DE1445603A1

DE1445603A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Oxadiazolderivaten

Info

Publication number: DE1445603A1
Application number: DE1963C0031321
Authority: DE
Inventors: Korbonits Dipl-Ing Dezsoe; Ilona Erdelyi; Leszkovszky Dr Med Gyoergy; Malyata Dipl-Ing Ilona; Harsanyi Dipl-Ing Dr Kalman; Pal Kiss; Tardos Dr Med Laszlo
Original assignee: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Current assignee: Chinoin Private Co Ltd
Priority date: 1963-03-22
Filing date: 1963-11-06
Publication date: 1968-12-05
Also published as: NO118067B; DK136608B; BR6457951D0; BE645478A; FI45977C; DK136608C; GB1053825A; GB1063323A; NL6402833A; CS154210B2; BR6457780D0; CH469731A; CS152413B2; DE1445620B2; FI45977B; NL132134C; US3265692A; DE1445603B2; NO115110B; DE1445603C3

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Oxadiazolderivaten

Bs ist bekannt (siehe DBP 1.097.998), dass gewisse 3-aryl- und 5-amino-alkyl-substituierte 1,2,4-Oxadiazole therapeutisch wertvolle Verbindungen sind.

Es wurde sefunden, dass die O::adiaaolderivate der Formel I (wo R eine halogen- und/oder alkoxy-substituierte Arylgrupoe, oder eine Diphenylmethylgruppe, die se^ebenenfalls halo sen- oder alkoxy-substituiert sein kann, A einen Valenzatrich oder eine Alirvlensrujpe und R die Gruppe II bedeutet, wo A einen Valenzsarich, oder eine Alkylengruppe

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bedeutet, während B für eine amino-, alkylamino-, stickstoffsubstituierte heterocyclische oder amino-subatituierte aromatische Gruppe stellt) wertvolle Verbindungen sind, die in der _'harmasie als Spasmolytika, Lokalanästhetika, Analgetika, Antipiilogistika, Antipyretika, als hustenstillende mittel, b/iv/. als den kreislauf beeinflussende I.littol verwendet werden können.

Es wurde ferner gefunden, dass man die Verbindungen der -Formel I herstellen kann, indem man Aiaidoxirae der Formel III (uo R dieselbe Bedeutung hat, wie oben angegeben), mit Säuren der Formel IV oder mit Säurederivaten derselben, die einer Acylierung fähi--; sind, (wo R² die Gruppe R^ oder eine in dieselbe überführbare Gruppe bedeutet) umsetzt, wobei

a) die acylierten Derivate der Verbindung der Formel III erhalten v/erden, in welchen .gegebenenfalls die

2 1

Gruppe P- in die Gruppe R überführt und anschliessend durch Uasserbindung oder Pyrolyse der Oxadiazol-Ringschluss herbeigeführt wird, oder

b) Verbindungen der Formel V hergestellt werden,

(wo P und R dieselbe Bedeutung haben wie oben angegeben) und gegebenenfalls die Gruppe R² in die Gruppe R¹ überführt wird, worauf gegebenenfalls die so erhaltenen Produkte in ihre -Jalze überführt oder aus den Salzen die freien Basen freigesetzt werden.

BAD

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Bei der Ausführungöform a) des ,eschützten Verfahrens werden Amidoxime der Formel III mit Säuren der Formel IV bzw. deren äcylierun^sfähigen Derivaten, wie mit einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid umgesetzt. Bei Verwendung des Säurehalo^enids werden zur Bindung des freigesetzten Halogenwasserstoff es säurebindende Mittel z.B. Alkalihydrogen-•arbonat oder ein ^überschuss des Amidoxims zugesetzt. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel z.B. in Aether, Kohlenwasserstoffderivaten oder in halogenierten organischen Lösungsmitteln wie Chloroform, oder Aceton vollzogen. Bei Verwendung von Alkalihydrogencarbonat als säurebindendes Mittel ist es vorteilhaft, wässeriges Aceton als Lösungsmittel zu verwenden. Das Acylierun^smittel verwendet man vorteilhaft in äquivalenter Menge, oder es wird ein geringer Überschuss verwendet, wobei die Reaktion bei einer niedrigen Jemperatur, zweckmässig unter Kühlung des Reaktionssemisches durchgeführt wird. Die Temperatur der Reaktion beträft im Falle von aromatischen Säuren bzw. Derivaten derselben höchstens 30° C, während im Falle von aliphatischen Säuren b:,w. Derivaten derselben die Temperatur höchstens 80 ⁰C sein kann. Bei Verwendung des acylierten Produktes und des Säurehalogenids kann gegebenenfalls auch das Salz des Amidoxims aus dein Tieaktionsgemisch ausfallen. Bei gemeinsamer Ausscheidung wird das O-Acylamidoxim durch Waschen mit V/asser von dein 3alz des Amidoicims gereinigt, da

letzteres allgemein gut wasserlöslich ist. In anderen Fällen kann die Q-Acylamido^im Verbindung nach Einengen des Lösungsmittels gewonnen werden.

Bei dem zweiten Schritt des Verfahrens nach a) werden Ester des Amidoxims bei Temperaturen, die über dem Schmelzpunkt der Ester liegen, in der Schmelze vorteilhaft im Vakuum einer Pyrolyse unter./or fen, Man kann jedoch auch als wasserbindendes Mittel Acetanhydrid für die Reaktion verwenden, oder zum Entfernen des entstandenen wassers ein geeignetes Lösungsmittel, z.B« Toluol verwenden. Bei den acylierten Derivaten des Amidoxims der Formel III kann man

2
gegebenenfalls die Gruppe R in die angestrebte Gruppe R überführen, wobei man sich Methoden bedienen kann, die weiter unten bei der Behandlung der Umwandlung von Verbindungen der Formel V beschrieben sind. Die Umwandlung der

2 1

Gruppe R in die Gruppe R kann auch gleichzeitig mit dem Ringschluss des acylierten Produktes erfolgen,

Nach dem Verfahren b) unserer Erfindung werden Amidoxime der Formel III mit Säuren der Formel IV oder mit deren Derivaten, zwecicmässig bei einer Temperatur über 100° C in einem Lösungsmittel oder ohne desselben umgesetzt. Als Lösungsmittel kann man Toluol, "Xylol oder zweckmässig einen Überschuss des Acylierungsmittels verwenden. Das Produkt
kann durch Abkühlen der Lösung, oder durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert werden.

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Bei dom Verfahren b. ist es vorteilhaft, einen Säureester dor Formel VI mit einem Amidoacim der Formel III, in welchem die Bedeutung von Ir eine Alkylgruppe ist, in Gegenwart von Alkali-, oder Erdalkali-alkoholaten umzusetzen. Pur diese Reaktion kann man als Lösungsmittel vorteilhaft Alkohole verwenden, und allgemein das in dem ungarischen Patent Nr. CI-437 geschützte Vorfahren durchführen.

Die Gruppe R , die im Endprodukt angestrebt wird, kann unmittelbar im Ausgangsstoff enthalten sein oder man kann dieselben in dem Acyldcrivat der Amidoximverbindungen oder auch ausgehend aus Verbindungen dor Formel V durch weitere chemische Umsetzungen nachträglich einfünren. Das hlofür angewandte chemische Verfahren hängt von dem angestrebten Substituents bzw. von der ursprünglich gegen-

2 wärtigcn Gruppe R ab.

Für die Ausbildung einer Aminogruppe ist die Aminsubstitution der entsprechenden Halogen- oder Sulfonsäureostcr-Gruppo zu empfohlen. Die Amihogruppe kauri auch durch Roduktion der Nitrogruppo gewonnen werden. Man kann auch so verfahren, dass man aus Verbindungen ausgeht, in welchen ΈΓ

eine Carbonylgruppe enthält und die Gruppe R wird in diesem • Fallo durch eine reduktive Kondensation mit Aminen ausgebildet, Bei dor Herstellung von Produkten, die alkylierto Aminogruppen enthalten, kann man auch eine unmittelbar oiugeführte, oder nachträglich ausgebildete primäre Aminogruppe N -alky-

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■- 6 -

lieron, wobei Alkylhalogoiiide, Alkylsulfate, ubw. verwendet worden können.

Dio Produkte der !Formal I können aus dom Reaktionsä'cinisch allgemein durch Reinigung mittels Destillation, Kristallisation, odor durcn Salzbildung mit anorganischen oder organischen Säuren woitcpgereinigt werden. Für die Salzbildung kann man vorteilhaft Halogenwasserstoff, .Schwefelsäure, Phosphorsäure, bzw. Maleinsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, ubw. verwenden. Für die Herstellung von biologisch verträglichen Endprodukten kann auch ein 3alz in ein anderes überführt werden.

Von den Verbindungen der Erfindung, kann z*B. für den medizinischen Gebrauch das 3-(bGta,beta-Diphenyl-äthyl)- -5-tbeta-piperidiiio-ätikyl)-l_l2,4-o::adiazol bzw. dessen Hydrochlorid in Tabletten, die JO mg Dosen enthalten, z.B. als huste-üiiildernde Mittel bzw. Spasiuoiytika, verwendet

werden.

Die als Ausgangsstoff verwendeten Amidoxiue sind neue Verbindungen, welche man z.B. aus den entsprechenden Nitrilen oder aus den entsprechendcn Thioamiden durch Umsetzung mit Hydroxylamine!! hurstellen kann. Es ist zwuckmässig, bei dieser Umsetzung das Hydroxylamin in mehr als äquivalenter Men^o zu verwenden und die Reaktion in Gegenwart von wasserlöslichen organischen Lösungsraittoln, zweckmäßig in Alkohol durchzuführen.

BAD ORIGINAL

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Weitere Einzelheiten dos Verfahrens sind in den Beispielen zu finden. Beispiel 1

24,00 s betajbeta-Diphenyl-propionyl-ainidoxiiii und 37,00 g beta-Piperidino-propionsäure-äthylester werden in 100 ml wasserfreiem Aethylalkohol gelöst, worauf die Lösung warm zu einer Lösung von 2,30 g Natrium in 75 ml wasserfreiem Aethylalkohol gegeben wird. Die Lösung des Amidoxinis und dus Esters wird mit 25 ml wasserfreiem Aethanol eingespült, worauf das Reaktionsgemisch 3 Stunden lang unter Rückfluss Gekocht wird. Hierauf wird das Lösungsmittel abgetrieben und der Rückstand mit 200 nl V/asser und ansc.xliessend mit 4,0 g Natriuäihydroxyd vorsetzt. Nach einigem Uuachütteln wird der Ölig gewordene Rückstand mit Benzol extrahiert, worauf die Benzollösung eingeengt wird. Der Rückstand beträgt 35»63 g. Durch Zusetzen von 100 ml salzsaurem, Wasserfreiem Methanol, werden 29,22 g 3-(beta,beta-Diphenyl-äthyl)- -5-(beta-pip^ridino-äthyl)-1,2,4-oxadiazol-hydrochlorid abgeschieden. P: 192-193° C. Das Produkt kann mit einem minimalen Verlust aus wasserfreiem Aothanol unkristallisiert werden.

Analyse; C%s 69,58} Hfcs 7,25; N%= 10,46 (Ber.: 0%= 69,42; 7,09; E%= 10,56).

Die Toxicität des Produktes beträgt an Mäusen q= 37 tig/kg i.v. und 1025 iug/kg p.c. Auf Meerschweinchen

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wurde beobachtet, dass dur Hustenreiz, welcher durch Einatmen von 0,5 n HpSO^ Spray hervorgerufen wurde, bei subcutaner Verabreichung in EDc₀= 20 mg/kg, bei peroraler

Verabreichung in EDc₀= 4-0 mg/kg Dosen gemildert wird; die Wirkung hält mehr als drei Stunden an. Bei Verwendung dor Methode von Domenjos wird eine 5 bis 6 Minuten lang anhaltende Wirkung bei 2-5 dg/kg intravenös verabreichten Dosen beobachtet (elektrischer'Irritation des Nervus laryngeus superior von mit 60 ng/kg Intranarcon narkotisierten Katzen)* 100 mg/kg Dosen beeinflussen die Atemfrequenz und das Ateiavolumen von Kaninchen nicht. 2-3 ag/kg i.v Dosen verursachen eine Blutdurcksenkung, die etwa 1 Minute lang anhält (Katzen). Spr.snolytischer Effekt in 7,6.10""' Konzentrationen nach der Methode von Magnus, Bei mit ChIoralose-Ürethan narkotisierten Katzun wird durch 1 ng/kg i.v. Dosen die Periscaltik 2-3 Minuten lang eingestellt. Beispiel 2

Mit der Methode von Beipsiül 1 wurde 24,00 g beta,bete- -Diphenyl-propionyl-aiaidoxLm mit 34·* 20 g bota-Pyrrolidino- -propionsäurc-äthylfcstür umgesetzt. Das Produkt wurde mit 14.1 g Maleinsäure in einem Gemisch von 50 ml wasserfreiem Aethanol und 150 nl Aether in 2^,97 g 3-(beta-beta-Diphenyl~ -äthyl)-5-(bota-pyrrolidino-äthyl)-1,2,4-oxadiazol- -hydrogonmaloat überführt. Ii 129-131° C. Analyses 0^5» 67,28; Wo= 6,29 (Bor.s 0%= 67,37; ^= 6,31). Hindert die Wirkung

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von Karbanylcholin in Konzentrationen von (10""-^-(5.1C) (isolierter Meerscliweinchcndarn). Blutdrucksenkung in 1-2

ag/kg i.v. Dos on uci 20-30 Hgirmi (Katzen).

Beispiel 3 - 51

Nach der Methode von Beispiel 1 "bzw. 2 wurden folgend θ Produkte hergestellt, deren pharraaicolosische Wirkung im.

Unterstehenden nicht weiter detailliert wirds

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CD CD OO

Ill

24,00 beta-beta-Diphe-

nyl-propionylamidoxim

12,00 beta,beta-Diphe-

"nyl-propiony1-aaidoxim

10,35 0- gaaima-Ohlorbu-

tyryl -beta,b&ta-

diphenyl-propioiiyl-

aaiidoxim

12,00 bL-ta.beta-Diphe-

nyl-propionylamidoxim

12,00 beta₉beta-Diplie-

ny1-propionylaaidoxiai

12,00 betajbeta-Diphe-

nyl-propionylamidoxim.

12,00 Döta,beta Diphe-

nyl-pro oionylamidoxiin

4,80 alphajüv-ta-Dipho-

nyl-propionylamidoxia

22,60 Diphenyl-acet-

aaidoxim

22,60 Piphenyl-acetamldoxim.

Verbindungen IV

34 s20 Piperidino-essigsäure-ätlayl-ester

17,20 beta-Diäthyl-aminopropionsäure-ä thylester

6 nil xicetanhydrid ■

16,52 p-Atnino-ben^oesLure-äthylester

15,10 IsoniLotinsäureathylester 32,22 3-ibeta,beta-Diphenyl- äthyl) -5-piperidinoinetiiyl- -1,2,4-O2cadia2,ol HCl

■ 8,47 3-ibetci.,beta-Diph.enyläthyl)-5-· beta-diätiiylaininoäthyll -1,2,4-oxadiazol HCl

9,90 3-(beta,Deta-Diphonyläthyl) -5-(sai0iaa

l'j -1,2,4-O2.adiazol

16,27 3-(beta_vbeta-Diphenyl- _t

15,10 Ni

ester

15,10 Picolinsäure-kthyl ester

6,S4 Piptridino-essigst-, urti-äthyl ester

34j20 Piporidino-essigsäure-äjhylester

18,50 beta-Pip(=ridiiiO-

propionsäure-äthyl estcr -1,2,4-oxadiazo1

3- (beta,beta.-Diphenyiäthyl> -5- (4-pyridyl) -1,2,4-oxadiazol

3- ibetajbeta-Diplienyl-S thyl) -5- (3-pyridyl) -1,2,4-oxadiazol

ä thyl) - 5- ·' 2-pyridy 1) 1,2,4-os.adiazol

6,35 3- i, alpha, ue'ta-JDipheny 1- .) -5-piporidino-iüe-■1,2,4-oxadiazol HCl

27,50 3-Diphonyl-mothyl-5-

pip^ridino-mfcthyl-1,2,4-oxädiazol HCl

9,30 3- '.Diphenyl-iiiothyli -5- - (beta-piperidino-äthyl) -1,2,4-oxadiazol HCl

F ⁰C 188-189

181

149

158-159 137

151-152 185 161 197

σι cn ο co

Ill

21*02 (3,4-Di<aethO3ty-

pheny 1} - ac etamidoxim

21,02 i 3,4-Diinethoxy-

phenyl* -acetaraidoxlai

15,50 ; 3,4-Diaethoxy-

phenyl;-acet-■ aaidoxiji

21,02 3,4-Diaieth02^-

phenyl-ac etaiaidoxidi

9,33 (p-Chlorphenyl)-

acetamidoxim

9,33 {p-Chlorphenyl}-acetamidoxim

9,33 (p-Chlorphenyl/ -

äcetatnidoxiai

9,33 (p-Chlorphenyl) -

ac e t ataidoxiui

6,16 beta,beta-bis-<4-

-dilorphenyl) -propionyldmidoxiiQ

/ 1 η 7 S

IV

37,40 beta-*Äorpliolinopropionsäureäthylester

34,25 beta-Pyrrolidinopropionsäioreäthylester

27,30 beta-Piporidiuopropionsäureäthylester

34,25 Pip eridino-e8s igsäure-äthylester

■'..18,50 beta-Piperidinopropionsäureäthylester

18,70 beta-iÄorpholinopropionsaureäthylester

17,30 Piperidino-essigsä\u?e-äthylester

17,30 beta-Pyrrolidinopropionsäureäthylester

6,84 Piperidino-essigsäure-äthylester F ^WC 181

162

189 183

12,80 3-ip-Chlorbenzyl)-5-(beta- 179-180 -morpholino-äthyl)-1,2,4-oxadiazol HCl

3-(prChlorbenzyl)-5-piperi-

dino-aiethyl-1,2,4-oxadiazol HCl

3-(p~ChlorbenzylV5-i''betapyrrolidino-ethyi)-1,2,4-oxadiazol HCl

3-£beta₉beta-bis-(4-Clilor-

phenyl] -äthyl7-5i)iperidinome thy1-1,2,4-ox4diazolhydrogen-maleat

27,49 3-i3_f4-Difflethosy"benayl)-5-

- ^eta-toorpholino-äthyl'.-1,2,4-oxadiaÄOl HCl

24,70 3-f3,4-Dimethoxyben2yl^s;-5-

- (beta-pyrrolidino-äthyl'; -1,24-oxadiazol HCl

18,25 3- fr, 4-I)iniethoxybenzyl^! -5-

- beta-piperidino-äthyl^ -l,2,4-oxadia2,ol HCl

26,58 3-;3,4-3imethoxybenzyl)-5-piperidino-iaethyl-1,2,4-oxadiazol HCl

3- fp-rGhlorbenzyl) -5- (beta- -piperidino-äthyl)-1,2,4-dil HCl

Ill

6,18 bota,beta-t)is- '4-

Chiorphonyl)-propioiiylaraldoxim

17,32 Di-:.3,4-diaiethoxy-

phenyl)-acetamidoxiin

6,93 Di-(3,4-diiaothox-r

phenyl) - ac υ tamidoxita '

25. 7,20 alpha,beta-Diphenyl-propionylamidoxim.

6,01 alpha ,be- ta-Dipho-

nyl-propionylamidoxiin

6,01 bota_tbeta-Diphe-

nyl-propionylamidoxiui

6,79 Diphonyl-acet-

idi

IY

7,40. bυta-x^ipüii dino-propionsiäure-äthylester

18,50 beta-Piperidino-propionsäure-äthyloster

7,48 bota-.sIorpholino-piO-pionsäure-äthylaster

11,10 bota-Pip^ridino-propionsäure-äthylGstei*

10,01 N-Metayl-pipcrazino propionsc'ure-kthyl-

7_S39 p-Chlorphtmylacetaiaidoxita ·

8 j 66 Tvjtraiay

phony 1-ace tamidi

10,01 N~Mothyl-Piperazinopropionsäxire-äthylester

12.01 N-Methyl-piperazinoprop ions äixre- ä t j.y 1-est.r

.6,02 N-Methyl-piperazinopropionsäxare-äthyluster

10,01 W-Müthyl-piocjrazinopropionsaure-äthylostor "Ρ ⁰C

3-/beta,beta-bis-(4-

Chlorphenyl)-athyl/-?-

- (b wta-pipc=ridino-äthyl«-

1 ,* 2,4-oxadiazol-hydrogenaialeat

16,72 3-Zbis-(3,4-Dim-tlioxy-

phenyll -mothylT-5-ί betapiperidino-äthyl;-1,2,4-oxadiaaol

3-£bis - i.3,4-Diuic thosiyphenyI)-inethyl/-5-! bota-morphölinoäthyl)-l',2,4-oxadiazol 112-113 9,84 3- (alpha ,beta-Diphenyl-

äthyl) -5-(bcta-pipc-ri- 186-187 dino-ä thyl}-1,2,4-oxadiazol HCl'

3,30 3-i alpha,beta-diphenyl-

ä thyl) - 5-^bota-LN-iau'thylpyrazino) - is thyl/-1,2,4-oxadiazol—dichlorhydrat

9,80 3-(bota₈beta-Diphenyl- 203-204 äthyl) -5-Z^eJa-(N-i4ethylpip_er'azifto/-äthyl7-l ,2,4-oxadiazol-dichlorhydrat

8,28 3-Diphenyl-taethyl-5-/bGta-

-(N-methyl-pipuraziho- 196-197 äthylV7-l, 2,4-oxadiazol dichlorhydrat

13,67 3-ip-Ohlor-benzyl'-5-

-/buta- ;N—authyl-pipürazino) -äthyl7~l»2,4-oxadiaiiOldichlorhydrat

8,43 3-/.bis- (3,4-Dimfcthoxyphe-

nyl) -mfethyiT- 5-^2-f W- 201-ti äT

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thylppuraino räthylT -1,2,4-oxadiazol-dichlorhydrat

H (Λ

! O I

3h

us

P₁ p-P

PiG)

CVJ O

fr!

•3 ,Q eg g

I&3

BAD ORIGINAL

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Beispiel 32

84 g betajbeta-Diphenyl-propionyl-amidoxim werden in. 1310 ml Benzol warm gelöst, worauf eine Lösung von 24,53 S ■ gamiiia-Chlor-butyroohlorid in 170 ml Benzol zugesetzt werden. Die heisse Lösung wird 24 Stunden stehen gelassen, worauf 97,20 g eines Produktes filtriert werden, welches neben dem Produkt auch beta,beta-Diphenyl-propionyl-amidoxim HCl enthält. Das Produkt wird in 1000 ml Wasser suspendiert

und nach 24-stündigem Stehen wird die Suspension filtriert. Es werden 44,59 S O~(gamma-^chlorbutyryl)-beta,beta-diphenyl- -propionyl-amidoxim erhalten.

F: 139-140° C. ümkristallisiert; F= 145° C. A_us dem wässerigen Filtrat kann mit einer Katriumkarbonat-lösung 40*60 g betajbeta-Diphenyl-propionyl-amidoxim zurückgewonnen werden. , Beispiel 33

9»90 g 3-(beta,beta-Diphenyl-äthyl)-5-(gamma-chlorpropyl)- -1,2,4-oxadiazol werden in 45 ml Toluol gelöst und mit 8,90 ml Pyridin versetzt. Nach 11-stündigem Kochen unter Rückfluss wird das ausgeschiedene Piperidin-hydrοChlorid filtriert* Nach Einengen des Filtrates werden 11,20 g rohes 3-ibeta,beta-Diphenyl-äthyl)-5-(gauma-piperidino-propyl)- -1,2,4-oxadiazol erhalten. In einer Alkohol-Aethylaoetat-L8sung kann das saure Maleat (7_f84^lg) hergestellt werden. F; 146-147° G. Analyse.: 0% = 68,62; Έ& a 6,81 (Ber.;C%= 68,41; = 6,77)

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-I₅-

Beispiel 34

10,35 g O-isaima-Chlorbutyryli-betajbeta-diphenyl-propionyl- -amidoxim werden in 150 ml Toluol mit 8,^0 ml Piperidin 48 Stunden lang gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt nach Beispiel 35 und ergibt 3-(beta,beta-Diphenyl-äthyl)-5- - C ganima-piperidino-propyl) -1,2,4-oxadiazol-hydrogen-maleat. Beispiel 35

9,90 g 3-(beta,beta-Diphenyl-äthyl)-5-(gamma-chlorpropyl)- -1,2,4-oxadiazol werden in 45 ml Toluol mit 7,9 ml Morpholin 11 Stunden lang gekocht, worauf filtriert, mit Wasser extrahiert, und die Toluol-lÖsung eingeengt wird. 9195 g 3-(beta,beta-Di ohenyl-äthyl)-5-(gamma-morpholinopropyl)-l,2,4-oxadiazol werden erhalten, dessen Hydrogenmaleat in einem Aethcr-Alkoholgemisch abgeschieden werden kann. F; 153° C Analyse Γ%= 8,84; (Ben Wo- 8,51). Beispiel 36

Für den pharmazeutischen Gebrauch wird zwecks perorale Verabreichung bekanntorweiso in Form von Tabletten, das folgende Präparat hergestellt;

3-(b(ita,bota-Diphenyl-äthyl)-5-(pipüridino-äthyl)-l,2,4- -oxadiazol HCl 0,0300 g

Milchzucker 0,1290 g

Golatine 0,0030 g

Amylum sblani 0,0300 g

Talcum . 0,0060 g

Magnesium stearat 0,0020 g

0,2000 g

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Claims

itentansprüche

1.jVerfahren zur Herstellung von neuen Arznei^- mitteln, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I bzw. deren Salze herstellt (wo in der Formel R eine halogen- und/oder alkoxy-substituicrte Arylgruppe, oder eine Diphenylmethylgruppe, die gegebenenfalls halogen- odor alkoxy-substituiert sein kann, A einen Valenzstrich oder eine Alkylengruppe und R die Gruppe II bedeutet, wo A einen Valenzstrich oder eine Alkylengruppe bedeutet, während die Bedeutung von B eine Amino-, Alkylamino-,' stickstoffhaltige heterocyclische oder aminsubstituierte aromatische Gruppe ist), indem man Amidoxime der Formel III mit Säuren der Formel IV oder mit Säurederivaten derselben, die einer Acylierung fähig sind (wo R die Gruppe R oder eine in diese überführbare Gruppe bedeutet) umsetzt, wobei

a) die acylierten Derivate der Verbindungen der

Formel III erhalten werden, in welchen gegebenenfalls die

2 1

Gruppe R in die Gruppe R überführt und durch Wasserbindung oder Pyrolyse der Oxadiazol-Ringschluss herbeigeführt wird, oder

b) Verbindungen der Formel V hergestellt werden,

2 1

und gegebenenfalls die Gruppe R in die Gruppe R überführt wird, worauf gegebenenfalls die so erhaltenen Produkte in ihre Salze überführt oder aus den Salzen die freien Basen freigesetzt werden.

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2. Verfahren nach Anspruch 1 bei dor Verwendung

von Ausgangsstoffen in welchen die Bedeutung der Gruppe

1 2

R mit der angestrebten Gruppe R nicht übereinstimmt;—dadurch gekennzeichnet, dass man die Gruppe R in dia. Gruppe R überführt, indem man eine Nitrogruppo reduziert, oder eine Halogen-, bzw. Sulfonsäureestergruppe durch eine Aminogruppe substituiert, oder c-ine Oxo-Gruppe mit einem Am1n reduktiv kondensiert, oder eine primäre Aminogruppe alkyliert.

3- Verfahren nach dor Ausführungsform b. des Anspruchs 1 dadurch gekennzeichnet, dass man Amidoxime der Formel III mit Estern dor Formel VI in Gegenwart von Alkali oder Erdaikali-Alkoholaton umsetzt (wo in der Formel

■x 2

R^ eine Alkylsrujpe und R dasselbe bedeutet, wie oben

angegeben).

4, Verfahren nach Ansprüchen 1-3 dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsstoffe Vorbindungen ver-

2 wendet werden, in welchen die Bedeutung von R eine

Piperidino-alkyl-, Pyrrolidino-alkyl-, Morpholino-alkyl-, Diaikylauiino-alkyl, Aminophenyl-, Pyridyl-, Halogeno- -alkyl-, Nitroaryl-, oder Tosyloxy-alkyl-Gruppe ist.

5. Verfahren nach Ansprüchon 1-4 dadurch gekennzeichnet, dass man die Produkte in ihre mit Mineralsäuren oder organischen Säuren gübildoten Salze überführt.

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6. Verfahren nach Ansprüchen 1-5 dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen gegebenenfalls nach Zusetzen von Additionsmitteln in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Supposiborie-n, Lösungen, Pulv^rgomischen, bzw. in.iiziorbaren Präparaten für den unmittelbar en medizinischen Gebrauch fertigstellt.

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