DE10320732A1

DE10320732A1 - Rapid-acting anesthetics with short duration of action, especially useful during surgical intervention, comprises thiazolo-(3,2-a)-(1,3)-diazepine-3-carboxylic acid derivatives

Info

Publication number: DE10320732A1
Application number: DE2003120732
Authority: DE
Inventors: Jochen Prof. Dr. Lehmann; Hussein Ibrahim Prof. Dr. El-Subbagh; Hassan Ahmed Prof. Dr. El-Kashef
Original assignee: Buero fuer Forschungstransfer FSU
Current assignee: Buero fuer Forschungstransfer FSU
Priority date: 2003-05-05
Filing date: 2003-05-05
Publication date: 2004-12-09

Abstract

New, rapid-acting anesthetics comprise 8-substituted 5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo-(3,2-a)-(1,3)-diazepine-3-carboxylic acid derivatives (I), in dissolved in non-dissolved form. New, rapid-acting anesthetics comprise thiazolo-diazepines of formula (I) or their acid addition salts (specifically the hydrochloride, hydrobromide, phosphate, nitrate, acetate, maleate, succinate, fumarate, salicylate, sorbate, lactate, p-toluenesulfonate or naphthalene-1,5-disulfonate), in dissolved in non-dissolved form. [Image] R1, R3 - R6H, 1-7C alkyl, halo, substituted 1-4C haloalkyl, 1-4C alkoxy or 1-4C haloalkoxy; or aryl (e.g. phenyl or naphthyl) or heteroaryl (e.g. furyl, pyrrolyl, thienyl, imidazolyl, pyridinyl, pyridazinyl or pyrimidinyl), both optionally substituted and bonded directly or via N, S or a carbon bridge; R2H, Me, Et, propyl, isopropyl, butyl, substituted 1-10C alkyl, halo, optionally substituted amino or amide; X : O, S or NH (optionally reduced to hydroxy or mercapto functions); (I) optionally contains further substituents (such as halo, optionally substituted amino, 1-4C alkyl, 1-4C haloalkyl, 1-4C alkoxy, 1-4C haloalkoxy, alkylthio, alkylamino, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, aryloxy, heteroaryloxy, arylthio or arylamino); and R3 + R4 or R4 + R5 may together complete an alicyclic, aryl or heteroaryl ring. An independent claim is also included for the preparation of (I). ACTIVITY : Anesthetic. In tests in mice, intraperitoneal administration of ethyl 8-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo-(3,2-a)-(1,3)-diazepine-3-carboxylate (Ia) induced sleep in less than 1 minute and caused a sleeping time of 2.4 minutes at 100 mg/kg or 9.1 minutes at 200 mg/kg. (Ia) had LD50 681.4 mg/kg (Litchfield and Wilcoxon) in mice. MECHANISM OF ACTION : None given in the source material.

Description

Die Erfindung betrifft neue Wirkstoffe zur schnellen Herbeiführung sowie zur Aufrechterhaltung und Verstärkung von Anästhesie, insbesondere für chirurgische Eingriffe und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.The Invention relates to new active ingredients for rapid induction as well for maintenance and reinforcement from anesthesia, especially for surgical procedures and a method for their manufacture.

Es ist bekannt für chirurgische Operationen unterschiedliche Arzneimittel intravenös zu verabreichen, um Effekte sicherzustellen, wie Bewusstlosigkeit, Schmerzunempfindlichkeit, Muskelentspannung und Kontrolle der viszeralen Reflexe. Die Verwendung von intravenösen Wirkstoffen erhöht die Flexibilität und erlaubt die Reduktion der Dosierungen an Inhalationsanästhetika.It is known for surgical operations to administer various drugs intravenously Ensure effects such as loss of consciousness, insensitivity to pain, Muscle relaxation and control of visceral reflexes. The usage of intravenous Active substances increased the flexibility and allows the reduction of doses of inhalation anesthetics.

Solche intravenösen Anästhetika, entsprechend den Anforderungen der Chirurgie, wurden verfügbar durch die Einführung von Thiopental, ein ultra schnell wirkendes Barbiturat. Eine generelle Anästhesie wird sehr häufig eingeleitet durch die Injektion von Thiopental, um Schlaf zu erzeugen vor der Verabreichung weiterer Wirkstoffe, die erforderlich sind, um die Anästhesie während des chirurgischen Eingriffes aufrecht zu erhalten. Thiopental Natrium, andere schnelle Barbiturate und Benzodiazepine spielen eine wichtige Rolle in der praktischen Anästhesiologie. Thiopental Natrium gilt als Standard für den Vergleich mit neuen anästhetischen Wirkstoffen.Such intravenous anesthetics, according to the requirements of surgery, have been made available through the introduction by Thiopental, an ultra fast acting barbiturate. A general anesthesia becomes very common initiated by the injection of thiopental to produce sleep before the administration of other active ingredients that are required about anesthesia while of the surgical procedure. Thiopental sodium, other fast barbiturates and benzodiazepines play an important role Role in practical anesthesiology. Thiopental sodium is the standard for comparison with new anesthetic agents.

Barbiturate wirken im gesamten Zentralen Nervensystem (ZNS) und sind fähig, alle Arten von ZNS-Dämpfungen zu erzeugen; dies reicht von einer milden Sedierung bis zu einer generellen Anästhesie. Barbiturate können ferner die inhibierende Wirkung der Neurotransmittler GABA an den GABA_A-Rezeptoren verstärken. Der GABA_A-Rezeptor, der den Haupttyp der GABA-Rezeptoren im Gehirn darstellt, ist ein membranintegrierter Chloridionen-Kanal, über den der überwiegende Teil der inhibitorischen Neurotransmission im ZNS gesteuert wird.Barbiturates work in the entire central nervous system (CNS) and are able to produce all types of CNS damping; this ranges from mild sedation to general anesthesia. Barbiturates can also increase the inhibitory effect of the neurotransmitter GABA on the GABA _A receptors. The GABA _A receptor, which is the main type of GABA receptors in the brain, is a membrane-integrated chloride ion channel that controls the majority of the inhibitory neurotransmission in the CNS.

Intravenöse Einzeldosen von Thiopental Natrium erzeugen eine Bewusstlosigkeit innerhalb von 10 bis 20 Sekunden. Die Tiefe der Anästhesie steigt in der Regel bis zu 40 Sekunden an und fällt dann ab, bis schließlich das Bewusstsein nach etwa 20 bis 30 Minuten wiederkehrt. Im Falle großer Thiopentaldosen erfordert eine Erholung von diesem Eingriff jedoch mehrere Stunden (Hughes et al in Anesthesiologiy 1992, 76, 334–341). Thiopental wird langsam in der Leber metabolisiert. Zusammen mit anderen Faktoren, wie die Bindung an Plasmaproteine, pH-Änderungen im Blut oder Schwankungen im Blutfluss beeinflusst dies die Tiefe der Narkose, die Erholungszeit und auch die Dauer der Thiopentalwirkung (Breimer, in Clin. Pharmacokinet. 1997, 2, 93–109).Intravenous single doses of thiopental sodium produce an unconsciousness within from 10 to 20 seconds. The depth of anesthesia usually increases up to 40 seconds and falls then until finally consciousness returns after about 20 to 30 minutes. In the event of greater Thiopental doses, however, require a recovery from this procedure several hours (Hughes et al in Anesthesiologiy 1992, 76, 334-341). thiopental is slowly metabolized in the liver. Along with other factors such as binding to plasma proteins, changes in pH in the blood or fluctuations in the blood flow this affects the depth of anesthesia, the recovery time and also the duration of the thiopental effect (Breimer, in Clin. Pharmacokinet. 1997, 2, 93-109).

Thiopental Natrium wird intravenös appliziert. Es kann als Einzeldosis (Bolus), intermetierend oder als kontinuierliche Infusion injiziert werden. Kontinuierliche Infusionen jedoch erhöhen die Wahrscheinlichkeit von Überdosierungen mit einer entsprechend verlängerten Erholungsphase. Bei einzelnen oder intermittierenden Injektionen von Thiopental Natrium sollte die Konzentration nicht 2,5% in wässriger Lösung überschreiten. Bei extravaskulären Injektionen mit Konzentration höher als 2,5 können starke Schmerzen und nekrotische Veränderungen auftreten. Als Folge einer intraarteriellen Injektion von konzentrierten Thiopentallösungen, wird das arterielle Endothel in tieferen Schichten unmittelbar zerstört, im Anschluss daran auch endarterielle Gefäße. Hinzu kommen Thrombosen, verursacht durch arterielle Spasmen. Eine vaskuläre Ischemie und sogar Gangräne können die Folge sein (Marshall and Longnecker, in Goodmann and Gilman, the pharmacological basis of therapeutics, 1996, 321–323).thiopental Sodium becomes intravenous applied. It can be taken as a single dose (bolus), intermittent or be injected as a continuous infusion. Continuous infusions however increase the likelihood of overdoses with a correspondingly extended one Recovery period. For single or intermittent injections of thiopental sodium, the concentration should not be 2.5% in aqueous Exceed solution. With extravascular Injections with higher concentration than 2.5 can severe pain and necrotic changes occur. As a result an intra-arterial injection of concentrated thiopental solutions, the arterial endothelium is immediately destroyed in deeper layers, afterwards also endarterial vessels. in addition come thrombosis caused by arterial spasms. Vascular ischemia and even gangrene can the consequence (Marshall and Longnecker, in Goodmann and Gilman, the pharmacological basis of therapeutics, 1996, 321-323).

Die anästhetische Wirkung von Thiopental Natrium verläuft parallel zur Konzentration im Blut, welches das ZNS erreicht, da die hohe Fettlöslichkeit von Thiopental Natrium ein Durchdringen der Bluthirnschranke ohne erkennbare Verzögerungen ermöglicht. Die Beendigung des anästhetischen Effekts erfolgt rasch, nach ungefähr 5 Minuten und wird ausschließlich durch die Rückverteilung des Arzneistoffes im gut durchbluteten Gewebe bestimmt. Nach einem raschen anfänglichen Abfall fällt die Blutkonzentration langsamer über mehrere Stunden hinweg ab, da der Wirkstoff durch Körperfett aufgenommen und dann metabolisiert wird. Die Folge ist, dass Thiopental Natrium einen lang anhaltenden Hangover induziert. Eine Gesamtdosis von 1 g Thiopental sollte generell nicht überschritten werden, möchte man zu lange Erholungszeiten vermeiden. Je größer die anfängliche Initialdosis von Thiopental Natrium sein muss, desto größer müssen es auch die Folgedosierungen sein, auch bei Patienten von gleicher Größe. Patienten, bei denen große Initialdosen von Thiopental Natrium erforderlich sind, werden aus der Narkose erwachen, obwohl die noch vorhandene Plasmakonzentration eine Schlafphase aufrecht erhalten sollte. Die Ursache dieser akuten Toleranz ist nicht bekannt (Marshall et al in Goodman and Gilman, the pharmacological basis of therapeutics 1996, 321–323). Aus diesem Grund kann Thiopental Natrium nicht benutzt werden, um eine längere Anästhesie aufrecht zu erhalten, geeignet ist es nur als Initialnarkotikum.The anesthetic The effect of thiopental sodium is parallel to the concentration in the blood that reaches the CNS because of its high fat solubility of thiopental sodium penetration of the blood-brain barrier without noticeable delays allows. The termination of the anesthetic Effect takes place quickly, after about 5 minutes and is only through the redistribution of the drug in well-perfused tissue. After one rapid initial Waste falls the blood concentration slower over for several hours since the active ingredient is caused by body fat is absorbed and then metabolized. The result is that thiopental Sodium induces a long-lasting hangover. A total dose one should not exceed 1 g thiopental in general Avoid recovery times that are too long. The larger the initial loading dose of thiopental Sodium needs to be, the bigger it needs to be the subsequent doses should also be the same, even for patients Size. patients where big Initial doses of thiopental sodium are required of anesthesia wake up even though the plasma concentration still present should maintain a sleep phase. The cause of this acute Tolerance is not known (Marshall et al in Goodman and Gilman, the pharmacological basis of therapeutics 1996, 321-323). Out because of this, thiopental sodium cannot be used to treat a longer anesthesia It is only suitable as an initial anesthetic.

Die Erholungsphase nach einer Thiopentalverabreichung sollte charakterisiert sein durch ein sanftes und schnelles Erwachen aus der Bewusstlosigkeit. Treten jedoch postoperative Schmerzen auf, kann starke Rastlosigkeit eintreten und Analgetika müssen verabreicht werden. Thiopental und andere Barbiturate sind jedoch sehr schwache Analgetika und können sogar die Sensibilität gegenüber Schmerzen erhöhen. Hinzu kommt, dass die Erholungsphase nach einer Thiopentalnarkose oft begleitet wird von Schüttelfrost, da während der Narkose die Körpertemperatur herabgesetzt wird und nun wieder auf einen normalen Wert zurück kommen muss. Hinzu kommt eine Absenkung des Blutdruckes, weswegen die Patienten vorsichtig zu bewegen sind.The Recovery phase after a thiopental administration should be characterized through a gentle and quick awakening from unconsciousness. However, if postoperative pain occurs, there may be severe restlessness enter and need analgesics be administered. However, thiopental and other barbiturates are very weak analgesics and can even sensitivity across from Increase pain. In addition, the recovery phase after a thiopental anesthesia is often accompanied by chills, there while the anesthetic is the body temperature is reduced and now return to a normal value got to. In addition, there is a drop in blood pressure, which is why the patients are to be moved carefully.

Thiopental Natrium führt zu einer dosisabhängigen Depression der Atmung, die schwerwiegend sein kann. Das Minutenvolumen kann erheblich reduziert sein, ebenso die funktionelle Atemkapazität, insbesondere wenn Hustenreiz besteht (Marshall et al., in A Practice of Anesthesia, Henly, D. and Cohen, P., eds. 1995, 119–145). Durch erhöhte Dosen von Thiopental Natrium können sich diese Effekte verstärken, und die Atmung kann nur durch Bewegen des Diaphragmas aufrecht erhalten werden.thiopental Sodium leads to a dose-dependent Depression of breathing, which can be severe. The minute volume can be significantly reduced, as can the functional breathing capacity, in particular if there is an urge to cough (Marshall et al., in A Practice of Anesthesia, Henly, D. and Cohen, P., eds. 1995, 119-145). Through increased doses of thiopental sodium can these effects increase, and breathing can only be maintained by moving the diaphragm become.

In Fällen von inneren Blutungen oder anderen Formen von Hypovolumina, Kreislaufinstabilität, Sepsis, Vergiftungen oder Schock kann die Verabreichung von normalen Dosen an Thiopental Natrium Blutdruckabfall, Kreislaufzusammenbruch und kardionale Probleme zur Folge haben. Der cerebrale Blutfluss und die cerebrale Metabolisierungsrate sind unter dem Einfluss von Thiopental Natrium und anderen Barbituraten reduziert. Der intracerebrale Druck ist signifikant reduziert. Dieser Effekt wird andererseits klinisch genutzt bei pathologischen Situationen, bei denen ein erhöhter intracrinealer Druck zu erwarten ist (Shapiro, in Anesthesiology, 1975, 43, 445–471). Thiopental Natrium beeinflusst die uterine Kontraktion nur gering, aber es ist durchlässig an der Plazenta und wirkt auf den Fötus.In make internal bleeding or other forms of hypovolumina, circulatory instability, sepsis, poisoning or shock may be the administration of normal doses to thiopental Sodium blood pressure drop, circulatory collapse and cardiac problems have as a consequence. The cerebral blood flow and the cerebral metabolism rate are under the influence of thiopental sodium and other barbiturates reduced. The intracerebral pressure is significantly reduced. This On the other hand, effect is used clinically in pathological situations, where an increased intracrineal pressure is expected (Shapiro, in Anesthesiology, 1975, 43, 445-471). Thiopental sodium has little effect on uterine contraction, but it's permeable to it the placenta and acts on the fetus.

Benzodiazepine wurden eingeführt zur Behandlung von Angstzuständen, und eine große Zahl von Derivaten mit sedierenden anxiolytischen, anticonvulsiven und muskelrelaxierenden Eigenschaften wurden hergestellt. Schlaf und Bewusstlosigkeit können mit großen Dosen an Benzodiazepinen herbeigeführt werden. Benzodiazepine sind keine Analgetika, welche bei alleiniger Benutzung auch keine Narkose herbeiführen. Es ist erforderlich, mehrere Wirkstoffe zu kombinieren, um ein chirurgisch erforderliches Niveau an Anästhesie zu erreichen, mit einem ausgeglichenen Zusammenspiel von Sedierung, Analgesie, Amnesie, Entspannung und Abwesenheit von Reflexen. Als alleinige Wirkstoffe sind Benzodiazepine nützlich bei Vorgängen, die keine Analgesie erfordern, wie z. B. Endoskopien, Herzdämpfung, Herzkateterisierung und eine Reihe von radiodiagnostischen Eingriffen (Marshall et al., in Goodman and Gilman, the pharmacological basics of therapeutics, 1996, 233–235).benzodiazepines were introduced to treat anxiety, and a big one Number of derivatives with sedative anxiolytic, anticonvulsive and muscle relaxant properties were created. sleep and can pass out with big Doses of benzodiazepines are brought about. benzodiazepines are not analgesics, which, when used alone, are not Introduce anesthesia. It is necessary to combine several active ingredients to make one surgical required level of anesthesia to achieve, with a balanced interplay of sedation, Analgesia, amnesia, relaxation and absence of reflexes. As Sole active ingredients are useful in processes that involve benzodiazepines do not require analgesia, such as B. endoscopy, cardiac arrest, Cardiac catheterization and a range of radio diagnostic interventions (Marshall et al., In Goodman and Gilman, the pharmacological basics of therapeutics, 1996, 233-235).

Um eine Anästhesie herbeizuführen, werden Benzodiazepine intravenös verabreicht. Damit unangenehmes Brennen vermindert und venöse Thrombosen vermieden werden, welche die Verabreichung von Diazepam begleiten können, sollten Benzodiazepine sehr langsam in einen Nebenarm einer laufenden intravenösen Infusion gegeben werden. Nach der Injektion von Diazepam wird der Wirkstoff rasch im Gehirn verteilt aber im Gegensatz zu Thiopental vergehen mehrere Minuten bevor eine Bewusstseinstrübung einsetzt. Deshalb wird Diazepam im Sinne einer präanästhetischen Medikation eine Stunde bevor der Patient in den Operationssaal gebracht wird eingesetzt. In den üblichen Dosierungen, die verwendet werden, um eine Anästhesie zu unterhalten oder herbeizuführen, verursachen die Benzodiazepine Sedierung, eine Reduktion des Angstgefühles und eine Amnesie bei mindestens der Hälfte aller Patienten. Diese Amnesie kann bis zu sechs Stunden anhalten (Marshall et al., in Goodman and Gilman, the pharmacological basis of therapeutics 1996, 233–335). Benzodiazepine verursachen nur eine moderate Absenkung des Kreislaufes und der Atmung. Höhere Dosen können einen 20%igen Abfall des systemischen Blutdrucks und des vaskulären Widerstandes verursachen. Eine vorübergehende Apnoe kann einer raschen Injektion von Diazepam folgen und Möglichkeiten der Beatmung sollten immer zur Verfügung stehen. Diazepam verursacht keine Emesis noch verhindert sie ein solche und hat geringen Effekt auf renale, hepatische oder reproduzierende Funktionen. Obwohl Diazepam eine Relaxation der zentralgesteuerten Muskulatur verursacht, hat es keinen Effekt auf das neuromuskuläre System und verstärkt weder noch antagonisiert es die Wirkung spezifischer Muskelrelaxantien.Around an anesthesia bring about, become intravenous to benzodiazepines administered. This reduces uncomfortable burning and venous thrombosis avoided, which accompany the administration of diazepam can, Benzodiazepines should be running very slowly in a side arm intravenous Infusion. After the injection of diazepam, the In contrast to thiopental, active ingredient is rapidly distributed in the brain it takes several minutes before the consciousness begins to cloud. Therefore, diazepam becomes a in the sense of a pre-anesthetic medication Hour before the patient is brought into the operating room. In the usual Dosages used to maintain or maintain anesthesia bring about, cause the benzodiazepines to sedate, reduce anxiety and amnesia in at least half of all patients. This Amnesia can last up to six hours (Marshall et al., In Goodman and Gilman, the pharmacological basis of therapeutics 1996, 233-335). benzodiazepines cause only a moderate decrease in circulation and Breathing. higher Cans can a 20% drop in systemic blood pressure and vascular resistance cause. A temporary one Apnea can follow a rapid injection of diazepam and options ventilation should always be available. Causes diazepam no emesis does not prevent it and has little effect for renal, hepatic or reproductive functions. Although diazepam has caused relaxation of the centrally controlled muscles it has no effect on the neuromuscular system and neither amplifies it it still antagonizes the effects of specific muscle relaxants.

Wesentliches molekulare Target für die Benzodiazepine sind die inhibitorischen Neurotransmittler-Rezeptoren, welche direkt durch die Aminosäure GABA aktiviert werden. Der vorwiegende Typ von GABA-Rezeptoren im Hirn, genannt GABA_A-Rezeptor, ist ein integraler membranerer Chloridionen-Kanal, der den Hauptanteil der schnellen inhibitorischen Neurotransmission im ZNS steuert. GABA_B-Rezeptoren werden nicht von Benzodiazepin beeinflusst. Die Benzodiazepine binden direkt an den Rezeptor/Ionenkanalkomplex und modulieren seine Aktivität allosterisch. Im Gegensatz zu Barbituraten beeinflussen Benzodiazepine nicht direkt die GABA_A-Rezeptoren, sondern benötigen GABA, um ihren Effekt zu entwickeln (Marshall et al., in Goodman and Gilmann, the pharmacological basis of therapeutics 1996, 233–235).An essential molecular target for the benzodiazepines are the inhibitory neurotransmitter receptors, which are activated directly by the amino acid GABA. The predominant type of GABA receptors in the brain, called the GABA _A receptor, is an integral membrane-based chloride ion channel that controls the majority of the rapid inhibitory neurotransmission in the CNS. GABA _B receptors are not affected by benzodiazepine. The benzodiazepines bind directly to the receptor / ion channel complex and modulate its activity allosterically. In contrast to barbiturates, benzodiazepines do not directly influence the GABA _A receptors, but rather need GABA to develop their effect (Marshall et al., In Goodman and Gilmann, the pharmacological basis of therapeutics 1996, 233-235).

Der Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, neue Wirkstoffe zur Erzeugung, Aufrechterhaltung und Verstärkung von Anästhesie anzugeben, welche im Vergleich zu bekannten Hypnotika eine schneller einsetzende Wirkung und eine kürzere Wirkdauer zeigen, ohne eine akute Gewöhnung zu entwickeln oder signifikante Nebeneffekte zu bewirken, wie sie beispielsweise bei der Verabreichung von Thiopental-Natrium auftreten.The The object of the invention is to create new active ingredients, Maintenance and reinforcement of anesthesia indicate which one is faster compared to known hypnotics onset and a shorter Show duration of action without developing an acute habit or significant To cause side effects, such as those in administration of thiopental sodium occur.

Überraschend wurden die im Anspruch 1 aufgeführten Thiazolo-[3,2-a][1,3]diazepin-Derivate der allgemeinen Formel I:

gefunden. R₁, R₃, R₄, R₅, R₆ in der Formel I repräsentieren unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit ein bis sieben Kohlenstoffatomen, Halogen, substituiertes Haloalkyl, Alkoxy oder Haloalkoxy, in dem das Alkyl geradkettig oder verzweigt ist, mit ein bis vier Kohlenstoffatomen. Die Haloderivate können mono-, di-, tri- oder polyhalogeniert sein. Optionale Substituenten schließen ein Halogen, Amino, substituiertes Amino, Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, Halo-(C₁-C₄) Alkyl, Alkoxy oder Haloalkoxy mit ein bis vier Kohlenstoffatom in der Alkylgruppe.The thiazolo [3,2-a] [1,3] diazepine derivatives of the general formula I listed in claim 1 were surprising:

found. R ₁ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , R ₆ in formula I independently represent hydrogen, straight-chain or branched alkyl having one to seven carbon atoms, halogen, substituted haloalkyl, alkoxy or haloalkoxy in which the alkyl is straight-chain or branched , with one to four carbon atoms. The halo derivatives can be mono-, di-, tri- or polyhalogenated. Optional substituents include halogen, amino, substituted amino, alkyl of one to four carbon atoms, halo (C ₁ -C ₄ ) alkyl, alkoxy or haloalkoxy having one to four carbon atoms in the alkyl group.

R₁, R₃, R₄, R₅ und R₆ in der Formel I repräsentieren zusätzlich unabhängig voneinander Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, direkt angebunden oder angebunden über NH, S oder eine Kohlenstoffbrücke, wie z. B. carbozyklische Aromaten, einschließlich Phenyl, Naphthyl, heterocyklische Gruppen, einschließlich Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinylgruppen. Optionale Substituenten an diesen Gruppen schließen ein Halogen, wie Chlor, Brom und Fluor, C₁-C₅ lineare oder verzweigte Alkylketten, wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methoxy und Ethoxy oder Halogenalkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen; Alkylthio, Alkylamino, Arylthio, Heteroarylthio, Arylamino, Heteroarylthio, Arylamino, Heteroarylamino.
R₂ ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder substituiertes geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, oder Halogen, Amino oder substituiertes Amino, einschließlich entsprechender Amide. Optionale Substituenten schließen ein: Alkyle, Cykloalkyl, Aryl oder Heteroarylgruppen.
R₃ kann auch zusammen mit R₄ substituierte alicyklische Ringe, Aryl- oder Heteroaryl-Ringsysteme bilden. R₄ kann ebenfalls zusammen mit R₅ substituierte alicyklische Ringe, Aryl- oder Heteroaryl-Ringsysteme bilden. X ist in Formel I Sauerstoff, Schwefel oder NH, optional auch reduziert zu Hydroxyl oder Mercapto-Funktionen. Diese Hydroxy oder Mercapto-Funktionen können alkyliert werden mit R₆, welche geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen darstellt mit ein bis sieben Kohlenstoffatomen, oder aryliert werden mit carbocyklischen Aromaten, wie z. B. substituiertes Phenyl und Naphthyl, heterocyklische Gruppen, die beispielsweise einschließen substituiertes Furyl, Pyrrolyl, Thinyl Imidazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl und Pyrimidinyl.R ₁ , R ₃ , R ₄ , R ₅ and R ₆ in formula I additionally independently represent aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, directly attached or attached via NH, S or a carbon bridge, such as. B. carbocyclic aromatics including phenyl, naphthyl, heterocyclic groups including furyl, pyrrolyl, thienyl, imidazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl groups. Optional substituents on these groups include halogen such as chlorine, bromine and fluorine, C ₁ -C ₅ linear or branched alkyl chains such as e.g. As methyl, ethyl, propyl, isopropyl, alkoxy with one to three carbon atoms, such as. B. methoxy and ethoxy or haloalkoxy having one to three carbon atoms; Alkylthio, alkylamino, arylthio, heteroarylthio, arylamino, heteroarylthio, arylamino, heteroarylamino.
R ₂ is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or substituted straight-chain or branched alkyl having up to ten carbon atoms, or halogen, amino or substituted amino, including corresponding amides. Optional substituents include: alkyls, cycloalkyl, aryl or heteroaryl groups.
R ₃ can also form substituted alicyclic rings, aryl or heteroaryl ring systems together with R ₄ . R ₄ can also form substituted alicyclic rings, aryl or heteroaryl ring systems together with R ₅ . X in formula I is oxygen, sulfur or NH, optionally also reduced to hydroxyl or mercapto functions. These hydroxy or mercapto functions can be alkylated with R ₆ , which represents straight-chain or branched alkyl groups with one to seven carbon atoms, or arylated with carbocyclic aromatics, such as, for example, B. substituted phenyl and naphthyl, heterocyclic groups including, for example, substituted furyl, pyrrolyl, thinyl imidazolyl, pyridinyl, pyridazinyl and pyrimidinyl.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Salze vorliegen. Die Säuren, mit denen die besagten Verbindungen derartige Salze bilden können, sind vorzugsweise Hydrohalogensäuren, wie z. B. Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, monofunktionelle und bifunktionelle Carbonsäuren, Hydroxycarbonsäuren, wie z. B. Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Sorbinsäure, Milchsäure, Sulfonsäuren, wie para-Toluolsulfonsäure, und Naphtalin-1,5-disulfonsäure.The compounds of the invention can also present as salts. The acids, with which said compounds can form such salts preferably hydrohalic acids, such as B. hydrochloric acid and hydrobromic acid, Phosphoric acid, Nitric acid, monofunctional and bifunctional carboxylic acids, hydroxycarboxylic acids, such as z. B. acetic acid, maleic acid, Succinic acid, fumaric acid, Tartaric acid, Salicylic acid, sorbic acid, lactic acid, sulfonic acids, such as para-toluene sulfonic acid, and naphthalene-1,5-disulfonic acid.

Die Unteransprüche enthalten weitere vorteilhafte Ausführungen der Erfindung und Möglichkeiten zur Herstellung der Verbindungen.The under claims contain further advantageous embodiments of the invention and possibilities to make the connections.

Die vorgeschlagenen neuen Thiazolo-[3,2-a][1,3]diazepin-Derivate überwinden viele der eingangs genannten Nachteile und Probleme, die für gewöhnlich mit der Verabreichung von Thiopental-Natrium oder Benzodiazepinen als intravenöse anästhetische Wirkstoffe verbunden sind und stellen intravenöse Anästhetika dar, die nicht nur Anästhesie erzeugen, sondern auch, insbesondere während eines chirurgischen Eingriffes, eine Anästhesie aufrecht erhalten können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen im Vergleich mit Thiopental-Natrium ein sehr schnelles Einsetzen der Wirkung und eine kürzere Wirkdauer. Sie entwickeln dabei keine akute Gewöhnung und zeigen auch keine signifikanten Nebeneffekte, wie sie bei der Verabreichung von Thiopental-Natrium auftreten.The proposed new thiazolo [3,2-a] [1,3] diazepine derivatives overcome many of the disadvantages and problems mentioned at the outset, which are usually associated with the administration of thiopental sodium or benzodiazepines as intravenous anesthetic active substances, and are intravenous Anesthetics are those that not only produce anesthesia, but can also maintain anesthesia, especially during a surgical procedure. Compared to thiopental sodium, the compounds according to the invention show a very rapid onset of action and a shorter duration of action. You develop in the process no acute habituation and show no significant side effects, such as those that occur with the administration of thiopental sodium.

Thiazolo[3,2-a][1,3]diazepin-Verbindungen sind prinzipiell gut verfügbar und konnten erhalten werden (vgl. Abbildung) unter Verwendung von Methoden, die von P. Molina et al (J. Org. Chem. 1993, 58, 5264–5270) und P. Imming (Arch. Pharm., Weinheim, 1995, 238, 207–215) publiziert worden sind. Zur Herstellung der erfindungsmäßen Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel I wurden 2-Amino-5-substituierten Thiazol-4-carboxylate der allgemeinen Formel II

dargestellt nach an sich bekannten Methoden, publiziert durch R. Kuhn et al. in Ann. Chem. 1951, 571, 44–56 und B. Plouvier et al in J. Heterocyclic Chem. 1989, 26, 1643–51.In principle, thiazolo [3,2-a] [1,3] diazepine compounds are readily available and could be obtained (see figure) using methods described by P. Molina et al (J. Org. Chem. 1993, 58, 5264-5270) and P. Imming (Arch. Pharm., Weinheim, 1995, 238, 207-215). To prepare the compounds according to the invention according to general formula I, 2-amino-5-substituted thiazole-4-carboxylates of general formula II

represented by known methods, published by R. Kuhn et al. in Ann. Chem. 1951, 571, 44-56 and B. Plouvier et al in J. Heterocyclic Chem. 1989, 26, 1643-51.

Die Verbindungen der Formel II wurden mit geeigneten Säurechloridderivaten der Formel III

bei denen Y für Brom oder Chlor steht, vorzugsweise Brom und wasserfreies Kaliumcarbonat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Toluol, Ethylbenzol, o-, m-, und p-Xylol, Oktan, Nonan und Isopropylbenzol, vorzugsweise Toluol und Ethylbenzol, bei Temperaturen zwischen 100°C und 150°C, vorzugsweise zwischen 100°C und 120°C, acyliert.The compounds of formula II were with suitable acid chloride derivatives of formula III

where Y is bromine or chlorine, preferably bromine and anhydrous potassium carbonate, in a suitable solvent such as toluene, ethylbenzene, o-, m-, and p-xylene, octane, nonane and isopropylbenzene, preferably toluene and ethylbenzene, at temperatures between 100 ° C and 150 ° C, preferably between 100 ° C and 120 ° C, acylated.

Die dabei entstehenden Produkte der allgemeinen Formel IV

die durch Chromatographie über Kieselgel oder neutrales Aluminiumoxid gereinigt werden können, werden zyklisiert mit sekundären Aminen, wie z. B. Diethylamin, Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, N-Methylpiperazin, vorzugsweise Pyrrolidin und Piperidin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Toluol, Ethylbenzol, o-, m-, und p-Xylol, Isopropylbenzol, vorzugsweise Toluol, o-Xylol, bei Temperaturen zwischen 100°C und 180°C, vorzugsweise zwischen 120°C und 130°C.The resulting products of the general formula IV

which can be purified by chromatography on silica gel or neutral aluminum oxide, are cyclized with secondary amines, such as. B. diethylamine, pyrrolidine, morpholine, piperidine, N-methylpiperazine, preferably pyrrolidine and piperidine, in a suitable solvent, such as. B. toluene, ethylbenzene, o-, m-, and p-xylene, isopropylbenzene, preferably toluene, o-xylene, at temperatures between 100 ° C and 180 ° C, preferably between 120 ° C and 130 ° C.

Es entstehen Produkte der allgemeinen Formel V

welche wiederum durch Chromatographie über Kieselgel oder neutrales Aluminiumoxid gereinigt werden können.Products of the general formula V are produced

which in turn can be purified by chromatography on silica gel or neutral aluminum oxide NEN.

Die Verbindungen der Formel V wurden mit Phosphoroxytrichlorid zu 8-Chloroanalogen der allgemeinen Formel VI

umgesetzt, welche dann direkt zur Umsetzung gebracht wurden mit R₆-XH und wasserfreien Kaliumcarbonat in einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. Aceton, Ethanol, Methylethylketon, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Diphenyläther, vorzugsweise Methylethylketon, Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 60°C und 200°C, vorzugsweise zwischen 120°C und 160°C. Die entstehenden erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können ebenfalls gereinigt werden durch Chromatographie über Kieselgel und neutralem Aluminiumoxid.The compounds of the formula V were converted to 8-chloro analogs of the general formula VI using phosphorus oxytrichloride

implemented, which were then directly reacted with R ₆ -XH and anhydrous potassium carbonate in a suitable solvent such as acetone, ethanol, methyl ethyl ketone, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, diphenyl ether, preferably methyl ethyl ketone, dimethylformamide at temperatures between 60 ° C and 200 ° C, preferably between 120 ° C and 160 ° C. The resulting compounds of general formula I according to the invention can also be purified by chromatography on silica gel and neutral aluminum oxide.

Repräsentative Möglichkeiten für solche Synthesen werden in den Beispielen 1 und 2 beschrieben.Representative possibilities for such Syntheses are described in Examples 1 and 2.

Die Erfindung soll nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert werden.The The invention will be explained in more detail below with the aid of examples.

Mäuse beiderlei Geschlechts (22–28 g) wurden eingesetzt, um die Evaluierung auf ultraschnell wirkende hypnotische Aktivität durchzuführen. Die Mäuse wurden in Käfigen gehalten bei Temperaturen von 20 ± 2°C mit einem Tag-Nacht-Zyklus von 12 Stunden und gefüttert mit Standardnahrung und Wasser ad libitum. Die Verbindungen der Formel I wurden gelöst mit 15% Cremophor EL (ein Derivat aus Castor-Öl und Ethylenoxid, Sigma Chemical Co) in destilliertem Wasser. Die hypnotische Aktivität wurde dann untersucht nach intravenöser (iv) und nach intraperitonealer (ip) Verabreichung. Zwei Dosierungen der Verbindung, entsprechend Formel I (50 und 100 mg/kg) wurden intravenös injiziert bei zwei Gruppen von Mäusen. Jede Gruppe bestand aus zehn Mäusen. Die Schlafzeit wurde aufgenommen für jede Maus und sie wurde verglichen mit den Schlafzeiten einer Kontrollgruppe. Der Effekt der Verbindung mit Formel I bei intravenöser Gabe zusätzlich zu Thiopental Natrium (Intraval sod. May & Baker LTD, England) wurde ebenso evaluiert. Drei Gruppen von Mäusen, jede bestehend aus zehn Tieren, wurde also eingesetzt. Der ersten Gruppe (Kontrollgruppe) wurde das Lösungsmittel mit 15% Cremophore EL injiziert, die zweite Gruppe wurde mit 50 mg/kg und die dritte Gruppe mit 100 mg/kg der Verbindung entsprechend Formel I behandelt. Allen Mäusen in den drei Gruppen wurden danach 50 mg/kg Thiopental Natrium intravenös verabreicht. Die verstrichene Zeit zwischen dem Verlust und des Wiedereintretens des „righting reflexes" (Schlafzeit) wurde für jedes Tier aufgezeichnet und verglichen mit der Kontrollgruppe. Repräsentativ dafür ist Beispiel 3.Mice both Gender (22-28 g) were used to evaluate the ultra-fast acting hypnotic activity perform. The mice were caged kept at temperatures of 20 ± 2 ° C with a day-night cycle of 12 hours and fed with standard food and water ad libitum. The connections of the Formula I have been solved with 15% Cremophor EL (a derivative of castor oil and ethylene oxide, Sigma Chemical Co) in distilled water. The hypnotic activity was then examined for intravenous (iv) and after intraperitoneal (ip) administration. Two doses the compound, according to formula I (50 and 100 mg / kg) intravenous injected into two groups of mice. Each group consisted of ten mice. Sleep time was recorded for each mouse and compared with the sleep times of a control group. The effect of the connection with formula I for intravenous Gift additionally thiopental sodium (Intraval sod. May & Baker LTD, England) was also used evaluated. Three groups of mice, each consisting of ten animals was used. The first Group (control group) was the solvent with 15% cremophore EL injected, the second group was at 50 mg / kg and the third Group treated with 100 mg / kg of the compound according to formula I. All mice 50 mg / kg of thiopental sodium were then administered intravenously in the three groups. The elapsed time between loss and reentry of the "righting reflexes "(sleep time) was for each animal recorded and compared to the control group. Representative for that is Example 3.

Zwei Dosierungen der Verbindung entsprechend Formel I (100 und 200 mg/kg) wurden intraperitoneal injiziert bei zwei Gruppen von Mäusen. Beide Gruppen bestanden aus zehn Tieren. Die Schlafzeit wurde für jedes Tier registriert und verglichen mit der Kontrollgruppe, die ein ultra-schnelles Hypnotikum bekam. Der Effekt der Verbindung entsprechend Formel I bei intraperitonealer Verabreichung als Zusatz auf die durch Thiopental-Natrium (Intraval sod. May & Baker LTD, England) induzierte Schlafzeit wurde ebenso evaluiert.Two Dosages of the compound according to formula I (100 and 200 mg / kg) were injected intraperitoneally in two groups of mice. Both Groups consisted of ten animals. The sleep time was for everyone Animal registered and compared to the control group, the one got ultra-fast hypnotic. The effect of the connection accordingly Formula I for intraperitoneal administration as an additive to the sleep time induced by thiopental sodium (Intraval sod. May & Baker LTD, England) was also evaluated.

Drei Gruppen von Mäusen, bestehend aus je 10 Tieren, wurden eingesetzt. Die erste Gruppe (Kontrollgruppe) wurde behandelt durch Injektion mit dem Lösungsmittel "15% Cremophor EL", die zweite Gruppe behandelt mit 100 mg/kg und die dritte Gruppe, behandelt mit 200 mg/kg der Verbindung entsprechend Formel I. Allen Mäusen in den drei Gruppen wurden danach 65 mg/kg Thiopental Natrium intraperitoneal injiziert (Dandiya and Cullumbine, in J. Pharmacol. Exp. Ther. 1959, 125, 353–359). Die Schlafzeit wurde für jedes Tier aufgezeichnet und verglichen mit der Kontrollgruppe. Repräsentativ ist das Beispiel 4.Three Groups of mice, consisting of 10 animals each, were used. The first group (Control group) was treated by injection with the solvent "15% Cremophor EL", the second group was treated with 100 mg / kg and the third group treated with 200 mg / kg of Compound according to Formula I. All mice in the three groups were then 65 mg / kg thiopental sodium injected intraperitoneally (Dandiya and Cullumbine, in J. Pharmacol. Exp. Ther. 1959, 125, 353-359). The Sleep time was for each animal recorded and compared to the control group. Representative is example 4.

Fünf Gruppen von Mäusen, jede bestehend aus zehn Tieren wurden eingesetzt, um die akute Toxizität festzustellen und LD₅₀-Werte zu berechnen. Die Verbindung, entsprechend Formel I, wurde in 15% Cremophore EL gelöst und intraperitoneal in Dosen von 100, 200, 400, 800 und 1.600 mg/kg verabreicht. Das Endvolumen der Injektionen in allen Gruppen überschritt 0,2 ml/Maus nicht. 24 Stunden später wurde die prozentuale Sterblichkeit jeder Gruppe registriert und die LD₅₀-Werte berechnet nach der Methode, die beschrieben wurde durch Litchfield und Wilcoxon, in J. Pharmacol. Exp. Ther. 1949, 96,99. Repräsentativ ist Beispiel 5.Five groups of mice, each consisting of ten animals, were used to determine acute toxicity and to calculate LD ₅₀ values. The compound, corresponding to formula I, was dissolved in 15% Cremophore EL and administered intraperitoneally in doses of 100, 200, 400, 800 and 1,600 mg / kg. The final volume of injections in all groups did not exceed 0.2 ml / mouse. Twenty-four hours later, the percent mortality of each group was recorded and the LD ₅₀ values calculated using the method described by Litchfield and Wilcoxon in J. Pharmacol. Exp. Ther. 1949, 96.99. Example 5 is representative.

Zehn Mäuse wurden benutzt, um ein Experiment hinsichtlich der akuten Toleranz durchzuführen. Jede Maus erhielt 200 mg/kg der Verbindung entsprechend Formel I, gelöst in 15% Cremophore, intraperitoneal, dreimal täglich an drei aufeinander folgenden Tagen. Nach jeder der neun Verabreichungen wurde die Schlafzeit, induziert durch Verbindung entsprechend der Formel I, für jede Maus aufgezeichnet. Repräsentativ ist Beispiel 6.Ten mice were used to conduct an acute tolerance experiment. each Mouse received 200 mg / kg of the compound according to formula I, dissolved in 15% cremophore, intraperitoneally, three times a day for three consecutive days. After each of the nine administrations, the sleep time induced by compound according to Formula I was recorded for each mouse. Example 6 is representative.

Die biologische Evaluierung der neuen Verbindungen entsprechend Formel I der Erfindung zeigten, dass die Verbindungen sehr schnell wirksame Hypnotika darstellen. Der Wirkungseintritt dieser Verbindungen erfolgt sehr schnell im Vergleich zu Thiopental. Bei allen eingesetzten Tieren trat die Reaktion nach weniger als 60 Sekunden ein, bei einigen Tieren sogar, bevor die Injektionsnadel aus dem Tier entfernt wurde. Die Wirkungsdauer bei intravenöser oder intraperitonealer Applikation ist signifikant kürzer, verglichen mit dem Standardanästhetikum Thiopental Natrium. Zusätzlich zeigten die Verbindungen entsprechend der Formel I keine Anzeichen einer akuten Toleranz, wie sie über die Mehrfachdosierung von Thiopental Natrium berichtet wird. Deshalb haben die Verbindungen entsprechend der Formel I der Erfindung das Potential nicht nur zur präanästhetischen Medikation und zur Einleitung der Anästhesie, sondern auch das Potential, mit Thiopental Natrium zusammen zur Aufrechterhaltung einer Anästhesie über einen längeren Zeitraum eingesetzt zu werden, besser als Thiopental Natrium alleine.The biological evaluation of the new compounds according to formula I of the invention showed that the compounds act very quickly Represent hypnotics. These compounds start to work very quickly compared to thiopental. With all used Animals responded in less than 60 seconds, some of them Animals even before the injection needle was removed from the animal. The duration of action with intravenous or intraperitoneal application is significantly shorter, compared with the standard anesthetic Thiopental sodium. additionally the compounds according to formula I showed no signs an acute tolerance like that about multiple dosing of thiopental sodium is reported. Therefore the compounds corresponding to formula I of the invention have that Potential not only for pre-anesthetic Medication and to initiate anesthesia but also the potential together with thiopental sodium to maintain anesthesia over one longer Period to be used, better than thiopental sodium alone.

Die Verbindungen entsprechend der Formel I der Erfindung und ihre Salze mit verschiedenen Säuren zeigen eine ultraschnelle hypnotische Aktivität. Die vorgelegte Erfindung schließt pharmazeutische Formulierungen ein, die zusammen mit nicht toxischen pharmazeutisch geeigneten Zutaten, eine oder mehrere Verbindungen entsprechend der vorliegenden Erfindung enthalten oder auch aus einer oder mehreren solcher erfindungsgemäßer Verbindungen bestehen, wie auch Prozesse zur Darstellung dieser Formulierungen.The Compounds corresponding to formula I of the invention and their salts show with different acids an ultra-fast hypnotic activity. The invention presented includes pharmaceutical formulations, along with non-toxic pharmaceutically acceptable ingredients, one or more compounds contained according to the present invention or from one or more such compounds according to the invention exist, as well as processes for the presentation of these formulations.

Die Erfindung schließt auch pharmazeutische Formulierungen in verschiedenen Dosierungseinheiten ein. Das bedeutet, dass Formulierungen vorliegen in Einzelstücken, z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Ampullen, bei denen der Gehalt an aktiven Verbindungen einem Teil oder einem Vielfachen der individuellen Dosis entspricht. Beispielsweise kann die Dosierungseinheit 1, 2, 3 oder 4 individuelle Dosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer individuellen Dosis enthalten. Eine individuelle Dosis enthält vorzugsweise die Menge an aktiver Verbindung, die bei einer Verabreichung der Ganzen, der Hälfte, dem Drittel oder dem Viertel einer täglichen Dosierung entspricht.The Invention closes also pharmaceutical formulations in different dosage units. This means that formulations are available in individual pieces, e.g. B. tablets, coated tablets, capsules, pills and ampoules, in which the Active compound content in part or in multiples corresponds to the individual dose. For example, the dosage unit 1, 2, 3 or 4 individual cans or 1/2, 1/3 or 1/4 of an individual Dose included. An individual dose preferably contains the amount of active Compound which is administered in one administration of the whole, half, the Third or quarter of a daily Dosage corresponds.

Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Zusätzen sind zu verstehen, feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Hilfsstoffe jeder Art.Under are non-toxic, inert pharmaceutically suitable additives to understand solid, semi-solid or liquid diluents, fillers and auxiliaries of all kinds.

Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulat, Lösungen und Sprays sollen als bevorzugte pharmazeutische Formulierungen erwähnt werden.tablets, Dragees, capsules, pills, granules, solutions and sprays are said to be preferred pharmaceutical formulations may be mentioned.

Die Tabletten, Dragees, Kapseln und Pillen können die aktive Verbindung oder die aktiven Verbindungen zusammen mit den üblichen Zutaten enthalten, beispielsweise

– Füllstoffe, wie Stärke, Lactose, Sucrose, Glucose, Mannitol und Siliciumdioxid,
– Bindestoffe, wie Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine und Polyvinylpyrrolidone,
– Feuchtmittel, wie Agar-agar, Calciumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat,
– die Löslichkeit beeinflussende Stoffe, wie Paraffin,
– Resorptionsbeschleuniger, wie quartäre Ammoniumsalze,
– Feuchthaltemittel, wie Cetylalkohol und Glycerolmonostearat,
– Absorbtionsmittel, wie Kaolin und Bentonit,
– Feuchthaltemittel, wie Talkum, Calciumstearat, Magnesiumstearat und festes Polyethylenglycol,
– verträglichkeitsteigernde Zusätze
– Zusätze zur gezielten Wirkstoff-Freigabe, beispilesweise für eine Freigabeverzögerung, z. B. durch An- oder Einbindung an bzw. in polymere Substanzen und Wachse,

oder Mischungen daraus.The tablets, dragees, capsules and pills can contain the active compound or compounds together with the usual ingredients, for example

Fillers such as starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol and silicon dioxide,
Binders such as carboxymethyl cellulose, alginates, gelatin and polyvinylpyrrolidones,
- dampening solutions such as agar-agar, calcium carbonate and sodium hydrogen carbonate,
Substances influencing solubility, such as paraffin,
Absorption accelerators, such as quaternary ammonium salts,
Humectants, such as cetyl alcohol and glycerol monostearate,
Absorbents, such as kaolin and bentonite,
Humectants, such as talc, calcium stearate, magnesium stearate and solid polyethylene glycol,
- tolerance-enhancing additives
- Additives for targeted release of active ingredients, for example for a release delay, e.g. B. by attachment to or integration into or in polymeric substances and waxes,

or mixtures thereof.

Die Tabletten, Dragees, Kapseln und Pillen können mit an sich bekannten Überzügen und Beschichtungen sowie optional mit verträglichkeitssteigernden Zusätzen versehen sein.The Tablets, dragees, capsules and pills can be coated and known per se Coatings and optionally with compatibility-increasing additives his.

Sie können auch so beschaffen sein, dass sie die aktiven Verbindungen gezielt freisetzen, beispielsweise in bestimmte Bereichen des Intestinaltraktes, und/oder auch in einer verzögerten Art und Weise, z. B. auch durch Anbindung und Eindringung an bzw. in polymere Substanzen und Wachse.she can also be such that they target the active connections release, for example in certain areas of the intestinal tract, and / or also in a delayed Way, e.g. B. also by connection and penetration to or in polymeric substances and waxes.

Die aktive Verbindung oder die aktiven Verbindungen, optional zusammen mit einem oder mehreren der oben erwähnten Zusatzstoffe können ebenso in Form von an sich bekannten Mikrokapseln verabreicht werden.The active connection or the active connections, optionally together with one or more of the additives mentioned above can also in the form of microcapsules known per se.

Zusätzlich zu einer oder mehreren aktiven erfindungsgemäßen Verbindungen können Lösungen und Emulsionen für die parenterale Verabreichung üblicherweise noch Zusatzstoffe enthalten, wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgationsmittel, z. B. Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Diethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglycol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, speziell Bauwollsamenöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Casteröl und Sesamöl, Glyzerin, Formaldehyd, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglycol und Fettsäureester von Sorbitol oder Mischungen von diesen Substanzen in steriler Form, die isotonisch mit Blut ist.In addition to One or more active compounds according to the invention can be solutions and emulsions for the parenteral administration usually still contain additives, such as solvents, solubilizers and emulsifying agents, e.g. B. water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, Diethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils, especially cottonseed oil, peanut oil, corn oil, olive oil, caster oil and sesame oil, glycerin, Formaldehyde, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycol and fatty acid esters of sorbitol or mixtures of these substances in sterile form, which is isotonic with blood.

Die therapeutisch aktiven Verbindungen sollten vorzugsweise in den oben erwähnten pharmazeutischen Formulierungen auftreten in Konzentrationen zwischen 0,1 und 99,5, vorzugsweise ungefähr 0,5 bis 95, Gewichtsprozenten der gesamten Mischung.The Therapeutically active compounds should preferably be found in the above mentioned pharmaceutical formulations occur in concentrations between 0.1 and 99.5, preferably approximately 0.5 to 95 percent by weight of the total mixture.

Die oben erwähnten pharmazeutischen Formulierungen können zusätzlich noch andere pharmazeutische Formulierungen enthalten, ebenfalls andere pharmazeutisch aktive Verbindungen der Erfindung.The mentioned above Pharmaceutical formulations can also contain other pharmaceutical formulations Contain formulations, also other pharmaceutically active Compounds of the invention.

Die oben erwähnten pharmazeutischen Formulierungen werden in der üblichen Weise hergestellt, entsprechend bekannter Methoden, z. B. durch Durchmischung der aktiven Verbindungen oder aktiven Verbindungen mit dem Zusatzstoff bzw. den Zusatzstoffen. Die Erfindung beinhaltet auch den Gebrauch der aktiven Verbindung oder der aktiven Verbindungen entsprechend der Erfindung, sowie von pharmazeutischen Formulierungen, die eine oder mehrere aktive Verbindungen der Formel I enthalten, in oder als anästhetisches Arzneimittel.The mentioned above pharmaceutical formulations are prepared in the usual way according to known methods, e.g. B. by mixing the active Compounds or active compounds with the additive or the additives. The invention also includes the use of the active connection or active connections according to the Invention, as well as pharmaceutical formulations, the one or contain several active compounds of formula I, in or as anesthetic Drug.

Die eingesetzte Dosis ist bestimmt durch generelle anerkannte Faktoren, wie Körpergewicht des Patienten und/oder Schwere oder Typ der pathologischen Situation des Patienten. Unter diesen Gesichtspunkten, kann die Dosierung für einen bestimmten Patienten bestimmt werden durch den medizinischen Therapeuten in Einklang mit den aus der medizinischen Heilkunst bekannten Praktiken. Die exakten Anweisungen zur pharmazeutischen Verabreichung der Verbindungen und Wirkstoffe entsprechend der Erfindung hängen notwendigerweise von den Erfordernissen des individuellen Falles, der Art der Behandlung und natürlich auch von der Diagnose des behandelnden Arztes ab.The dose used is determined by generally recognized factors, like body weight of the patient and / or severity or type of pathological situation of the patient. From these points of view, the dosage can for one certain patients are determined by the medical therapist in accordance with the practices known from the medical healing arts. The exact instructions for pharmaceutical administration of the compounds and active ingredients according to the invention necessarily depend on the Requirements of the individual case, the type of treatment and of course also depends on the diagnosis of the attending doctor.

Es erscheint verständlich, dass durch fachkundige Personen vielfältige Modifikationen und Abwandlungen der Erfindung, wie sie beschrieben ist, gemacht werden können, ohne damit außerhalb des Geistes und des Umfanges dieser Empfindung zu liegen. Insofern ist der Schutzumfang auch nicht auf nachfolgende Beispiele zur Erläuterung der Erfindung beschränkt.It seems understandable that various modifications and modifications by skilled people of the invention as described can be made without with it outside of the mind and the scope of this sensation. insofar the scope of protection is also not based on the following examples for explanation limited the invention.

Beispiel 1:Example 1:

Ethyl 2-[4-chloro-butanamido]thiazole-4-carboxylat:Ethyl 2- [4-chlorobutanamido] thiazole-4-carboxylate:

Eine Mischung aus Ethyl 2-Aminothiazole-4-carboxylat (7.0 g, 0.04 mol) und 4-Chlorbutyrylchloride (11.3 g, 9.0 ml, 0.08 mol) in Toluon (100 ml) wird vier Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Toluon wird unter reduzierten Druck entfernt. Zum Rückstand gibt man unter Rühren Wasser und filtriert den Feststoff ab. Er wird gewaschen, getrocknet und aus Wasser umkristallisiert zum angegebenen Produkt (10.2 g, 92% Ausbeute), Schmp. 171°C, m/e 276.6 (in Übereinstimmung mit der Summenformel C₁₀H₁₃ClN₂O₃S, ber. 276.73). ¹H NMR und ¹³C NMR (Tabelle 1).A mixture of ethyl 2-aminothiazole-4-carboxylate (7.0 g, 0.04 mol) and 4-chlorobutyrylchloride (11.3 g, 9.0 ml, 0.08 mol) in toluene (100 ml) is heated to boiling under reflux for four hours. The toluene is removed under reduced pressure. Water is added to the residue with stirring and the solid is filtered off. It is washed, dried and recrystallized from water to give the stated product (10.2 g, 92% yield), mp. 171 ° C., m / e 276.6 (in accordance with the empirical formula C ₁₀ H ₁₃ ClN ₂ O ₃ S, calc. 276.73 ). ¹ H NMR and ¹³ C NMR (Table 1).

Tabelle 1: ¹H NMR und ¹³C NMR Zuordnung von Ethyl 2-[4-Chloro-butanamido]-thiazol-4-carboxylat

Table 1: ¹ H NMR and ¹³ C NMR assignment of ethyl 2- [4-chlorobutanamido] thiazole-4-carboxylate

Beispiel 2:Example 2:

Ethyl 8-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo[3,2-a][1,3]diazepin-3-carboxylat:Ethyl 8-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo [3,2-a] [1,3] diazepine-3-carboxylate:

Eine Mischung aus Ethyl 2-[4-Chloro-butanamido]thiazol-4-carboxylat (1.0 g, 0.004 mol) und Piperidin (0.7 g, 0.8 ml, 0.008 mol) in Toluon (50 ml) wird unter Rückfluss 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Man kühlt die Reaktionsmischung ab, gießt sie in Wasser und rührt. Die Toluolphase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Das verbleibende Rohprodukt wird durch wiederholte, Chromatographie an Kieselgel und neutralen Aluminiumoxid, Eluierung mit EtOAc/Hexan (50:50 v/v) and CHCl₃/Hexan (80:20 v/v) gereinigt. Schmp. 210°C, m/e 240.2 (entsprechend der Summenformel C₁₀H₁₂SN₂O₃, ber. 240.28). ¹H NMR und ¹³C NMR (Tabelle 2).A mixture of ethyl 2- [4-chlorobutanamido] thiazole-4-carboxylate (1.0 g, 0.004 mol) and piperidine (0.7 g, 0.8 ml, 0.008 mol) in toluene (50 ml) is boiled under reflux for 3 hours heated. The reaction mixture is cooled, poured into water and stirred. The toluene phase is separated off, dried and evaporated. The remaining crude product is purified by repeated chromatography on silica gel and neutral aluminum oxide, elution with EtOAc / hexane (50:50 v / v) and CHCl ₃ / hexane (80:20 v / v). Mp 210 ° C, m / e 240.2 (according to the empirical formula C ₁₀ H ₁₂ SN ₂ O ₃ , calc. 240.28). ¹ H NMR and ¹³ C NMR (Table 2).

Tabelle 2: ¹H NMR und ¹³CNMR Zuordnungen von Ethyl 8-oxo-5,6,7,8-tetrahydrothiazolo[3,2-a][1,3]diazepin-3-carboxylat

Table 2: ¹ H NMR and ¹³ CNMR assignments of ethyl 8-oxo-5,6,7,8-tetrahydrothiazolo [3,2-a] [1,3] diazepine-3-carboxylate

Die NMR Daten der Verbindungen aus den Beispielen 1 und 2 sind in den Tabellen 1 und 2 aufgelistet. Die Zuordnungen wurden zusätzlich gesichert durch APT-, DEPT-, COSY- und HMQC-Aufnahmetechnik für jede Verbindung.The NMR data of the compounds from Examples 1 and 2 are in the Tables 1 and 2 listed. The assignments were also saved by APT, DEPT, COZY and HMQC recording technology for everyone Connection.

Beispiel 3:Example 3:

Die intravenöse Verabreichung von Ethyl 8-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo[3,2-a]-[1,3]diazepin-3-carboxylat (Beispiel 2), 50 und 100 mg/kg, führt zum Schlaf bei allen Mäusen innerhalb einiger Sekunden (Tabelle 3). Beschleunigte Atmung wurde bei drei von zehn Mäusen, behandelt mit 100 mg/kg beobachtet. Atemnot wurde beobachtet bei einer von zehn Mäusen, ebenfalls behandelt mit 100 mg/kg. Beide Dosierungen der Verbindung 50 und 100 mg/kg, potenzierten stark den hypnotischen Effekt, der durch 50 mg/kg intravenös verabreichtes Thiopental Natrium erzeugt wird (Tabelle 3).The intravenous Administration of ethyl 8-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo [3,2-a] - [1,3] diazepine-3-carboxylate (Example 2), 50 and 100 mg / kg, leads to sleep in all mice within a few seconds (Table 3). Accelerated breathing was seen at three out of ten mice, treated with 100 mg / kg observed. Shortness of breath was observed in one in ten mice, also treated with 100 mg / kg. Both dosages of the compound 50 and 100 mg / kg strongly potentiated the hypnotic effect by 50 mg / kg intravenously administered thiopental sodium is generated (Table 3).

Tabelle 3: Hypnotischer Effekt von Ethyl 8-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo[3,2-a]-[1,3]diazepin-3-carboxylat (Beispiel 2), 50 und 100 mg/kg intravenös (iv) und der Effekt dieser Dosierungen auf die Schlafzeit, herbeigeführt durch eine iv Applikation von 50 mg/kg Thiopental Natrium in Mäusen

Table 3: Hypnotic effect of ethyl 8-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo [3,2-a] - [1,3] diazepine-3-carboxylate (Example 2), 50 and 100 mg / kg intravenously (iv) and the effect of these doses on the sleeping time, brought about by an iv application of 50 mg / kg thiopental sodium in mice

Tabelle 4: Hypnotischer Effekt von Ethyl 8-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo[3,2-a]-[1,3]diazepin-3-carboxylat (Beispiel 2), 100 und 200 mg/kg intraperitoneal (ip), und der Effekt dieser Dosierungen auf die Schlafzeit von Mäusen, behandelt intraperitoneal mit 65 mg/kg Thiopental Natrium

Table 4: Hypnotic effect of ethyl 8-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo [3,2-a] - [1,3] diazepine-3-carboxylate (Example 2), 100 and 200 mg / kg intraperitoneally (ip), and the effect of these doses on the sleep time of mice, treated intraperitoneally with 65 mg / kg thiopental sodium

Beispiel 4:Example 4:

Intraperitoneale (ip) Verabreichung von Ethyl 8-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo[3,2-a]-[1,3]diazepin-3-carboxylat (Beispiel 2), 100 und 200 mg/kg, führt zum Schlaf bei allen Mäusen mit einer Eintrittszeit des Schlafes nach weniger als 1 Minute (Tabelle 4). Tachypnoe wurde bei zwei von zehn Mäusen, bei einer Dosierung von 100 mg/kg beobachtet, Verwirrung und beschleunigte Atmung wurden ebenso beobachtet bei drei von zehn Mäusen, behandelt mit 200 mg/kg. Dosierungen der Verbindung 100 und 200 mg/kg, potenzierten signifikant den hypnotischen Effekt, erzeugt durch 65 mg/kg, intrapritoneal, Thiopental Natrium (Tabelle 4).intraperitoneal (ip) Administration of ethyl 8-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo [3,2-a] - [1,3] diazepine-3-carboxylate (Example 2), 100 and 200 mg / kg, leads to sleep in all mice an onset of sleep after less than 1 minute (table 4). Tachypnea was seen in two out of ten mice, at a dose of 100 mg / kg were observed, confusion and accelerated breathing were observed also observed in three out of ten mice treated with 200 mg / kg. Dosages of compound 100 and 200 mg / kg potentiated significantly the hypnotic effect produced by 65 mg / kg, intrapritoneal, Thiopental sodium (Table 4).

Beispiel 5:Example 5:

Akute Toxizitäts-Tests wurden durchgeführt nach der Methode, beschrieben von Litchfield und Wilcoxon, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1949, 96: 99.acute Toxicity tests have been performed by the method described by Litchfield and Wilcoxon, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1949, 96: 99.

Der berechnete LD₅₀-Wert von Ethyl 8-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo[3,2-a]-[1,3]diazepin-3-carboxylat (Beispiel 2) wurde mit 681.4 mg/kg gefunden, die 95%-Konfidenzgrenzen bei 482.8–876.4.The calculated LD ₅₀ value of ethyl 8-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo [3,2-a] - [1,3] diazepine-3-carboxylate (Example 2) was determined with 681.4 mg / kg found the 95% confidence limits at 482.8–876.4.

Beispiel 6:Example 6:

Tests auf akute Toleranz wurden durchgeführt nach der intraperitonealen Verabreichung von 200 mg/kg Ethyl 8-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo[3,2-a]-[1,3]diazepin-3-carboxylat (Beispiel 2), 3 × täglich an drei hintereinander folgenden Tagen. Es ergaben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Schlafzeiten nach der ersten und neunten (letzten) Verabreichung der Verbindung. Die Schlafzeit nach der ersten Verabreichung der Verbindung war 10.3 ± 1.4 Minuten, nach der neunten Verabreichung 8.7 ± 2.1 Minuten.Testing Acute tolerance was performed after the intraperitoneal Administration of 200 mg / kg ethyl 8-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo [3,2-a] - [1,3] diazepine-3-carboxylate (Example 2), 3 times a day three consecutive days. There were no significant ones Differences between sleep times after the first and ninth (last) administration of the compound. The sleep time after the First administration of the compound was 10.3 ± 1.4 minutes, after the ninth Administration 8.7 ± 2.1 Minutes.

Claims

New fast-acting anesthetics for inducing, maintaining and intensifying anesthesia, in particular for surgical interventions, containing in dissolved or undissolved form at least one thiazolo- [3,2-a] [1,3] diazepine derivative of the general formula I:

where - R ₁ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , R ₆ independently of one another are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having one to seven carbon atoms, halogen, substituted haloalkyl, alkoxy or haloalkoxy in which the alkyl is straight-chain or branched represent up to four carbon atoms, and independently of one another aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, directly attached or attached via NH, S or a carbon bridge, such as. B. carbocyclic aromatics, including phenyl, naphthyl, heterocyclic groups, including furyl, pyrrolyl, thienyl, imidazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl groups, may be - R _{2 is} hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or a substituted straight chain or branched alkyl group with up to ten carbon atoms, or halogen, amino, substituted amino or an amide and - X can be oxygen, sulfur, NH or optionally reduced to hydroxyl or mercapto functions.

New fast-acting anesthetics according to claim 1, characterized in that halo derivatives used as radicals R ₁ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , R ₆ are independently mono-, di-, tri- or polyhalogenated.

New fast-acting anesthetics according to claim 1, characterized in that the at least one thiazolo- [3,2-a] [1,3] diazepine derivative of the general formula I contains additional substituents, such as halogen, amino, substituted amino, alkyl to four carbon atoms, haloalkyl (C ₁ to C ₄ ), haloalkyl, alkoxy or haloalkoxy having one to four carbon atoms in the alkyl group, alkylthio, alkylamino, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, aryloxy, haloaryloxy, arylthio, arylamino.

New fast-acting anesthetics according to claim 1, characterized in that the radicals R ₃ and R _{4 form} substituted alicycles, aryl or heteroaryl rings.

New fast-acting anesthetics according to claim 1, characterized in that the radicals R ₄ and R _{5 form} substituted alicyclic aryl or heteroaryl ring systems.

New fast-acting anesthetics according to claim 1, characterized in that the hydroxy or mercapto functions of X are alkylated with the radical R ₆ , which is straight-chain or branched alkyl having one to seven carbon atoms, an alicyclic radical, an aryl or a heteroaryl radical can represent.

New fast-acting anesthetics according to claim 1, characterized in that the at least one thiazolo- [3,2-a] [1,3] diazepine derivative of general formula I is represented by one or more salts, which with acids, preferably hydrohalic acids, are formed, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, mono- or bifunctional carboxylic acids, hydroxy, such as B. acetic acid, maleic acid, Succinic acid, fumaric acid, Tartaric acid, salicylic acid, sorbic acid, Lactic acid, sulfonic acids, such as para-toluenesulfonic acid, and naphthalene-1,5-disulfonic acid.

New fast-acting anesthetics according to claim 1, characterized in that the at least one thiazolo- [3,2-a] [1,3] diazepine derivative of the general formula I in a pharmaceutical formulation as intravenous Active ingredient to be administered, for example in the form of a solution or as to be solved Granules.

New fast-acting anesthetics according to claim 1, characterized in that the at least one thiazolo- [3,2-a] [1,3] diazepine derivative of the general formula I in a pharmaceutical formulation as an active ingredient to be administered orally or rectally, for example in the form of tablets, coated tablets, capsules, pills or suppositories, is present.

New fast-acting anesthetics according to claim 9, characterized in that the tablets, dragees, capsules or pills other additives included, e.g. B. - fillers, like strength, Lactose, sucrose, glucose, mannitol and silicon dioxide, - binding agents, such as carboxymethyl cellulose, alginates, gelatin and polyvinyl pyrrolidones, - dampening solution, such as agar-agar, calcium carbonate and sodium hydrogen carbonate, - the solubility influencing substances, such as paraffin, - absorption accelerator, like quaternaries Ammonium salts, - humectant, such as cetyl alcohol and glycerol monostearate, Absorbents, such as kaolin and bentonite, - humectant, such as talc, calcium stearate, magnesium stearate and solid polyethylene glycol, - tolerance increasing additions - Additions to targeted drug release, for example for a delay in release, z. B. by attachment or integration into or in polymeric substances and waxes, or mixtures thereof.

New fast-acting anesthetics according to claim 9, characterized in that the tablets, dragees, capsules or pills known coatings and coatings exhibit.

New fast-acting anesthetics according to claims 8 and 9, characterized in that in the pharmaceutical formulation additionally known solutions or emulsions for parenteral drug delivery is included.

New fast-acting anesthetics according to claims 8 and 9, characterized in that in the pharmaceutical formulation Additives, such as solvents, solubilizers and emulsifying agents, e.g. B. water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, Diethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils, especially cottonseed oil, peanut oil, corn oil, olive oil, caster oil and sesame oil, glycerin, Formaldehyde, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycol and fatty acid esters of sorbitol, or mixtures of these are included.

New fast-acting anesthetics according to claims 8 and 9, characterized in that the at least one thiazolo [3,2-a] [1,3] diazepine derivative of the general formula I in the pharmaceutical formulation in a concentration between 0.1 and 99.5 percent by weight, preferred between 0.5 and 95 percent by weight.

New fast-acting anesthetics according to claims 8 and 9, characterized in that the at least one thiazolo [3,2-a] [1,3] diazepine derivative of the general formula I in the pharmaceutical formulation in a dosage is available, which of the usual or individual required dose for the drug application corresponds.

New fast-acting anesthetics according to claims 8 and 9, characterized in that the at least one thiazolo- [3,2-a] [1.3] diazepine derivative of the general formula I in the pharmaceutical formulation in a dosage is present which is a multiple, for example two to four times the usual or individual required dose for the drug application corresponds.

New fast-acting anesthetics according to claims 8 and 9, characterized in that the at least one thiazolo [3,2-a] [1,3] diazepine derivative of the general formula I in the pharmaceutical formulation in a dosage is present, which is only a portion, for example half to a quarter, the most common or individually required dose for the drug application equivalent.

Process for the preparation of the new fast-acting anesthetics according to one or more of the preceding claims, characterized in that - known 2-amino-5-substituted thiazole-4-carboxylates of the general formula II

with suitable acid chloride derivatives of the general formula III

where Y is bromine or chlorine, preferably bromine and anhydrous potassium carbonate, in a suitable solvent such as toluene, ethylbenzene, o-, m-, and p-xylene, octane, nonane and isopropylbenzene, preferably toluene and ethylbenzene, at temperatures between 100 ° C and 150 ° C, preferably between 100 ° C and 120 ° C, - that the resulting compounds of the general formula IV

at temperatures between 100 ° C and 180 ° C, preferably between 120 ° C and 130 ° C, in a suitable solvent such as. B. toluene, ethylbenzene, o-, m-, and p-xylene, isopropylbenzene, preferably toluene, o-xylene, are cyclized with secondary amines, such as. B. Diethylamine, pyrrolidine, morpholine, piperidine, N-methylpiperazine, preferably pyrrolidine and piperidine, - that the compounds of the general formula V formed by the cyclization

with phosphorus oxychloride to give compounds of general formula VI

react - and that the compounds of general formula VI with R ₆ -XH and anhydrous potassium carbonate in one suitable solvents such as. B. acetone, ethanol, methyl ethyl ketone, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, diphenyl ether, preferably methyl ethyl ketone or dimethylformamide, at temperatures between 60 ° C and 200 ° C, preferably 120 ° C and 160 ° C, are implemented.

A method according to claim 8, characterized in that the resulting intermediates (compounds of general Formulas IV and V) and the resulting end product (thiazolo- [3,2-a] [1,3] diazepine derivative of general formula I) in each case by chromatography on silica gel or neutral aluminum oxide.