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Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische, zur oralen Einnahme bestimmte Zusammensetzung, Verfahren zur Maskierung und Beschleunigung des Wirkungseintritts eines bitteren oder auf sonstige Weise unangenehm schmeckenden Wirkstoffs sowie die Verwendung einer pharmazeutischen Hilfsstoffformulierung zur Maskierung des Geschmacks eines oder mehrerer bitter oder auf sonstige Weise unangenehm schmeckender Wirkstoffe sowie zur Beschleunigung des Wirkungseintritts eines oder mehrerer Wirkstoffe.
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Viele pharmazeutische Wirkstoffe können wegen ihres bitteren oder auf sonstige Weise unangenehmen Geschmackes nicht ohne Geschmackskorrigentien als flüssige Zubereitung oder Zubereitung zum Auflösen im Mund formuliert werden.
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Die Maskierung eines unangenehm schmeckenden Arzneistoffs ist eine der wichtigsten Aufgaben der Entwicklung von Arzneimitteln zur peroralen oder oralen Anwendung. Während bei festen Darreichungsformen zur perorale Einnahme die Geschmacksmaskierung meistens leicht durch einen funktionellen Überzug erreicht werden kann, ist die Optimierung des Geschmacks bei flüssigen Arzneiformen oder Arzneiformen, die im Mund aufgelöst werden sollen, häufig eine große Herausforderung, insbesondere, wenn es sich bei dem unangenehmen Geschmack um einen bitteren Geschmack handelt, der von allen unangenehmen Geschmacksrichtungen am schwierigsten zu maskieren ist.
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Flüssige Arzneiformen oder Arzneiformen, die im Mund aufgelöst werden sollen, sind z. B. wegen einer leichteren Einnahme oder eines rascheren Wirkungseintritts häufig von Vorteil. Bei den letztgenannten Arzneiformen kann durch die Auflösung im Mund die Absorption des Wirkstoffs über die Mundschleimhaut erfolgen, was eine schnellere Anflutung des Wirkstoffes im Blut und einen schnellen Wirkungseintritt ermöglicht. Außerdem wird für Wirkstoffe, die bei Absorption im Magen-Darm Trakt einem First-Pass-Metabolismus unterliegen, z. B. Sildenafilcitrat, durch die Absorption über die Mundschleimhaut ein höherer initialer Blutplasmaspiegel erreicht.
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Die Erfindung hat sich zu Aufgabe gemacht, eine orale, insbesondere zur Auflösung im Mund bestimmte Darreichungsform von Arzneistoffen, die einen unangenehmen Geschmack besitzen und üblicherweise möglichst kurz im Mund gehalten werden, zu entwickeln.
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Demgemäß betrifft die Erfindung in einem ersten Aspekt eine pharmazeutische, zur oralen Einnahme bestimmte Zusammensetzung, die mindestens einen Wirkstoff und als pharmazeutische Hilfsstoffe mindestens einen aus Mannitol, Sorbitol, Xylitol, Maltitol, Lactitol, Erythritol, Threitol und Isomalt ausgewählten Zuckeralkohol und Natriumhydrogencarbonat umfasst.
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Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Maskierung eines bitteren oder auf sonstige Weise unangenehm schmeckenden Wirkstoffs und/oder Beschleunigung des Wirkungseintritts eines Wirkstoffs, der zur oralen Einnahme bestimmt ist, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff mit einer pharmazeutischen, zur oralen Einnahme bestimmten Hilfsstoffformulierung, die mindestens einen aus Mannitol, Sorbitol, Xylitol, Maltitol, Lactitol, Erythritol, Threitol und Isomalt ausgewählten Zuckeralkohol und Natriumhydrogencarbonat umfasst, vereinigt wird.
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In weiteren Aspekten betrifft die Erfindung die Verwendung einer pharmazeutischen Hilfsstoffformulierung, die mindestens einen aus Mannitol, Sorbitol, Xylitol, Maltitol, Lactitol, Erythritol, Threitol und Isomalt ausgewählten Zuckeralkohol und Natriumhydrogencarbonat umfasst, zur Maskierung des Geschmacks eines oder mehrerer bitter oder auf sonstige Weise unangenehm schmeckender Wirkstoffe, der bzw. die mit der Hilfsstoffformulierung vereinigt werden soll(en), sowie die Verwendung einer pharmazeutischen Hilfsstoffformulierung, die mindestens einen aus Mannitol, Sorbitol, Xylitol, Maltitol, Lactitol, Erythritol, Threitol und Isomalt ausgewählten Zuckeralkohol und Natriumhydrogencarbonat umfasst, zur Beschleunigung des Wirkungseintritts eines oder mehrerer Wirkstoffe, der bzw. die mit der Hilfsstoffformulierung vereinigt werden soll(en).
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Zunächst werden einige wichtige Ausdrücke definiert, die bei der Beschreibung der Erfindung verwendet werden.
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Der Ausdruck ”pharmazeutische Zusammensetzung” ist im Zusammenhang mit der hierin beschriebenen Erfindung breit zu verstehen. Er umfasst prophylaktisch, inhibierend, kurativ und palliativ wirkende Mittel sowie Mittel, die allgemein das physische und psychische Wohlbefinden verbessern, z. B. Nahrungsergänzungsmittel und pflanzliche Stärkungsmittel. Er schließt jedoch nicht normale, nicht mit einem zusätzlichen Wirkstoff versehene Nahrungsmittel und Getränke ein.
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Der Ausdruck ”pharmazeutische zur oralen Einnahme bestimmte Zusammensetzungen” oder einfach ”Pharmazeutische orale Zusammensetzung”, so wie hierin verwendet, ist definiert als irgendein pharmazeutisches Mittel, wie vorstehend definiert, welches im normalen Verlauf der Anwendung absichtlich heruntergeschluckt oder im Mund gekaut oder zergehen gelassen wird, wie Nahrungsergänzungsmittel, frei verkäufliche und verschreibungspflichtige Pharmazeutika und dergleichen. Jedoch soll der Ausdruck ”pharmazeutische zur oralen Einnahme bestimmte Zusammensetzungen”, so wie hierin verwendet, auch den Ausdruck ”pharmazeutische dentale Zusammensetzungen” einschließen, welcher, so wie hierin verwendet, auf irgendeine Zusammensetzung verweist, die in der Mundhöhle und/oder zur Zahnpflege verwendet wird und nicht absichtlich heruntergeschluckt wird, sondern vielmehr in der Mundhöhle für einen Zeitraum belassen und dann im wesentlichen ausgespuckt wird, wie Gummen, Zahnpasten, Zahnpflegemittel, Mundspülungen und ähnliche.
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Der Ausdruck ”pharmazeutischer Hilfsstoff” wird in seiner dem Fachmann geläufigen Bedeutung verwendet. Er bezeichnet alle in einer gebrauchsfertigen Arzneizubereitung enthaltenen Stoffe außer dem Wirkstoff. Unter ”pharmazeutischer Hilfsstoffformulierung” wird hierin eine Zusammensetzung verstanden, die pharmazeutische Hilfsstoffe, aber keine Wirkstoffe enthält.
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Der Ausdruck ”unangenehm schmeckend”, so wie hierin verwendet, ist nicht auf die wesentlichen Geschmacksrichtungen süß, sauer, bitter, umami und salzig begrenzt, sondern ist definiert als irgendein Geschmack, einschließlich süß, bitter, streng, alkalisch, adstringierend, scharf, trocken, herb, kühl, heiß, brennend, sauer, würzig, beißend, holzig, rauchig, umami, metallisch, und/oder irgendein Nachgeschmack, welcher in einer Zusammensetzung als unangenehm empfunden wird und unerwünscht ist.
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Der Begriff ”maskieren”, so wie hierin verwendet, ist definiert als das Überdecken, Verbergen und/oder Abschwächen eines unangenehmen und unerwünschten Geschmacks durch die Zugabe von Verbindungen wie Süßungsmitteln, Geschmacksstoffen und dergleichen zu Zusammensetzungen, welche eine Verbindung mit einem unangenehmen oder unerwünschten Geschmack aufweisen, wobei die Verbindung mit einem unangenehmen Geschmack unverändert bleibt, aber deren Geschmack durch die anderen Geschmacksrichtungen in der Zusammensetzung derart überdeckt wird, dass der unangenehme Geschmack durch die Person oder das Tier, welche/welches die Zusammensetzung einnimmt, nicht oder nicht als besonders störend wahrgenommen wird. Diese Art der Geschmacksüberdeckung wird im Stand der Technik auch als ”kognitive Maskierung” bezeichnet. Andere Arten der Geschmacksüberdeckung, wie beispielsweise Überziehen einer Tablette oder von Mikropellets mit einem Überzug oder Film, werden hier als Geschmacksneutralisation bezeichnet.
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Ein Hauptanliegen der Erfindung war, den bitteren oder auf sonstige Weise unangenehmen Geschmack vieler Wirkstoffen zu neutralisieren oder maskieren, damit diese leichter in oralen Zubereitungen verabreicht werden können, und zwar möglichst so, dass dabei der Kontakt des Wirkstoffs mit den Geschmacksknospen im Mund und der Mundschleimhaut nicht unbedingt auf ein Minimum begrenzt werden muss. Darüber hinaus wurde nach Möglichkeit angestrebt, dass in der gesuchten Zubereitung der Wirkstoff im Mund durch die Mundschleimhaut absorbiert werden kann, sofern die Absorptionseigenschaften des Wirkstoffs dies zulassen.
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Demgemäß musste ein Weg gefunden werden, einen unangenehmen Geschmack eines Wirkstoffs zu maskieren (kognitiv zu maskieren), wie vorstehend definiert, da andere Wege der Geschmacksneutralisation, wie Umhüllung, Verkapselung oder sonstige Einbettung z. B. durch Extrusion, Sprühtrocknung, Sprüheinbettung, Bindung an Ionentauscher, oder, wie häufig bei Flüssigkeiten angewendet, Neutralisation durch Konzentrationserniedrigung freier Arzneistoffmoleküle beispielweise durch Bildung von Molekülkomplexen (unter anderem Cyclodextrin-Einschlussverbindungen), Bildung von Ionenaustauscherkomplexen, Verwendung eines anderen Gegenions, Bildung nichtionischer Formen des Arzneistoffs oder Befilmung der Partikel in einer Suspension, und Neutralisation durch Senkung der Rezeptorkontaktzeit beispielweise durch Viskositätserhöhung, Verwendung eines lipophilen Vehikels oder Bildung partikulärer Lösungen (zum Beispiel einer Suspension), zu einem verminderten Kontakt des Wirkstoffs mit der Mundschleimhaut führen, was eine Absorption durch dieselbe behindert.
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Von einigen Wirkstoffen ist bekannt, dass sie durch die Mundschleimhaut absorbiert werden, von vielen ist es zu vermuten. Im Einzelfall muss dies durch geeignete Experimente ermittelt werden.
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Im Vorfeld der Erfindung wurden viele Rezepturen hergestellt und geprüft, die nicht den gewünschten Effekt der Geschmacksmaskierung erreichen konnten. Es z. B. wurde versucht, den Geschmack des Wirkstoffes, z. B. Sildenafilcitrat, über eine Einschlussverbindung mit Cyclodextrinen zu überdecken. Auch eine übermäßig hohe Zugabe von Zuckeralkoholen, wie z. B. Mannitol, Sorbitol, Xylitol, Maltitol, Lactitol, Erythritol, Threitol oder Isomalt, und/oder von Süßstoffen wie z. B. Acesulfam, Na-Cyclamat oder Saccharin-Na führte nicht zum Erfolg.
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Dabei wurde auch beobachtet, dass die erfindungsgemäße Zubereitung mit den verschiedensten Wirkstoffen, überraschenderweise auch mit dem Wirkstoff Sildenafil, eine schnellen Wirkungseintritt hervorruft, schneller als bei peroraler Gabe, was offensichtlich auf einer nicht zu erwartenden Absorption des Wirkstoffes über die Mundschleimhaut beruht.
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Die erfindungsgemäß verwendete Hilfsstoffformulierung umfasst einen CO2 bildenden Stoff, der in Kombination mit einem Zuckeralkohol überraschenderweise den bitteren Geschmack von Wirkstoffen zu überdecken vermag, während die separate Verwendung dieser beiden Hilfsstoffe dazu nicht in der Lage ist.
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Dabei ist es unerheblich, ob die erfindungsgemäße Zusammensetzung als trockenes Pulver, trockenes Granulat, als Komprimat (Tablette), Lyophilisat (gefriergetrocknetes Plättchen), Schmelztablette (Tablette mit sofortigem Zerfall auf der Zunge), als Waiver (wirkstoffhaltiger Film) oder als Kaugummi formuliert wird, solange die beiden genannten wichtigen Basiskomponenten enthalten sind.
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Der in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthaltene Zuckeralkohol ist aus Mannitol, Sorbitol, Xylitol, Maltitol, Lactitol, Erythritol, Threitol und Isomalt ausgewählt. Isomalt ist besonders bevorzugt, aber auch die anderen angegebenen Zuckeralkohole haben sich in Tests mit Probanden als wirkungsvoll erwiesen.
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Das Gewichtsverhältnis von Zuckeralkohol, insbesondere Isomalt, zu Wirkstoff liegt bevorzugt im Bereich von 0,5:1 bis 10:1, bevorzugter im Bereich von 1:1 bis 7:1 und besonders bevorzugt bei etwa 6:1.
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Das Gewichtsverhältnis von Natriumhydrogencarbonat zu Zuckeralkohol liegt bevorzugt im Bereich von 1:25 bis 2:1, bevorzugter von 1:15 bis 1:1 und besonders bevorzugt von 1:10 bis 1:3.
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Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann ferner eine oder mehrere pharmazeutisch geeignete organische Säuren umfassen, um die CO2-Entwicklung aus dem Natriumhydrogencarbonat zu beschleunigen. Der Fachmann weiß, welche Säuren pharmazeutisch geeignet sind. Unter ihnen befinden sich Citronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure und Oxalsäure. Citronensäure ist besonders bevorzugt, da sie wegen ihres Eigengeschmacks weiter zur Maskierung eines unangenehmen Geschmacks eines Wirkstoffs beitragen kann.
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So umfasst eine bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzung die folgenden Bestandteile in den angegebenen Mengen:
- a) Wirkstoff(e) in einer Menge von mg, bevorzugt 10 mg bis etwa 300 mg, bevorzugter etwa 25 bis etwa 150 mg;
- b) Zuckeralkohol, insbesondere Isomalt in einer Menge von etwa 50 mg bis etwa 600 mg, bevorzug etwa 100 bis etwa 300 mg;
- c) Natriumhydrogencarbonat in einer Menge von etwa 2 bis etwa 100 mg, bevorzugt etwa 20 bis etwa 50 mg; und gegebenenfalls
- d) Citronensäure in einer Menge von etwa 2 bis etwa 50 mg, bevorzugt etwa 5 bis etwa 10 mg.
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Die Wirkstoffe, die in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthalten sein können, um deren bitteren oder auf sonstige Weise unangenehmen Geschmack zu maskieren und/oder um deren Wirkungseintritt zu beschleunigen, sind z. B. aus den folgenden Wirkstoffklassen ausgewählt:
Phosphodiesterasehemmern, z. B. Sildenafil, Hydroxyhomosildenafil, Tadalafil und Vardenafil sowie Salze und andere Derivate davon;
Bronchodilatoren, z. B. Salbutamolsulfat, Terbutalinsulfat, Formoterolfumarat, Salmeterolxinafoat, Indacaterolmaleat;
Anorektika bzw. Dekongestiva, z. B. Ephedrin, Norpseudoephedrin, Phenylpropanolamin sowie Salze und Derivate davon;
Analeptika, z. B. Koffein sowie Salze und Derivate davon;
Laxantien, z. B. Natriumpicosulfat;
Nahrungsergänzungsmitteln, z. B Vitamine;
Anästhetika, z. B Lidocain, Benzocain, Prilocain;
Tranquilisern, z. B. Benzodiazepine wie Diazepam, Nitrazepam, Antazida, z. B. Hydrotalcit, Magaldrat;
Anticholinergika, z. B. Ipratropiumbromid, Tiotropiumbromid, Trospiumchlorid;
Antidiarrhoika, z. B. Loperamid;
Antitussiva, z. B. Dextrometorphan, Noscapin, Codein, Dihydrocodein sowie Salze und Derivate davon);
Mitteln gegen Nausea, z. B. Diphenhydramin, Scopolamin, Ondansetron;
H1- und H2-Antihistaminika, z. B. Diphenhydramin, Doxylamin, Famotidin, Ranitidin, Nixazitin, Roxatidin, Cetirizin, Terfenadin, Levocabastin, Loratadin, sowie andere und sowie Salze und Derivate davon;
Antiarrhythmika, z. B. Chinidin sowie Salze und Derivate davon;
Analgetika und Antipyretika vom NSAR-Typ, z. B. Acetylsalicylsäure, Paracetamol, Ibuprofen, Naproxen, Fenoprofen und Phenylbutazon sowie Salze und Derivate davon;
Analgetika vom Opioid-Typ, z. B. Fentanyl, Buprenorphin, Oxycodon, Hydromorphon, Morphin und dergleichen sowie Salze und Derivate davon:
Expektorantia, z. B. Acetylcystein, Ambroxol;
Antibiotika, z. B. Penicillin, Antibiotika vom Typ Gyrasehemmstoffe, wie Oflaxacin, Norfloxacin, Ciprofloxacin sowie andere und sowie Salze und Derivate davon und Antibiotika vom Typ der Makrolide, wie Erythromycin, Clarithromycin, Roxithromycin, sowie andere und sowie Salze und Derivate davon;
Antivirusmitteln, z. B Aciclovir, Saquinavir, Lamivudine;
Antipilzmitteln, z. B. Nystatin, Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol, Miconazol, Bifonazol;
Steroidhormonen und deren Derivaten, z. B. Prednisolon, Prednison;
Nicotin sowie Salzen und Derivate davon;
Antiepileptika, z. B. Valproinsäure sowie Salze und Derivate davon;
Antipsychotika, z. B. Risperidon;
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Antidepressiva, z. B. Fluoxetin, Paroxetin, Quetiapin sowie Salze und Derivate davon.
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Phosphodiesterasehemmer, zu denen, wie oben erwähnt, Sildenafil, Hydroxyhomosildenafil, Tadalafil und Vardenafil sowie deren Derivate und Salze zählen, sind besonders bevorzugt.
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Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können z. B. als trockenes Pulver oder trockenes Granulat in einem Beutel oder dergleichen, als Komprimat (gepresste Tablette), Lyophilisat (gefriergetrocknetes Plättchen), Schmelztablette (Tablette mit sofortigem Zerfall auf der Zunge), als Waiver (wirkstoffhaltiger Film) oder als medizinischer Kaugummi verabreicht werden.
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Alle jeweiligen, für die vorstehend genannten Darreichungsformen im Allgemeinen verwendeten weiteren Hilfsstoffe können in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthalten sein. Dazu gehören insbesondere Fließregulierungsmittel, z. B. Aerosil® (eine kolloidale hochdisperse Kieselsäure), Schmiermittel, z. B. Mg-Stearat, Formentrennmittel, z. B. Calciumarachinat, Natriumstearylfumarat oder PEG 6000, ein Zerfallsbeschleuniger, z. B. Stärke, niedrig-substituierte Hydroxypropylcellulose oder quervernetzte Kolloide wie Na-Carboxymethylcellulose, quervernetzt, Polyvinylpyrrolidon, quervernetzt, oder Na-Carboxymethylstärke, quervernetzt, Polacrilin-K und insbesondere auch alle Arten von Süßstoffen und Aromen.
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Die Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist konventionell und umfasst z. B. ein einfaches Mischen oder eine Granulation von Wirkstoff und dem Zuckeralkohol zu einer Pulvermischung oder einem Granulat, dem dann Natriumhydrogencarbonat und gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden. Spezielle Herstellungsmethoden können in den Beispielen gefunden werden.
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Bei dem erfindungsgemäße Verfahren zur Maskierung eines bitteren oder auf sonstige Weise unangenehm schmeckenden Wirkstoffs und/oder zur Beschleunigung des Wirkungseintritts desselben oder eines anderen Wirkstoffs wird demgemäß eine Hilfsstoffformulierung, die der oben beschriebenen Zusammensetzung, aber ohne Wirkstoff(e) entspricht, mit einem oder mehreren Wirkstoffen vereinigt, um deren bitteren oder auf sonstige Weise unangenehmen Geschmack zu maskieren und/oder um deren Wirkungseintritt zu beschleunigen.
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Die erfindungsgemäße Verwendung der genannten Hilfsstoffformulierung zur Maskierung eines bitteren oder auf sonstige Weise unangenehm schmeckenden Wirkstoffs und/oder zur Beschleunigung des Wirkungseintritts desselben oder eines anderen Wirkstoffs soll die Anpreisung der Hilfsstoffzusammensetzung zu diesem Zweck schützen.
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Die erfindungsgemäße Verwendung der vorstehend näher beschriebenen pharmazeutischen, zur oralen Einnahme bestimmten Zusammensetzung als pharmazeutische Zubereitung mit schnellem Wirkungseintritt soll die Anpreisung der Zusammensetzung für diesen Zweck schützen.
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Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ermöglicht die orale, mit einer Auflösung oder einem längeren Verbleiben im Mund verbundene Gabe von bitter oder auf sonstige Weise unangenehm schmeckenden Wirkstoffen. Der schlechte Geschmack wird überdeckt und die Patienten-Compliance dadurch erhöht.
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Weiter kann die Wirkung von zumindest bestimmten Arzneistoffen schneller einsetzen als bei peroraler Gabe – die Absorption durch die Mundschleimhaut ist unabhängig von den Mahlzeiten und die Bioverfügbarkeit wird durch eine gleichzeitige oder vorherige Mahlzeit nicht beeinflusst.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne sie zu beschränken.
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Beispiele
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Es folgen Beispiele für erfindungsgemäße Zusammensetzungen. Die angegebenen Zahlen in den Beispielen 1 bis 6 bedeuten g pro dargereichte Einheitsform. Beispiel 1 – Formulierungsbeispiel
| Sildenafilcitrat | 0,05 |
| Isomalt | 0,3 |
| Citronensäure | 0,01 |
| Natriumhydrogencarbonat | 0,05 |
| Aromen | q. s. |
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Die angegebenen Stoffe werden gesiebt (355) und miteinander in einem Mischer zu einer homogenen Pulvermischung verarbeitet. Der Pulvermischung kann nach Bedarf und Weiterverarbeitung ein Fließregulierungsmittel (z. B. Aerosil), ein Formentrennmittel (z. B. Calciumarachinat, Natriumstearylfumarat oder PEG 6000) und/oder ein Zerfallsbeschleuniger zugegeben werden. Die Pulvermischung wird in einen Schlauchbeutel (”StickPack”) abgefüllt. Beispiel 2 – Formulierungsbeispiel
| Sildenafilcitrat | 0,025 |
| Isomalt | 0,3 |
| Citronensäure | 0,01 |
| Natriumhydrogencarbonat | 0,05 |
| Aromen | q. s. |
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Die angegebenen Stoffe werden gesiebt (355) und miteinander in einem Mischer zu einer homogenen Pulvermischung verarbeitet. Der Pulvermischung kann nach Bedarf und Weiterverarbeitung ein Fließregulierungsmittel (z. B. Aerosil), ein Formentrennmittel (z. B. Calciumarachinat, Natriumstearylfumarat oder PEG 6000) und/oder ein Zerfallsbeschleuniger zugegeben werden. Die Pulvermischung wird zu Tabletten gepresst. Beispiel 3 – Formulierungsbeispiel
| Sildenafilcitrat | 0,1 |
| Isomalt | 0,3 |
| Citronensäure | 0,01 |
| Natriumhydrogencarbonat | 0,05 |
| Aromen | q. s. |
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Die angegebenen Stoffe werden gesiebt (355) und miteinander in einem Mischer zu einer homogenen Pulvermischung verarbeitet. Der Pulvermischung kann nach Bedarf und Weiterverarbeitung ein Fließregulierungsmittel (z. B. Aerosil), ein Formentrennmittel (z. B. Calciumarachinat, Natriumstearylfumarat oder PEG 6000) und/oder ein Zerfallsbeschleuniger zugegeben werden. Die Pulvermischung wird in einen Schlauchbeutel abgefüllt. Beispiel 4 – Formulierungsbeispiel
| Hydroxyhomosildenafil | 0,05 |
| Isomalt | 0,3 |
| Citronensäure | 0,005 |
| Natriumhydrogencarbonat | 0,05 |
| Aromen | q. s. |
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Die angegebenen Stoffe werden gesiebt (355) und miteinander in einem Mischer zu einer homogenen Pulvermischung verarbeitet. Der Pulvermischung kann nach Bedarf und Weiterverarbeitung ein Fließregulierungsmittel (z. B. Aerosil), ein Formentrennmittel (z. B. Calciumarachinat, Natriumstearylfumarat oder PEG 6000) und/oder ein Zerfallsbeschleuniger zugegeben werden. Die Pulvermischung wird in einen Schlauchbeutel abgefüllt. Beispiel 5 – Formulierungsbeispiel
| Hydroxyhomosildenafil | 0,025 |
| Isomalt | 0,3 |
| Citronensäure | 0,01 |
| Natriumhydrogencarbonat | 0,05 |
| Aromen | q. s. |
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Hydroxyhomosildenafil, Isomalt und Citronensäure werden mit absolutem Ethanol granuliert und durch ein Sieb (1000) gegeben und getrocknet. Das getrocknete Granulat wird mit Natriumhydrogencarbonat und Aromen gemischt und zu einer der oben erwähnten Darreichungsformen verarbeitet. Beispiel 6 – Formulierungsbeispiel
| Vardenafilhydrochlorid | 0,02 |
| Isomalt | 0,2 |
| Citronensäure | 0,01 |
| Natriumhydrogencarbonat | 0,02 |
| Kaugummi-Grundmasse | 0,4 |
| Aromen | q. s. |
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Die angegebenen Stoffe werden gesiebt (355) und miteinander in einem Mischer zu einer homogenen Pulvermischung verarbeitet. Der Pulvermischung kann nach Bedarf und Weiterverarbeitung ein Fließregulierungsmittel (z. B. Aerosil), ein Formentrennmittel (z. B. Calciumarachinat, Natriumstearylfumarat oder PEG 6000) und/oder ein Zerfallsbeschleuniger zugegeben werden. Die Pulvermischung wird zusammen mit weiteren Hilfsstoffen zu einem medizinischem Kaugummi verpresst.
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Beispiel 7 – Wirkungsbeispiel
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Zum Beleg der schnelleren oralen Absorption wurde eine Beobachtungsstudie an 20 Probanden durchgeführt, die die erfindungsgemäße Formulierung nach Beispiel 1 gegen das in Deutschland übliche Marktprodukt Viagra 50 mg desselben Wirkstoffs im Cross-Over-Design getestet haben. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefasst und belegen die überraschenderweise gefundene, wesentlich verkürzte Zeit bis zum Wirkungseintritt:
| | Zeit bis zum Einsetzen der Wirkung [min] |
| Proband-Nr. | Viagra 50 mg | Erfindungsgemäße Formulierung |
| 1 | 50 | 15 |
| 2 | 60 | 15 |
| 3 | 45 | 10 |
| 4 | 50 | 8 |
| 5 | 60 | 15 |
| 6 | 70 | 12 |
| 7 | 80 | 10 |
| 8 | 55 | 5 |
| 9 | 40 | 10 |
| 10 | 40 | 10 |
| 11 | 40 | 12 |
| 12 | 60 | 8 |
| 13 | 65 | 7 |
| 14 | 75 | 13 |
| 15 | 50 | 10 |
| 16 | 50 | 20 |
| 17 | 45 | 10 |
| 18 | 60 | 8 |
| 19 | 55 | 7 |
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Proband 20 hat nur die „Viagra-Probe” erhalten und hat dann die Beobachtung verlassen.
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Die Maskierung des bitteren Geschmacks wurde von 5 Versuchspersonen im Vergleich zu einer Vergleichsformulierung, die nur Isomalt enthielt, bestätigt. Beispiel 8 – Formulierungsbeispiel
| Paracetamol | 500 mg |
| Isomalt | 500 mg |
| Natriumhydrogencarbonat | 100 mg |
| Citronensäure | 25 mg |
| Aroma | 10 mg |
Beispiel 9 – Formulierungsbeispiel
| Ibuprofen | 200 mg |
| Isomalt | 600 mg |
| Natriumhydrogencarbonat | 150 mg |
| Citronensäure | 25 mg |
| Aroma | 10 mg |
Beispiel 10 – Formulierungsbeispiel
| Nicotin | 2 mg |
| Isomalt | 100 mg |
| Natriumhydrogencarbonat | 50 mg |
| Citronensäure | 10 mg |
| Aroma | 20 mg |
Beispiel 11 – Formulierungsbeispiel
| Codeinhydrochlorid | 20 mg |
| Mannitol | 100 mg |
| Natriumhydrogencarbonat | 40 mg |
| Citronensäure | 10 mg |
| Aroma | 10 mg |
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Alle Formulierungen der Beispiele 8 bis 11 waren Pulverformulierungen, denen noch ein Fließregulierungsmittel (hochdisperse Kieselsäure 0.1%) und ein Schmiermittel (Ca-Behenat 0,5–2%) zugesetzt wurde. Die Pulver wurden je nach Bedarf in einen oder mehrere Beutel abgefüllt.
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Auch Oxycodon, Ranitidin, Clarithromycin und Pseudoephedrin wurden auf ähnliche Weise formuliert.
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Die Maskierung des unangenehmen Geschmacks der Wirkstoffe wurde in allen Fällen von 5 Versuchspersonen im Vergleich zu einer Vergleichsformulierung, die nur den Zuckeralkohol enthielt, bestätigt.