DE112004000453T5

DE112004000453T5 - Erlangen von Tandem-Massenspektrometriedaten für Mehrfachstammionen in einer Ionenpopulation

Info

Publication number: DE112004000453T5
Application number: DE112004000453T
Authority: DE
Inventors: Alexander Alekseevich Cheadle Hulme Makarov; John Edward Philip Syka
Original assignee: Thermo Finnigan LLC
Current assignee: Thermo Finnigan LLC
Priority date: 2003-03-19
Filing date: 2004-03-19
Publication date: 2006-03-09
Anticipated expiration: 2024-03-20
Also published as: DE112004000453B4; JP4738326B2; US20040222369A1; GB2418775A; WO2004083805A2; US7507953B2; CA2517700C; CN1833300B; US7157698B2; JP2007527595A; WO2004083805A3; GB2449760B; CA2517700A1; US20060284080A1; GB0521296D0; CN1833300A; GB2418775B; US20080111070A1; GB2449760A; US7342224B2

Abstract

Verfahren des Betreibens eines Massenspektrometers, das eine Ionenquelle, eine Ionenfalle mit mehreren langgestreckten Elektroden, ein Kollisionszelle und einen Flugzeitanalysator umfasst, wobei das Verfahren umfasst:
Einfangen von aus der Ionenquelle eingebrachten Ionen, und Anregen der eingefangenen Ionen, um somit die eingefangenen Ionen im Wesentlichen rechtwinklig bezüglich der Längsrichtung der Elektroden auszustoßen, so dass die ausgestoßenen Ionen zur Kollisionszelle wandern;
Fragmentieren der aus der Ionenfalle eingebrachten Ionen in der Kollisionszelle;
Ausstoßen der fragmentierten Ionen aus der Kollisionszelle, so dass diese zum Flugzeit-Massenanalysator wandern; und
Betreiben des Flugzeit-Massenanalysators, um ein Massenspektrum der darin befindlichen Ionen zu erlangen.

Description

Hintergrund der Erfindung
Diese Erfindung bezieht sich auf die Tandem-Massenspektrometrie. Insbesondere, wenn auch nicht ausschließlich, bezieht sich diese Erfindung auf die Tandem-Massenspektrometrie unter Verwendung einer Ionenfalle zum Analysieren und Auswählen von Vorläuferionen und eines Flugzeitanalysators (TOF-Analysator, TOF = time-of-flight) zum Analysieren von Fragment-Ionen.

Die strukturelle Aufklärung von ionisierten Molekülen wird häufig unter Verwendung eines Tandem-Massenspektrometers durchgeführt, wobei ein bestimmtes Vorläuferion in der ersten Phase der Analyse oder im ersten Massenanalysator (MS-1) ausgewählt wird, wobei die Vorläuferionen einer Fragmentierung unterworfen werden (z. B. in einer Kollisionszelle), und wobei die resultierenden Fragment-Ionen (Produkt-Ionen) zur Analyse in die zweite Phase oder den zweiten Massenanalysator (MS-2) transportiert werden. Das Verfahren kann erweitert werden, um eine Fragmentierung eines ausgewählten Fragments usw. zu bewerkstelligen, wobei die resultierenden Fragmente für jede Generation analysiert werden. Dies wird typischerweise als MSⁿ-Spektrometrie bezeichnet, wobei n die Anzahl der Schritte der Massenanalyse und die Anzahl der Generationen von Ionen angibt. Demgemäß entspricht MS² zwei Phasen der Massenanalyse mit zwei Generationen von analysierten Ionen (Vorläufer und Produkte).

Relevante Typen von Tandemmassenspektrometern umfassen:

1. Sequenziell im Raum: a. Magnetsektorhybride (Vier-Sektor, Mag-Falle, Mag-TOF und dergleichen). Siehe z. B. F. W. McLafferty; Ed. Tandem mass spectrometry; Wiley-Interscience: New York; 1983. b. Dreifach-Vierpol (Q), wobei der zweite Vierpol als eine Nur-HF-Kollisionszelle (QqQ) verwendet wird. Siehe z. B. Hunt DF, Buko AM, Ballard JM, Shabanowitz J und Giordani AB; Biomedical Mass Spectrometry, 8(9) (1981) 397-408. c. Q-TOF (ein Vierpolanalysator gefolgt von einem TOF-Analysator). Siehe z. B. H. R. Morris, T. Paxton, A. Dell, J. Langhorne, M. Berg, R. S. Bordoli, J. Hoyes und R. H. Bateman; Rapid Comm. in Mass Spectrom; 10 (1996) 889-896; und I. Chernushevich und B. Thomson; US-Patent laufende Nr. 30159 aus 2002. d. TOF-TOF (zwei sequenzielle TOF-Analysatoren mit einer dazwischen befindlichen Kollisionszelle). Siehe z. B. T. J. Cornish, R. J. Cotter, US-Patent 5.464.985 (1995).
2. Sequenziell in der Zeit: Ionenfallen, wie z. B. eine Paul-Falle (siehe z. B. R. E. March und R. J. Hughes; Quardupole Storage Mass Spectrometry, John Wiley, Cichester, 1989), Furietransformations-Ionenzyklotronresonanz (FT-ICR – siehe z. B. A. G. Marshall und F. R. Verdum; Fourier Transforms in NMR, Optical and Mass Spectrometry, Elsevier, Amsterdam, 1990); Realejektions-Linearfallen-Massenspektrometer (LTMS – siehe z. B. M. E. Bier und J. E. Syka; US-Patent Nr. 5.420.425); und Axialejektions-Linearfallen-Massenspektrometer (siehe z. B. J. Hager US-A-6.177.688).
3. Sequenziell in Zeit und Raum: a. 3D-TOF (siehe z. B. S. M. Michael, M. Chen und D. M. Lubman; Rev. Sci. Instrum. 63(10)(1992) 4277-4284; und E. Kawato, veröffentlicht als PCT/Q099/39368). b. LT/FT-ICR siehe z. B. M. E. Belov, E. N. Nikolaev, A. G. Anderson u a.; Anal Chem., 73 (2001) 253, und J. E. P. Syka_; D. L. Bai, u. a.; Proc. 49th ASMS Conf. Mass Spectrom., Chicago, IL, 2001). c. LT/TOF (z. B. Analytica LT-TOF wie in C. M. Whitehouse, T. Dresch und B. Andrien, US-Patent Nr. 6.011.259) oder Vierpol-Falle/TOF (J. W. Hager, US-B-6.504.148).

Eine Anzahl von nicht-sequenziellen Massenspektrometern, die für die Tandem-Massenspektrometrie geeignet sind, wurden ebenfalls beschrieben (siehe z. B. J. T. Stults, C. G. Enke und J. F. Holland; Anal Chem., 55 (1983) 1323-1330; und R. Reinhold und A. V. Verentchikov; US-Patent Nr. 6.483.109).

Zum Beispiel offenbart das US-Patent Nr. 6.504.148 von J. W. Hager ein Tandem-Massenspektrometer, das ein Linearionenfallen-Massenspektrometer, eine axial angeordnete einfangende Kollisionszelle für die Ionenfragmentierung, gefolgt von einem TOF-Massenanalysator umfasst.

PCT/WO01/15201 offenbart ein Massenspektrometer, das zwei oder mehr Ionenfallen und optional einen TOF-Massenanalysator umfasst, die alle axial angeordnet sind. Die Ionenfallen können wie Kollisionszellen arbeiten, so dass das Spektrometer zu MS/MS- und MSⁿ-Experimenten fähig ist.

Diese beiden Spektrometer sind insofern Standard, als sie auf dem axialen Ausstoß von Ionen aus der Ionenfalle zur Kollisionszelle und nach vorn zum Flugzeitanalysator beruhen. Beide Spektrometer leiden ferner unter dem Problem, dass ein Konflikt zwischen der Geschwindigkeit der Analyse (d. h. der Anzahl von MS/MS-Experimenten pro Sekunde) und Raumladungseffekten besteht. Um sicherzustellen, dass eine ausreichende Anzahl von fragmentierten Ionen vom TOF-Massenanalysator erfasst wird, um stichhaltige Experimentaldaten zu liefern, müssen stromaufseitig immer anwachsende Ionenüberschüsse gespeichert werden (insbesondere dann, wenn mehr als ein Vorläuferion fragmentiert und analysiert werden soll). Die Notwendigkeit von hohen Ionenüberschüssen stromaufseitig des ersten Analysators steht im Konflikt mit der Tatsache, dass mit zunehmendem Ionenüberschuss die Auflösung und die Genauigkeit dieses Analysators aufgrund von Raumladungseffekten schlechter werden. Für aufkommende Anwendungen mit hohem Durchsatz, wie z. B. Proteomik-Anwendungen, ist es wichtig, noch unerreichbare Analysegeschwindigkeiten in der Größenordnung von Hunderten MS/MS-Spektren pro Sekunde (im Gegensatz zur derzeitigen Grenze von 5-15) zur Verfügung zu stellen. Dies erfordert wiederum sowohl eine effiziente, raumladungstolerante Nutzung aller ankommenden Ionen, als auch eine schnelle Analyse von jedem individuellen Vorläufer-m/z in der Größenordnung von ms. Obwohl Flugzeitanalysatoren an sich solche Analysegeschwindigkeit erlauben, sollten auch alle vorangehenden Teile des Systems, d. h. die Ionenfalle und die Kollisionszelle, diese bisher ungelöste Herauforderung bewältigen.

Überblick über die Erfindung

Entgegen diesem Hintergrund und aufgrund eines ersten Aspekts beruht die vorliegende Erfindung auf einem Verfahren der Tandem-Massenspektrometrie unter Verwendung eines Massenspektrometers, das eine Ionenquelle, eine Ionenfalle mit mehreren langgestreckten Elektroden, eine Kollisionszelle und einen Flugzeitanalysator umfasst, wobei das Verfahren umfasst: Einfangen von Ionen, die von der Ionenquelle eingebracht werden, und Anregen der eingefangenen Ionen, um somit die eingefangenen Ionen. im Wesentlichen senkrecht bezüglich der Längsrichtung der Elektroden auszustoßen, so dass die ausgestoßenen Ionen zur Kollisionszelle wandern; Fragmentieren der von der Ionenquelle in die Kollisionszelle eingebrachten Ionen; Ausstoßen der fragmentierten Ionen aus der Kollisionszelle, so dass diese zum Flugzeitanalysator wandern; und Betreiben des Flugzeitmassenanalysators, um ein Massenspektrum der darin befindlichen Ionen zu erhalten.

Das im Wesentlichen rechtwinklige Ausstoßen von Ionen aus der Ionenfalle, die eine Linearionenfalle sein kann, ist eine markante Abweichung von der weithin akzeptierten Norm des axialen Ausstoßes für Tandem-Analysatorkonfigurationen. Das Konzept des rechtwinkligen Ausstoßes wurde lange Zeit bedingungslos als dem axialen Ausstoß weit unterlegen betrachtet, da die rechtwinklig ausgestoßenen Ionen normalerweise eine viel größere Strahlbreite als ihre axialen Gegenstücke aufweisen. Dies würde somit eine neuartige Vorrichtung zum Einfangen von Ionen, Fragmentieren derselben und Liefern derselben zum Flugzeitanalysator erfordern. Ein weiterer Nachteil ist die höhere Energiestreuung der resultierenden Ionenstrahlen.

Der Anmelder hat erkannt, dass unter Verwendung eines rechtwinkligen Ausstoßes eine viel größere Leistungsfähigkeit erreicht werden kann, wobei dieser Vorteil den Nachteil der großen Strahlbreite und des Hochenergieausstoßes überwiegen kann. Genauer erlaubt der rechtwinklige Ausstoß typischerweise viel höhere Ausstoßwirkungsgrade, viel höhere Abtastraten, eine bessere Kontrolle über die Ionenpopulation, sowie eine höhere Raumladungskapazität. Außerdem kann das potenzielle Problem der höheren Ausstoßenergien gelindert werden, indem die ausgestoßenen Ionen zu der gasgefüllten Kollisionszelle gesendet werden, wo sie in den Kollisionen, die zur Fragmentierung führen können, Energie abgeben.

Mit Kollisionszelle ist ein beliebiges Volumen gemeint, das für die Fragmentierung von Ionen verwendet wird. Die Kollisionszelle kann zu diesem Zweck Gas, Elektronen oder Photonen enthalten.

Die gefangenen Ionen werden vorzugsweise als Bandstrahl von einer Linearionenfalle in die Kollisionszelle ausgestoßen. Dies erlaubt eine Erhöhung der Raumladungskapazität der Ionenfalle, ohne ihre Leistungsfähigkeit oder Geschwindigkeit oder Ausstoßeffizienz zu beeinträchtigen. Die Kollisionszelle weist vorzugsweise eine ebene Bauform auf, um den Bandstrahl aufzunehmen. Die Kollisionszelle kann z. B. so gestaltet sein, dass das Führungsfeld, das sie erzeugt, im Wesentlichen eben beginnt und anschließend vorzugsweise die Ionen in eine kleinere Öffnung bündelt.

In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Kollisionszelle mehrere langgestreckte Verbund-Stabelektroden, die wenigstens zwei Teile aufweisen, wobei das Verfahren das Anlegen eines HF-Potentials an beide Abschnitte jedes Stabes und das Anlegen eines verschiedenen Gleichspannungspotentials an jeden Abschnitt jedes Stabes umfasst.

Es ist zu beachten, dass von den mehreren Stäben nicht alle innerhalb der Kollisionszelle liegen müssen. Außerdem kann dasselbe oder ein anderes HF-Potential angelegt werden, wobei dasselbe oder ein anderes Gleichspannungspotential an die entsprechenden Abschnitte über die Vielzahl der Stäbe hinweg angelegt werden kann. Das Verfahren kann ferner das Anlegen eines Gleichspannungspotentials an ein Elektrodenpaar umfassen, dass die Verbundstäbe sandwich-artig umgibt.

In anderen Ausführungsformen umfasst die Kollisionszelle einen Satz Elektroden, wobei an diese nur Gleichspannungen angelegt werden, um ein Extraktionsfeld zu schaffen, dass die Ionen aus der Kollisionszelle in Richtung zur Ausgangsöffnung zusammenführt.

Das Verfahren umfasst vorzugsweise das Betreiben eines Ionendetektors, der in oder nahe bei der Ionenfalle angeordnet ist, um ein Massenspektrum der gefangenen Ionen zu erhalten. Dies kann das Betreiben des Ionendetektors umfassen, um ein Massenspektrum der im Einfangbereich gefangenen Vorläuferionen zu erhalten, sowie das Betreiben des Flugzeit-Massenanalysators, um ein Massenspektrum der fragmentierten Ionen zu erhalten, wobei die Abtastungen ein MS/MS-Experiment bilden.

Der Ionendetektor ist optional nahe bei der Ionenfalle positioniert, um somit einen Anteil der im Wesentlichen rechtwinklig ausgestoßenen Ionen abzufangen. Der Ionendetektor und die Kollisionszelle können in geeigneter Weise an entgegengesetzten Seiten der Ionenfalle positioniert sein. Das Verfahren umfasst vorzugsweise das Einbringen von Ionen, die von einer Ionenquelle erzeugt werden, die einen relativ breiten Bereich von m/z-Werten (wobei m für die Ionenmasse steht und z die Anzahl von Elementarladungen e ist, die das Ion trägt) aufweisen, in die Ionenfalle; das Einfangen von Ionen über im Wesentlichen den gesamten relativ breiten Bereich, der von der Ionenquelle eingebracht wird, und das im Wesentlichen rechtwinklige Ausstoßen der Ionen innerhalb eines relativ schmalen Bereiches von m/z-Werten.

In einer derzeit bevorzugten Ausführungsform weist der relativ breite Bereich m/z-Werten die Größenordnung von 200 Th bis 2000 Th auf, oder kann alternativ gleich 400 bis 4000 Th sein (Th: Thompson = 1 amu/Einheitsladung).

Optional umfasst das Verfahren das Ausstoßen von Ionen innerhalb eines relativ schmalen Bereiches von m/z-Werten im Wesentlichen rechtwinklig aus der Ionenfalle (zweiter Einfangbereich), während andere Ionen in der Ionenfalle (zweiter Einfangbereich) für die anschließende Analyse und/oder Fragmentierung zurückgehalten werden.

Das Zurückhalten von Ionen mit anderen m/z-Werten in der Ionenfalle, während der relativ schmale m/z-Bereich ausgestoßen wird, ist vorteilhaft, da dies erlaubt, dass das Verfahren optional den Ausstoß, die Fragmentierung und die Analyse der Ionen von den anderen relativ schmalen m/z-Bereichen umfasst, ohne den zweiten Einfangbereich weiter zu füllen.

Dies kann nützlich sein, da Massenspektren von Fragment-Ionen von zwei oder mehr verschiedenen Vorläuferionen schnell gesammelt werden können, d. h. das Verfahren kann optional ferner das sequenzielle Einbringen von Fragment-Ionen von den anderen schmalen Vorläuferionen-m/z-Bereichen in den Flugzeit-Massenanalysator und das Betreiben des Flugzeit-Massenanalysators zum Erhalten eines Massenspektrums der jedem Vorläuferionen-m/z-Bereich zugeordneten Fragment-Ionen umfassen. Anschließend können weitere Ebenen der Fragmentierung und Analyse bevorzugt werden, um z. B. Massenspektren für alle Vorläuferspitzen bereitzustellen.

Die Vorteile, die durch Zurückhalten von Ionen gewonnen werden, während andere ausgestoßen werden, können auch mit Bezug auf den ersten Einfangbereich der Verbund-Ionenfalle genutzt werden. Somit kann das Verfahren ferner das Zurückhalten anderer Ionen außerhalb des Zwischenbereiches von m/z-Werten im ersten Einfangbereich umfassen, wenn Ionen innerhalb des Zwischenbereiches ausgestoßen werden. Es werden vorzugsweise im Wesentlichen alle Ionen außerhalb des Zwischenbereiches von m/z-Werten zurückgehalten.

Andere optionale Merkmale sind in den beigefügten Ansprüchen definiert.

Hinsichtlich eines zweiten Aspekts beruht die vorliegende Erfindung auf einem Verfahren der Tandem-Massenspektrometrie unter Verwendung eines Massenspektrometers, das eine Ionenquelle, eine Ionenfalle, eine Kollisionszelle und einen Flugzeitanalysatorumfasst, wobei das Verfahren umfasst: Betreiben der Ionenquelle, um Ionen mit einen relativ breiten Bereich von m/z-Werten zu erzeugen; Einbringen der von der Ionenquelle erzeugten Ionen in die Ionenfalle; Betreiben der Ionenfalle, um die von der Ionenquelle eingebrachten Ionen einzufangen und Ionen innerhalb eines relativ schmalen Bereiches von m/z-Werten auszustoßen, so dass diese in die Kollisionszelle eingebracht werden, während andere Ionen in der Ionenfalle für eine anschließende Analyse und/oder Fragmentierung zurückgehalten werden; Betreiben der Kollisionszelle so, dass die von der Ionenfalle eingebrachten Ionen fragmentiert werden; Einbringen der Fragment-Ionen von der Kollisionszelle in den Flugzeitanalysator; und Betreiben des Flugzeitanalysators, um ein Massenspektrum der fragmentierten Ionen zu erhalten.

Hinsichtlich eines dritten Aspekts beruht die vorliegende Erfindung auf einem Verfahren der Tandem-Massenspektrometrie unter Verwendung eines Massenspektrometers, das eine Ionenquelle, einen ersten Ioneneinfangbereich, einen zweiten Ioneneinfangbereich, der mehrere langgestreckte Elektroden umfasst, eine Kollisionszelle, einen Ionendetektor und einen Flugzeitanalysatorumfasst. Das Verfahren umfasst eine Auffüllphase, die das Betreiben der Ionenquelle zum Erzeugen von Ionen, das Einbringen der von der Ionenquelle erzeugten Ionen in den ersten Einfangbereich, und das Betreiben des ersten Einfangbereiches zum Einfangen einer primären Menge von Vorläuferionen, die von der Ionenquelle eingebracht worden sind, umfasst, wobei die primäre Menge von Vorläuferionen einen relativ großen Bereich von m/z-Werten aufweist.

Das Verfahren umfasst ferner eine erste Auswahl/Analyse-Phase, die umfasst: Betreiben des ersten Einfangbereiches zum Ausstoßen einer ersten sekundären Teilmenge der primären Menge von Vorläuferionen, wobei die erste sekundäre Menge von Vorläuferionen einen mittleren Bereich von m/z-Werten aufweist, so dass sie zum zweiten Einfangbereich wandern, während andere Ionen von der primären Menge der Vorläuferionen im ersten Einfangbereich zurückgehalten werden; Betreiben des zweiten Einfangbereiches zum Einfangen von Ionen von der ersten sekundären Teilmenge der aus dem ersten Einfangbereich eingebrachten Vorläuferionen; Betreiben des Ionendetektors zum Erhalten eines Massenspektrums der von der ersten sekundären Teilmenge der Vorläuferionen eingefangenen Ionen; und Durchführen mehrerer Fragmentierungs/Analyse-Phasen für die eingefangenen Ionen von der ersten sekundären Teilmenge der Vorläuferionen.

Das Verfahren umfasst ferner eine zweite Auswahl/Analyse-Phase, die umfasst: Betreiben des ersten Einfangbereiches, um eine zweite sekundäre Teilmenge der primären Menge von Vorläuferionen auszustoßen, wobei die zweite sekundäre Teilmenge der Vorläuferionen einen anderen mittleren Bereich m/z-Werten aufweist, so dass diese zum zweiten Einfangbereich wandern, das Betreiben des zweiten Einfangbereiches zum Einfangen von Ionen von der zweiten sekundären Teilmenge der Vorläuferionen, die vom ersten Einfangbereich eingebracht worden sind, das Betreiben des TOF-Analysators, um ein Massenspektrum der eingefangenen Ionen von der zweiten sekundären Teilmenge der Vorläuferionen zu erhalten, und das Durchführen mehrerer Fragmentierungs/Analyse-Phasen für die eingefangenen Ionen von der zweiten sekundären Teilmenge der Vorläuferionen.

Jede der jeweiligen mehreren Fragmentierungs/Analyse-Phasen umfasst: Betreiben des zweiten Einfangbereiches, um eine tertiäre Teilmenge von Vorläuferionen mit einem relativ schmalen Bereich von m/z-Werten im Wesentlichen rechtwinklig bezüglich der Längsrichtung der Elektroden auszustoßen, so dass diese in die Kollisionszelle eingebracht werden; Betreiben der Kollisionszelle so, dass die Ionen aus der tertiären Teilmenge der Vorläuferionen, die vom zweiten Einfangbereich ausgestoßen werden, fragmentiert werden; Einbringen der fragmentierten Ionen von der Kollisionszelle in den Flugzeitanalysator; und Betreiben des Flugzeit-Massenanalysators, um ein Massenspektrum der fragmentierten Ionen zu erhalten, wobei die tertiären Teilmengen der Vorläuferionen für jede der sekundären Teilmengen unterschiedliche relativ schmale Bereiche von m/z-Werten aufweisen.

Es ist klar, dass sich die Ausdrücke "primär", "sekundär" und "tertiär" auf eine strukturierte Hierarchie von Vorläuferionen beziehen, d. h. jede Ebene bezieht sich auf zunehmend schmalere Bereiche von m/z-Werten, statt auf aufeinanderfolgende Phasen der Fragmentierung. Somit wird die Fragmentierung nur für die tertiären Mengen der Vorläuferionen durchgeführt.

Diese Anordnung ist vorteilhaft, da sie MS/MS-Experimente schnell durchzuführen erlaubt, da nur eine Auffüllung von der Ionenquelle erforderlich ist. Außerdem erlaubt die Unterteilung der Vorläuferionen in zunehmend schmalere Bereiche von m/z-Werten, dass die Ionenkapazität der Einfangbereiche und der Kollisionszelle innerhalb ihrer Raumladungsgrenzen optimiert werden.

Das Verfahren kann drei oder mehr Auswahl/Analyse-Phasen enthalten.

Nicht alle Auswahl/Analyse-Phasen müssen mehrere oder letztendlich irgendwelche Fragmentierungs/Analyse-Phasen enthalten. Zum Beispiel kann das Massenspektrum, das für eine bestimmte sekundäre Teilmenge von Vorläuferionen erhalten wird, nur eine oder keine Spitzen von Interesse erkennen lassen, wodurch sich der Wunsch nach Fragmentierung erübrigt.

Die tertiären Teilmengen der Vorläuferionen können aus dem zweiten Einfangbereich als Impulse mit zeitlichen Ausdehnungen von nicht mehr als 10 ms ausgestoßen werden. Die zeitliche Ausdehnung überschreitet vorzugsweise nicht 5 ms, stärker bevorzugt 2 ms, und noch mehr bevorzugt 1 ms und am meisten bevorzugt 0,5 ms. Außerdem können die fragmentierten Ionen als Impulse mit zeitlichen Ausdehnungen von nicht mehr als 10 ms ausgestoßen werden. Die jeweils zunehmend bevorzugten maximalen zeitlichen Ausdehnungen der Impulse der fragmentierten Ionen sind 5 ms, 2 ms, 1 ms und 0,5 ms. Die Impulse können die Fragmentierungen aus einem Austrittssegment der Kollisionszelle direkt in den Flugzeit-Massenanalysator treiben. Dieser Abschnitt gilt auch für das Verfahren, das eine einzige Ionenfalle statt der dualen Einfangbereiche verwendet.

Jedoch werden viele tertiäre Teilmengen für eine bestimmte sekundäre Teilmenge gewählt, wobei die zugehörigen relativ schmalen Bereiche so gewählt werden können, dass sie den zugehörigen mittleren Bereich von m/z-Werten überspannen. Diese relativ schmalen Bereiche können fortlaufend implementiert werden, so dass sie den mittleren Bereich durchschreiten. Das für jeden relativ schmalen Bereich benötigte Massenspektrum kann separat von den entsprechenden Massenspektren gespeichert und verarbeitet werden. Geeignete Breiten der relativ schmalen Bereiche können mit Bezug auf eine Vorabtastung bestimmt werden, d. h. mit Bezug auf ein Massenspektrum oder Spektren, die mittels des Ionendetektors oder des Flugzeit-Massenanalysators im voraus erlangt worden sind und Spitzen von Interesse enthalten. Die nachfolgenden Massenspektren, die für die Fragmente gesammelt werden, können so festgelegt werden, dass sie den Breiten entsprechen, die eine oder mehrere dieser Spitzen enthalten. Die Funktion des Massenspektrometers kann ferner auf jede tertiäre Teilmenge von Vorläuferionen und die entsprechenden fragmentierten Ionen zugeschnitten werden, d. h. die Funktion des zweiten Einfangbereiches, der Kollisionszelle und des Flugzeit-Massenanalysators können spezifisch für den derzeitigen relativ schmalen Bereich m/z-Werten eingestellt werden. Dieser Abschnitt kann wiederum auch auf das Verfahren angewendet werden, das eine einzelne Ionenfalle statt der dualen Einfangbereiche verwendet.

Hinsichtlich eines vierten Aspekts beruht die vorliegende Erfindung auf einem Tandem-Massenspektrometer, das eine Ionenquelle, eine Ionenfalle, eine Kollisionszelle und einen Flugzeit-Massenanalysator umfasst, wobei die Ionenfalle mehrere langgestreckte Elektroden umfasst, die so betreibbar sind, dass ein Einfangfeld bereitgestellt wird, um die von der Ionenquelle eingebrachten Ionen einzufangen, und die eingefangenen Ionen anregt, so dass die angeregten Ionen aus der Ionenfalle im Wesentlichen rechtwinklig zur Längsrichtung der Elektroden ausgestoßen werden; die Kollisionszelle ist so betreibbar, dass sie die von der Ionenfalle im Wesentlichen rechtwinklig ausgestoßenen Ionen aufnimmt und die aufgenommenen Ionen fragmentiert; und der Flugzeit-Massenanalysator ist so betreibbar, dass ein Massenspektrum der fragmentierten Ionen ermittelt wird.

Das Tandem-Massenspektrometer kann ferner einen Ionendetektor umfassen, der in der Nähe der Ionenfalle angeordnet ist und dazu dient, die von dieser im Wesentlichen rechtwinklig ausgestoßenen Ionen zu erfassen. Der Ionendetektor und der Flugzeit-Massenanalysator können an entgegengesetzten Seiten der Ionenfalle positioniert sein.

Die Kollisionszelle weist vorzugsweise eine ebene Bauform auf.

Hinsichtlich eines fünften Aspekts beruht die vorliegende Erfindung auf einer Verbund-Ionenfalle, die erste und zweite Ionenspeichervolumina umfasst, die im Wesentlichen koaxial angeordnet sind, wobei die gemeinsame Achse eine Ionenbahn durch das erste Ionenspeichervolumen und in das zweite Ionenspeichervolumen definiert, wobei das erste Ionenspeichervolumen durch eine Eingangselektrode an einem Ende und durch eine gemeinsame Elektrode am anderen Ende definiert ist, wobei die Eingangselektrode und die gemeinsame Elektrode so betreibbar sind, dass ein Einfangfeld zum Einfangen von Ionen im ersten Ionenspeichervolumen bereitgestellt wird, wobei das erste Ionenspeichervolumen ferner eine oder mehrere Elektroden umfasst, die so betreibbar sind, dass die eingefangenen Ionen innerhalb eines ersten m/z-Bereiches angeregt werden, so dass die angeregten Ionen axial längs der Ionenbahn in das zweite Ionenspeichervolumen ausgestoßen werden, wobei das zweite Ionenspeichervolumen durch die gemeinsame Elektrode am einen Ende und eine weitere Elektrode am anderen Ende definiert ist, wobei die gemeinsame Elektrode und die weitere Elektrode so betreibbar sind, dass ein Einfangfeld zum Einfangen von Ionen im zweiten Ionenspeichervolumen bereitgestellt wird, wobei das zweite Ionenspeichervolumen ferner mehrere langgestreckte Elektroden umfasst, die so betreibbar sind, dass die eingefangenen Ionen innerhalb eines zweiten m/z-Bereiches angeregt werden, so dass die angeregten Ionen aus dem zweiten Ionenspeichervolumen im Wesentlichen rechtwinklig zur Längsrichtung durch eine Austrittsöffnung ausgestoßen werden.

Die Austrittsöffnung ist vorzugsweise in der gleichen Richtung langgestreckt wie die Elektroden.

Fachleute werden erkennen, dass viele der Vorteile, die mit Bezug auf die ersten und zweiten Aspekte der Erfindung beschrieben worden sind, gleichermaßen auf die Verbund-Ionenfalle, das Massenspektrometer und die Tandem-Massenspektrometer zutreffen, die oben beschrieben worden sind.

Diese Erfindung kann Verfahren und Vorrichtungen schaffen, die Techniken implementieren, um Tandem-Massenspektrometriedaten für Mehrfachstammionen in einer einzelnen Abtastung zu erlangen. In einigen Ausführungsformen zeichnet sich die Erfindung durch eine Hybridanordnung von Linearfalle und Flugzeit-Massenspektrometern sowie durch Verfahren der Verwendung solcher Hybrid-Massenspektrometer aus. Die Hybrid-Massenspektrometer können eine Linearfalle, eine Kollisionszelle/Ionenführung, die so positioniert ist, dass sie die von der Linearfalle radial ausgestoßenen Ionen aufnimmt, und einen Flugzeit-Massenanalysator enthalten. Im Betrieb können Ionen in der Linearfalle akkumuliert werden, und können rechtwinklig ausgestoßen/extrahiert werden, so dass wenigstens ein Teil der akkumulierten Ionen in die Kollisionszelle eintritt, wo sie Kollisionen mit einem Zielgas oder Zielgasen unterworfen werden können. Die resultierenden Ionen können die Kollisionszelle verlassen und können zur Analyse zum Flugzeit-Massenanalysator geleitet werden. Die Hybrid-Massenspektrometer können so konfiguriert sein, dass ein vollständiges Fragmentspektrum für jedes Vorläuferion ermittelt werden kann, selbst wenn über den vollständigen Massenbereich der Linearfalle abgetastet wird. Dies kann erreicht werden durch geeignetes Anpassen der Zeitskalen der TOF-Analyse und der LTMS-Analyse, sowie durch den rechtwinkligen Ausstoß von Ionen aus der Linearfalle.

In einigen Ausführungsformen kann der TOF-Massenanalysator einem Typ entsprechen, der einen "Mehrkanalvorteil" sowie ein ausreichenden Dynamikbereich und eine ausreichende Erfassungsgeschwindigkeit aufweist. Es ist äußerst wünschenswert, dass das Experiment in einer Zeitskala durchgeführt wird, die für die Chromatographie und insbesondere die Flüssigkeitschromatographie geeignet ist. Dies bedeutet, dass die Erfassung von Daten, die einen großen Bereich des MS/MS-Datenraums definieren, für die Zeitskala in der Größenordnung von weniger als 1-2 Sekunden durchgeführt werden kann, während jedes MS/MS-Spektrum durch einen Zeitrahmen von 1-2 ms begrenzt sein kann.

Einzelheiten einer oder mehrerer Ausführungsformen der Erfindung sind in den beigefügten Zeichnungen und der folgenden Beschreibung ausgeführt. Sofern nicht anders definiert, haben alle technischen und wissenschaftlichen Ausdrücke, die hier verwendet werden, die Bedeutung, die für Fachleute auf dem Gebiet, zu dem diese Erfindung gehört, üblich ist. Alle Veröffentlichungen, Patentanmeldungen, Patente und andere hier erwähnten Quellenangaben sind hiermit in ihrer Gesamtheit durch Literaturhinweis eingefügt. Im Falle eines Konflikts gilt die vorliegende Beschreibung, die Definitionen enthält. Weitere Merkmale, Aufgaben und Vorteile der Erfindung werden aus der Beschreibung und den Zeichnungen deutlich.

Kurzbeschreibung der Zeichnungen
In den beigefügten Zeichnungen sind:
1 eine Draufsicht und eine Seitenansicht eines Massenspektrometers gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung;
2 eine perspektivische Querschnittsansicht eines Teils der Kollisionszelle der 1 mit Ionen, die in diese längs der Richtung X eintreten, wobei ein Teil der damit verbundenen elektrischen Schaltung gezeigt ist;
3 entspricht 2, zeigt jedoch eine alternative Kollisionszelle;
4 eine weitere Ausführung der Kollisionszelle, bei der nur Gleichspannungen angelegt werden;
5 eine Ansicht, die Sektionen von zwei Typen von Stabelektroden zeigt, die in den Kollisionszellen der 2 und 3 verwendet werden können;
6a eine Ansicht, die eine Anordnung von Elektroden ähnlich derjenigen der 5a und die resultierenden Potentiale zeigt, während 6b Angaben über die Eintrittspunkte und Austrittspunkte für Ionen hinzufügt;
7 eine Draufsicht und eine Seitenansicht eines Massenspektrometers gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung;
8 eine Draufsicht und eine Seitenansicht eines Massenspektrometers gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung;
9 eine Schaltung, die der Ionenfalle zugeordnet ist;
10 eine Schaltung, die der Kollisionszelle zugeordnet ist;
11 eine alternative Schaltung, die der Kollisionszelle zugeordnet ist;
12 eine Schaltung zum Erzeugen von Gleichspannungen für die Kollisionszelle; und
13 eine Ionenquelle und eine Verbund-Ionenfalle gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen
Eine Ausführung eines LTMS/TOF-Hybrid-Massenspektrometers gemäß einem Aspekt der Erfindung ist wie in 1 gezeigt angeordnet. Sie umfasst:

– eine Ionenquelle 10 irgendeines bekannten Typs (hier als eine ESI-Quelle gezeigt) mit Transportoptik 20, die eine beliebige Anzahl von Selektions- und Transportphasen enthalten kann und (nicht gezeigte) Differenzialpumpphasen enthalten kann;
– ein Linearfallen-Massenspektrometer (LTMS) 30 mit Elektroden, die Y-Stäbe 31 und X-Stäbe 32 und 33 mit Schlitzen umfassen;
– einen optionalen Ionendetektor 40 auf Elektronenvervielfacher-Basis, der einem Schlitz im Stab 32 zugewandt ist, so dass der Detektor 40 die radial von der Linearfalle 30 durch den Schlitz im Stab 32 ausgestoßenen Ionen aufnehmen kann;
– eine Kollisionszelle 50, die einem Schlitz im Stab 33 zugewandt ist. Der Detektor 40 und die Kollisionszelle 50 können einander zugewandt sein, wobei die Schlitze eine entsprechende Größe und Form aufweisen können. Die Kollisionszelle 50 enthält eine Hülle 51, eine Gasleitung 52, HF-Stabelektroden 53 und vorzugsweise Gleichspannungsfeld-Hilfselektroden (Elemente) 54. Der Spalt zwischen dem LTMS 30 und der Kollisionszelle 50 muss mittels wenigstens einer und vorzugsweise zwei (der Einfachheit halber in den Zeichnungen nicht gezeigter) Phasen des Differenzialpumpens gepumpt werden. Das zum Auffüllen der Kollisionszelle 50 verwendete Gas kann sich von demjenigen im LTMS 30 unterscheiden, wobei Beispiele Stickstoff, Kohlendioxid, Argon und irgendwelche anderen Gase umfassen;
– ionenstrahlformende Linsen 60, die auf der Austrittsseite der Kollisionszelle 50 angeordnet sind, um die aus der Kollisionszelle austretenden Ionen auf dem Weg zum TOF-Massenanalysator 70 zu beeinflussen;
– einen TOF-Massenanalysator 70, vorzugsweise des rechtwinkligen Typs, der einen Drücker 75, ein Flugrohr 80 mit (optional) Ionenspiegel 70 und einen Ionendetektor 100 umfasst. Dementsprechend treten die Ionen von den Linsen 60 in den TOF-Analysator 70 ein, wobei ihre Richtung durch den Drücker 75 um 90° verändert wird, um in Richtung zum Spiegel 90 zu wandern. Der Spiegel 90 kehrt die Richtung der Ionenwanderung um, so dass diese auf den Detektor 100 gelenkt werden; und
– ein Datenerfassungssystem 110, das Daten von den Detektoren 40 und 100 erfasst.

Das Spektrometer ist innerhalb einer Vakuumkammer 120 eingeschlossen, die mittels Vakuumpumpen evakuiert werden, die mit 121 und 122 bezeichnet sind.
Eine Implementierung eines Verfahrens der Verwendung eines Hybrid-Massenspektrometers, wie in 1 gezeigt ist, um Tandem-Massenspektrometrie-Daten für Mehrfachstammionen in einer einzigen Abtastung zu erlangen, wird im Folgenden beschrieben. Im Betrieb:

1. werden Ionen von irgendeiner Bekannten Ionenquelle 10 (MALDI, ES, Feldionisation, EI, CI und dergleichen) erzeugt und laufen durch eine Transportoptik/Vorrichtung 20 zum LTMS 30;
2. werden Ionen im LTMS 30 akkumuliert und eingefangen. Dies kann auf zwei verschiedene Weisen bewerkstelligt werden. a. Es wird vorzugsweise ein Verfahren mit automatischer Verstärkungsregelung (AGC-Verfahren) verwendet, wie von J. Schwartz, X. Zhou, M. Bier in US 5.572.022 beschrieben worden ist. Der Ionendetektor 40 auf Vervielfachererbasis kann als Mittel zum Messen der Anzahl von Ionen, die in einem vorläufigen Experiment für eine bekannte Ioneninjektionszeit akkumuliert worden sind, verwendet werden, was eine Schätzung der Akkumulationsrate von Ionen in der Linearfalle 30 und somit der optimalen Ioneninjektionszeit für das Hauptexperiment erlaubt. Die Ionen werden in der Linearfalle für eine bestimmte bekannte Zeitspanne akkumuliert und anschließend von der Linearfalle 30 ausgestoßen, so dass einige auf den Detektor 40 auftreffen. Eine solche Anordnung entspricht derjenigen eines "herkömmlichen" Radialausstoß-LTMS 30 gemäß US 4.420.425 . In dieser Anordnung kann der Ionenausstoß m/z-sequenziell sein. Dies erlaubt eine Korrektur der m/z-abhängigen Verstärkung des Detektors bei der Schätzung der Ioneninjektionszeit, die erforderlich ist, um die lineare Falle 30 mit der gewünschten Anzahl von Ionen mit einem ausgewählten m/z-Bereich zu füllen. Alternativ kann der Detektor 40 am Anschlussende der Linearfalle 30 montiert werden, wobei die Ionen massenhaft axial zum Detektor 40 zur Erfassung, Schätzung und Kontrolle der Anzahl der in der Linearfalle 30 eingefangenen Ionen ausgestoßen werden können. b. Alternativ kann die optimale Akkumulationszeit für ein gegebenes Experiment auf der Grundlage des in einem vorherigen Experiment erfassten totalen Ionenstroms geschätzt werden.
3. Während der Injektion von Ionen in die lineare Falle 30 werden Hilfsspannungen (Breitbandwellenformen) an die Stabelektroden 31-33 angelegt, um den m/z-Bereich der Vorläuferionen zu kontrollieren, die anfangs in der Linearfalle 30 gespeichert worden sind (in einer ähnlichen Weise wie ein herkömmliches LTMS 30 betrieben wird);
4. Nach der Ioneninjektion können weitere Hilfsspannungen angelegt werden, um: a. eine bessere Selektion des m/z-Bereiches oder der Bereiche von Vorläuferionen, die zu analysieren sind, zu bewirken; b. einen bestimmten schmalen m/z-Bereich von Vorläufern auszuwählen, um somit eine einzelne Ionenart (oder wenige Ionenarten) auszuwählen und anschließend diese Arten anzuregen und zu fragmentieren (oder reagieren zu lassen), um Fragment- oder ProduktIonen zu erzeugen. Diese Prozedur kann mehrmals (n-2) wiederholt werden, um somit ein MSⁿ-Experiment (MS^n-2 MS/MS) durchzuführen. Diese MS^n-2 Phasen der Isolation und Fragmentierung sind im Wesentlichen identisch zur Durchführung der ersten MSn-1 Phasen mit einem herkömmlichen LTMS während eines MSⁿ-Experiments; oder c. Ionen innerhalb der Linearfalle 30 anderweitig zu manipulieren oder zu extrahieren.
5. Nach den Ionenakkumulations- und -manipulationsschritten werden Vorläuferionen rechtwinklig ausgestoßen, so dass typischerweise wenigstens die Hälfte der Ionen in Richtung zur Kollisionszelle/Planarionenführung 50 austritt. Dieser Ausstoß kann auf verschieden Weise bewerkstelligt werden: a. die eingefangenen Ionen können als eine Gruppe extrahiert werden; b. Ionen können m/z-selektiv und/oder m/z-sequenziell extrahiert werden; und c. wenn Ionen m/z-selektiv oder m/z-sequenziell extrahiert werden, ist es besonders nützlich, wenn der Ionendetektor 40 die die lineare Falle 30 in der entgegengesetzten Richtung zur Kollisionszelle austretenden Ionen erfasst (eigentlich misst der Detektor 40 typischerweise die andere Hälfte der eingefangenen Ionen). Dieses aufgezeichnete Signal kann verwendet werden, um ein Vorläuferionen-Massenspektrum bereitzustellen.
6. Im Gegensatz zu einigen bekannten Fallen/TOFMS-Anordnungen (z. B. US 5.763.878 von J. Franzen oder US-A-2002/0092980 von M. Park) werden die aus der Linearfalle 30 extrahierten Ionen in die Kollisionszelle/Planarionenführung 50 gelenkt, wo sie Kollisionen mit Zielgasmolekülen unterworfen werden, die in der Kollisionszelle vorhanden sind (typischerweise Stickstoff, Argon und/oder Xenon). Im Allgemeinen führen diese Kollisionen zu einem durch die Kollision hervorgerufenen spontanen Aufschluss dieser Ionen, sofern nicht besondere Maßnahmen ergriffen werden, um sicherzustellen, dass die kinetische Energie der in die Kollisionszelle/Planarionenführung 50 eintretenden Ionen sehr niedrig ist. Solche niedrigen Energien können nützlich sein, um ein Vorläuferionen-Massenspektrum im TOF bereitzustellen, und können unter Verwendung von niedrigen HF-Spannungen erreicht werden (mit dem Parameter q der Mathieu-Gleichung typischerweise kleiner als 0,05 ... 0,1). Für die CID der Ionen werden Werte von q > 0,23 ... 0,5 bevorzugt.
7. Die resultierenden Fragment-Ionen verlieren bei den Kollisionen mit dem Zielgas kinetische Energie. Das HF-Feld in der Kollisionszelle 50 sorgt für eine starke Fokussierung der Ionenbewegung um die Zentralebene der Zelle 50. Überlagerte Gleichspannungsfelder veranlassen die Ionen, längs der Ebene der Zelle 50 gezogen oder geschleppt zu werden, so dass sie die Kollisionszelle 50 als ein "fokussierter" oder gebündelter Strahl verlassen. Der gleiche Vorgang kann auch durch eine Konfiguration nur mit Gleichspannung erreicht werden, was die Kollisionszelle ähnlich einem Ionenmobilitäts-Driftrohr aussehen lässt (siehe z. B. D. Clemmer, J. Reilly, WO 98/56029 und WO 00/703351. Anders als beim letzteren wird die Trennung der resultierenden Fragmente gemäß der Ionenmobilitäten nicht gefördert oder erzwungen – im Gegenteil, das Hauptziel ist der schnellste Übergang von Ionen in der Größenordnung von 0,5-3 ms mit minimaler Streuung der Driftzeiten, obgleich mit den niedrigsten möglichen internen und kinetischen Energien;
8. Ionen können die Kollisionszelle 50 in einer von zwei Modi verlassen: a. Den Ionen kann ermöglicht werden, die Kollisionszelle 50 als ein kontinuierlicher Strahl zu verlassen, der in der Intensität und der m/z-Verteilung moduliert wird, während der m/z-Wert und der Typ der von der Linearfalle 30 ausgestoßenen Vorläuferionen abgetastet (oder abgeschritten) werden. Es würde erwartet, dass Fragmente von einem individuellen Vorläuferion die Kollisionszelle 50 innerhalb von 100-3.000 Mikrosekunden nach dem Eintreten des Vorläuferions in die Kollisionszelle 50 verlassen würden; oder b. Die Felder (typischerweise Gleichspannungsfelder) können dynamisch variiert werden, so dass Fragment-Ionen kurz akkumuliert und eingefangen werden (10 Millisekunden oder weniger) und als ein konzentrierter und relativ kurzer Impuls von Ionen extrahiert oder freigegeben werden (innerhalb von 100 Mikrosekunden oder weniger);
9. Ionen, die die Kollisionszelle/Planarionenführung 50 verlassen, durchqueren den Drücker 75 des TOF-Massenanalysators 70 durch die Linsen 60.
10. Der TOF-Massenanalysator 70, vorzugsweise des rechtwinkligen Typs, trennt die resultierenden Fragmente entsprechend ihrem Masse-Ladung-Verhältnis, ermittelt die Flugzeiten und zeichnet ihre Ankunftszeiten und Intensitäten unter Verwendung eines Analog-zu-Digital-Umsetzers (DAC) auf. Die Wiederholungsrate für dieses Experiment sollte hoch genug sein, um die sich ändernde m/z-Verteilung und die Intensität der von der Kollisionszelle/Planarionenführung 50 eingebrachten Fragmente genau zu repräsentieren. In bestimmten Implementierungen sollte das Intervall zwischen aufeinanderfolgenden TOF-"Abtastungen" im Bereich von 50-1.000 Mikrosekunden liegen. Wenn die Ionen aus der Kollisionszelle 50 in einem gepulsten Modus freigegeben werden, kann die Auslösung der TOF-Abtastungen zeitlich so abgestimmt werden, dass sie dem Zeitpunkt entsprechen, zu dem die freigegebenen Fragmente im TOF-Drücker 75 vorhanden sind;
11. Die resultierenden Daten werden vom Datenerfassungssystem 110 verarbeitet, das die rohen Zeitintensitätsdaten in Massenspektraldaten (Massenintensität) konvertiert. Diese Daten können anschließend zu einem (nicht gezeigten) Datenspeicher- und Analysecomputer übertragen werden, wo verschiedene Massenspektraldatenanalyse- und Suchwerkzeuge angewendet werden können, um die Daten zu analysieren.

Der Hybrid-LTMS-TOF-Massenanalysator der 1 kann in einer Vielfalt von Modi betrieben werden:

1) für Allmassen-MS/MS kann die HF des LTMS 30 kontinuierlich abgetastet werden, wobei der TOF-Analysator 70 Fragment-Ionenspektren für aufeinanderfolgende Vorläuferionen-m/z-Fenster erzeugt;
2) alternativ kann ebenfalls für Allmassen-MS/MS die HF des LTMS 30 in Schritten abgetastet werden, wobei jeder Schritt einem bestimmten geeigneten schmalen Vorläufer-m/z-Fenster entspricht. Für jeden Schritt wird ein entsprechendes schmales m/z-Fenster an Vorläuferionen (z. B. isotopische Gruppen) aus der Linearfalle 30 ausgestoßen und in der Planarionenführung und Kollisionszelle 50 fragmentiert. Es gibt eine Vielfalt von Möglichkeiten, dies zu bewerkstelligen (Mini-HF-Rampen und anschließende Halteperioden, Minifrequenzdurchläufe der Resonanzausstoßspannung, Schmalband-Resonanzausstoß-Wellenformimpulse und dergleichen). Die Vorläuferionen treten in die Planarionenführung/Kollisionszelle 50 ein und werden fragmentiert. Die Fragmente können nahe dem hinteren Ende der Kollisionszelle 50 akkumuliert und gefangen werden. Sie werden anschießend in einem Impuls zum Drücker 75 des TOF-Analysators 70 ausgestoßen und in einem einzelnen TOF-Experiment bezüglich m/z analysiert. Mit einer geeigneten Auflösungsleistung des TOF-Analysators 70 werden isotopische Muster aller Spitzen im Massenspektrum aufgelöst, um eine Ladungszustandsbestimmung zu erlauben;
3) für eine Oben-Unten-Sequenzierung oder für Allmassen-MSⁿ/MS kann das LTMS 30 für MSⁿ in der üblichen Weise verwendet werden, woraufhin die in der Kollisionszelle 50 erzeugten Fragment-Ionen wie oben analysiert werden können; und
4) für die Nur-MS-Erfassung oder Hochgenauigkeitsmassenmessungen können Ionen über den vollen m/z-Bereich im LTMS 30 unter Verwendung der minimalen notwendigen HF-Feldstärke gespeichert werden und anschließend mit einer schwachen breitbandigen Dipolaranregung ausgestoßen werden. Anschließend kann die kinetische Energie der ausgestoßenen Ionen niedrig genug gemacht werden, um eine Fragmentierung in der Kollisionszelle/Planarionenführung zu vermeiden. Ein alternativer Lösungsansatz zum Ausstoßen von Ionen aus der Linearfalle 30 mit niedrigen kinetischen Energien besteht darin, ein schwaches Gleichspannungsdipolfeld, das in X-Richtung ausgerichtet ist (und möglicherweise ein kleines Gleichspannungsvierpolfeld mit niedriger HF-Spannung überlagert, so dass Hoch-m/z-Ionen in Y-Richtung stabil bleiben), zu überlagern und anschließend die HF-Einfangpotentiale, die an dem Stabelektroden 31-33 anliegen, sehr schnell abzuschalten.

Andere Modelle sind ebenfalls möglich. Außerdem kann das Instrument für "traditionelle" Ionenfallentyp-MSⁿ-Experimente ebenfalls verwendet werden.
Im Folgenden werden mit Bezug auf die 2, 3 und 4 Ausführungsformen der Kollisionszelle/Planarionenführung 50 beschrieben. Da der Schlitz in der Elektrode 33, der den von der Linearfalle 30 ausgestoßenen Ionen erlaubt, zur Kollisionszelle 50 zu laufen, in Z-Richtung langgestreckt ist, ist eine spezielle Anordnung der Kollisionszelle (wie oben angegeben) notwendig, um den bandartigen Strahl von Ionen, der aus der Linearfalle 30 austritt, aufzunehmen und zu einem scharten Bündel zu fokussieren, das vom TOFMS benötigt wird. Diese Herausforderungen sind sehr viel anspruchsvoller als diejenigen, auf die z. B. EP-A-1.267.387, US-A-5.874.386, US-A-6.111.250, US-A-6.316.768, US-A-2002/0063.209 und andere zielen. Eine planare HF-Ionenführung kann für diese Kollisionszelle 50 verwendet werden, um ein HF-Führungsfeld mit einer im Wesentlichen ebenen Struktur zu schaffen. Die Kollisionszellen 50, die in den 1 und 2 gezeigt sind, umfassen Stabpaare 53a, 53b mit alternierender HF-Phase an denselben. Es gibt eine breite Vielfalt von HF-Planarionenführungen, die konstruiert werden können. In den Gezeigten weisen einander gegenüberliegende Stabelektroden 53 die gleiche HF-Spannungsphase auf. Eine im Wesentlichen äquivalente Ionenführung 50 würde resultieren, wenn gegenüberliegende Stabelektroden 53 entgegengesetzte HF-Spannungsphasen aufweisen würden (benachbarte Stabelektroden 53a, 53b weisen weiterhin entgegengesetzte Phasen auf). Das inhomogene HF-Potential beschränkt die Bewegung der Ionen um die zentrale Ebene der Ionenführung 50. Überlagerte Gleichspannungspotentiale werden verwendet, um eine Fokussierung und Extraktion der Ionen innerhalb der Ionenführung 50 zu bewerkstelligen, derart, dass die Ionen als ein Strahl mit sehr viel kleinerem Querschnitt austreten. Das Einfangen der Ionen in der Kollisionszelle 50 kann durch Vorsehen einer Gleichspannungspotentialbarriere an ihrem Ende erreicht werden. Tatsächlich muss die Kollisionszelle 50 die Ionen nicht einfangen, sondern kann verwendet werden, um Ionen zu fragmentieren, wenn sie hindurchlaufen. Die planaren HF-Ionenführungen 50 mit steuerndem Gleichspannungspotential (Gradienten) kann auf viele verschiedene Weisen konstruiert werden. Im Folgenden sind mehrere von diesen dargestellt:

1) die Gleichspannungs-Offsets an jedem Paar Stäbe 53a, 53b werden so gewählt, dass eine zweidimensionale Potentialwanne gebildet wird, die in der Richtung senkrecht zu den Achsen der Stabelektroden 53 (der Z- Richtung in 2) wirkt. Ein optionales Gleichspannungsfeld zum Ziehen der Ionen längs der Stabelektrode kann erzeugt werden, indem eine Gleichspannungs-"Feldsenke" dem HF-Feld unter Verwendung von Feldelementen 54a und 54b überlagert wird, wie für den axialen Fall beschrieben worden ist in B. A. Thompson und C. L. Joliffe, US-Patent Nr. 6.111.250 und B. A. Thompson und C. L. Joliffe, US-Patent Nr. 5.847.386. Die Stärke dieses Extraktionsfeldes hängt ab von der Spannung, Form und Position der Elemente 54a und 54b und der Geometrie der HF-Stäbe 53;
2) die Feldelemente 54a und 54b können in zwei Dimensionen geformt sein (nicht gezeigt), derart, dass sowohl die Potentialwanne in der Z-Richtung als auch das Axialfeld längs X aufgrund ihrer zugehörigen Gleichspannungs-"Feldsenke" innerhalb der Ionenführung 50 ausgebildet werden. Dies erfordert, sehr hohe Spannungen an die Feldelemente 54a und 54b anzulegen;
3) ein alternativer Lösungsansatz zu demjenigen, der in 2 gezeigt ist, besteht darin, die Stabelektroden 53 senkrecht zu der Richtung auszurichten, in der die Ionen aus der Ionenführung 50 gezogen werden (längs der Z-Achse, wie in 3 gezeigt ist), wobei die Gleichspannungspotentialwanne zum Hervorrufen der Fokussierung unter Verwendung der "Feldsenke" von den Feldelementen 54a und 54b erzeugt wird (3). Bei diesem Lösungsansatz kann das Extraktionsfeld erzeugt werden, indem inkrementell verschiedene Gleichspannungs-Offsets an jeweils benachbarte Stabelektrode 53 angelegt werden;
4) für eine Durchfluganordnung kann eine gasgefüllte Nur-Gleichspannungs-Kollisionszelle verwendet werden. Die Gleichspannungen an der Eingangselektrode 56 und den Feldelektroden 57 werden so gewählt, dass eine Verzögerungskraft die Ionen in Richtung zur Zentralachse der Kollisionszelle leitet. Solche Kräfte werden durch Felder mit positiver Krümmung in der Richtung rechtwinklig längs der Achse und, gemäß der Laplace-Gleichung für elektrostatische Felder, negativer Krümmung längs der Achse erzeugt. Ein solches Feld wird z. B. mittels der Potentialverteilung des folgenden Typs erzeugt:
wobei k > 0 für positive Ionen gilt, x die Richtung des Ionenausstoßes aus dem LTMS 30 ist, z die Richtung längs des Ausstoßschlitzes in der Elektrode 33 ist und y quer zum Schlitz ausgerichtet ist, und 2Y und 2Z die Innenabmessungen der Kollisionszellenelektroden 57 in jeweils y- und z-Richtung sind (siehe 4a). Um den bandförmigen Eingangsstrahl mit der vorzugsweise kreisförmigen Form des Ausgangsstrahls abzugleichen, können Y und Z langsam längs der Richtung x geändert werden, beginnend von Z >> Y für die Eingangselektrode 56 und endend mit Z = Y beim Austritt aus der Kollisionszelle 50. Aufgrund der hohen Energie der ausgestoßenen Ionen und der Abwesenheit irgendwelcher Anforderungen an die Ionenmobilitätsseparation, können Ionen auch rechtwinklig in die Kollisionszelle 50 injiziert werden, wie beispielsweise in 4b gezeigt ist. Die Potentialverteilung in einer solchen Zelle würde durch eine ähnliche Formel angenähert:
wobei zwei 2X eine charakteristische Abmessung in gleicher Größe wie die Höhe der Kollisionszelle in x-Richtung ist. Es ist klar, dass zahlreiche andere Ausführungsformen präsentiert werden können, die alle der gleichen allgemeinen Idee folgen. Zum Beispiel können bestimmte Elektroden (z. B. 57a in 4b) geformt sein, während andere (z. B. 57b) mit abstimmbarer Spannung beaufschlagt werden, und während andere (z. B. 57c, 57d und dergleichen) fortschreitend veränderliche Größen aufweisen können.
5) in den Ausführungsformen, die auf der Nutzung von HF-Feldern beruhen, erfordert die Verwendung von Feldelementen 54 das Anlegen relativ hoher Gleichspannungen. Dies kann vermieden werden, indem verteilte Verbundstäbe verwendet werden, wie z. B. diejenigen, die in 5 gezeigt sind. Jeder Stab 53 ist in abgeschrägte Teilstäbe 58 und 59 unterteilt, wobei an diese leicht unterschiedliche Gleichspannungen, jedoch identische HF-Spannungen angelegt werden, so dass sanfte Gleichspannungsgradienten in geeigneten Richtungen in der Umgebung der Zentralebene der Ionenführung 50 ausgebildet werden. Dieser Lösungsansatz wurde beispielhaft beschrieben in A. L. Rockwood, L. J. Davis, J. L. Jones und E. D. Lee im US-Patent Nr. 3.316.768, um einen axialen Gleichspannungsgradienten in einer HF-Vierpol-Ionenführung zu erzeugen. Entsprechend der gewünschten Richtung des Feldes können die Stäbe 53 geteilt sein, um ein näherungsweise linear variierendes (Dipol) Gleichspannungspotentialfeld (siehe 5a und 6a) oder eine Gleichspannungspotentialwanne (siehe 5b und 6b) längs der Zentralebene der Ionenführung 50 aufzuprägen, ohne das HF-Feld in der gesamten Vorrichtung zu ändern. Während die Unterteilung der Elektroden 53 auf diese Weise relativ signifikante "Stufen" oder scharfe Übergänge im Gleichspannungspotential nahe den Elektroden 53 hervorruft, wird die absolute Spannungsdifferenz zwischen den Elektrodenabschnitten 58, 59 sehr klein sein (es werden weniger als 10 Volt Gleichspannung erwartet). Dieser Mangel an Glätte im Gleichspannungspotentialgradienten sollte kein Problem sein, insbesondere da der Gradient des effektiven Potentials, dass der an die Stabelektroden 53 angelegten HF-Spannung zugeordnet ist, wahrscheinlich in der Umgebung der Stabelektroden 53 relativ viel größer ist. Obwohl in den Zeichnungen als individuelle Stabanordnungen 53 gezeigt, kann der Satz von Verbundstäben 53 als eine einzelne keramische Leiterplatte mit geeigneten Ausschnitten und Durchgangsplattierungen hergestellt werden, um einen Hochspannungsdurchbruch oder eine Aufladung des Dielektrikums zu vermeiden, um somit die Herstellung der Ionenführung 50 zu vereinfachen; und
6) die Ionen können auch aus der HF-Kollisionszelle/Planarionenführung 50 quer zur Richtung ihres Ausstoßes aus dem LTMS 30 und des Eintritts in die Kollisionszelle 50 extrahiert werden, wie in 7 gezeigt ist. In diesem Fall ist die Gleichspannungspotentialwanne in der Kollisionszelle so ausgerichtet, dass die Ionen in der X-Richtung eingeschränkt sind. Es kann eine Vielzahl von Strategien verwendet werden, um sicherzustellen, dass die Ionen in der Kollisionszelle 50 gefangen werden: a) die Potentialwanne kann asymmetrisch gemacht werden (d. h. die Ionen treten in das Feld bei einem Potential ein, das niedriger ist als dasjenige des am weitesten entfernten Stabes: dies stellt deren Reflexion in X-Richtung unabhängig von Kollisionen sicher, solange die anfängliche kinetische Ionenenergie kleiner ist als das Produkt aus dieser Spannungsdifferenz und der Ladung des Ions). Das Gleichspannungsfeld längs Z extrahiert die Ionen die Richtung zum TOF-Analysator 70; und/oder b) eine flache Plattenelektrode kann am entgegengesetzten Ende der Ionenführung 50, von wo die Ionen in die Kollisionszelle/Planarionenführung 50 eintreten, platziert werden. Wenn sie eine halbe Stablückenbreite von den letzten Stabelektroden entfernt angeordnet ist, entspricht dies einem Gleichpotential des HF-Feldes, so dass die Integrität des HF-Feldes bis zum Ende der Ionenführung 50 aufrechterhalten bleibt. Wenn diese Ionenführung 50 ebenfalls mit einer geeigneten Gleichspannung vorbelastet wird, reflektiert sie die Ionen in die Richtung zurück, von wo die Ionen in die Ionenführung 50 eingetreten sind.

Bei irgendeiner Ausrichtung oder Ausführungsform der ebenen Kollisionszelle veranlasst eine Kollisionsdämpfung die Ionen, sich in Richtung zur Zentralebene der Vorrichtung zu erholen und entsprechend den lenkenden Gleichspannungspotentialen zum Ausgang der Vorrichtung zu treiben. Der Gasdruck in der ebenen Kollisionszelle wird in einer sehr ähnlichen Weise gewählt wie in den Kollisionszellen der Dreifach-Vierpole und der Q-TOFs, typischerweise mit einem Produkt aus Druck und Wegstrecke größer als 0,1 ... 1 Torr·mm.
Es ist zu beachten, dass die effektiven Potentialwannen (m/z-abhängig) durch entweder das HF-Feld oder das Gleichspannungsfeld in der Ionenführung 50 eingerichtet werden und einen eher flachen Boden aufweisen. Somit weist der Ionenstrahl einen ziemlich großen Durchmesser am Ausgang der Kollisionszelle/Planarionenführung 50 auf (relativ zu demjenigen, der aus einem HF-Vierpol austreten würde, der in ähnlicher Weise mit ähnlichen Gasdrücken betrieben wird). Ein zusätzlicher HF-Mehrfachpol-Ionenführungsabschnitt 55 (z. B. ein Vierpol-Ionenführungsabschnitt) der Kollisionszelle 50 erlaubt eine bessere radiale Fokussierung vor der Extraktion in den TOF-Analysator 70 (wie in 8 gezeigt ist). Eine solche Erweiterung der Kollisionszelle 50 kann auch für eine Ionenakkumulation vor der gepulsten Extraktion zum Drücker 75 des TOF-Analysators 70 verwendet werden. Eine ähnliche Segmentierung der Stabelektroden 53 wie diejenige, die vorgeschlagen worden ist, um das lenkende Gleichspannungsfeld im ebenen Abschnitt der Kollisionszelle 50 zu überlagern, kann verwendet werden, um die Ionen innerhalb des Mehrfachpolabschnitts der Vorrichtung zu ziehen oder einzufangen. Alternativ kann die Ionenführung 55 relativ kurz ausgeführt sein, mit einem Verhältnis von Länge zu eingeschriebenem Durchmesser von nicht mehr als 8. Durch Anlegen von Spannungen an die Stirnkappen der Ionenführung 55 wird aufgrund des axialen Feldes, das durch die Spannungssenke von diesen Stirnkappen erzeugt wird, ein schneller Ionendurchgang hergestellt. Es kann ferner auch wünschenswert sein, den Mehrfachpol-(Vierpol)-Abschnitt der Kollisionszelle/Ionenführung 50 in einem separaten Fach 51a, vielleicht mit seiner eigenen Gasleitung 52a, einzuschließen. Dies würde eine unabhängige Kontrolle des Drucks in diesem Abschnitt der Kollisionszelle 50 für eine schnelle Ionenextraktion zum TOF-Analysator 70 und optional ein optimales Einfangen erlauben.
Die Kollisionsenergie der Vorläuferionen in der Kollisionszelle/Ionenführung 50 wird durch die kinetische Energie der Ionen, wenn diese das LTMS 30 verlassen, sowie durch die Spannung V_acc zwischen dem LTMS 30 und der Kollisionszelle/Ionenführung 50 bestimmt. In Abhängigkeit von den Betriebsparametern für das LTMS 30 können Vorläuferionenenergien von Hunderten von eV pro Ladung leicht erhalten werden, selbst für V_acc = 0. Für eine bessere Akzeptanz der Vorläuferionen kann jedoch vorzugsweise die Offset-Spannung des LTMS 30 angehoben werden (negativ für positive Ionen), nachdem die Ionen darin gefangen worden sind. In einigen Ausführungsformen ist die Amplitude dieser "Energieanhebung" gleich mehrere Hundert bis mehrere Tausend Volt. Für hohe Q_eject von der Linearfalle 30 ist die kinetische Energie/Einheitsladung der ausgestoßenen Ionen proportional zu m/z, so dass V_acc so programmiert werden kann, dass sie sich während der m/z-Abtastung des LTMS 30 ändert, um die Kollisionsenergie zu kontrollieren, wenn das m/z der Vorläuferionen abgetastet (oder abgeschritten) wird.
Ein vorteilhaftes Merkmal der Verwendung einer ebenen Ionenführung als Kollisionszelle 50 ist die Fähigkeit der Ionenführung, Ionen aufzunehmen, die in diese von verschiedenen Seiten eingebracht werden. Dies erlaubt der Kollisionszelle 50, auch als ein Strahlmischer zu wirken. Außerdem ist bekannt, dass eine 2-D-Vierpol-Linearionenfalle eine größere Ionenspeicherkapazität aufweist als eine 3-D-Vierpol-Ionenfalle. Der Schlitz im Stab 53 erlaubt einen radialen massenselektiven Ausstoß von Ionen zur Erfassung, jedoch ist die Schlitzlänge durch die physikalische Eigenart herkömmlicher Detektoren begrenzt. Die Planarionenführungen 50, die hier beschrieben werden, können verwendet werden, um den Einsatz einer längeren 2-D-Vierpol-Linearionenfalle 30, die einen längeren Schlitz als herkömmliche Schlitze aufweist, zu erleichtern, indem den Ionen, die über die gesamte Länge des Schlitzes radial ausgestoßen werden, zu ermöglichen, auf einen herkömmlichen Detektor fokussiert zu werden. Eine längere 2-D-Vierpol-Linearionenfalle 30 bietet letztendlich immer noch eine größere Ionenspeicherkapazität.
In einigen Implementierungen kann eine zweite Referenzionenquelle verwendet werden, um eine stabile Quelle von Ionen mit bekanntem m/z für die Planarionenführung bereitzustellen. Wenn diese Referenzionen in die Kollisionszelle 50 mit ausreichend niedrigen kinetischen Energien eingebracht werden, werden diese nicht fragmentiert. Diese Referenzionen würden sich mit dem Strahl der Ionen und deren Fragmentierungsprodukten, die in der Linearfalle 30 entstehen, mischen und würden ein internes m/z-Kalibriermaß für jedes TOF-Spektrum zur Verfügung stellen. Auf diese Weise muss die Raumladungskapazität des LTMS 30 nicht mit den Referenzionen geteilt werden. Dies ermöglicht genauere m/z-Zuweisungen in der Herstellung der TOF-Spektren, da es in jedem Spektrum immer m/z-Spitzen mit genau bekanntem m/z gibt. 7 zeigt eine solche Referenzionenquelle 15, die mit der Kollisionszelle/Planarionenführung 50 gekoppelt ist. Diese Quelle 15 kann eine relativ einfache Elektronenaufprall-Ionisierungsquelle sein, die kontinuierlich mit einer Referenzprobe gespeist wird. Andere einfache Ionisierungsquellen mit relativ stabiler Ausgabe wären ebenfalls geeignet. Es ist hervorzuheben, dass dieses Merkmal auch außerhalb des in dieser Offenbarung beschriebenen Instruments Anwendung findet. Interne Standards sind nützlich zur Verbesserung der m/z-Zuweisungsgenauigkeit der TOF- und FT-ICR-Instrumente. Die Fähigkeit, die Ionenstrahlen von mehreren Ionenquellen zu mischen oder zwischen zwei Phasen der Massenanalyse umzuschalten, ist ebenfalls sehr wünschenswert und in bestimmten Anwendungen ein neuartiges Merkmal.
Die Beschreibung der Transportcharakteristik einer Nur-HF-Version der Planarionenführung 50 kann auf der allgemeinen Theorie der inhomogenen HF-Reihe-Vorrichtungen beruhen, die in D. Gerlich, State-Selected and State-to-State Ion-Molecule Reaction Dynamics, Teil 1: Experiment, Ed. C. Ng, M. Baer, Adv. Chem. Phys Series, Bd. 82, John Wiley. Chichester, 1992, S. 1-176, behandelt sind. Für eine bestimmte modellierte Vorrichtung ist die effektive Potentialwannentiefe größer als 5 Volt von m/z gleich 200 bis m/z gleich 1.000. Die "Welligkeit" (sinusförmige Welligkeit) des effektiven Potentials in der Richtung senkrecht zu den Achsen der Stabelektroden 53 steigt von etwa 0,065 Volt bei m/z gleich 1.000 auf etwa 0,35 Volt bei m/z gleich 200 an. Dies bedeutet, dass das überlagerte Gleichspannungsfeld (Feldsenke) so beschaffen sein muss, dass der Gleichspannungsfeldgradient in der gleichen Richtung in der Größenordnung von 0,5 Volt/a liegt (wobei a der Mittenabstand zwischen benachbarten Stäben ist), oder ansonsten die Ionen in den lokalen Minima der "Welligkeit" der effektiven Potentialwannen "gefangen" werden.
In der in den 2 bis 3 gezeigten Schaltung sind die HF-Spannungen mit den Stabelektroden 53 gekoppelt, die unterschiedliche Gleichspannungen aufweisen, die von Widerstandsteilernetzwerken bereitgestellt werden. Die HF-Drosseln L bewirken die HF-Spannungssperre für die Gleichspannungsversorgungen, die die Enden der Widerstandsstreifen treiben. Ein etwas anspruchsvollerer Lösungsansatz und eine vollständigere Beschreibung der HF-Spannungsquelle ist in den 9 bis 12 dargestellt. 9 zeigt die Standard-HF-Erzeugung und die Steuerschaltung, die für Vierpol/Ionenfallen und Mehrfachpol-Ionenführungen verwendet werden. Eine abstimmbare Mehrfaden-HF-Schaltkreistransformatorspule bietet sowohl ein effizientes Mittel zum Erzeugen von hohen HF-Spannungen sowie zur Bereitstellung der Gleichspannungssperrfunktion der HF-Drosseln, die in den 2 bis 3 verwendet werden.
10 zeigt beispielhaft die Verwendung einer Zweifaden-Transformatorspule und von Widerstandsteilerstreifen zum Erhalten der geeigneten Überlagerungen von HF- und Gleichspannung an den Stabelektroden der in den 2 bis 3 gezeigten Planarionenführungen. Die HF-Umgehungskondensatoren (mit C bezeichnet) sind wahrscheinlich notwendig, wenn der Gesamtwiderstand der Widerstandsstreifen über 100-1.000 Ohm liegt. Bei Bedarf sollten die Umgehungskapazitäten in der Größenordnung von 0,01 nF liegen. Der gesamte RC-Streifen kann unter Vakuum gesetzt werden und in der Planarionenführungsanordnung eingebaut sein (z. B. eine keramische Leiterplatte, die mit den Stabelektroden 53 verbunden ist, oder eine keramische Leiterplatte, die Verbundstäbe an einer Seite und den RC-Streifen an der anderen Seite aufweist). Ein HF-Verstärker (ca. 15 W) und ein Mehrfaden-Transformator ähnlich denjenigen, die verwendet werden, um die MehrfachpolIonenführungen im LCQ zu treiben, sollten ausreichen, um HF-Spannungen bis zu etwa 500-1.000 Volt bei 2,5 MHz an solchen Planarionenführungen zu erzeugen. Im Allgemeinen würden die an solche Planarionenführungen angelegten HF-Spannungen Frequenzen im Bereich 0,5 bis 3 MHz und Amplituden zwischen 300 und 3.000 Volt aufweisen. Dieses Schema sollte für HF- und Gleichspannungserzeugungsüberlagerungen über den gesamten Bereich von Spannungen und Frequenzen sehr nützlich sein.
11 zeigt eine Version der Schaltung, die für den Extraktionsfeldgradienten unter Verwendung der Verbundstäbe der 5a sorgt. Diese verwendet ein zusätzliches Paar von Fäden auf der Transformatorspule und einen zusätzlichen HF-Spannungsteilerstreifen an jedem Ende der Spule.
12 zeigt die Schaltung, die verwendet werden kann, um die Spannungen zu erzeugen, die an die vier Fäden der Transformatorspule anzulegen sind, um die kombinierten Fokussierungs- und Extraktions-Gleichspannungsfeldgradienten zu erzeugen. Diese besondere Anordnung würde eine unabhängige Kontrolle der Intensität der Fokussierungs- und Extraktions-Gleichspannungsfeldgradienten und der gesamten Vorspannung (Spannungsoffset/Ausgangsgleichspannungspotential) der Vorrichtung erlauben.
In Ausführungsformen, die für schrittweise "Allmassen"-MS/MS-Experimente auf einer für die Chromatographie geeigneten Zeitskala gedacht sind, sollte das maximal zulässige Intervall zwischen schrittweisen Allmassen-MS/MS-Experimenten in der Größenordnung von etwa 1-2 Sekunden liegen. Dies führt zu einer maximalen Vorläufer-m/z-Abtastrate in der Größenordnung von 0,5-2 Th/ms, in Abhängigkeit davon, wie weit ein Vorläufermassenbereich abgetastet werden muss und wie viel Zeit für die Ionenansammlung im LTMS 30 erlaubt wird (dies setzt voraus, dass die Vorrichtung im kontinuierlichen Vorläuferabtastmodus betrieben wird, obwohl die Überlegungen für den schrittweisen Modus im Wesentlichen die gleichen sind). Ein typischer Zeitrahmen für ein einzelnes TOF-Experiment bzw. eine Erfassung ist 100-200 Mikrosekunden. Dies ergibt die untere Grenze für die erforderliche zeitliche Breite einer Vorläufer-m/z-Spitze von etwa 300-1.500 Mikrosekunden (was am Ausgang der Kollisionszelle/Ionenführung 50 gemessen würde). Diese (zeitliche) Vorläufer-m/z-Spitzenbreite wird bestimmt durch die Faltung der (zeitlichen) Vorläufer-m/z-Spitzenbreite der vom LTMS 30 ausgestoßenen Ionen und der Zeitverteilung für zugehörige Vorläufer- und Fragment-Ionen, die durch die Planarionenführung (Kollisionszelle) laufen (es ist zu beachten, dass im kontinuierlichen Vorläuferabtastmodus wahrscheinlich eine gewissen Korrektur der Vorläufer-m/z-Kalibrierung erforderlich ist, um die mittlere Flugzeit der Vorläuferionen und der zugehörigen Produkt-Ionen durch die Kollisionszelle/Ionenführung zu korrigieren).
Dies ergibt eine gewissen Gestaltungsfreiheit, da diese Zeiten in Abhängigkeit von verschiedenen Erwägungen angepasst werden können, wie z. B.:

1. Vorläuferabtastrate des LTMS 30 (Th/s) und Vorläufer-m/z-Auflösung (Spitzenbreite in Th) a. für eine höhere Auflösungsleistung des LTMS 30 und höhere Raumladungskapazitäten wird vorzugsweise mit einer höheren q_eject gearbeitet (z. B. bei q_eject = 0,83); b. für die optimale Vorläuferionen-m/z-Auflösung werden Resonanzausstoßspannungsamplituden nahe dem Minimum verwendet; c. wenn man bereit ist, die Auflösung der Vorläuferionenauswahl zu opfern, können höhere Raumladungskapazitäten erzielt werden, wenn höhere Resonanzausstoßspannungen verwendet werden; d. höhere Abtastraten (und höhere Resonanzausstoßspannungen) erlauben eine größere Ionenspeicherkapazität, jedoch eine geringere m/z-Auflösung; e. um die Abtastzeit für eine gegebene Abtastrate zu reduzieren, kann der gesamte interessierende Vorläufermassenbereich in einen Satz diskreter Vorläufer-m/z-Bereiche oder Fenster zerlegt werden, die vorzugsweise in etwa der Breite einer einzelnen Isotopengruppe von m/z-Spitzen einer typischen Vorläufer-Analytionenart entsprechen. Anschließend springt die Frequenz der Resonanzanregung oder die HF-Einfangspannung, so dass ein ausgewählter Vorläufer-m/z-Bereich nach dem anderen als nächstes resonant ausgestoßen wird, ohne unbedingt auch die Ionen zwischen diesen Bereichen anzuregen. Dieser Satz von Massen kann mittels einer vorläufigen schnellen Abtastung entweder im LTMS 30 oder im TOF 70 für eine viel kleinere Anzahl von Ionen bestimmt werden, ähnlich einem AGC-Vorabtastungsexperiment. Zusammen mit der Bestimmung der Intensität für jedes Vorläuferion erlaubt dies eine verbesserte Optimierung der Bedingungen (Abtastrate, Spannungen und dergleichen) für jedes Vorläuferion ("automatische Vorläuferkontrolle"). Solche vorläufigen Informationen können auch für die Optimierung der Injektionswellenformen während der Ionenspeicherung im LTMS 30 verwendet werden. f. Die Verwendung eines niedrigeren g_eject reduziert die m/z-Auflösung und die Ionenspeicherkapazität in der Linearfalle 30, reduziert jedoch nicht die KE (kinetische Energie) und die KE-Streuung der Ionen, wenn diese aus der Linearfalle 30 ausgestoßen werden. Dies beeinflusst die Wahl des Gasdrucks in der Kollisionszelle/Ionenführung 50 und deren Abmessungen; g. eine Erhöhung der HF-Frequenz erhöht die verfügbare Auflösung und die Ladungskapazität der Ionenführung 50, jedoch steigt die HF-Spannung mit f² an; oder
2. Linearfallen-Kollisionszellendruck-Länge-(P×D)-Produkt: a. ein höheres P×D stoppt/fragmentiert Vorläuferionen höherer Energie; b. ein höheres P×D führt zu einem langsameren Ionendurchgang und einer breiteren Verteilung der Ionendurchgangszeiten.

In einigen Ausführungsformen sollte zur Erleichterung einer effizienten Ionenfragmentierung in der Kollisionszelle 50 die effektive Solldichte des Gases P×D größer als 0,1 ... 1 Torr·mm sein, wobei P der Gasdruck und D die Länge der Kollisionszelle 50 ist. Es kann wünschenswert sein, dass die Zeitverteilung für zugehörige Vorläufer- und Fragment-Ionen, die durch die Kollisionszelle/Planarionenführung 50 laufen, nicht mehr als 500-2.000 Mikrosekunden beträgt. Eine solche Verteilung der Austrittszeitverzögerungen kann erreicht werden, wenn D kleiner als 20 ... 50 mm ist, was ein P größer als 20 ... 30 mTorr erfordern würde (siehe z. B. C. Hoaglund-Hyzer, J. Li und D. E. Clemmer; Anal. Chem. 72 (2000) 2737-2740). Ein höheres Produkt P×D kann erforderlich sein, um eine bessere Kühlung und ein Einfangen der Vorläuferionen und ihrer zugehörigen Fragmentierungsprodukt-Ionen zu erleichtern. Bei solchem Drücken in der Kollisionszelle/Ionenführung 50 wäre eine zusätzliche Differenzialpumpstufe zwischen der Kollisionszelle 50 und dem TOF-Analysator 70 erforderlich. Dies kann z. B. erreicht werden, indem die Linsen 60 mittels der gleichen Pumpe wie das LTMS 30 evakuiert werden und eine zusätzliche Pumpe zum Evakuieren nur des Eingangs in die Kollisionszelle 50 vorgesehen wird (zwischen der Hülle 51 und z. B. den Elektroden 53 oder 56). Die Linsen 60 bewirken eine sehr präzise Transformation des Ionenstrahls, der die Kollisionszelle/Ionenführung 50 verlässt, zu einem parallelen Strahl mit orthogonaler Energiestreuung von einigen Millivolt. Dieser Linsenbereich sollte vorzugsweise auf einem Druck im Bereich von 10-5 mbar oder niedriger gehalten werden, um eine Streuung und Fragmentierung zu vermeiden und die Gasströmung in die TOF-Analysatorkammer 80 zu minimieren.
Um die Empfindlichkeit des TOF-Analysators 50 und somit die Qualität der MS/MS-Spektren zu verbessern, müssen dessen Übertragung und Arbeitszyklus verbessert werden, beispielsweise durch irgendeine der folgenden Maßnahmen:

a) es können gitterlose Optiken und insbesondere ein gitterloser orthogonaler Beschleuniger beschrieben werden, wie in A. A. Makarov, WO01/11660.
b) es können Fresnel-Typ-Mehrfachelektroden-Linsen verwendet werden, um den Arbeitszyklus zu verbessern, wie beschrieben ist in A. A. Makarov, D. R. Sandura, Int. J. Mass Spectrom. Ion Proc., Bd. 127 (1993) S. 45-55.
c) der Flugzeitanalysator kann stärker in die Kollisionszelle integriert werden, indem die Ionen direkt aus der gasgefüllten Ionenführung 50 oder 55 in das Flugrohr gepulst werden, ähnlich der Ionenpulsung, die beschrieben ist in A. A. Makarov, M. E. Hardman, J. C. Schwartz, M. Senko, WO02/078046.

Die obenbeschriebenen Ausführungsformen können für Situationen verbessert werden, in denen die Raumladungskapazität des LTMS 30 ansonsten eine kritische Grenze wird. Es wird vorgeschlagen, dieses potentielle Problem zu überwinden, indem eine zusätzliche Ionenspeichervorrichtung vor der Linearfalle 30 verwendet wird. Diese Vorrichtung ist vorzugsweise eine weitere Linearfalle. Eine bestimmte bevorzugte Anordnung ist in 13 gezeigt.
Hierbei ist die Linearfalle 30 effektiv in zwei Sektionen unterteilt: eine erste Speichersektion 130, gefolgt von einer zweiten analytischen Sektion 230. Diese Sektionen 130 und 230 sind durch eine Elektrode 150 getrennt, die mit einem Potential beaufschlagt werden kann, um eine Potentialbarriere zum Teilen der Linearfalle 30 in die zwei Sektionen 130, 230 zu erzeugen. Diese Potentialbarriere muss lediglich eine gewisse Potentialenergiestufe schaffen, um die Speichersektionen zu trennen, und kann unter Verwendung elektrischer und/oder magnetischer Felder implementiert werden. Die Speichersektion 130 fängt ankommende Ionen ein (vorzugsweise kontinuierlich) und regt gleichzeitig die Ionen innerhalb des mittleren Massenbereiches Δm/z (10-200 Th) an, um die Potentialbarriere, die die Speichersektion 130 von der analytischen Sektion 230 trennt, für die nachfolgende Nur-MS- oder MS/MS- oder MSⁿ-Analyse über diesen Bereich zu überwinden. Durch Anregen der Ionen innerhalb diskreter Massenbereiche Δm/z, die durch den gesamten Massenbereich schreiten (z. B. 200 Th bis 2000 Th), wird ermöglicht, die gesamte Raumladungskapazität der analytischen Sektion 230 in jedem Schritt Δm/z zu nutzen, ohne die Empfindlichkeit, die Abtastgeschwindigkeit oder Auflösungsleistung des LTMS 30 zu beeinträchtigen.
Obwohl der in der Speichersektion 130 gespeicherte m/z-Bereich für irgendeine brauchbare Information über die Ionen aufgrund der Raumladungseffekte zu weit ist, wird die Raumladung, die in den hochauflösenden Linearfallenanalysator in der analytischen Sektion 230 eingebracht wird, relativ zum gesamten m/z-Bereich reduziert. Ferner sind die zwei Sektionen 130, 230 so synchronisiert, dass für eine Nur-MS-Abtastung die Linearfalle 30 immer innerhalb des eingebrachten Massenbereiches Dm/z abtastet, so dass sich keine Beeinträchtigung für die Zeit der Analyse ergib.
Im Betrieb tritt ein kontinuierlicher Strom von Ionen in die Speichersektion 130 ein und wird von der Potentialbarriere, die die Sektionen 130 und 230 trennt, reflektiert. Die Potentialbarriere wird mittels einer Kombination von Gleichspannungs- und optional HF-Feldern gebildet. Die Ionen in der Speichersektion 130 verlieren kinetische Energie bei den Kollisionen mit dem Gas über die Länge der Speichersektion 130 und sammeln sich kontinuierlich nahe dem Minimum der Potentialwanne. Gleichzeitig wird die Potentialbarriere mit einem Wechselspannungsfeld beaufschlagt, so dass resonante Axialschwingungen der Ionen innerhalb eines bestimmten m/z-Bereiches Δm/z angeregt werden. Dies kann z. B. erreicht werden, indem eine quadratische Gleichspannungspotentialverteilung längs der Achse der Speichersektion 130 geschaffen wird. Aufgrund der starken Raumladungseffekte und der schlechten Qualität des Feldes ist der mittlere m/z-Bereich Δm/z viel höher als 1 Th, vorzugsweise 5-10 % des Gesamtmassenbereiches. Ferner kann die Wechselspannungsanregung den geeigneten Bereich der Frequenzen überspannen, so dass die Anregung von den aktuellen Verzerrungen der lokalen Felder weniger abhängig ist.
Nach mehreren Zehn oder mehreren Hundert Anregungszyklen ist der Großteil der Ionen innerhalb des mittleren m/z-Bereiches Δm/z bis zu einem solchen Ausmaß angeregt, dass sie fähig sind, die Potentialbarriere zu überwinden (während sie immer noch nicht fähig sind, durch die Eingangsöffnung der Speichersektion 130 zu entweichen). Dies erlaubt den Ionen, in die analytische Sektion 230 einzutreten, wo sie außer Resonanz mit einem Wechselspannungsfeld sind, das darin existiert, wobei die Ionen aufgrund eines weiteren Verlusts ihrer Energie bei Kollisionen mit dem Gas im mittleren Teil dieser Sektion 230 gespeichert werden, so dass sie sich im Minimum der Potentialwanne aufhalten. Anschließend wird eine analytische Nur-MS- oder MS/MS- oder MSⁿ-Abtastung über den im voraus gewählten Massenbereich der gespeicherten Ionen durchgeführt. Anschließend wird der Prozess des Auffüllens aus der Speichersektion 130 für den nächsten im voraus gewählten m/z-Bereich wiederholt usw., bis der gesamte Massenbereich abgedeckt ist und die Abtastungen somit vollständig sind. Durch den Start der nächsten Abtastungen wird die Ionenpopulation innerhalb der Speichersektion 130 bereits vollständig erneuert.
Ein Beispiel des Betriebs eines Massenspektrometers, das die Verbund-Linearfalle 30 der 13 enthält, wird im Folgenden beschrieben.
Ein typische Raumladungsgrenze für die Einheitsauflösungsleistung der Linearfalle ist 30.000 Ladungen, wobei die Ionenintensität näherungsweise gleichmäßig über den Arbeitsmassenbereich von 2.000 Th verteilt ist. Aufgrund der hohen Auflösungsleistung des TOFMS können höhere Ionenpopulationen (z. B. 300.000 Ladungen) akzeptiert werden. Die Abtastgeschwindigkeit beträgt 10.000 Th/s, wobei der Eingangsstrom näherungsweise gleich 30.000.000 Ladungen/s ist. Eine AGC wird verwendet, um die Intensitätsverteilung der Ionen zu schätzen, wobei die Linearfalle 30 im Nur-MS-Modus arbeitet.
Mit dem herkömmlichen Lösungsansatz würde die Linearfalle 30 für 10 ms gefüllt werden, um die zulässige Raumladungsgrenze zu erreichen, wobei das LTMS 30 für 200 ms abgetastet würde, um den erforderlichen Massenbereich abzudecken. Unter Berücksichtigung der Besiedelungs- und AGC-Zeiten führt dies zu etwa vier Spektren/s oder 1.200.000 Ladungen, die pro Sekunde analysiert werden, was einen Arbeitszyklus von 4 % ergibt.
Mit dem vorgeschlagenen Lösungsansatz werden alle Ionen in der Speichersektion 130 vor der Analyse in der analytischen Sektion 230 gespeichert. Nachdem 300.000 Ladungen in die analytische Sektion 230 innerhalb eines m/z-Fensters von 100 Th über einige ms injiziert worden sind, sind nur 10 ms erforderlich, um über dieses m/z-Fenster abzutasten. Der gesamte Massenbereich wird in einer Zeitspanne von etwas mehr als 200 ms in 20 Schritten abgedeckt, wobei jeder Schritt 300.000 Ladungen umfasst. Der Prozess kann mit einer Rate von etwa vier Spektren/s betrieben werden, wenn die Speicherung in der Sektion 130 von einer Anregung begleitet wird, und mit etwa 2,5 Spektren/s, wenn die Speicherung und die Anregung zeitlich nacheinander stattfinden. Für den ersten Fall werden 24.000.000 Ladungen pro Sekunde analysiert, was einen Arbeitszyklus von 80 % ergibt, während für den zweiten Fall 15.000.000 Ladungen pro Sekunde analysiert werden, was einen Arbeitszyklus von 50 % ergibt.
Während schmalere m/z-Fenster Δm verwendet werden können, begrenzt jedoch wahrscheinlich der Zusatzzeitverbrauch die weiteren Gewinne bei einem Niveau von etwa 50·10⁶ Ladungen/s, was bereits nahe an der praktischen Grenze moderner Elektrospray-Quellen liegt.
Es wurden mehrere Ausführungsformen der Erfindung beschrieben. Trotzdem ist klar, dass daran verschiedene Abwandlungen vorgenommen werden können, ohne vom Erfindungsgedanken und vom Umfang der Erfindung abzuweichen.
Zusammenfassung
Diese Erfindung bezieht sich auf die Tandem-Massenspektrometrie, und insbesondere auf die Tandem-Massenspektrometrie unter Verwendung einer Linearionenfalle und eines Flugzeit-Detektors, um Massenspektren zu sammeln und ein MS/MS-Experiment zu bilden. Der akzeptierte Standard ist, Vorläuferionen in der Ionenfalle zu speichern und ihre Masse zu analysieren, bevor die Ionen zur Fragmentierung axial zu einer Kollisionszelle ausgestoßen werden, bevor eine Massenanalyse der Fragmente im Flugzeit-Detektor durchgeführt wird. Diese Erfindung nutzt einen rechtwinkligen Ausstoß von Ionen mit einem schmalen Bereich von m/z-Werten, um einen Bandstrahl von Ionen zu erzeugen, die in die Kollisionszelle injiziert werden. Die Form dieses Strahls und die hohe Energie der Ionen werden durch die Verwendung einer ebenen Bauform der Kollisionszelle bewältigt. Die Ionen werden in der Ionenfalle während des Ausstoßes zurückgehalten, so dass schrittweise fortlaufende schmale Bereiche durchschritten werden können, um alle interessierenden Vorläuferionen abzudecken.

Claims

Verfahren des Betreibens eines Massenspektrometers, das eine Ionenquelle, eine Ionenfalle mit mehreren langgestreckten Elektroden, ein Kollisionszelle und einen Flugzeitanalysator umfasst, wobei das Verfahren umfasst: Einfangen von aus der Ionenquelle eingebrachten Ionen, und Anregen der eingefangenen Ionen, um somit die eingefangenen Ionen im Wesentlichen rechtwinklig bezüglich der Längsrichtung der Elektroden auszustoßen, so dass die ausgestoßenen Ionen zur Kollisionszelle wandern; Fragmentieren der aus der Ionenfalle eingebrachten Ionen in der Kollisionszelle; Ausstoßen der fragmentierten Ionen aus der Kollisionszelle, so dass diese zum Flugzeit-Massenanalysator wandern; und Betreiben des Flugzeit-Massenanalysators, um ein Massenspektrum der darin befindlichen Ionen zu erlangen.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Anregen der in der Ionenfalle eingefangenen Ionen das Beaufschlagen der mehreren langgestreckten Elektroden mit einem Wechselspannungspotential umfasst.
Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, bei dem die eingefangenen Ionen als ein Bandstrahl ausgestoßen werden und die Kollisionszelle eine ebene Bauform aufweist.
Verfahren nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, das das Betreiben der Kollisionszelle zum Einfangen von Ionen umfasst.
Verfahren nach Anspruch 4, bei dem die Ionen unter Verwendung eines Feldes, das ein Gleichspannungspotential enthält, eingefangen werden.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, das das Betreiben der Kollisionszelle unter Verwendung nur von Gleichspannungspotentialen umfasst.
Verfahren nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, das das Betreiben der Kollisionszelle derart umfasst, dass längs einer Ionenbahn durch diese ein elektrisches Feld geschaffen wird, wobei der Gradient des elektrischen Feldes längs der Ionenbahn monoton ansteigt.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, das das Einbringen von Ionen in die Kollisionszelle in einer Richtung rechtwinklig zu ihrer Austrittsrichtung aus der Kollisionszelle umfasst.
Verfahren nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, bei dem die Kollisionszelle mehrere langgestreckte Verbund-Stabelektroden mit wenigstens zwei Teilen umfasst, wobei das Verfahren das Anlegen eines HF-Potentials an beide Teile jedes Stabes und das Anlegen eines verschiedenen Gleichspannungspotentials an jeden Teil jedes Stabes umfasst.
Verfahren nach Anspruch 9, das ferner das Anlegen eines Gleichspannungspotentials an ein Elektrodenpaar umfasst, das die Verbundstäbe sandwich-artig umgibt.
Verfahren nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, das das Betreiben eines in oder nahe der Ionenfalle angeordneten Ionendetektors umfasst, um ein Massenspektrum der eingefangenen Ionen zu erlangen.
Verfahren nach Anspruch 11, bei dem der Ionendetektor nahe der Ionenfalle positioniert ist, um somit einen Teil der im Wesentlichen rechtwinklig ausgestoßenen Ionen abzufangen.
Verfahren nach Anspruch 12, bei dem der Ionendetektor und die Kollisionszelle an entgegengesetzten Seiten der Ionenfalle positioniert sind.
Verfahren nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, das das Betreiben des Ionendetektors zum Erlangen eines Massenspektrums von in der Ionenfalle gefangenen Vorläuferionen und das Betreiben des Flugzeit-Massenanalysators zum Erlangen eines Massenspektrums der fragmentierten Ionen umfasst, wobei die Abtastungen ein MS/MS- Experiment bilden.
Verfahren nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, umfassend: Einbringen von mittels einer Ionenquelle erzeugten Ionen mit einem relativ breiten Bereich von m/z-Werten in die Ionenfalle; Einfangen von Ionen über im Wesentlichen den gesamten relativ breiten Bereich, der von der Ionenquelle eingebracht wird, und im Wesentlichen rechtwinkliges Ausstoßen von Ionen mit einem relativ schmalen Bereich von m/z-Werten.
Verfahren nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, das das Auffüllen der Ionenfalle mit einem Ionenüberschuß umfasst, der unter Verwendung einer automatischen Verstärkungsregelung bestimmt wird.
Verfahren nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, das das Injizieren von Ionen einer Referenzverbindung in die Kollisionszelle umfasst.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 15 bis 17, bei dem die Ionenfalle eine Verbund-Ionenfalle ist, die erste und zweite Einfangbereiche umfasst, die im Wesentlichen koaxial längs einer gemeinsamen Achse angeordnet sind, die eine Ionenbahn durch den ersten Einfangbereich und in den zweiten Einfangbereich definiert, wobei das Verfahren umfasst: Einbringen von mittels einer Ionenquelle erzeugten Ionen mit dem relativ breiten Bereich von m/z-Werten in den ersten Einfangbereich längs der Ionenbahn; Betreiben des ersten Einfangbereiches, um Ionen über im Wesentlichen den gesamten relativ breiten Bereich einzufangen, der von der Ionenquelle eingebracht wird, und um Ionen innerhalb eines mittleren Bereiches m/z-Werten axial auszustoßen, so dass sie längs der Ionenbahn zum zweiten Einfangbereich wandern; und Betreiben des zweiten Einfangbereiches, um die vom ersten Einfangbereich eingebrachten Ionen einzufangen und Ionen innerhalb eines relativ schmalen Bereiches von m/z-Werten rechtwinklig auszustoßen.
Verfahren nach Anspruch 18, bei dem die ersten und zweiten Einfangbereiche durch eine erste Potentialbarriere getrennt sind, wobei das Verfahren das Ausstoßen von Ionen aus dem ersten Einfangbereich durch Anregen von Ionen innerhalb des mittleren Bereiches von m/z-Werten auf eine Energie, die ausreicht, um die erste Potentialbarriere zu überwinden und somit zum zweiten Einfangbereich zu wandern, umfasst.
Verfahren nach Anspruch 19, bei dem Ionen durch einen Eingang an einem ersten Ende des ersten Einfangbereiches in den ersten Einfangbereich eingebracht werden und die Ionen im ersten Einfangbereich durch einen Ausgang an einem zweiten Ende des ersten Einfangbereiches austreten, wobei die erste Potentialbarriere am Ausgang angeordnet ist, und wobei das Verfahren ferner umfasst: Einstellen der ersten Potentialbarriere, um die in den ersten Einfangbereich eingebrachten Ionen zu reflektieren; anschließendes Erzeugen eines zweiten höheren Potentials am Eingang, um somit die Ionen innerhalb des ersten Einfangbereiches einzufangen; und Anregen der Ionen innerhalb des mittleren Bereiches von m/z-Werten in einer Weise, die ausreicht, um die erste Potentialbarriere überwinden, jedoch nicht, um die zweite Potentialbarriere zu überwinden.
Verfahren nach Anspruch 20, bei dem das Erzeugen der zweiten Potentialbarriere die Verwendung eines Gleichspannungspotentials umfasst.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 18 bis 21, bei dem das Einstellen der ersten Potentialbarriere zum Reflektieren der in den ersten Einfangbereich eingebrachten Ionen die Verwendung eines Gleichspannungspotentials umfasst.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 18 bis 22, bei dem das Anregen der Ionen innerhalb des mittleren Bereiches von m/z-Werten das Hinzufügen eines Wechselspannungspotentials zur ersten Potentialbarriere umfasst.
Verfahren nach Anspruch 23, das das Anregen von im zweiten Einfangbereich eingefangenen Ionen unter Verwendung eines Wechselspannungspotentials umfasst.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 18 bis 24, das das Einbringen von Ionen in den zweiten Einfangbereich umfasst, um den zweiten Einfangbereich auf einen vorgegebenen Ionenüberschuss innerhalb einer Raumladungsgrenze aufzufüllen.
Verfahren nach Anspruch 25, das das Bestimmen des vorgegebenen Ionenüberschusses entsprechend einer automatischen Verstärkungsregelung umfasst.
Verfahren nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, das das Betreiben der Ionenquelle zum Erzeugen von Ionen mit einem relativ breiten Bereich von m/z-Werten und das Betreiben der Ionenfalle zum im Wesentlichen rechtwinkligen Ausstoßen von Ionen innerhalb eines relativ schmalen Bereiches von m/z-Werten umfasst.
Verfahren nach Anspruch 27, das das Ausstoßen von Ionen innerhalb eines relativ schmalen Bereiches von m/z-Werten im Wesentlichen rechtwinklig aus der Ionenfalle umfasst, während andere Ionen in der Ionenfalle für eine anschließende Analyse und/oder Fragmentierung zurückgehalten werden.
Verfahren nach Anspruch 28, das ferner einen zweiten Schritt der Analyse umfasst, der das Betreiben der Ionenfalle zum Ausstoßen wenigstens der anderen Ionen mit m/z-Werten innerhalb eines weiteren relativ schmalen Bereiches enthält, so dass diese in die Kollisionszelle eingebracht werden, wobei die Kollisionszelle so betrieben wird, dass die so von der Ionenfalle eingebrachten Ionen fragmentiert werden.
Verfahren nach Anspruch 29, das ferner das Einbringen fragmentierter Ionen aus dem zweiten Schritt der Analyse in den Flugzeit-Massenanalysator und das Betreiben des Flugzeit-Massenanalysators zum Erlangen eines Massenspektrums der fragmentierten Ionen umfasst.
Verfahren nach Anspruch 30, das einen dritten oder mehr aufeinanderfolgende Schritte der Analyse und des Erlangens eines Massenspektrums der fragmentierten Ionen unter Verwendung des Flugzeit-Massenanalysators umfasst.
Verfahren nach Anspruch 30 oder Anspruch 31, bei dem die Schritte der Analyse das Ausstoßen von Ionen mit relativ schmalen Bereichen von m/z-Werten, die in Kombination im Wesentlichen den gesamten mittleren Bereich überspannen, umfassen.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 28 bis 32, das das Zurückhalten im Wesentlichen aller Ionen außerhalb des relativ schmalen Bereiches von m/z-Werten in der Ionenfalle umfasst, wenn Ionen innerhalb des relativ schmalen Bereiches ausgestoßen werden.
Verfahren der Tandem-Massenspektrometrie unter Verwendung eines Massenspektrometers, das eine Ionenquelle, einen ersten Einfangbereich, einen zweiten Einfangbereich, der mehrere langgestreckte Elektroden umfasst, eine Kollisionszelle, einen Ionendetektor und einen Flugzeit-Massenanalysator umfasst, wobei das Verfahren umfasst: eine Auffüllphase, umfassend: Betreiben der Ionenquelle zum Erzeugen von Ionen, Einbringen der von der Ionenquelle erzeugten Ionen in den ersten Einfangbereich, und Betreiben des ersten Einfangbereiches, um eine primäre Menge von Vorläuferionen, die von der Ionenquelle eingebracht worden sind, einzufangen, wobei die primäre Menge der Vorläuferionen einen relativ großen Bereich von m/z-Werten aufweist; eine erste Auswahl/Analyse-Phase, umfassend: Betreiben des ersten Einfangbereiches, um eine erste sekundäre Teilmenge der primären Teilmenge der Vorläuferionen auszustoßen, wobei die erste sekundäre Menge der Vorläuferionen einen mittleren Bereich von m/z-Werten aufweist, so dass sie zum zweiten Einfangbereich wandern, während die anderen Ionen aus der primären Menge von Vorläuferionen im ersten Einfangbereich zurückgehalten werden, Betreiben des zweiten Einfangbereiches, um Ionen von der ersten sekundären Teilmenge der Vorläuferionen, die vom ersten Einfangbereich eingebracht worden sind, einzufangen, Betreiben des Ionendetektors, um ein Massenspektrum der eingefangenen Ionen aus der ersten sekundären Teilmenge der Vorläuferionen zu erlangen, und Durchführen mehrerer Fragmentierungs/Analyse-Phasen für die eingefangenen Ionen aus der ersten sekundären Teilmenge der Vorläuferionen; eine zweite Auswahl/Analyse-Phase, umfassend: Betreiben des ersten Einfangbereiches, um eine zweite sekundäre Teilmenge der primären Menge der Vorläuferionen auszustoßen, wobei die zweite sekundäre Teilmenge der Vorläuferionen einen anderen mittleren Bereich von m/z-Werten aufweist, so dass diese zum zweiten Einfangbereich wandern, Betreiben des zweiten Einfangbereiches, um Ionen aus der zweiten sekundären Teilmenge von Vorläuferionen, die vom ersten Einfangbereich eingebracht worden sind, einzufangen, Betreiben des Ionendetektors, um ein Massenspektrum der eingefangenen Ionen aus der zweiten sekundären Teilmenge von Vorläuferionen zu erlangen, und Durchführen mehrerer Fragmentierungs/Analyse-Phasen für die eingefangenen Ionen aus der zweiten sekundären Teilmenge von Vorläuferionen; wobei jede der jeweils mehreren Fragmentierungs/Analyse-Phasen umfasst: Betreiben des zweiten Einfangbereichs, um eine tertiäre Teilmenge von Vorläuferionen mit einem relativ schmalen Bereich von m/z-Werten im Wesentlichen rechtwinklig bezüglich der Längsrichtung der Elektroden auszustoßen, so dass diese in die Kollisionszelle eingebracht werden, Betreiben der Kollisionszelle derart, dass Ionen aus der tertiären Teilmenge der Vorläuferionen, die aus dem zweiten Einfangbereich ausgestoßen worden sind, fragmentiert werden, Einbringen der fragmentierten Ionen aus der Kollisionszelle in den Flugzeit-Massenanalysator, und Betreiben des Flugzeit-Massenanalysators, um ein Massenspektrum der fragmentierten Ionen zu erlangen, wobei die tertiären Teilmengen der Vorläuferionen für jede der sekundären Teilmengen unterschiedliche relativ schmale Bereich von m/z-Werten aufweisen.
Verfahren nach Anspruch 34, das das Ausstoßen tertiärer Teilmengen von Vorläuferionen als Impulse mit zeitlichen Ausdehnungen von nicht mehr als 10 ms umfasst.
Verfahren nach Anspruch 34 oder Anspruch 35, bei dem die relativ schmalen Bereiche von m/z-Werten den mittleren Bereich überspannen.
Verfahren nach Anspruch 36, das das Bestimmen der Breite der relativ schmalen Bereiche mit Bezug auf ein vorläufiges Massenspektrum umfasst.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 34 bis 37, bei dem der Betrieb des zweiten Einfangbereiches, der Kollisionszelle und des Flugzeit-Massenanalysators auf die tertiären Teilmengen der Vorläuferionen und deren fragmentierte Ionen zugeschnitten ist.
Tandem-Massenspektrometer, das eine Ionenquelle, eine Ionenfalle, eine Kollisionszelle und einen Flugzeit-Analysator umfasst, wobei: die Ionenfalle mehrere langgestreckte Elektroden umfasst, die so betreibbar sind, dass ein Einfangfeld zum Einfangen von aus der Ionenquelle eingebrachten Ionen bereitgestellt und die eingefangenen Ionen angeregt werden, so dass die eingefangenen Ionen aus der Ionenfalle im Wesentlichen rechtwinklig zur Längsrichtung der Elektroden ausgestoßen werden; die Kollisionszelle so betreibbar ist, dass sie die von der Ionenfalle im Wesentlichen rechtwinklig ausgestoßenen Ionen aufnimmt und die aufgenommenen Ionen fragmentiert; und der Flugzeit-Massenanalysator so betreibbar ist, dass er ein Massenspektrum der fragmentierten Ionen erfasst.
Tandem-Massenspektrometer nach Anspruch 39, das ferner einen benachbart der Ionenfalle angeordneten Detektor umfasst, der die von dort im Wesentlichen rechtwinklig ausgestoßenen Ionen erfasst.
Tandem-Massenspektrometer nach Anspruch 40, bei dem der Ionendetektor und der Flugzeit-Massenanalysator an entgegengesetzten Seiten der Ionenfalle positioniert sind.
Tandem-Massenspektrometer nach irgendeinem der Ansprüche 39 bis 41, bei dem die Kollisionszelle eine ebene Bauform aufweist.
Tandem-Massenspektrometer nach irgendeinem der Ansprüche 39 bis 42, bei dem der Flugzeit-Massenanalysator dem orthogonalen Beschleu nigungstyp entspricht.
Tandem-Massenspektrometer nach Anspruch 43, bei dem der Flugzeit-Massenanalysator gitterlos ist.
Verbund-Ionenfalle, die erste und zweite Ionenspeichervolumina umfasst, die im Wesentlichen koaxial angeordnet sind, wobei die gemeinsame Achse eine Ionenbahn durch das erste Ionenspeichervolumen und in das zweite Ionenspeichervolumen definiert, wobei das erste Ionenspeichervolumen durch eine Eingangselektrode an einem Ende und durch eine gemeinsame Elektrode am anderen Ende definiert ist, wobei die Eingangselektrode und die gemeinsame Elektrode so betreibbar sind, dass ein Einfangfeld zum Einfangen von Ionen innerhalb eines ersten relativ breiten Bereiches von m/z-Werten im ersten Ionenspeichervolumen bereitgestellt wird, wobei das erste Ionenspeichervolumen ferner eine oder mehrere Elektroden umfasst, die so betreibbar sind, dass die eingefangenen Ionen innerhalb eines mittleren m/z-Bereiches angeregt werden, so dass die angeregten Ionen axial längs der Ionenbahn in das zweite Ionenspeichervolumen ausgestoßen werden, und wobei das zweite Ionenspeichervolumen durch die gemeinsame Elektrode an einem Ende und eine weitere Elektrode am anderen Ende definiert ist, wobei die gemeinsame Elektrode und die weitere Elektrode so betreibbar sind, dass ein Einfangfeld zum Einfangen von Ionen im zweiten Ionenspeichervolumen bereitgestellt wird, wobei das zweite Ionenspeichervolumen ferner mehrere langgestreckte Elektroden umfasst, die so betreibbar sind, dass die eingefangenen Ionen innerhalb eines relativ schmalen m/z-Bereiches angeregt werden, so dass die angeregten Ionen aus dem zweiten Ionenspeichervolumen im Wesentlichen rechtwinklig zur Längsrichtung durch eine Austrittsöffnung ausgestoßen werden.
Verbund-Ionenfalle nach Anspruch 45, bei der die Austrittsöffnung in der gleichen Richtung wie die Elektroden langgestreckt ist.
Massenspektrometer, das die Verbund-Ionenfalle nach Anspruch 45 oder Anspruch 46 und einen Ionendetektor umfasst, der nahe dem zweiten Ioneneinfangvolumen angeordnet ist und so betreibbar ist, dass er die im Wesentlichen rechtwinklig ausgestoßenen Ionen erfasst.
Tandem-Massenspektrometer, dass das Massenspektrometer nach Anspruch 47 und einen Flugzeit-Massenanalysator umfasst, der so positioniert ist, dass er die im Wesentlichen rechtwinklig aus dem zweiten Ionenspeichervolumen ausgestoßenen Ionen aufnimmt.
Tandem-Massenspektrometer nach Anspruch 48, bei dem der Ionendetektor und der Flugzeit-Massenanalysator an entgegengesetzten Seiten des zweiten Ionenspeichervolumens positioniert sind.
Tandem-Massenspektrometer nach Anspruch 48 oder Anspruch 49, das ferner eine Kollisionszelle umfasst, die in der Ionenbahn zwischen dem zweiten Ionenspeichervolumen und dem Flugzeitanalysator positioniert ist.
Tandem-Massenspektrometer nach Anspruch 50, bei dem die Kollisionszelle eine ebene Bauform aufweist.
Tandem-Massenspektrometer nach Anspruch 51, bei dem die Kollisionszelle mehrere langgestreckte Verbund-Stabelektroden, die wenigstens zwei Teile aufweisen, umfasst.
Tandem-Massenspektrometer nach Anspruch 52, bei dem die zwei Teile der Verbundstäbe an separate Energieversorgungen angeschlossen sind.