Calciumhydroxid, Calciumchlorid, Calciumcarbonat und einer Kombination davon.
Verfahren nach Anspruch 21, worin die Carbonatquelle in der Stufe (a) ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Calciumbicarbonat oder Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat und einer Kombination davon.
Verfahren nach Anspruch 20 oder 21, worin die Mischung der Teilchen ein Ca/P-Molverhältnis von 1,1 bis 2,1 aufweist.
Verfahren nach Anspruch 26, worin die Mischung der Teilchen ein Ca/P-Molverhältnis von 1,3 bis 1,60 aufweist.
Verfahren nach Anspruch 26, worin das Arzneimittel in der Stufe (b) und das Arzneimittel in der Stufe (d) in einer Menge von 0,1 bis 45 %, bezogen auf das Gewicht der in der Stufe (e) gebildeten Körner, vorliegen.
Verfahren nach Anspruch 20 oder 21, worin das Granulieren in der Stufe (c) das Zerstäuben der Aufschlämmung und das Trocknen des resultierenden Aerosols umfasst.
Verfahren nach Anspruch 20 oder 21, worin die wässrige Lösung des Arzneimittels in der Stufe (d) auf die in der Stufe (c) erhaltenen Körnchen unter Rühren oder Fluidisieren aufgesprüht wird.
Verfahren nach Anspruch 20 oder 21, worin die Arzneimittel-freie wässrige Lösung in der Stufe (d) auf die in der Stufe (c) erhaltenen Körnchen unter Rühren oder Fluidisieren aufgesprüht wird, wobei die Arzneimittel-freie wässrige Lösung Wasser, eine Phosphat-gepufferte wässrige Lösung oder eine HanK-Lösung ist.
Verfahren nach Anspruch 20 oder 21, worin das in der wässrigen Lösung des Arzneimittels und in der Arzneimittel-freien wässrigen Lösung enthaltene Wasser in der Stufe (d) zu den in der Stufe (c) erhaltenen Körnchen in einem Gewichtsverhältnis von Wasser zu Teilchen-Mischung von 0,05 : 1 bis 0,30 : 1 zugegeben wird.
Verfahren nach Anspruch 20 oder 21, worin die wässrige Lösung des Arzneimittels und die Arzneimittel-freie wässrige Lösung in der Stufe (d) außerdem umfasst ein wasserlösliches Polymer in einer Menge von 0,1 bis 10 %, bezogen auf das Gewicht der Teilchen-Mischung.
Verfahren nach Anspruch 33, in der das wasserlösliche Polymer ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Chitosan, Gelatine, Agar, Cellulose, Chitin, Stärke, Dextrin, Cyclodextrin, Polymilchsäure, Polyaminosäure, Polyethylenglycol, Polyacrylaten, Hyaluronsäure, Polyvinylalkohol, Povidon und einer Mischung davon.
Verfahren nach Anspruch 34, worin das wasserlösliche Polymer Cellulose, Polyethylenglycol, Polyvinylalkohol oder Providon ist.
Verfahren nach Anspruch 20 oder 21, worin die Stufe (a) außerdem umfasst das Mischen eines biokompatiblen Polymers mit den Teilchen in Einer Menge von 0,5 bis 30 %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Teilchen in dem nicht-wässrigen flüssigen Medium, wobei das biokompatible Polymer in dem nicht-wässrigen flüssigen Medium löslich ist, sodass die in der Stufe (e) gebildeten porösen Apatit-Körner durch das biokompatible Polymer gebunden wer dem zur Bildung eines Mikrokugel-Compositmaterials mit einer Größe von 0,5 bis 1000 μm.
Verfahren nach Anspruch 36, worin das biokompatible Polymer ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Polymilchsäure, Polyglycolsäure, Poly(milchsäure-co-glycolsäure), Polyanhydraten, Polyethylenglycol, Polyethylenoxid, Polyacrylaten, Polymethacrylaten, Dextran, Polysacchariden, Hyaluronsäure und einer Mischungen davon.
Verfahren nach Anspruch 37, worin das biokompatible Polymer Polymilchsäure, Polyethylenglycol oder Poly(milchsäure-co-glycolsäure) ist.
Verfahren nach Anspruch 20 oder 21, das außerdem umfasst (f) das Trocknen der in der Stufe (e) erhaltenen porösen Apatit-Körner.
Verfahren nach Anspruch 20 oder 21, worin das Arzneimittel in der Stufe (b) und das Arzneimittel in der Stufe (d) ein Peptid, ein Protein, ein Enzym, DNA, RNA, ein Nahrungsergänzungsmittel, ein entzündungshemmendes Arzneimittel, ein antibiotisches Arzneimittel, ein Antihistamin-Arzneimittel, ein antibakterielles Arzneimittel, ein Antifungi-Arzneimittel, ein Dekongestations-Arzneimittel, ein Antidepressivum, ein antipsychotisches Arzneimittel, ein antivirales Arzneimittel, ein anti-onkolytisches Arzneimittel, ein Impfstoff, ein antiepileptisches Arzneimittel, ein Antiasthma-Arzneimittel, ein Antioxidans oder ein Pflanzen- bzw. Kräuterextrakt ist.
Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 20 oder 21, worin das Arzneimittel in der wässrigen Lösung in der Stufe (d) Zinkgluconat, Kupfergluconat, Zinksalze, Kupfersalze, Eisensalze, Ascorbinsäure, ein Peptid, ein Protein, ein Enzym, DNA, RNA, ein Nahrungsergänzungsmittel, ein entzündungshemmendes Arzneimittel, ein antibiotisches Arzneimittel, ein Antihistamin-Arzneimittel, ein antibakterielles Arzneimittel, ein Antifungi-Arzneimittel, ein Dekongestations-Arzneimittel, ein Antidepressivum, ein antipsychotisches Arzneimittel, ein antivirales Arzneimittel, ein anti-onkolytisches Arzneimittel, ein Impfstoff, ein antiepileptisches Arzneimittel, ein Antiasthma-Arzneimittel, ein Antioxidans, wasserlösliche Vitamine oder ein Pflanzen- bzw. Kräuterextrakt ist.
Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 20 oder 21, worin das in dem nicht-wässrigen flüssigen Medium in der Stufe (b) lösliche Arzneimittel Ibuprophen, Aspirin, ein Nahrungsergänzungsmittel, ein entzündungshemmendes Arzneimittel, ein antibiotisches Arzneimittel, ein Antihistamin-Arzneimittel, ein antibakterielles Arzneimittel, ein Antifungi-Arzneimittel, ein Dekongestations-Arzneimittel, ein Antidepressivum, ein antipsychotisches Arzneimittel, ein antivirales Arzneimittel, ein anti-onkolytisches Arzneimittel, ein antiepileptisches Arzneimittel, ein Antiasthma-Arzneimittel, ein Antioxidans, öllösliche Vitamine oder ein Pflanzen- bzw. Kräuter-Extrakt ist.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Dosierungsform, das die folgenden Stufen umfasst: A) Mischen von Teilchen aus einer Calciumquelle und Teilchen aus einer Phosphatquelle in einem nicht-wässrigen flüssigen Medium und gegebenenfalls Mahlen der resultierenden Mischung, sodass die Aufschlämmung ein Ca/P-Verhältnis von 1,1 bis 2,1 aufweist und die darin suspendierten Teilchen eine Größe von 0,01 bis 100 μm aufweisen; B) Granulieren der Aufschlämmung; C) Zugeben einer wässrigen Lösung zu den in der Stufe (B) erhaltenen Körnchen; D) Rühren oder Fluidisieren der benetzten Körnchen, sodass poröse Apatit-Körner gebildet werden, wobei die Körner eine Größe von 0,1 bis 1040 μm haben und die Poren der Körner eine Öffnung von 0,5 bis 300 nm aufweisen; E) Zugeben eines Arzneimittels in Form einer Lösung zu den in der Stufe (D) erhaltenen porösen Apatit-Körnern; und F) Trocknen der in der Stufe (E) erhaltenen Lösung, sodass das Arzneimittel in den Poren der Körner eingeschlossen wird.
Verfahren nach Anspruch 43, worin die Stufe (A) außerdem umfasst das Vermischen von Teilchen aus einer Carbonatquelle mit Teilchen aus einer Calciumquelle und einer Phosphatquelle in einer Menge von 0,1 bis 40 %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Teilchen aus der Calciumquelle und der Phosphatquelle.
Verfahren nach Anspruch 43 oder 44, worin das nicht-wässrige flüssige Medium in der Stufe (A) ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, Aceton, Methylethylketon, Toluol, Ethylacetat, Butylacetat und einer Mischung davon.
Verfahren nach Anspruch 43 oder 44, worin die Phosphatquelle in der Stufe (A) ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Magnesiumphosphat, Monocalciumphosphatanhydrat, Dicalciumphosphatanhydrat, Tricalciumphosphat, Kaliumdihydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat und einer Kombination davon.
Verfahren nach Anspruch 43 oder 44, worin die Calciumquelle in der Stufe (A) ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Calciumhydroxid, Calciumchlorid, Calciumcarbonat und einer Kombination davon.
Verfahren nach Anspruch 44, worin die Carbonatquelle in der Stufe (A) ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Calciumbicarbonat oder Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat und einer Kombination davon.
Verfahren nach Anspruch 43 oder 44, worin die Mischung der Teilchen aus der Calciumquelle und der Phosphatquelle ein Ca/P-Molverhältnis von 1,1 bis 2,1 aufweist.
Verfahren nach Anspruch 49, worin die Mischung der Teilchn aus der Calciumquelle und der Phosphatquelle ein Ca/P-Molverhältnis von 1,3 bis 1,60 aufweist.
Verfahren nach Anspruch 43 oder 44, worin das Granulieren in der Stufe (B) das Zerstäuben der Aufschlämmung und das Trocknen des resultierenden Aerosols umfasst.
Verfahren nach Anspruch 43 oder 44, worin die wässrige Lösung in der Stufe (C) auf die in der Stufe (B) erhaltenen Körnchen unter führen oder Fluidisieren aufgesprüht wird.
Verfahren nach Anspruch 52, worin die wässrige Lösung in der Stufe {C) Wasser, eine Phosphat-gepufferte wässrige Lösung oder eine HanK-Lösung ist.
Verfahren nach Anspruch 43 oder 44, worin das Wasser, das in der wässrigen Lösung enthalten ist, in der Stufe (C) den in der Stufe (B) resultierenden Körnchen in einem Gewichtsverhältnis von Wasser : Teilchen-Mischung von 0,05 : 1 bis 0,30 : 1 zugegeben wird.
Verfahren nach Anspruch 43 oder 44, worin die wässrige Lösung in der Stufe (C) außerdem umfasst ein wasserlösliches Polymer in einer Menge von 0,1 bis 10 %, bezogen auf das Gewicht der Teilchen-Mischung.
Verfahren nach Anspruch 55, worin das wasserlösliche Polymer ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Chitosan, Gelatine, Agar, Cellulose, Chitin, Stärke, Dextrin, Cyclodextrin, Polymilchsäure, Polyaminosäure, Polyethylenglycol, Polyacrylaten, Hyaluronsäure, Polyvinylalkohol, Povidon und einer Mischung davon.
Verfahren nach Anspruch 56, worin das wasserlösliche Polymer Cellulose, Polyethylenglycol, Polyvinylalkohol oder Povidon ist.
Verfahren nach Anspruch 43 oder 44, worin die Stufe (A) außerdem umfasst das Mischen eines biokompatiblen Polymers mit den Teilchen in einer Menge von 0,5 bis 30 %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Teilchen in dem nicht-wässrigen flüssigen Medium, wobei das biokompatible Polymer in dem nicht-wässrigen flüssigen Medium löslich ist, sodass die in der Stufe (D) gebildeten porösen Apatit-Körner durch das biokompatible Polymer gebunden werden unter Bildung eines Mikrokugel-Compositmaterials mit einer Größe von 0,5 bis 1000 μm.
Verfahren nach Anspruch 58, worin das biokompatible Polymer ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Polymilchsäure, Polyglycolsäure, Poly(milchsäure-co-glycolsäure), Polyanhydraten, Polyethylenglycol, Polyethylenoxid, Polyacrylaten, Polymethacrylaten, Dextran, Polysacchariden, Hyaluronsäure und einer Mischung davon.
Verfahren nach Anspruch 59, worin das biokompatible Polymer Polymilchsäure, Polyethylenglycol oder Poly(milchsäure-co-glycolsäure) ist.
Verfahren nach Anspruch 43 oder 44, das außerdem umfasst (D') das Trocknen der in der Stufe (D) erhaltenen porösen Apatit-Körner.
Verfahren nach Anspruch 43 oder 44, worin das Arzneimittel in der Stufe (E) ein Peptid, ein Protein, ein Enzym, DNA, RNA, ein Nahrungsergänzungsmittel, ein entzündungshemmendes Arzneimittel, ein antibiotisches Arzneimittel, ein Antihistamin-Arzneimittel, ein antibakterielles Arzneimittel, ein Antifungi-Arzneimittel, ein Dekongestations-Arzneimittel ein Antidepressivum, ein antipsychotisches Arzneimittel, ein antivirales Arzneimittel, ein anti-onkolytisches Arzneimittel, ein Impfstoff, ein antiepileptisches Arzneimittel, ein Antiasthma-Arzneimittel, ein Antioxidans oder ein Pflanzen- bzw. Kräuterextrakt ist.