DE102007004968B4

DE102007004968B4 - Revisions-Polymethylmethacrylat-Knochenzement

Info

Publication number: DE102007004968B4
Application number: DE102007004968A
Authority: DE
Inventors: Sebastian Dr. Vogt; Klaus-Dieter Dr. Kühn; Hubert Dr. Büchner
Original assignee: Heraeus Kulzer GmbH
Current assignee: Heraeus Medical GmbH
Priority date: 2007-01-26
Filing date: 2007-01-26
Publication date: 2011-03-10
Anticipated expiration: 2027-01-27
Also published as: ZA200800717B; AU2008200166B8; EP1949918B1; US20080213336A1; BRPI0800183B1; DE102007004968A1; CN101229391B; US8075907B2; JP4944809B2; AU2008200166A1; JP2008183404A; CA2618408C; AU2008200166B2; CA2618408A1; BRPI0800183B8; CN101229391A; BRPI0800183A; EP1949918A2; EP1949918A3

Abstract

Revisions-PMMA-Knochenzement mit Pulver- und Flüssig-Komponente, dadurch gekennzeichnet, dass in der Pulverkomponente zwei oder mehr granuläre Antibiotika enthalten sind, die in der Korngrößenverteilung darin übereinstimmen, dass jeweils die Haupt-Siebfraktion der einzelnen Antibiotika in ein- und demselben Korngrößenbereich liegt, der einen Wert im Bereich von 100–250 µm besitzt.

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Revisions-Polymethylmethacrylat-Knochenzement (Revisions-PMMA-Knochenzement).
Gelenkendoprothesen haben gegenwärtig eine Standzeit von mehreren Jahren, z. B. bei zementierten Hüftgelenkprothesen im Durchschnitt 10–15 Jahre. Es gibt jedoch unerwünschte Lockerungen der Gelenkendoprothesen, die vor dem Erreichen der üblichen Standzeiten auftreten. Es wird dabei die septische und die aseptische Lockerung unterschieden. Bei der aseptischen Lockerung lassen sich keine mikrobiellen Keime nachweisen. Die Ursachen der aseptischen Lockerungen können vielfältig sein. Häufig sind aseptische Lockerungen auf den Abrieb an den Gleitflächen der Gelenkendoprothesen zurückzuführen. Bei der septischen Lockerung wird der Lockerungsprozess durch mikrobielle Keime hervorgerufen. Man unterscheidet dabei in Abhängigkeit vom zeitlichen Auftreten frühe und späte Infektionen. Die septische Lockerung ist eine sehr ernste Erkrankung für den Patienten, die zusätzlich mit sehr hohen Kosten verbunden ist. Sowohl bei der aseptischen als auch der septischen Lockerung wird üblicherweise eine Revision vorgenommen. Man unterscheidet dabei die einzeitige und die zweizeitige Revision. Bei septischen Lockerungen können neben zementfreien Revisionsprothesen auch zementierte Revisionsprothesen zusammen mit PMMA-Knochenzementen sowohl bei der einzeitigen als auch bei der zweizeitigen Revision Verwendung finden. Diese PMMA-Knochenzemente sollten dabei, nach erfolgtem Nachweis der vorliegenden Keime und nach Anfertigung eines Antibiogramms, mit geeigneten Antibiotika ausgerüstet sein. Üblich ist dabei die Verwendung von Kombinationen von zwei oder drei unterschiedlichen Antibiotika, die möglichst unterschiedliche Wirkungsmechanismen gegenüber den bestimmten Mikroorganismen aufweisen sollten. Diese Antibiotika werden in der Klinik von Chirurgen oder von Apothekern konventionellen PMMA-Knochenzementen unter weitgehend aseptischen Bedingungen beigemischt (H. Breithaupt: Lokale Antibiotikatherapie. In: Septische Knochenchirurgie. Hrsg. R. Schnettler, H.-U. Steinau, Georg Thieme Verlag Stuttgart New York, 2004). Es ist dabei wünschenswert, dass eine möglichst hohe initiale Freisetzung der Antibiotika aus dem PMMA-Knochenzement nach der Implantation an der Grenzfläche Knochenzement/Knochen erreicht wird.
Antibiotika-modifizierte PMMA-Knochenzemente (Polymethylmethacrylat-Knochenzemente) sind seit den sechziger Jahren des 20. Jahrhunderts basierend auf den Arbeiten von H. W. Buchholz und der Firma Kulzer bekannt (W. Ege, K.-D. Kühn: Industrial development of bone cement – 25 years of experience. In: Bone Cement and Cementing Technique. Eds. G. H. I. M. Walenkamp, D. W. Murray, Springer Verlag Heidelberg, 2001, in press; H. W. Buchholz, E. Engelbrecht: Über die Depotwirkung einiger Antibiotika beim Vermischen mit dem Kunstharz Palacos. Chirurg 41 (1970) 511–515). Diese PMMA-Zemente haben eine breite Akzeptanz gefunden und werden in großem Umfang zur Fixierung von Endoprothesen eingesetzt (K.-D. Kühn: Knochenzemente für die Endoprothetik: ein aktueller Vergleich der physikalischen und chemischen Eigenschaften handelsüblicher PMMA-Zemente. Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York, 2001). Das in den üblichen PMMA-Knochenzementen integrierte Antibiotikum wird nach der Implantation mehr oder weniger schnell an der Grenzfläche Knochenzement/Knochen lokal freigesetzt und soll dort die bakterielle Besiedlung verhindern. Angestrebt wird eine möglichst hohe initiale Freisetzung, so dass die minimale Hemmkonzentration (MHK) des eingesetzten Antibiotikums gegenüber den klinisch relevanten Keimen an der Grenzfläche Knochenzement/Knochen sicher erreicht und überschritten wird. Dadurch kann die Grenzfläche zwischen dem Knochen und dem PMMA-Knochenzement vor mikrobieller Besiedlung über einen Zeitraum von einigen Tagen nach der Implantation geschützt werden.
Im DE 10 2004 049 121 A1 wird ein PMMA-Knochenzement vorgeschlagen, der dadurch charakterisiert ist, dass in der Pulverkomponente 0,1–5,0 Masseprozent in Wasser lösliche, glasartige Antibiotikum-/Antibiotika-Granula mit einem Partikeldurchmesser im Bereich von 63–900 μm enthalten sind, die aus miteinander verbundenen, glasartigen Antibiotikum-/Antibiotika-Primärpartikeln aufgebaut sind, welche einen Partikeldurchmesser im Bereich von 1–70 µm haben.
Die DE 199 53 975 A1 , die DE 600 05 049 T2 und die US 6,160,033 A offenbaren antibiotikahaltige Mischungen, die granuläre Pulver aufweisen.
Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, einen Revisions-PMMA-Knochenzement zu entwickeln, der mit zwei oder mehreren Antibiotika ausgerüstet ist, der nach Implantation eine hohe initale Freisetzung aller im Zement enthaltenden Antibiotika gewährleistet.
Der Erfindung liegt der überraschende Befund zu Grunde, dass PMMA-Knochenzemente, die zwei oder mehrere granuläre Antibiotika enthalten, eine hohe initiale Antibiotika-Freisetzung zeigen, wenn die Korngrößenverteilung der eingesetzten Antibiotika annähernd gleich ist. Unter dem Begriff granuläre Antibiotika werden im Folgenden bei Raumtemperatur im festen Aggregatzustand vorliegende Antibiotika-Körnchen verstanden, die regelmäßig oder unregelmäßig geformt sind. Die Antibiotika-Körnchen können sowohl kristallin als auch amorph sein. Es ist auch möglich, dass die Antibiotika-Körnchen teilkristallin sind.
Die Aufgabe wurde durch die Entwicklung eines Revisions-PMMA-Knochenzements gelöst. In diesem Revisions-PMMA-Knochenzement mit Pulver- und Flüssig-Komponente sind in der Pulverkomponente zwei oder mehr granuläre Antibiotika enthalten, die in der Korngrößenverteilung darin übereinstimmen, dass jeweils die Haupt-Siebfraktion der einzelnen Antibiotika in ein- und demselben Korngrößenbereich liegt, der einen Wert im Bereich von 100–250 µm besitzt.
Vorzugsweise umfasst die jeweilige Haupt-Siebfraktion der Antibiotika jeweils mindestens 50 Gewichtsprozent des betreffenden Antibiotikums.
Der Korngrößenbereich der Hauptsiebfraktion der einzelnen Antibiotika beträgt insbesondere 150 bis 250 µm.
Die Korngrößenverteilung stimmt überein, wenn die Siebfraktionen der einzelnen Antibiotika annähernd gleich sind. Es genügt aber, wenn die Haupt-Siebfraktionen der Antibiotika die gleiche Korngröße haben. Haupt-Siebfraktionen sind insbesondere diejenigen von jeweils mindestens 50 Gewichtsprozent jedes Antibiotikums.
Unter der Pulverkomponente des PMMA-Knochenzementes wird ein Gemisch aus mindestens einem pulverförmigen Polymethylmethacrylat oder einem Kopolymer, das aus Methylmethacrylat und Methylacrylat aufgebaut ist, einem pulverförmigen Röntgenopaker, wie Zirkoniumdioxid und/oder Bariumsulfat, und einem radikalischen Initiator, wie Dibenzoylperoxid, verstanden. Gegebenenfalls sind Bestandteile der Pulverkomponente mit einem pharmazeutisch akzeptablen Farbstoff eingefärbt. Die Pulverkomponente ergibt nach Vermischung mit der flüssigen Komponente, die aus Methylmethacrylat (MMA), in dem ein radikalischer Aktivator, wie N,N-Dimethyl-p-toluidin, gelöst ist, aufgebaut ist, einen plastisch verformbaren Teig, der nach wenigen Minuten selbständig durch die einsetzende radikalische Polymerisation des Methylmethacrylates aushärtet.
Der erfindungsgemäß hergestellte PMMA-Knochenzement zeigte unter in vitro-Bedingungen bei 37°C eine sehr hohe Antibiotikum-Freisetzung.
Die granulären Antibiotika bestehen z. B. aus mindestens einem Vertreter aus den Gruppen der Aminoglykosid-Antibiotika, der Lincosamid-Antibiotika, der Fluorchinolon-Antibiotika, der Glykopeptid-Antibiotika und der Nitroimidazole. Die antimikrobiell wirksamen Chemotherapeutika aus der Gruppe der Nitroimidazole werden vereinfachend auch als Antibiotika verstanden. Diese Chemotherapeutika wirken hauptsächlich bakterizid gegen anaerobe Keime und gegen Protozoen.
Es ist im Rahmen der Erfindung bevorzugt, dass die granulären Antibiotika aus Gentamicinsulfat, Gentamicinhydrochlorid, Amikacinsulfat, Amikacinhydrochlorid, Tobramycinsulfat, Tobramycinhydrochlorid, Clindamycinhydrochlorid, Lincosaminhydrochlorid, Moxifloxacin, Ciprofloxacin, Teicoplanin, Vancomycin, Ramoplanin, Dalbavancin, Daptomycin, Tigecyglin, Metronidazol, Tinidazol und Omidazol bestehen. Neben diesen in Wasser löslichen Antibiotikasalzen und Antibiotika können auch in Wasser gering lösliche Salzformen der Antibiotika, wie Beispielsweise Flavonphosphate, Palmitate, Myristate und Laurate, verwendet werden oder zusätzlich enthalten sein. Weiterhin ist es auch möglich, Antibiotika aus der Gruppe der Oxazolidone, wie Linezolid, zu verwenden oder zuzusetzen.
Vorteilhaft ist weiterhin, wenn die granulären Antibiotika gegebenenfalls als Hilfsstoffe zusätzlich Polyvinylpyrrolidon und/oder Polyethylenglykol und/oder Polyethylenoxid und/oder Maltose und/oder Sorbitol und/oder Mannitol enthalten können. Ebenfalls im Rahmen der Erfindung ist, wenn die granulären Antibiotika durch andere toxikologisch akzeptable Polymere, wie Gelatine, Kollagen und Dextran, stabilisiert sind. Im weiteren Sinne der Erfindung können auch granuläre Antibiotika enthalten sein, die mit adhäsiven Hilfsstoffen zu Antibiotika-Granula mit Partikelgrößen im Bereich von 63–900 µm verklebt oder verkittet wurden, wie in DE 10 2004 049 121 A1 beschrieben.
Die Erfindung wird anhand des folgenden Beispiels erläutert, ohne jedoch die Erfindung einzuschränken. Teile und Prozentangaben beziehen sich wie in der übrigen Beschreibung auf das Gewicht, sofern nicht anders angegeben.
Beispiel 1:

Zur Prüfung des erfindungsgemäßen PMMA-Knochenzementes wurden Freisetzungsuntersuchungen an Probekörpern durchgeführt. Die Präparation der Probekörper erfolgte in der Weise, dass zuerst jeweils 40,0 g der Pulverkomponente des Knochenzementes Palacos R mit

Variante a)	0,80 g Gentamicinsulfat (entspricht 0,50 g Gentamicinbase; Siebfraktionen: 2% < 63 µm; 3% 63–100 µm; 93% 100–250 µm; 2% > 250 µm) + 2,17 g Vancomycinhydrochlorid (entspricht 2,00 g Vancomycinbase; Siebfraktionen: 43% < 63 µm; 62% 63–100 µm; 5% 100–250 µm; 0% > µm)
Variante b)	0,80 g Gentamicinsulfat (entspricht 0,50 g Gentamicinbase; Siebfraktionen: 2% < 63 µm; 3% 63–100 µm; 93% 100–250 µm; 2% > 250 µm) + 2,17 g Vancomycinhydrochlorid (entspricht 2,00 g Vancomycinbase; Siebfraktionen: 3% < 63 µm; 25% 63–100 µm; 55% 100–250 µm; 19% > 250 µm)

vermischt wurde. Danach wurden diese modifizierten Pulverkomponenten mit jeweils 20,0 g der Monomerkomponente vermischt. Es bildete sich ein grüner Teig, der in Hohlformen gestrichen wurde und dort nach wenigen Minuten aushärtete. Die entstandenen zylinderförmigen Probekörper hatten eine Höhe von 1 cm und einen Durchmesser von 2,5 cm. Es wurden jeweils 5 Probekörper pro Zementvariante hergestellt. Die Probekörper wurden separat in jeweils 20 ml destilliertem Wasser bei 37°C eingelagert. Täglich wurde das Freisetzungsmedium vollständig entnommen und darin die freigesetzte Gentamicinmenge bestimmt. Die Probekörper wurden dann wieder in jeweils 20 ml frischem destillierten Wasser bei 37°C gelagert. Die Bestimmung des freigesetzten Gentamicins und des freigesetzten Vancomycins erfolgte mit einem TDX-Analyser der Firma Abott. Die jeweils freigesetzte Masse an Gentamicinbase und Vancomycinbase wurde pro Gramm Probekörper in der nachfolgenden Tabelle in Abhängigkeit von der Lagerungszeit der Probekörper im Freisetzungsmedium angegeben.

Lagerungszeit [d]		Freigesetzte Antibiotika
Lagerungszeit [d]		1d	3d	5d
Variante 1	Gentamicin	197 µg/g	14 µg/g	7 µg/g
Variante 1	Vancomycin	366 µg/g	12 µg/g	6 µg/g
Variante 2	Gentamicin	276 µg/g	11 µg/g	14 µg/g
Variante 2	Vancomycin	630 µg/g	26 µg/g	19 µg/g

Claims

Revisions-PMMA-Knochenzement mit Pulver- und Flüssig-Komponente, dadurch gekennzeichnet, dass in der Pulverkomponente zwei oder mehr granuläre Antibiotika enthalten sind, die in der Korngrößenverteilung darin übereinstimmen, dass jeweils die Haupt-Siebfraktion der einzelnen Antibiotika in ein- und demselben Korngrößenbereich liegt, der einen Wert im Bereich von 100–250 µm besitzt.
Revisions-PMMA-Knochenzement nach Anspruch 1, wobei die Haupt-Siebfraktion der Antibiotika jeweils mindestens 50 Gewichtsprozent jedes Antibiotikums umfasst.
Revisions-PMMA-Knochenzement nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Korngrößenbereich der Hauptsiebfraktion der einzelnen Antibiotika 150–250 µm beträgt.
Revisions-PMMA-Knochenzement nach mindestens einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem die granulären Antibiotika aus einem oder mehr Mitgliedern der Gruppe Gentamicinsulfat, Gentamicinhydrochlorid, Amikacinsulfat, Amikacinhydrochlorid, Tobramycinsulfat, Tobramycinhydrochlorid, Clindamycinhydrochlorid, Lincosaminhydrochlorid, Moxifloxacin, Ciprofloxacin, Teicoplanin, Vancomycin, Ramoplanin, Dalbavancin, Daptomycin, Tigecyglin, Metronidazol, Tinidazol und Omidazol bestehen.
Revisions-PMMA-Knochenzement nach mindestens einem der vorstehenden Ansprüche, wobei als granuläre Antibiotika in Wasser gering lösliche Salzformen von Antibiotika aus der Gruppe der Antibiotika-Flavonphosphate, Antibiotika-Palmitate, Antibiotika-Myristate und Antibiotika-Laurate verwendet werden.
Revisions-PMMA-Knochenzement nach mindestens einem der vorstehenden Ansprüche, wobei als granuläre Antibiotika solche aus der Gruppe der Oxazolidone verwendet werden.
Revisions-PMMA-Knochenzement nach mindestens einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die granuläre Antibiotika Komponente zusätzlich mindestens einen Hilfsstoff aus der Gruppe Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol, Polyethylenoxid, Maltose, Sorbitol und Mannitol enthält.
Revisions-PMMA-Knochenzement nach mindestens einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die granuläre Antibiotika Komponente zusätzlich mindestens einen Hilfsstoff aus der Gruppe der toxikologisch akzeptablen Polymere Gelatine, Kollagen und Dextran enthält.
Revisions-PMMA-Knochenzement nach mindestens einem der vorstehenden Ansprüche, wobei zumindest ein Teil der granulären Antibiotika mit adhäsiven Hilfsstoffen zu Antibiotika-Granula mit Partikelgrößen im Bereich von 63–900 µm verklebt oder verkittet sind.