-
Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines
Wirkstoffdepots, ein Verfahren zur Herstellung eines wirkstoffbeschichteten,
endovaskulären implantierbaren Körpers, einen
wirkstoffbeladenen, endovaskulären implantierbaren Körper,
herstellbar nach einem erfindungsgemäßen Verfahren
sowie ein Kit umfassend oder bestehend aus einem oder mehreren Wirkstoffdepots,
herstellbar nach einem erfindungsgemäßen Verfahren
und ein oder mehrere endovaskuläre implantierbare Körper.
-
Endovaskuläre
implantierbare Körper werden in der Medizintechnik unter
anderem dafür verwendet, Gefäßstrukturen
zu unterstützen. Insbesondere um koronare Herzerkrankungen,
insbesondere akute Myokardinfarkte, zu behandeln, werden endovaskuläre
Prothesen bzw. Implantate, insbesondere endovaskuläre Stents,
verwendet. Solche Körper sind ebenfalls bekannt für
die Behandlung von Aneurismen. Stents weisen grundsätzlich
eine Tragstruktur auf, die geeignet ist, die Wand eines Gefäßes
in geeigneter Weise abzustützen, und so das Gefäß zu weiten
bzw. ein Aneurisma zu überbrücken.
-
Dazu
werden Stents in einem komprimierten Zustand in das Gefäß eingeführt
und dann an dem zu behandelnden Ort aufgeweitet und gegen die Gefäßwand
gedrückt. Dieses Aufweiten kann beispielsweise mit Hilfe
eines Ballonkatheters erfolgen. Alternativ sind auch selbstexpandierende
Stents bekannt. Diese sind beispielsweise aus einem superelastischen Metall,
wie Nitinol, aufgebaut.
-
Mit
dem Aufweiten des Blutgefäßes entstehen allerdings
kleinste Verletzungen und Einrisse (Dissektionen) in der Gefäßwand,
die zwar häufig problemlos verheilen, jedoch in etwa einem
Drittel der Fälle durch das ausgelöste Zellwachstum
zu Wucherungen (Proliferation) und letztendlich zu einer erneuten
Gefäßverengung (Restenose) führen können. Die
Aufweitung des Gefäßes durch endovaskuläre Stents
beseitigt zudem nicht die Ursachen der zugrunde liegenden Stenose,
also die molekularpathologischen Veränderungen in der Gefäßwand.
Eine Ursache der Restenose ist des Weiteren die übermäßige Elastizität
des durch den Stent gedehnten Blutgefäßes. Üblicherweise
zieht sich nach Entfernen des Ballons das gedehnte Blutgefäß übermäßig
zusammen, so dass der Gefäßquerschnitt gegenüber dem
nicht gedehnten Areal des Blutgefäßes verringert
wird (Obstruktion, so genanntes negatives Remodelling). Letzterer
Effekt kann durch die Platzierung eines endovaskulären
Implantats, in der Regel eines Stents, vermieden werden.
-
Zwar
hat die Einführung der Stents in der interventionellen
Therapie der stabilen und instabilen Angina pectoris bei koronaren
Herzerkrankungen zu einer deutlichen Reduktion der Rate an Restenosen und
damit zu besseren Langzeitresultaten geführt, was primär
dem Lumengewinn zuzuschreiben ist, allerdings können die
auftretenden kleinsten Verletzungen, welche die Proliferation induzieren
können, wiederum eine Restenose auslösen. Zudem
kann die Anwesenheit eines derartigen Fremdkörpers in dem Gefäßsystem
eine Kaskade von zellulären molekularen Prozessen initiieren,
die zu einem allmählichen Zuwachsen des Gefäßes
(insbesondere auch Thrombenbildung) in dem Bereich, in dem das Implantat,
insbesondere der Stent implantiert ist, führen können.
-
Seit
einigen Jahren versucht man deshalb die Restenosegefahr bei der
Implantation von Stents durch die Verwendung von mit Wirkstoff beschichteten
Stents weiter zu vermindern (Local Drug Delivery(LDD); Drug Eluting
Stents(DES)). Aber auch in nicht koronarbezogenen Erkrankungen kommen Wirkstoffträger
zum Einsatz, die in Gefäße implantiert werden
(Drug Reservoirs für nicht koronare Anwendungen (Krebstherapie
etc.)).
-
Die
Träger derartiger wirkstoffhaltiger Beschichtungssysteme
bestehen regelmäßig aus einem biokompatiblen Material,
welches entweder natürlichen Ursprungs ist oder auf synthetischem
Wege gewonnen werden kann. Zur Aufbringung der Beschichtungssysteme
auf den Stent sind zahlreiche Verfahren entwickelt worden, wie beispielsweise
Rotationszerstäubungsverfahren, Tauchverfahren und Sprühverfahren.
Das Beschichtungssystem bedeckt zumindest bereichsweise die Oberfläche
des Stents, wobei eine Freisetzung der pharmakologischen Wirkstoffe
im menschlichen bzw. tierischen Körper durch allmähliche
Degradation des Trägers und/oder Diffusion in das umgebende
Gewebe erfolgt.
-
Unter
einer wirkstoffhaltigen Beschichtung von endovaskulären
Stents ist üblicherweise eine flächige Beschichtung
zu verstehen. Zum Teil können aber auch die Beschichtungen
darin bestehen, dass die auftretenden Löcher bzw. Kavitäten
der Stentgeometrie gefüllt sind oder einseitige oder punktförmige Beschichtungen
auf der Tragstruktur der Stents bestehen. Solche Beschichtungen
sind allerdings technologisch sehr anspruchsvoll als auch zeit-
sowie kostenintensiv.
-
Man
hat nun festgestellt, dass jedoch nicht alle Beschichtungsmaterialien
mit/und ohne inkorporierte(m) Wirkstoff(en) direkt auf den implantierbaren Körper,
gemäß der üblicherweise verwendeten Verfahren,
beschichtet werden können.
-
Im
Allgemeinen ist bei den meisten Beschichtungsverfahren ein vorheriges
Lösen der Polymermatrix, vor der Beschichtung, notwendig.
Um jedoch die notwendige Lösemittelfreiheit des „Drug Eluting"
Implantates sicher zu stellen, müssen teilweise aufwendige
Verfahrensschritte zur Extraktion desselben Lösungsmittels,
die dem Beschichtungsschritt nachgeschaltet sind, vorgenommen werden.
-
Aufgrund
unterschiedlicher physiko-chemischer Eigenschaften von Substratoberfläche
und Beschichtungsmaterial (hydrophobe, hydrophile Eigenschaften)
können ggf. die gewünschten Oberflächeneigenschaften
des herzustellenden Implantates nicht erzielt werden. Um diese Eigenschaften
dennoch zu erreichen, sind zum Teil aufwändige Verfahrensschritte
zur Vorbehandlung der jeweiligen Oberfläche notwendig,
was zu einem zusätzlichen Fertigungsschritt auch ggf. Folgen
für die Biokompatibilität haben könnte.
-
Auch
können wirkstoffbeladene Polymerschichten bei hoher Wirkstoffbeladung
insbesondere zu mechanischen Problemen der Schicht bei der Dilatation
des Stents führen.
-
Bei
den bekannten Beschichtungsformen von Stents ist man üblicherweise
auf eine Wirkstoff-Dosis-Kombination beschränkt, da es
sehr schwierig ist, Beschichtungen zu realisieren, welche unterschiedliche
Elutionsraten eines Wirkstoffes oder Elutionen mehrerer Wirkstoffe
(multiple-drug-release, insbesondere dual-drug-release, tripple-drug-release
etc.), insbesondere in unterschiedlichen Elutionsraten, besitzen.
-
Eine
Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht deshalb darin, ein Wirkstoffdepot
bereitzustellen, das an einen endovaskulär implantierbaren Körper,
unabhängig von dessen Material, gebunden werden kann. Eine
weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass ein
endovaskulär implantierbarer Körper bereitgestellt
wird, der ein oder mehrere Wirkstoffdepots mit ein oder mehreren
Wirkstoffen umfasst, wobei der oder die Wirkstoffe gezielt in Bezug
auf die Elutionszeit und -konzentration eingestellt werden können.
Eine weitere Aufgabe besteht darin, unerwünschte Implantatnebenwirkungen, z.
B. Erhöhung des Restenose- und/oder Thrombosebildungsrisikos
zu vermindern.
-
Die
erfindungsgemäßen Aufgaben werden gelöst
durch ein Verfahren zur Herstellung eines Wirkstoffdepots, das zur
mechanischen Verbindung mit einer Oberfläche eines endovaskulär
implantierbaren Körpers ausgebildet ist, umfassend oder
bestehend aus folgenden Schritten:
- a) Bereitstellung
eines oder mehrerer Polymere,
- b) Bereitstellung eines oder mehrerer Wirkstoffe und
- c) Herstellung eines Wirkstoffdepots aus dem oder den Polymeren
und dem oder den Wirkstoffen, wobei das Wirkstoffdepot so ausgebildet
ist, dass es mittels Krafteinwirkung und/oder Klebstoffeinsatz mit
der Oberfläche des Körpers mechanisch verbindbar
ist.
-
Ein
weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren
zur Herstellung eines wirkstoffbeschichteten endovaskulär
implantierbaren Körpers, umfassend oder bestehend aus folgenden Schritten:
- a) Bereitstellung eines endovaskulär
implantierbaren Körpers,
- b) Bereitstellung eines oder mehrerer unterschiedlicher Wirkstoffdepots,
das oder die erfindungsgemäß herstellbar sind
und
- c) mechanische Verbindung des oder eines der Wirkstoffdepots
aus Schritt b) mit dem Körper aus Schritt a).
-
Ein
weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft einen wirkstoffbeladenen,
endovaskulär implantierbaren Körper, herstellbar
nach einem erfindungsgemäßen Verfahren.
-
Ein
weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Kit
umfassend oder bestehend aus:
- a) einem oder
mehreren Wirkstoffdepots herstellbar nach einem erfindungsgemäßen
Verfahren und
- b) einem oder mehreren endovaskulär implantierbaren
Körpern.
-
Ein
weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verwendung
eines oder mehrerer erfindungsgemäß hergestellter
Wirkstoffdepots zur Herstellung eines wirkstoffbeladenen, endovaskulär
implantierbaren Körpers, bevorzugt Stents, zu Prophylaxe
oder Behandlung einer Stenose, eines Aneurisma oder eines Tumorgewebes
in einem menschlichen oder tierischen Körper.
-
Ein
weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren
zur Prophylaxe oder Behandlung einer Stenose, eines Aneurismas oder eines
Tumorgewebes in einem menschlichen oder tierischen Körper
umfassend oder bestehend aus folgenden Schritten:
- a)
Bereitstellung eines endovaskulär implantierbaren Körpers,
bevorzugt eines Stents,
- b) Bereitstellung eines oder mehrerer unterschiedlicher Wirkstoffdepots,
das oder die erfindungsgemäß herstellbar sind,
- c) mechanische Verbindung des oder eines der Wirkstoffdepots
aus Schritt b) mit dem Körper aus Schritt a) und
- d) Implantation des in Schritt c) hergestellten wirkstoffbeladenen
Körpers in ein Blutgefäß, dass Blut zum
Tumorgewebe führt.
-
Der
vorliegenden Erfindung liegt die Erkenntnis zugrunde, dass ein erfindungsgemäßes
Wirkstoffdepot, das separat von dem eigentlichen endovaskulär
implantierbaren Körper gefertigt wird, zum einen in Bezug
auf die Elutionscharakteristik des oder der inkorporierten Wirkstoffe
technologisch einfacher optimiert werden kann und zum anderen unabhängig von
dem verwendeten Material des implantierbaren Körpers, bevorzugt
Stents, direkt mit diesem mechanisch verbunden werden kann. Somit
können die erfindungsgemäß hergestellten
Wirkstoffdepots, die mit den endovaskulär implantierbaren
Körpern, vorzugsweise formschlüssig, mechanisch
verbunden werden, in verbesserter Weise gegenüber dem Stand der
Technik die gestellten Aufgaben lösen.
-
Vorteile
eines erfindungsgemäß hergestellten implantierbaren
Körpers mit erfindungsgemäßen Wirkstoffdepots
bestehen demzufolge insbesondere darin, dass infolge der technologischen
Trennung der Herstellung des implantierbaren Körpers und
des Wirkstoffdepots eine direkte Wirkstoffbeladung des implantierbaren
Körpers unabhängig von dem Material des implantierbaren
Körpers ermöglicht wird.
-
Ein
weiterer Vorteil besteht darin, dass eine Beladung eines erfindungsgemäß hergestellten
implantierbaren Körpers mit einem oder mehreren erfindungsgemäßen
Wirkstoffdepots eine flexible, für die jeweilige Erkrankung
maßgeschneiderte Wirkstofftherapie des implantierbaren
Körpers ermöglicht. Eine Beladung eines Implantates
mit einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffdepots
ist technologisch einfach und dementsprechend können auch
bereits vorhandene endovaskulär implantierbare Körper,
seien sie wirkstoffbeschichtet oder nicht, mittels der erfindungsgemäßen
Wirkstoffdepots (nach)beladen werden. Es können auch insbesondere
in unterschiedlichen räumlichen Bereichen des endovaskulär
implantierbaren Körpers, bevorzugt Stents, unterschiedlich
viele Wirkstoffdepots beladen werden. Erfindungsgemäße
Beispiele hierfür werden in 2a und 2b dargestellt.
Solche erfindungsgemäßen Ausgestaltungen können
insbesondere dann von Vorteil sein, wenn eine individuell auf einen Patienten
maßgeschneiderte Wirkstofftherapie erforderlich ist. In
diesem Fall kann sogar der behandelnde Arzt selbst die Beladung
eines endovaskulär implantierbaren Körpers, bevorzugt
Stents, maßgeschneidert vornehmen.
-
Ein
weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Gegenstände
besteht darin, dass nicht nur ein, sondern auch mehrere Wirkstoffe
in dem Wirkstoffdepot insbesondere in (unterschiedlichen) Dosierungen vorliegen
können, die – aufgrund der Limitierung durch beispielsweise
die Schichtdicke – mit herkömmlichen Beschichtungen
implantierbarer Körper nicht erreicht werden können.
-
Insbesondere
können hier zeitlich abgestufte Elutionskurven eines oder
mehrerer Wirkstoffe in dem Wirkstoffdepot verwirklicht werden, beispielsweise
eine kontinuierliche Erhöhung eines oder mehrerer Wirkstoffe,
um den Körper, in den das Implantat mit Wirkstoffdepot
implantiert wird, schrittweise an das oder die Wirkstoffe zu gewöhnen.
-
Bei üblichen
wirkstoffbeschichteten Stents führen Beladungen von über
70% Wirkstoff zu schlechten mechanischen Eigenschaften, insbesondere
zu einem Aufbrechen der Wirkstoffschicht, sowie zu oftmals sehr
kurzen Elutionskinetiken, die nicht immer erwünscht sind.
-
Aufgrund
der üblichen Schichtdicken von 50 bis 100 μm können
Stentgeometrien entstehen, die ein Maß an Volumen des Gefäßlumens
einnehmen, dass bei der Implanta tion des Stents (Deliverability) Probleme
beim Passieren von Stenosen oder anderen Engstellen entstehen können
(großes „Crossing Profile").
-
Im
Gegensatz zu den üblichen Beschichtungsmethoden erlaubt
die Verwendung erfindungsgemäßer Wirkstoffdepots,
die an einen zu implantierenden Körper, bevorzugt Stent,
angeklippt werden, zum einen die Ausnutzung des Platzes zwischen
den Struts bzw. Stegen der zu implantierenden Stents oder das Anklippen
der erfindungsgemäßen Wirkstoffdepots endständig
an die zu implantierenden Körper, insbesondere Stents.
Gerade bei dem endständigen Anklippen können Wirkstoffdepots
verwendet werden, die eine hohe Konzentration an ein oder mehreren
Wirkstoffen umfassen kann.
-
Hohe
Wirkstoffkonzentrationen sind insbesondere von Vorteil für
Wirkstoffe aus der Gruppe der Limus-Wirkstoffe zur Behandlung der
Restenose, insbesondere umfassend Sirolimus (Rapamycin), Zotarolimus
(Abt-578), Tacrolimus (Fk506), Everolimus, Biolimus, insbesondere
Biolimus A9, Paclitaxel (Taxol), Pimecrolimus, Lipidregulatoren,
vorzugsweise Fibrate, Immunsuppressiva, Vasodilatatoren, vorzugsweise
Sartane, Calciumkanalblocker, Calcineurininhibitoren, vorzugsweise
Tacrolimus, Antiphlogistika, vorzugsweise Kortison und Diclofenac,
Antiinflammatorika, vorzugsweise Imidazole, Antiallergika, Oligonucleotide,
vorzugsweise Decoy-Oligodesoxynukleotid (dODN), Estrogene, vorzugsweise
Genistein, Endothelbildner, vorzugsweise Fibrin, Steroide, Proteine/Peptide,
Proliferationshemmer, Analgetika, Antirheumatika etc.
-
Höhere
Wirkstoffkonzentrationen können ebenfalls für
lokale Krebstherapien wünschenswert sein, so dass der oder
die Wirkstoffe aus der Gruppe der Zytostatika, sofern das Implantat
in ein dem Tumorgewebe zuführendes Gefäß,
bevorzugt nahe dem Tumorgewebe, platziert wird, dort direkt in das Blutgefäß freigesetzt
werden und in hoher Konzentration direkt mit dem Blutstrom dem Tumorgewebe zugeführt
werden können. Es besteht hierbei die Möglichkeit,
dass Nebenwirkungen, die mit den verwendeten Zytostatika assoziiert
sind, verringert werden können.
-
Erfindungsgemäße
Ausgestaltungen für die vorstehend dargestellten bevorzugten
Gegenstände werden beispielhaft in 3a und 5a dargestellt.
-
Ein
weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Gegenstände
besteht darin, dass mehrere Wirkstoffdepots, welche jeweils unterschiedliche
Wirkstoffe umfassen, mit einem endo vaskulär implantierbaren Körper
verbunden werden können, und so ein multiple-drug-release
(Freisetzung mehrerer Wirkstoffe), insbesondere dual-drug-release
(Freisetzung von zwei Wirkstoffen) oder ein tripel-drug-realease
(Freisetzung von drei Wirkstoffen) erreicht wird, was durch eine
herkömmliche Beschichtungsverfahren technologisch kaum
oder nur mit erhöhtem Kosten- und/oder Zeitaufwand erreicht
werden kann. Ein Beispiel für eine solche erfindungsgemäße
Ausgestaltung wird in 2a beschrieben.
-
Ein
weiterer Vorteil besteht darin, dass Interaktionen zwischen den
verwendeten Wirkstoffen und dem verwendeten Material für
den implantierbaren Körper, bevorzugt Stent, verringert
werden kann. Dies wird insbesondere dadurch bewerkstelligt, dass der
endovaskulär implantierbare Körper, bevorzugt Stent,
getrennt von dem erfindungsgemäßen Wirkstoffdepot
hergestellt wird. Dies ist insbesondere von Nutzen bei Verwendung
von degradierbaren (Grund-)körpern, wie z. B. degradierbaren
Stents, insbesondere degradierbaren Metallstents, da hier eine direkte
Wirkstoffbeschichtung mit dem (Grund-)körper, aufgrund
der Wechselwirkung mit dem Material des Körpers, mittels üblicher
Verfahren nur schwierig bzw. teilweise überhaupt nicht
möglich ist. Weiter bevorzugt ist die endständige
Verknüpfung eines oder mehrerer Wirkstoffdepots an degradierbare
Grundkörper, da der Abstand zwischen den sich wechselseitig
beeinflussenden Materialien erhöht wird und damit die gegenseitige
Beeinflussung verringert werden kann.
-
Die
bevorzugten Ausgestaltungen der erfindungsgemäßen
Gegenstände werden im Anschluss hieran sowie in den abhängigen
Patentansprüchen beschrieben und sind des Weiteren der
Figurenbeschreibung und den dazugehörigen Figuren zu entnehmen.
Die bevorzugten Ausgestaltungen treffen auf alle Gegenstände
der vorliegenden Erfindung auch insofern zu, als dass kein ausdrücklicher
Verweis hierzu offenbart wird.
-
Ein
implantierbarer Körper im Sinne der vorliegenden Erfindung
stellt zum einen üblicherweise einen degradierbaren oder
nicht degradierbaren, kardiovaskulären oder peripheren
Stent sowie einen Stent für andere Hohlräume,
wie beispielsweise die Speiseröhre, den Gallengang, die
Harnröhre, die Prostata oder die Luftröhre dar.
Zum anderen stellen implantierbare Körper im Sinne der
vorliegenden Erfindung local drug delivery Implantate dar, die endovaskulär
im Blut oder anderen Hohlräumen implantiert werden. Im
Weiteren können implantierbare Körper Neuroapplikationen
darstellen, sowie subkutane Anwendungen zum kontinuierlichen Wirkstoffrelease (beispielsweise
Hormonpräparate), aber auch Stimulationselektronen oder
regional drug delivery Applikationen.
-
Im
Sinne der vorliegenden Erfindung umfassen degradierbare Körper,
bevorzugt Stents, als Werkstoffe degradierbares Metall oder degradierbares
Polymer.
-
Degradierbarer Metallwerkstoff:
-
Vorzugsweise
ist der degradierbare metallische Werkstoff eine biokorrodierbare
Legierung, ausgewählt aus der Gruppe Magnesium, Eisen,
Zink und Wolfram; insbesondere ist der degradierbare metallische
Werkstoff eine Magnesiumlegierung.
-
Die
Legierung, insbesondere umfassend Magnesium, Eisen, Zink und Wolfram,
ist so in ihrer Zusammensetzung zu wählen, dass sie biokorrodierbar
ist. Als biokorrodierbar im Sinne der vorliegenden Erfindung werden
Legierungen bezeichnet, bei denen in physiologischer Umgebung ein
Abbau stattfindet, der letztendlich dazu führt, dass der
gesamte Stent oder der aus dem Werkstoff gebildete Teil des Stents
seine mechanische Integrität verliert. Unter Legierung
wird vorwiegend ein mechanisches Gefüge verstanden, deren
Hauptkomponente Magnesium, Eisen, Zink oder Wolfram ist. Hauptkomponente ist
die Legierungskomponente, deren Gewichtsanteil an der Legierung
am höchsten ist. Ein Anteil der Hauptkomponente beträgt
vorzugsweise mehr als 50 Gew.-%, weiter bevorzugt mehr als 70 Gew.-%.
-
Ist
der Werkstoff eine Magnesiumlegierung, so enthält diese
vorzugsweise Yttrium und weitere Seltenerdmetalle, da sich eine
derartige Legierung aufgrund ihrer physikochemischen Eigenschaften und
hohen Biokompatibilitäten insbesondere auch seiner Abbauprodukte,
auszeichnet.
-
Besonders
bevorzugt sind Legierungen der WE Reihe (WE 43 etc.) sowie Magnesiumlegierungen
der Zusammensetzung Seltenerdmetalle 5,5 bis 9,9 Gew.-%, davon Yttrium
0,0 bis 5,5 Gew.-% und Rest umfassend Zirkon < 1 Gew.-%, wobei Magnesium den auf
100 Gew.-% fehlenden Anteil an den Legierungen einnimmt. Diese Magnesiumlegierungen bestätigten
bereits experimentell und in ersten klinischen Versuchen ihre besondere
Eignungen, d. h. sie zeigen eine hohe Biokompatibilität,
günstige Verarbeitungseigenschaften, gute mechanische Kennwerte
und ein für die Einsatzzwecke adäquates Korrosionsverhalten.
Unter der Sammelbezeichnung "Seltenerdmetalle "werden vorwiegend
Scandium (21), Yttrium (37), Lanthan (57)
und die 14 nach Lanthan (57) folgenden Ele mente, nämlich
Cer (58), Neodym (60), Promethium (61),
Samarium (62), Europium (63), Gadolinium (64),
Terbium (65), Dysprosium (66), Holmium (67),
Erbium (68), Thulium (69), Ytterbium (70)
und Lutetium (71), verstanden.
-
Insbesondere
bei der Verbindung von erfindungsgemäßen Wirkstoffdepots
mit Magnesiumstents können aufgrund des räumlichen
Abstandes unerwünschte Wechselwirkungen des sauer degradierbaren
polymeren Wirkstoffdepots und des basisch degradierenden Magnesium-Stents,
insbesondere die daraus resultierende Beschleunigung der Magnesiumkorrosion
und damit ein schnellerer Verlust des Stent-Kollapsdruckes, vermindert
werden. Durch den vergrößerten räumlichen
Abstand kann ebenfalls die Degradierung des Polymers in dem Wirkstoffdepot
verlangsamt werden, wodurch weniger Reizungen des Gewebes auftreten
und kein Abschälen der Polymerschicht von dem implantierten Stent
auftritt.
-
Degradierbare Polymerkörper:
-
Körper,
insbesondere Stents, aus degradierbarem Polymer bestehen vorzugsweise
aus Polydioxanon; Polyglycolid; Polycaprolacton; Polylactide, vorzugsweise
Poly-L-lactid, Poly-D-L-lactid, Poly-D,L-lactid und Polymere sowie
Elends, wie Poly-(L-lactid-CO-glycolid), Poly-(D,L-lactid-co-glycolid),
Poly-(L-lactid-co-D,L-lactid), Poly-(L-lactid-co-trimethylencarbonat)
und Tri-Blockcopolymere; Polysaccharide, vorzugsweise Chitosan,
Levan, Hyaluronsäure, Heparin, Dextran und Cellulose; Polyhydroxyvalerat;
Ethylvinylacetat; Polyethylenoxid; Polyphosphorylcholin; Fibrin;
Albumin etc.
-
Werden
im Sinne der vorliegenden Erfindung endovaskulär implantierbare
Stents als implantierbare Körper verwendet, so können
alle üblichen Stentgeometrien verwendet werden. Insbesondere
bevorzugt sind Stentgeometrien, die in
US 6,896,695 ,
US 2006/241742 ,
US 5,968,083 (Tenax),
EP 1 430 854 (Helix-Design),
US 6,197,047 und
EP 0 884 985 beschrieben
werden.
-
Vorzugsweise
werden, sofern Stents als endovaskulär implantierbare Körper
verwendet werden, das oder die Wirkstoffdepots nach Crimpung des Stents
auf einen zu verwendenden Katheter mit diesem mechanisch verbunden.
Vorteilhaft an dieser Reihenfolge ist, dass das oder die Wirkstoffdepots durch
den Vorgang der Crimpung nicht in ihrer Matrix beeinträchtigt
werden.
-
Die
mechanische Verbindung des erfindungsgemäß hergestellten
Wirkstoffdepots mit dem endovaskulär implantierbaren Körper,
bevorzugt einem endovaskulären Stent, kann vorzugsweise
formschlüssig mit einem Steg bzw. Strut eines Stents, ausgestaltet
sein. Vorzugsweise mittels eines C-förmigen Greifers, der
das Wirkstoffdepot mit dem implantierbaren Körper, bevorzugt
einem Stent, vorzugsweise formschlüssig anklippt. Eine
solche erfindungsgemäße Ausgestaltung wird beispielsweise
in 1b, 2c, 3b, 4c, 4e, 5b und 5c dargestellt.
Aber auch alle anderen Befestigungsmaßnahmen der erfindungsgemäßen Stents,
die der Fachmann aufgrund seiner Fachkenntnis in Betracht zieht,
werden hiermit ebenfalls beansprucht. Hierunter fallen insbesondere
Ausgestaltungen in Hakenform, welche beispielhaft in 4b dargestellt
werden. Auch können geeignete Wirkstoffdepots auf den endovaskulär
implantierbaren Körper, bevorzugt Stent, oder Teilen hiervon,
wie in 6a und 6b dargestellt,
aufgeschrumpft werden.
-
Auch
können erfindungsgemäße Wirkstoffdepots
an einem implantierbaren Körper, bevorzugt Stents, angeklebt
werden, was beispielsweise in 7a bis 7d dargestellt
wird. Erfindungsgemäß weisen geeignete Wirkstoffdepots
bevorzugt konkave Stellen auf, die sich an die Streben der Struts
eines implantierbaren Stents anschmiegen. Als Kleber eignen sich
bevorzugt Sekundenkleber aus der Klasse der Acrylate, Fibrinkleber,
Fette und Polysaccharide.
-
Denkbar
sind ebenfalls Wirkstoffdepots, die eine Strebe bzw. einen Strut
eines Stents vollständig umschließen und in geeigneter
Weise miteinander so verbunden werden, dass das Wirkstoffdepot sich nicht
von der Strebe bzw. dem Strut abrollen kann (siehe 8a bis 8e).
-
Pro
implantierbarem Körper, vorzugsweise Stent, können
ein oder mehrere Wirkstoffdepots, die sich gegebenenfalls in der
Wirkstoffkonzentration und/oder in der Wirkstoffart unterscheiden,
angeklippt werden. Die Wirkstoffdepots sind in der Regel so ausgestaltet,
dass sie bei Implantation des Körpers in ein Gefäßsystem
möglichst wenig stören und werden deshalb vorzugsweise
in vorhandenen Zwischenräumen des implantierbaren Körpers,
vorzugsweise des Stents, untergebracht oder sie überziehen den
Körper, vorzugsweise den Stent, als dünne, wenig
auftragende Schläuche. In einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung
weist lediglich die abluminale Oberfläche eines erfindungsgemäß wirkstoffbeladenen
Körpers, bevorzugt Stents, das Wirkstoffdepot, insbesondere
den Anteil des Wirkstoffdepots auf, der mit Wirkstoff beschichtet
ist, auf.
-
Vorzugsweise
werden das oder eines der Polymere des Wirkstoffdepots ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus:
- – nicht
degradierbare Polymere: Polyethylen; Polyvinylchlorid; Polyacrylate;
vorzugsweise Polyetyl- und Polymethylacrylate, Polymethylmetacrylat,
Polymethyl-co-ethyl-acrylat und Ethylen/Ethylacrylat; Polytetrafluorethylen,
vorzugsweise Ethylen/Chlortrifluorethylen Copolymere, Ethylen/Tretrafluorethylen
Copolymere; Polyamide, vorzugsweise Polyamidimid, PA-11, PA-12, PA-46,
PA-66; Polyetherimid; Polyethersulfon; Poly(iso)butylen; Polyvinylchlorid;
Polyvinylfluorid; Polyvinylalkohol; Polyurethan; Polybuthylenterephthalat;
Silikone; Polyphosphazen; Polymerschäume, vorzugsweise
Polymerschäume aus Carbonaten, Styrolen; Copolymere und/oder Elends
der aufgezählten Polymerklassen, Polymere der Klasse der
Thermoplaste sowie
- – degradierbare Polymere: Polydioxanon; Polyglycolid;
Polycaprolacton; Polylactide, vorzugsweise Poly-L-Lactid, Poly D,L
Lactid, und Copolymere sowie Elends hiervon, vorzugsweise Poly(L-Lactid-co-glycolid),
Poly(D,L-lactid-co-glycolid), Poly(L-Lactid-co-D,L-Lactid), Poly(I-Lactid-co-trimethylen
carbonat); Triblockcopolymere; Polysaccharide, vorzugsweise Chitosan,
Levan, Hyaluronsäure, Heparin, Dextran, Cellulose; Polyhydroxyvalerat;
Ethylvinylacetat; Polyethylenoxid; Polyphosphorylcholin; Fibrin;
Albumin; Polyhydroxybuttersäure, vorzugsweise ataktische, isotaktische
und/oder syndiotaktische Polyhydroxybuttersäure sowie deren
Elends.
-
Vorzugsweise
kennzeichnet sich ein erfindungsgemäß hergestelltes
Wirkstoffdepot dadurch, dass es in Schlauchform (siehe beispielhaft 2c und 4c),
Folienform (siehe beispielhaft 5b), Preform
(siehe beispielhaft 1b, 3b, 4b, 4e und 5c)
oder als (relativ) steife Netze hergestellt wird.
-
Im
Sinne der vorliegenden Erfindung bezeichnet der Begriff „Schlauch"
einen im Querschnitt runden oder ovalen an zwei Seiten geöffneten,
gegebenenfalls flexiblen Formkörper.
-
Im
Sinne der vorliegenden Erfindung beschreibt der Begriff „Preform"
eine Negativ-Form einer Stelle des Implantats, auf die sie später
angebracht wird. Diese „Preform" kann gegebenenfalls flexibel
oder aber auch steif sein.
-
Wird
ein erfindungsgemäß hergestelltes Wirkstoffdepot
in Schlauchform verwendet, so wird es vorzugsweise mittels eines
reinen Extrusionsverfahrens, Schlauchblasverfahrens oder Tiefziehprozesses
hergestellt. In seltenen Fällen aber auch über Füge-
oder Klebetechnik. Unter Fügetechnik ist im Falle des Schlauches
ein Aufschrumpfen oder ein „auf Passung" Zusammenfügen
durch z. B. Aufstecken zu verstehen. Sofern der Schlauch nur einen Zwischenschritt
bei der Produktion des Medikamententrägers darstellt, kann
dieser auch geschlitzt, innenseitig mit einem Haftvermittler ausgekleidet
und schließlich mit dem Stent, durch z. B. Abrollen, verbunden
werden. Alternativ kann der Stent selber mit dem Haftvermittler
ausgestattet werden und dann durch z. B. Abrollen mit dem geschlitzten
Schlauch verbunden werden.
-
Wird
ein erfindungsgemäß hergestelltes Wirkstoffdepot
insbesondere zur mechanischen Verbindung mit einem endovaskulär
implantierbaren Stent verwendet, so umfasst Verfahrensschritt c)
des erfindungsgemäßen Verfahrens zusätzlich,
dass das Wirkstoffdepot in Schlauchform auf die Länge eines Steges
und/oder Struts des Stents gebracht wird und die Schlauchform längs
der Achse aufgeschlitzt wird und der so bearbeitete Schlauch so
ausgebildet ist, dass er einen Klipp darstellt, der mit den Stegen und/oder
Struts des Stents mittels Krafteinwirkung und/oder Klebstoffeinsatz,
vorzugsweise formschlüssig, mechanisch verbindbar ist.
Eine solche Ausgestaltung wird insbesondere in 2a, 2b, 2c, 4a und 4c dargestellt.
-
Wird
ein erfindungsgemäß hergestelltes Wirkstoffdepot
in Folienform verwendet, so wird es vorzugsweise mittels eines Extrusionsverfahrens, Gießverfahrens
oder Walzverfahrens hergestellt. Mitunter können Folien
auch aus einer Schmelze oder Lösung gezogen werden.
-
Vorzugsweise
umfasst das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung
des Wirkstoffdepots in Verfahrensschritt c) zusätzlich,
dass das Wirkstoffdepot in Folienform so bearbeitet wird, dass die
Folienform i) mit der Fläche der abluminalen Oberfläche des
Körpers, bevorzugt des Stents oder ii) mit einem Teil davon
verbunden wird. Eine Folie kann demnach um den gesamten Stent bzw.
um eine Strebe bzw. Strut eines Stents ange bracht werden und insbesondere
wie in 5a an die Streben an den Enden
eines implantierbaren Stents angebracht werden. Sofern eine Folie
an die Enden eines Implantates, bevorzugt eines Stents angebracht
wird, sollte die Folie so beschaffen sein, dass sie nicht in das
Lumen gerät und so den ungehinderten Blutstrom beeinträchtigt.
-
Wird
das erfindungsgemäß hergestellte Wirkstoffdepot
in Folienform zur Verbindung mit einem endovaskulär implantierbaren
Stent verwendet, so kennzeichnet sich die Folienform i) oder ii)
des erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffdepots
bevorzugt dadurch, dass die Folienform entsprechend der Geometrie
der abluminalen Oberfläche des Stents perforiert vorliegt
kann, wobei das Folienmaterial den Bereichen des Materials des Stents
entspricht. Die in 5a und 5b beschriebenen
Folien könnten demnach auch perforiert vorliegen, beispielsweise um
den Blutstrom in den Seitenästen von Blutgefäßen
zu ermöglichen.
-
Erfindungsgemäße
Wirkstoffdepots in Folienform können ebenfalls mittels
geeigneter Mittel, bevorzugt C-förmiger Greifer, Haken
etc., mit dem endovaskulär implantierbaren Körper,
vorzugsweise formschlüssig, verbunden werden. Eine solche
bevorzugte erfindungsgemäße Ausgestaltung ist
insbesondere in 5a und 5b dargestellt.
-
Wird
das erfindungsgemäße Wirkstoffdepot als Preform
hergestellt, so kennzeichnet es sich bevorzugt dadurch, dass es
einen Hohlkörper darstellt, der beispielsweise mittels
eines Hohlkörperblasverfahrens oder Spritzgussverfahrens
hergestellt wird, wobei der Preform das Negativ einer Stelle des
Implantates, bevorzugt Stents, auf der sie angebracht werden soll,
darstellt.
-
Wird
gemäß einem erfindungsgemäßen
Verfahren zur Herstellung des Wirkstoffdepots ein Preform hergestellt,
so ist sie bevorzugt so ausgebildet, dass sie auf den Körper,
bevorzugt Stent, angeklebt (7a bis 7d),
zusammengeklickt (8a bis 8e) oder
durch Zusammenschweißen der Ober- und Unterseiten aufgebracht
werden kann und so mit dem Körper, bevorzugt Stent, vorzugsweise
formschlüssig mechanisch verbindbar ist.
-
Wird
ein Wirkstoffdepot als Preform für die Verbindung mit einem
endovaskulär implantierbaren Stent verwendet, so wird es
erfindungsgemäß bevorzugt so bearbeitet, dass
das Preform längs der Achse aufgeschlitzt wird oder mit
Schlitz bereits gegossen vorliegt und diese Preform so ausgebildet
ist, dass sie einen Klipp darstellt, der mit dem Stent mittels Krafteinwirkung
und/oder Klebstoffeinsatz, vorzugsweise formschlüssig,
mechanisch verbindbar ist (4e).
-
Wird
ein Wirkstoffdepot als Preform zur Verbindung mit Struts bzw. Streben
eines endovaskulär implantierbaren Stents verwendet, so
wird das Preform gemäß des erfindungsgemäßen
Verfahrens so bearbeitet, dass es auf die Länge der Stege
bzw. Struts des Stents gebracht wird, längs der Achse aufgeschlitzt
wird oder bereits mit Schlitz gegossen vorliegt und dieses Preform
so ausgebildet ist, dass sie einen Klipp darstellt, der mit den
Stegen bzw. Struts der Stents mittels Krafteinwirkung und/oder Klebstoffeinsatz,
vorzugsweise formschlüssig, mechanisch verbindbar ist.
Eine solche erfindungsgemäße Ausgestaltung wird
beispielhaft in 1a, 1b, 3b, 4c, 4e und 5c.
-
Alternativ
kann das Preform aus zwei Teilen bestehen, die dann um den Strut
bzw. die Strebe herum geschweißt werden.
-
Wirkstoffe,
die bevorzugt für ein nach einem erfindungsgemäßen
Verfahren hergestellten Wirkstoffdepot verwendet werden, eignen
sich zur Prophylaxe oder Therapie einer In-Stent-Restenose oder
Krebsbehandlung. Bevorzugt verwendete Wirkstoffe werden ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus:
Lipidregulatoren, Immunsuppressiva,
Vasodilatatoren, Calciumkanalblocker, Calcineurininhibitoren, Antiphlogistika,
Antiinflammatorika, Antiallergika, Oligonucleotide, Estrogene, Endothelbildner,
Steroide, Proteine, Peptide, Proliferationshemmer, Analgetika, Antirheumatika,
Angiogeneseinhibitoren, Zytostatika.
-
Unter
Zytostatika fallen insbesondere DNA alkylierende Substanzen, insbesondere
Stickstoff-Lost-Verbindungen und Nitrosoharnstoffverbindungen; Platinverbindungen;
Hydroxyharnstoffverbindungen; Antimetaboliten, vorzugsweise Folsäure-Antagonisten,
Purinanaloga und Pyrimidinanaloga; Mikrotubuli-Inhibitoren, vorzugsweise
Winker-Alkaloide, Taxane, bevorzugt Paclitaxel und Dozetaxel; Topoisomerase-Inhibitoren;
Antibiotika, bevorzugt Anthracycline, insbesondere bevorzugt Danorobizin, Doxorubizin,
Epirubizin und Idarubizin, Anactinomycine, insbesondere Dactinomycin,
Methoxanthron, Asarkrin und Ansarkrin, Mitomycin C und Bleomycin; sowie
verschiedenste Zytostatika aus der Gruppe Asparaginase, Metefusin
und Imatinib; Hormone, bevorzugt Glucocor ticoide, insbesondere Prednison, Sexualhormone,
insbesondere bevorzugt Estrogene, Gestagene, Gonadoliberin (GnRH),
Fludamid, Bizalutamid, Tamoxifen und Toremifen, Aromatasehemmstoffe,
wie z. B. Aminoglutetimid, Formestan, Eksemistan, Retrozol und Anastrozol;
Antikörper, Immunmodulatoren und Cytokine, bevorzugt Trastuzumab, Cetiximab,
Rituximap, Alemtuzumab, Daklizumab, Gemtuzumab, Etratuzumab und
Ibritumomap; Interleukin-II, Interferon-α, Tumor-Nekrose-Faktor-α (TNF-α),
hämatopoetische Wachstumsfaktoren, wie z. B. G-CSF, GM-CSF.
-
Wird
ein endovaskulär implantierbarer Körper, bevorzugt
ein Stent, weiter bevorzugt ein degradierbarer Stent, mit einem
nach einem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten
Wirkstoffdepot, vorzugsweise formschlüssig, mechanisch
verbunden, so umfasst das Verfahren vorzugsweise zusätzlich, dass
der oder einer der Körper aus Schritt a) des erfindungsgemäßen
Verfahrens vor Verbindung mit dem Wirkstoffdepot in Schritt c) mit
einem oder mehreren Hilfsmitteln ganz oder teilweise beschichtet wird,
wobei das oder die Hilfsmittel so ausgebildet sind, dass sie die
mechanische Verbindung des oder der Wirkstoffdepots mit dem oder
den Körpern verstärken.
-
Erfindungsgemäß werden
bevorzugt Klebstoffe als Hilfsmittel verwendet, vorzugsweise reine Kunststofflösungsmittel,
Sekundenkleber aus der Klasse der Acrylate, Fibrinkleber, Fette
und Polysaccharide.
-
Wird
gemäß einer bevorzugten Ausgestaltung des erfindungsgemäßen
Herstellungsverfahrens für die Herstellung des mit Wirkstoff
beladenen endovaskulär implantierbaren Körper,
bevorzugt eines (degradierbaren) Stents, eine Schlauchform als Wirkstoffdepot
verwendet, so ist sie bevorzugt so ausgebildet, dass sie der Länge
eines Stegs bzw. Struts des Stents entspricht, längs der
Achse aufgeschlitzt ist und somit einen Klipp darstellt, der in
Verfahrensschritt c) mittels Krafteinwirkung und/oder Klebstoffeinsatz
mit dem Steg bzw. Strut des Stents, vorzugsweise formschlüssig,
mechanisch verbunden wird.
-
Wird
ein erfindungsgemäß hergestelltes Wirkstoffdepot
in Folienform verwendet, wobei bevorzugt Folie i) oder ii) verwendet
wird, so wird der endovaskulär implantierbare Körper,
bevorzugt ein (degradierbarer) Stent, in Schritt c) mit der abluminalen Oberfläche
auf die Folie i) oder ii) abgerollt und somit mittels Krafteinwirkung
und/oder Klebstoffeinsatz, vorzugsweise formschlüssig,
mechanisch verbunden wird.
-
Wird
ein Preform verwendet, so kennzeichnet sich das erfindungsgemäße
Herstellverfahren dadurch, dass das Preform so ausgebildet ist,
dass es in Schritt c) auf den implantierbaren Körper, vorzugsweise
Stent, angeklebt, zusammengeklickt oder zusammengeschweißt
wird und so mit dem Körper, vorzugsweise formschlüssig,
mechanisch verbunden wird.
-
Alternativ
kann das Preform auch durch Aufschrumpfen bei dezenter Wärmezufuhr
an den implantierbaren Körper angebracht werden, damit
der oder die Wirkstoffe nicht beschädigt werden.
-
Alternativ
kennzeichnet sich ein erfindungsgemäßes Verfahren
zur Herstellung des wirkstoffbeladenen endovaskulär implantierbaren
Körpers dadurch, dass in einem weiteren Schritt das Preform
so bearbeitet wird, dass sie längs der Achse aufgeschlitzt
wird oder bereits mit Schlitz gegossen vorliegt und dieses Preform
einen Klipp darstellt, der im Schritt c) mit dem Körper,
vorzugsweise Stent, mittels Krafteinwirkung und/oder Klebstoffeinsatz,
vorzugsweise formschlüssig, mechanisch verbunden wird.
-
Vorzugsweise
wird das Preform auf die Länge eines Steges oder eines
Struts des Stents gebracht, längs der Achse aufgeschlitzt
oder bereits mit Schlitz gegossen, so dass dieses Preform einen Klipp
darstellt, der in Schritt c) mit dem Steg bzw. Strut des Stents
mittels Krafteinwirkung und/oder Klebstoffeinsatz, vorzugsweise
formschlüssig, mechanisch verbunden wird.
-
Sofern
der wirkstoffbeladene, endovaskulär implantierbare Körper
einen, herstellbar nach einem erfindungsgemäßen
Verfahren, Stent darstellt, so handelt es sich bevorzugt um einen
degradierbaren endovaskulär implantierbaren Stent, besonders
bevorzugt um einen degradierbaren Metallstent. Die zu dem erfindungsgemäßen
Herstellverfahren hierin beschriebenen bevorzugten Ausgestaltungen
sind auch auf den vorliegenden erfindungsgemäßen
implantierbaren Körper, bevorzugt (degradierbarer) Stent,
anzuwenden.
-
Sofern
die vorliegende Erfindung einen Kit betrifft, werden die bevorzugten
Ausgestaltungen hierzu, die sich auf das Wirkstoffdepot oder den
endovaskulär implantierbaren Körper beziehen,
durch die zu den erfindungsgemäßen Herstellverfahren
beschriebenen bevorzugten Ausgestaltungen näher erläutert.
-
Bevorzugte
Ausgestaltungen für die erfindungsgemäße
Verwendung eines oder mehrerer Wirkstoffdepots zur Herstellung eines
wirkstoffbeladenen implantierbaren Körpers oder für
das erfindungsgemäße Verfahren zur Prophylaxe
oder Behandlung einer Stenose, eines Aneurismas oder eines Tumorgewebe
können dadurch erreicht werden, dass ein oder mehrere vorstehend
genannte bevorzugte Ausgestaltungen in den Körper aufgenommen werden.
Der oder die Wirkstoffe werden für die jeweilige Therapie
speziell angebracht.
-
Für
die Prophylaxe oder Therapie eines Tumorgewebes wird bevorzugt eine
hohe Konzentration an Wirkstoff(en) verwendet. Demzufolge sind solche
Wirkstoffdepotformen für eine diesbezüglich erfindungsgemäße
Ausgestaltung bevorzugt, welche eine hohe Konzentration an Wirkstoff
enthalten können. Beispielhaft werden geeignete Wirkstoffdepots in 3a, 3b, 5a, 5b und 5c gezeigt.
Vorzugsweise wird ein erfindungsgemäß herstellbarer,
wirkstoffbeladener Stent in ein Blutgefäß, das
Blut zum Tumor führt, bevorzugt nahe des Tumorgewebes,
implantiert.
-
Figurenbeschreibung:
-
Die
Figuren zeigen beispielhaft Ausschnitte der abluminalen Oberfläche
von Stentgeometrien eines Stentgrundkörpers bzw. die erfindungsgemäßen Wirkstoffdepots
in perspektivischer Sicht oder im Querschnitt. Die vorliegende Erfindung
wird allerdings nicht auf die hier gezeigten Stentgeometrien bzw.
auf die gezeigte Anordnung der Wirkstoffdepots beschränkt.
-
Von
den Figuren ist:
-
1a:
Aufsicht auf einen abluminalen Ausschnitt einer Stentgeometrie 2 mit
mehreren Wirkstoffdepots 1 in Perlenform 11.
-
1b:
Perspektivische Sicht auf ein geschlitztes Wirkstoffdepot in Perlenform 11.
-
2a:
Aufsicht auf einen abluminalen Ausschnitt einer Stentgeometrie 2 mit
mehreren Wirkstoffdepots 1 in Schlauchform 12.
-
2b:
Aufsicht auf einen abluminalen Ausschnitt einer Stentgeometrie 2 mit
mehreren Wirkstoffdepots 1 in Schlauchform 12 mit
unterschiedlicher Beladung an Wirkstoffdepots über die
Längsachse.
-
2c:
Perspektivische Sicht auf ein geschlitztes Wirkstoffdepot in Schlauchform 12.
-
3a:
Aufsicht auf einen abluminalen Ausschnitt einer Stentgeometrie 2 mit
mehreren flächig geschlitzten Wirkstoffdepots 1, 13 angeklippt
an Struts.
-
3b:
Perspektivische Sicht auf ein flächig geschlitztes Wirkstoffdepot 13.
-
4a:
Aufsicht auf einen abluminalen Ausschnitt einer Stentgeometrie 2 mit
mehreren Wirkstoffdepots 1, 14 und 15,
die auf der abluminale Oberfläche an Struts angeklippt
werden.
-
4b:
Perspektivische Sicht auf ein Wirkstoffdepot 14.
-
4c:
Perspektivische Sicht auf ein Wirkstoffdepot 15.
-
4d:
Aufsicht auf einen abluminalen Ausschnitt einer Stentgeometrie 2 mit
mehreren Wirkstoffdepots 1 in geschlitzter Preform 16
-
4e:
Perspektivische Sicht auf ein Wirkstoffdepot 16.
-
5a:
Aufsicht auf einen abluminalen Ausschnitt einer Stentgeometrie 2 mit
endständigen Wirkstoffdepots 1 in Form eines angeklippten
Bandes 17 oder Körpers 18
-
5b:
Perspektivische Sicht auf ein Wirkstoffdepot in Bandform 17
-
5c:
Querschnitt eines Wirkstoffdepots in Form eines Körpers 18
-
6a:
Aufsicht auf einen abluminalen Ausschnitt einer Stentgeometrie 2 mit
mehreren Wirkstoffdepots 1, 19, die auf den endständigen
Bögen der Stege des Stents 2 angebracht sind
-
6b:
Perspektivische Sicht auf ein Wirkstoffdepot 19 in Preform
-
7a:
Schematische Darstellung, wie ein Wirkstoffdepot 1 auf
eine Stentstrebe 22 eines Stents 2 angeklebt wird
-
7b:
Querschnitt einer Stentstrebe 22 mit aufgeklebtem Wirkstoffdepot 1
-
7c:
Querschnitt einer Stentstrebe 22 mit abluminal aufgeklebtem
Wirkstoffdepot 1
-
7d:
Querschnitt einer Stentstrebe 22 mit abluminal aufgeklebtem
Wirkstoffdepot 1
-
8a:
Querschnitt einer Stentstrebe 22 mit einem Wirkstoffdepot 1 mit
Verbindungsmechanismus 3
-
8b:
Schematische Darstellung des Verbindungsmechanismusses 31 des
Wirkstoffdepots 1
-
8c:
Schematische Darstellung des Verbindungsmechanismusses 32 des
Wirkstoffdepots 1
-
8d:
Schematische Darstellung des Verbindungsmechanismusses 33 des
Wirkstoffdepots 1
-
8e:
Schematische darstellung des Verbindungsmechanismusses 34 des
Wirkstoffdepots 1
-
9a:
Querschnitt einer Stentstrebe 22 mit Wirkstoffdepot 1 und Überlappungsbereich 4
-
9b:
Querschnitt Wirkstoffreservoir 5, das abluminal angeordnet
ist
-
9c:
Schematische Darstellung des Wirkstoffreservoirs 5
-
9d:
Schematische Darstellung des Wirkstoffreservoirs 5
-
9e:
Schematische Darstellung des Wirkstoffreservoirs 5.
-
1a zeigt
einen abluminalen Ausschnitt einer Stentgeometrie
2, die
in
US 6,896,695 beschrieben
wird, zusammen mit mehreren, vorzugsweise formschlüssig,
angeklippten Wirkstoffdepots
1 in Form von geschlitzten
Perlen
11, wobei die erfindungsgemäßen
Wirkstoffdepotperlen
11 einen Hohlraum aufweisen und so
geschlitzt
111 sind, dass die Perlen insbesondere an die
Längsverbinder (Struts)
21 oder alternativ an
die geraden Bereiche der Stentstreben
22 (letztere Ausführung
nicht gezeigt), vorzugsweise formschlüssig, angeklippt
werden können (siehe auch
1b). Eine
solche erfindungsgemäße Ausgestaltung ist bevorzugt
für ein oder mehrere Wirkstoffe, die nach Freisetzung des
oder der Wirkstoffe eine gute Verteilung in dem Gefäßgewebe
aufweisen.
-
Ein
weiterer Vorteil besteht darin, dass durch den hohen Anteil eines
nicht wirkstoffbeladenen Stentgrundkörpers 2 eine
verbesserte Bewachsung mit Endothelialzellen (EC; Endothelialisierung)
gegenüber üblicherweise vollständig beschichteter Stents
aus dem Stand der Technik ermöglicht werden kann. Durch
diese verbesserte Endothelialisierung des Stents 2 kann
zudem das Risiko einer Thrombosenbildung, die mit der Implantation
eines endovaskulär implantierbaren Körpers verbunden
ist, vermindert werden.
-
1b zeigt
eine Ansicht von erfindungsgemäßen Wirkstoffdepotperlen 11 mit
einem Schlitz 111 und einem Hohlraum 112, der
so ausgestaltet ist, dass er an einen Strut 21 oder Steg 22 eines
Stents 2, vorzugsweise formschlüssig, angeklippt
werden kann. Diese Wirkstoffdepotperlen 11 können
erfindungsgemäß ein oder mehrere Wirkstoffe umfassen. Auch
können die verwendeten Wirkstoffdepotperlen 11 jeweils
unterschiedliche Konzentrationen eines oder mehrerer Wirkstoffe
umfassen.
-
Erfindungsgemäße
Wirkstoffdepots in Form von Perlen 11 werden bevorzugt
hergestellt mittels Gieß-, Folien- und Fügeverfahren.
-
2a zeigt
einen abluminalen Ausschnitt einer Stentgeometrie
2, die
in
US 6,896,695 beschrieben
wird, mit mehreren angeklippten Wirkstoffdepots
1 in Schlauchform
12,
wobei die Schläuche
12 so ausgestaltet sind, dass
sie an der Längsseite entlang geschlitzt
126 sind
und einen Hohlraum
127 aufweisen, um insbesondere an die
Längsverbinder (Struts)
21 oder alternativ an
die geraden Bereiche der Stentstreben
22 eines Stents
2,
vorzugsweise formschlüssig, angeklippt werden zu können
(siehe auch
2c). Eine solche erfindungsgemäße
Wirkstoffbeladung ist bevorzugt für eine flächendeckende Beladung
mit zwei, drei oder mehreren Wirkstoffdepots (
121,
122 und
123)
interessant. Hierdurch kann ein multiple-drug release, insbesondere
ein dual-drug-release (Freisetzung von 2 Wirkstoffen) oder ein triele-drug-release
(Freisetzung von 3 Wirkstoffen) ermöglicht werden.
-
Eine
solche Ausgestaltung ist insbesondere weiterhin bevorzugt für
solche Wirkstoffdepots, deren Polymer mangels geeigneter Lösungsmittel
oder Polymerhaftung auf dem verwendeten Stentmaterial nicht gemäß üblicher
Beschichtungsverfahren mit dem Grundkörper des Stents oder
des implantierbaren Körpers verbunden werden kann.
-
2b zeigt
eine Abwandlung zu 2a. Bei dieser erfindungsgemäßen
Ausgestaltung weisen die Bereiche 23 des Stents eine niedrigere
Beladung mit den Wirkstoffdepots 12, d. h. weniger Wirkstoffdepots 12 pro
Oberfläche des Stents 2, gegenüber den
Bereichen 24 des Stents auf. Die Wirkstoffdepots 12 sind
vorzugsweise formschlüssig an den Steg 22 oder
Strut 21 eines Stents 2 angeklippt.
-
2c zeigt
eine Ansicht der geschlitzten erfindungsgemäßen
Wirkstoffdepots in Schlauchform 12, einen Schlitz 124 und
einen Hohlraum 125, der so ausgestaltet ist, dass er an
einen Strut 21 oder Steg 22 eines Stents 2,
vorzugsweise formschlüssig, angeklippt werden kann. Ein
Wirkstoffdepot 12 kann üblicherweise ein oder
mehrere Wirkstoffe enthalten. Wirkstoffdepots 121, 122 und 123 unterscheiden
sich dadurch, dass sie jeweils unterschiedliche Wirkstoff umfassen.
-
Erfindungsgemäße
Wirkstoffdepots in Schlauchform 12, 121, 122 und 123 werden
bevorzugt mittels Extrusionsverfahren, Schlauchblasverfahren und
Tiefziehprozess hergestellt. In seltenen Fällen werden
Füge- oder Klebetechnik verwendet.
-
3a zeigt
eine Aufsicht auf einen abluminalen Ausschnitt einer Stentgeometrie 2 mit
mehreren flächig geschlitzten Wirkstoffdepots 13 in
Preform, die an Struts 21 oder Stege 22 eines
Stents 2, vorzugsweise formschlüssig, angeklippt
sind.
-
In 3b wird
insbesondere dargestellt, dass das erfindungsgemäße
Wirkstoffdepot 13 so ausgestaltet ist, dass es einen C-förmigen
Greifer 131 mit Schlitz 133, der an einen Strut 21 oder
Steg 22 eines Stents 2, vorzugsweise formschlüssig,
angeklippt werden kann sowie eine Matrix 132 umfasst. Erfindungsgemäße
Wirkstoffdepots 13 umfassen ein oder mehrere Wirkstoffe
und werden bevorzugt mittels Gießverfahren, gegebenenfalls
kombiniert mit Fräsen oder Zusammenstecken oder mittels
eines geeigneten Fügeverfahrens (Heißkleben, Kleben) oder
Spritzgußverfahrens, hergestellt.
-
Mittels
Wirkstoffdepot 13 gemäß 3a oder 3b wird
eine hohe Wirkstoffkonzentration in dem Wirkstoffdepot 13 ermöglicht.
Die Wirkstoffkonzentration wird bevorzugt in dem Matrixmaterial 132 des
Wirkstoffdepots 13 lokalisiert, das auf der abluminalen
Oberfläche des implantierbaren Körpers, bevorzugt
Stents, angeordnet ist. Hierdurch wird ermöglicht, dass
wenig bis kein Wirkstoff aus dem Wirkstoffdepot 13 in das
Gefäßlumen von einem implantierten Stent 2 abgegeben
wird und somit eine Endothelialisierung des Stents 2 nicht
verzögert oder verhindert wird. Demzufolge wird erfindungsgemäß das
Risiko einer Restenose oder einer Thrombosebildung verringert.
-
4a zeigt
eine Aufsicht auf einen abluminalen Ausschnitt einer Stentgeometrie 2 mit
mehreren Wirkstoffdepots 14 und 15, die auf der
abluminale Oberfläche an Struts angeklippt werden. Diese
erfindungsgemäße Ausgestaltung ist vergleichbar
mit der erfindungsgemäßen Ausgestaltung in 3a,
mit dem Unterschied, dass die Wirkstoffdepots 14 und 15 im
Gegensatz zu dem Wirkstoffdepot 13 nicht frei drehbar um
die Struts 21 und Stege 22 des Stents 2 angeklippt
sind. Durch eine erfindungsgemäße Ausgestaltung
gemäß 4a wird
ermöglicht, dass mittels der erfindungsgemäßen
Wirkstoffdepots 14 und 15 auf der luminalen Oberfläche
der erfindugnsgemäß beladenen Stents 2 wenig
Polymer und/oder Wirkstoff des jeweiligen Wirkstoffdepots 14 oder 15 vorhanden
ist und somit eine Endothelialisierung des implantierten Stents 2 nicht
vermindert oder verhindert wird. Dementsprechend sinkt das Risiko
einer Restenose oder Thrombosebildung.
-
4b zeigt
eine perspektivische Sicht auf ein erfindungsgemäßes
Wirkstoffdepot 14. Dieses umfasst Mittel 141,
die so ausgebildet sind, dass sie mit einem Strut 21 oder
einem Steg 22 eines Stents 2, vorzugsweise formschlüssig,
mechanisch verbindbar sind. Gemäß 4b stellt
das Mittel 141 insbesondere einen Hakenform dar. Diese
erfindungsgemäßen Mittel können aus dem
gleichen Material wie das Wirkstoffdepot hergestellt werden. Ein
erfindungsgemäßes Wirkstoffdepot 14 ist
weiterhin bevorzugt so ausgestaltet, dass es zumindest teilweise
die abluminale Oberfläche eines Struts 21 und/oder Stegs 22 des
Stents 2 in angeklippten Zustand bedeckt. Vorzugsweise
ist an der luminalen Oberfläche des Stents 2 wenig
bis kein Polymer, vorzugsweise kein wirkstoffhaltiges Polymer des
Wirkstoffdepots 14 oder 15 vorhanden.
-
4c zeigt
eine perspektivische Sicht auf ein erfindungsgemäßes
Wirkstoffdepot 15. Wirkstoffdepot 15 ist in Schlauch
bzw. Preform ausgestaltet, wobei es einen Schlitz 151 und
einen Hohlraum 152 aufweist, der so ausgestaltet ist, dass
er an einen Strut 21 oder Steg 22, vorzugsweise
formschlüssig, angeklippt werden kann. Ferner umfasst das
Wirkstoffdepot 15 Material, dass so ausgestaltet ist, dass es
in angeklipptem Zustand die abluminale Oberfläche eines
Struts 21 oder Stegs 22 bedeckt. In einer bevorzugten
Ausgestaltung ist der Schlitz 151 so breit, dass das Wirkstoffdepot 15 in
an den Strut 21 oder Steg 22 des Stents 2 angeklipptem
Zustand auf der luminalen Seite wenig oder kein Matrixmaterial des
Wirkstoffdepots 15 aufweist.
-
4d zeigt
eine Aufsicht auf einen abluminalen Ausschnitt einer Stentgeometrie 2 mit
mehreren Wirkstoffdepots 16. Die Wirkstoffdepots sind so ausgestaltet,
dass sie in angeklipptem Zustand sowohl luminale als auch die entsprechenden
abluminalen Bereiche eines oder mehrerer Stege 22 und/oder
Struts 21 eines Stents 2, vorzugsweise formschlüssig,
bedecken.
-
4e zeigt
eine perspektivische Sicht auf ein Wirkstoffdepot 16, dass
so ausgestaltet ist, dass es in angeklipptem Zustand sowohl luminale
als auch die entsprechenden abluminalen Bereiche eines oder mehrerer
Stege 22 und/oder Struts 21 eines Stents 2,
vorzugsweise formschlüssig, bedeckt. Hierfür weist
das Wirkstoffdepot 16 eine oberen Bereich 161 auf,
der vorzugsweise die abluminale Oberfläche eines Stents 2 bedeckt,
und einen unteren Bereich 162 auf, der vorzugsweise die
luminale Oberfläche eines Stents 2 bedeckt. Zudem
weist ein erfindungsgemäßes Wirkstoffdepot 16 einen
Schlitz 163 auf, der ermöglicht, dass das Wirkstoffdepot 16 an
einen oder mehrere Stege 22 und Struts 21 geklippt
werden kann. Vorzugsweise umfasst ein erfindungsgemäßes Wirkstoffdepot
Hohlräume 164, die so ausgebildet sind, dass die
im angeklippten Zustand, vorzugsweise formschlüssig, die
Stege 22 und Struts 21 eines Stents 2 umfassen.
Vorzugsweise sind lediglich im Bereich 161 des Wirkstoffdepots
ein oder mehrere Wirkstoffe inkorporiert. Dies hat den Vorteil,
dass durch eine verminderte Abgabe das oder der Wirkstoffe an das
Gefäßlumen, die Endotheliasierung des Stents 2 nicht
vermindert oder verhindert wird.
-
5a zeigt
eine Aufsicht auf einen abluminalen Ausschnitt einer Stentgeometrie 2 mit
jeweils endständig, vorzugsweise formschlüssig,
angeklippten Wirkstoffdepots in Form eines Bandes 17 oder
eines Körpers 18. Eine solche erfindungsgemäße
Ausgestaltung wird seltener für einen anti-proliferativen Einsatz
eines drug-eluting-stents (DES) eingesetzt, sondern bevorzugt für
die Freisetzung von Wirkstoffen, insbesondere ausgewählt
aus der Gruppe der Zytostatika, in die Blutbahn zu Behandlung von
Tumoren. In dieser erfindungsgemäßen Ausgestaltung wird
der Stent nicht seiner Tragstruktur wegen verwendet, sondern dient
als Verankerung für die erfindungsgemäßen
Wirkstoffdepots 17 und 18. Ein in dieser Weise
erfindungsgemäß beladener Stent wird vorzugsweise
in ein Blutgefäß implantiert, das Blut zu dem
Tumorgewebe führt, bevorzugt nah an das Tumorgewebe. Hierdurch
wird ermöglicht, dass eine möglichst hohe Konzentration
an verwendetem Wirkstoff das Tumorgewebe erreicht.
-
5b zeigt
eine perspektivische Sicht auf ein erfindungsgemäßes
Wirkstoffdepot in Bandform 17. Das Band 17 weist
zudem Mittel 171 auf, die ermöglichen, dass das
Band 17 an einen endovaskulär implantierbaren
Körper, bevorzugt Stent, mechanisch verbunden werden kann.
Bevorzugt wird ein Mittel 171 in Form einen C-förmigen
Greifers verwendet, der einen Schlitz 171 aufweist. In
angeklipptem Zustand umfasst der C-förmige Greifer 171,
vorzugsweise formschlüssig, einen Steg 22 oder
einen Strut 21 eines Stents 2. Dieses Wirkstoffdepot 17 kann
ein oder mehrere Wirkstoffe umfassen.
-
5c zeigt
einen Querschnitt eines Wirkstoffdepots in Form eines Körpers 18.
Der Körper 18 weist zudem Mittel 181 auf,
die ermöglichen, dass der Körper 18 an
einen endovaskulär implantierbaren Körper, bevorzugt
Stent, mechanisch verbunden werden kann. Bevorzugt wird ein Mittel 181 in
Form einen C-förmigen Greifers verwendet, der einen Schlitz 181 aufweist.
In angeklipptem Zustand umfasst der C-förmige Greifer 181,
vorzugsweise formschlüssig, einen Stege 22 oder
einen Strut 21 eines Stents 2. Dieses Wirkstoffdepot 18 kann
ein oder mehrere Wirkstoffe umfassen. Die C-förmigen Greifer
können beispielsweise mittels Spritzguss, Reservoir, durch
Fügeverfahren (Kleben, Aufschmelzen) oder nach geeigneten
anderen vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
-
6a zeigt
eine Aufsicht auf einen abluminalen Ausschnitt einer Stentgeometrie 2 mit
endständig angebrachten Wirkstoffdepots 19 in
Kappenform, die an die Stege 22 eines Stents 2,
vorzugsweise formschlüssig, aufgeschrumpft werden. Vorzugsweise
werden bei dezenter Wärmezufuhr die Wirkstoffdepots 19 auf
die runden Endbereiche des Stents 2 aufgeschrumpft, um
den oder die Wirkstoffe nicht zu beschädigen.
-
In 6b wird
eine perspektivische Sicht auf ein Wirkstoffdepot 19 mit
der Oberfläche 191 zum Gefäßlumen
oder zum Gefäßgewebe hin und der inneren Oberfläche 192 zu
den Stegen 22 hin gezeigt.
-
7a zeigt
eine schematische abluminale Aufsicht auf einen Ausschnitt einer
Stentgeometrie 2 mit Stentstreben 22 und einem
Wirkstoffdepot 1 in Folienform, das auf die Stentstrebe 22 vorzugsweise mittels
Sekundenkleber aus der Klasse Acrylate, Fibrinkleber, Fette oder
Polysacharide angeklebt wird. Alternativ kann das Wirkstoffdepot 1 konkave
Stellen aufweisen, und so an die Stentstreben 22 formschlüssig
angeklebt werden.
-
7b zeigt
einen Querschnitt einer Stentstrebe 22 mit einem Wirkstoffdepot 1 in
Folienform.
-
7c zeigt
einen Querschnitt einer Stentstrebe 22 mit Wirkstoffdepot 1,
wobei das Wirkstoffdepot auf der abluminalen Oberfläche
der Stentstrebe 22 angeordnet ist und dementsprechend lediglich ein
geringer Anteil des oder der Wirkstoffe, die in dem Wirkstoffdepot 1 enthalten
sind, an das Gefäßlumen abgegeben wird. Dies ist
vorteilhaft, weil dadurch die Endothelialisierung des Stents gefördert
wird und die Nebenwirkungen des Stents als Fremdkörper
reduziert werden.
-
7d zeigt
ebenfalls einen Querschnitt einer Stentstrebe 22 mit Wirkstoffdepot 1,
das ebenfalls abluminal auf der Stentstrebe angeordnet ist. Auch
hier werden lediglich geringe mengen an Wirkstoff aus dem Wirkstoffdepot 1 an
das Gefäßlumen abgegeben. Die Vorteile, wie zu 7c beschrieben, bestehen
auch hier.
-
8a zeigt
einen Querschnitt einer Stentstrebe 22 mit einem die Stentstrebe
umgebenes Wirkstoffdepot 1 und Verbindungsmechanismus 30.
-
In 8b wird
der Verbindungsmechanismus 31 des Wirkstoffdepots 1 vergrößert
dargestellt. Bei dem Verbindungsmechanismus 31 handelt
es sich bei dem einen Ende des Wirkstoffdepots um eine Einkerbung,
die ggf. durch Fräsen in das Wirkstoffdepot eingebracht
werden kann und bei dem gegenüberliegendem zweiten Ende
des Wirkstoffdepots um eine Ausstülpung, die geeignet ist
in die Einkerbung passend gesteckt zu werden, und so eine feste
Verbindung der beiden Enden des Wirkstoffdepots zu bewirken.
-
In 8c wird
der Verbindungsmechanismus 32 des Wirkstoffdepots 1 vergrößert
dargestellt. Bei dem Verbindungsmechanismus 32 handelt
es sich um einen Verbindungsmechanismus nach L-Form, wobei die sich
gegenüberliegenden Enden der Wirkstoffdepots jeweils spiegelverkehrte
L-förmige Enden aufweisen, die passend aufeinander gesteckt
werden können und so eine feste Verbindung der Enden des
Wirkstoffdepots 1 bewirken.
-
In 8d wird
ein Verbindungsmechanismus 33 des Wirkstoffdepots 1 vergrößert
dargestellt. Der Verbindungsmechanismus 33 kennzeichnet
sich dadurch, dass die beiden gegenüberliegenden Enden
des Wirkstoffdepots 1 jeweils in Hakenform vorliegen und
ineinander eingehakt werden und so eine feste Verbindung der Enden
des Wirkstoffdepots 1 bewirken.
-
In 8e wird
ein Verbindungsmechanismus 34 des Wirkstoffdepots 1 vergrößert
dargestellt. Der Verbindungsmechanismus 34 entspricht im
Prinzip dem Verbindungsmechanismus in L-Form, wie bereits in 8c beschrieben,
jedoch unterscheidet sich der Verbindungsmechanismus 34 dadurch,
dass die aufeinanderliegenden Fläche 341 Ausstülpungen aufweist
und die Fläche 342 entsprechende Einkerbungen
aufweist und so eine feste Verbindung der Enden des Wirkstoffdepots 1 bewirken.
-
9a zeigt
einen Querschnitt einer Stentstrebe 22 mit Wirkstoffdepot 1,
das im Bereich 4 überlappend angeordnet ist. Diese
Art der Verbindung kann entweder über die Eigenspannung
des Wirkstoffdepots 1 oder über einen geeigneten
Klebstoff in der Posi tion 4 angebracht werden. Als bevorzugte Klebestoffe
eignen sich Sekundenkleber aus der Klasse der Acrylate, Fibrinkleber,
Fette und Polysaccharide.
-
9b zeigt
einen Querschnitt einer Stentstrebe 22 mit Wirkstoffdepot 1,
das im Bereich 4 überlappt und einem weiteren
Wirkstoffreservoir 5, das vorzugsweise abluminal angeordnet
ist. In dieser Ausgestaltung weist das Wirkstoffdepot 1 vorzugsweise
keinen Wirkstoff auf. Das Wirkstoffdepot wird entweder durch Eigenspannung
oder durch zusätzliches Kleben im Bereich 4 in
Form gebracht. In dieser Ausgestaltung weist das Reservoir 5 des
Wirkstoffdepots 1 ein oder mehrere Wirkstoffe, vorzugsweise
antiproliferative Wirkstoffe auf.
-
In 9c wird
schematisch ein Querschnitt des Wirkstoffreservoir 5 des
Wirkstoffdepots 1, wie in 9b, nun
als Wirkstoffreservoir 51 mit einer homogenen Wirkstoffverteilung
eines oder mehrerer Wirkstoffe dargestellt.
-
In 9d wird
das Wirkstoffreservoir 5 des Wirkstoffdepots 1 gemäß 9b als
Reservoir 52 dargestellt, wobei der Wirkstoff homogen verteilt
ist und über diese Schicht ein Top Coat 53 beschichtet ist,
der die Freisetzung des oder der Wirkstoffe im Reservoir 52 beeinflusst.
-
In 9e wird
ein Wirkstoffreservoir 5 eines Wirkstoffdepots 1 gemäß 9b in
einer bevorzugten Ausgestaltung dargestellt. Hierbei enthält
das Reservoir 52 eine homogene Verteilung eines Wirkstoffes
und das Reservoir 54 eine homogene Verteilung eines weiteren
Wirkstoffes. Hierdurch wird eine dual-drug-Applikation ermöglicht.
-
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
-
Diese Liste
der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert
erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information
des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen
Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt
keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
-
Zitierte Patentliteratur
-
- - US 6896695 [0043, 0111, 0115]
- - US 2006/241742 [0043]
- - US 5968083 [0043]
- - EP 1430854 [0043]
- - US 6197047 [0043]
- - EP 0884985 [0043]