DE1445638B2 - 9-geschweifte Klammer auf gamma eckige Klammer auf N-(beta-hydroxyäthyl)-piperazino eckige Klammer zu - propyl geschweifte Klammer zu -9,10-dihydro-9,10-äthano-(l,2)- anthrazen und seine Salze, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutisches Mittel - Google Patents

Description

CH₂-CH₂-CH₂-N N-CH₂-CH₂-OH

CH₇-CH₇-O-CO-R

CH₇-CH₂-CH₇-N

N-

III

worin R einen Kohlenwasserstoffrest darstellt, hydrolysiert oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₇ CH₇ CH₇ X

IV

worin X eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe darstellt, mit der Verbindung der Formel

HN

N-CH₇

-CH₂-OH

oder einem Salz dieser Verbindung umsetzt oder

d) die Verbindung der Formel

CH₂-CH₂-CH₂-N"

NH

VI

oder ein Salz dieser Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

X-CH₇-CH₉-OH

VII

und von dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) die Verbindung der Formel

CH₂-CH₂-CH₂-N N-CH₂-CH₂-OH

II

in der mindestens eine der benachbart zu einem Stickstoffatom stehenden Methylengruppen durch eine CO-Gruppe ersetzt ist, mit einem zur Amid-Reduktion geeigneten Metallhydrid behandelt oder

b) einen Ester der allgemeinen Formel

worin X eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, oder mit Äthylenoxyd umsetzt

und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Salze mit basischen Mitteln in die freie Base oder die erhaltene freie Base mit Säuren in ihre Salze überführt.

3. Pharmazeutisches Mittel, bestehend aus einer der im Anspruch 1 genannten Verbindungen und pharmazeutisch üblichen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.

Gegenstand der Erfindung ist das 9-{y-[N'-(/?-Hydroxyäthyl) - piperazino] - propyl} - 9,10 - dihydro-9,10-äthano-(l,2)-anthracen der Formel

CH₇-CH₇-CH₇-N

N-CH₇-CH₇-OH

und seine Salze.

Die neue Verbindung und ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die z. B. tierexperimentell an der Maus, der Katze, der Baumwollratte, dem Weißpinseläffchen und dem Fisch Betta splendens in Erscheinung treten. So zeigen sie zentralhemmende Wirkung, die durch einen Antagonismus gegenüber psychomotorischen Stoffen, wie z. B. Mescalin, sowie durch eine Hemmung der spinalen Reflexübertragung gekennzeichnet ist.

Die neue Verbindung und ihre Salze können daher als Medikament zur Beeinflussung der Stimmungslage Verwendung finden.

Die neuen Verbindungen sind gegenüber dem be-

kannten 5-(2'-Dimethylaminopropyl)-10,il-dihydro-5-H-dibenz[b,f]azepin-hydrochlorid in der genannten Wirkung überlegen, wie der folgende Versuchsbericht zeigt:

Versuchsbericht

9 - {γ - [N' - (β - Hydroxyäthyl) - piperazino] - propyl}-9,10-dihydro-9,10-äthano-(l,2)-anthrazen (A) wurde

mit 5 - (2' - Dimethylaminopropyl) - 10,11 - dihydro-5-H-dibenz[b,f]azepin-Hydrochlorid (B) hinsichtlich der zentralhemmenden Eigenschaften (Hemmung der polysynaptischen Reflexübertragung und Mescalinantagonismus) und der Toxizität verglichen:

1. Beeinflussung der polysynaptischen
Reflexübertragung

Zur Auslösung eines polysynaptischen Reflexes wurde der afferente N. tibialis von Kaninchen in regelmäßigen Intervallen von 30 Sekunden während 1 Sekunde mit Impulsen von 0,2 bis 0,3 ms und einer Frequenz von 30 bis 50 /see. gereizt. Die Zuckungen des Erfolgsorgans, des gleichseitigen M. tibialis anterior, wurden am Kymographen registriert. In der Tabelle sind die Dosen in mg/kg angegeben, die bei i.v. Verabreichung eine 50%ige Herabsetzung der Reflexantwort hervorrufen.

2. Antagonismus gegenüber der Mescalinerregung an der Maus

Als Maß der zentralen Dämpfung wurde in diesem Test die Herabsetzung der durch subeutane Verabreichung von 30 mg/kg Mescalin verursachten Erregung an der Maus gewählt. 1 Stunde nach oraler Vorbehandlung mit verschiedenen Dosen der zu untersuchenden Substanz erhielten die Tiere 30 mg/kg Mescalin s.c. Anschließend wurden 1 Stunde die Bewegungen jedes einzelnen Tieres mit Hilfe eines Zitterkäfigs registriert und summiert. Pro Dosis wurden acht Tiere eingesetzt. Die Mescalindosis ist so gewählt, daß die normale Motilität der Mäuse mindestens vervierfacht wird. Die in der nachstehenden Tabelle in der Spalte Mescalinantagonismus angegebenen Werte in mg/kg sind die Dosen, die die Motilität nach Mescalin auf die Hälfte, d. h. auf ungefähr den doppelten Ruhewert der unbehandelten Tiere, herabsetzen.

3. Akute Toxizität

Die LD₁₀₀ wurde durch intravenöse Injektion am Kaninchen ermittelt.

Ergebnisse

Aus der Tabelle geht hervor, daß die Verbindung A

bei ihrer Anwendung als Mittel zur Hemmung der polysynaptischen Reflexübertragung und als Mescalinantagonist günstigere therapeutische Indizes besitzt als die Verbindung B.

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Tabelle

Präparat

Toxizität
LD₁₀₀ i. v. mg/kg

(Kaninchen)

Hemmung der polysynaptischen Reflexe (Kaninchen)

ED₅₀ mg/kg i. v. Therapeutischer Index
LD₁₀₀/ED₅₀

Mescalinantagonismus (Maus)

ED₅₀ mg/kg i. v.

Therapeutischer Index LD₁₀₀/ED₅₀

100
20

17
10

100
30

1 0,6

Die neue Verbindung und ihre Salze werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) die Verbindung der Formel

CH₂-CH₂-CH₂-N N-CH₂-CH₂-OH

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II

in der mindestens eine der benachbart zu einem Stickstoffatom stehenden Methylengruppen durch eine CO-Gruppe ersetzt ist, mit einem, zur Amid-Reduktion . geeigneten Metallhydrid behandelt oder

b) einen Ester der allgemeinen Formel

-CH₂-CH₂-O-CO-R

CH₂ CH2 CHi—N

N-

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III worin R einen Kohlenwasserstoffrest darstellt, hydrolysiert oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel CH₂-CH₂-CH₂-X

worin X eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe darstellt, mit der Verbindung der Formel

HN

N-CH₂- CH₂- OH

oder einem Salz dieser Verbindung umsetzt oder d) die Verbindung der Formel

CH,-CH,- CH₂-N

NH

oder ein Salz dieser Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

X CHt CH₂ OH

VII

worin X eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, oder mit Äthylenoxyd umsetzt und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Salze mit basischen Mitteln in die freie Base oder die erhaltene freie Base mit Säuren in ihre Salze überführt.

Als zur Amid-Reduktion geeignete Metallhydride können z. B. Dileichtmetallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid, verwendet werden.

Reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppen in den Verbindungen der Formeln IV und VII sind insbesondere mit starken anorganischen Säuren, z. B. Mineralsäuren oder mit organischen Sulfonsäuren veresterte Hydroxygruppen. Zu nennen sind vor allem mit Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Alkansulfonsäuren oder Arylsulfonsäuren, z. B. der p-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppen.

Gegebenenfalls können die reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formeln IV und VII auch unter den Reaktionsbedingungen gebildet werden; so kann man gegebenenfalls die entsprechenden Alkohole in Gegenwart von veresternden Mitteln, wie Phosphorchloriden, Thionylchlorid, Aluminiumchlorid oder p-Toluolsulfonsäure, besonders aber in Gegenwart von Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, bei erhöhter Temperatur umsetzen. Die Reaktion der reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formeln IV und VII mit den Aminen der allgemeinen Formeln V bzw. VI gemäß den Verfahrensweisen c) bzw. d) wird in üblicher Weise, vorteilhaft in Gegenwart von Kondensationsmitteln, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyden, -carbonaten, oder -bicarbonaten oder geeigneten organischen Basen, wie z. B. tertiären Aminen, wie Triäthylamin, durchgeführt. Ebenso wird die Umsetzung mit Äthylenoxyd in an sich bekannter Weise vorgenommen.

Zweckmäßig arbeitet man in einem Lösungsmittel wie einem Alkohol, z. B. Methanol, Äthanol oder Butanol oder einem Keton.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man den Endstoff in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form seiner Salze. So können beispielsweise basische, neutrale, saure oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hydrate davon erhalten werden. Die Salze der neuen Verbindung können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden; z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Andererseits kann die erhaltene freie Base mit organischen oder anorganischen Säuren in Salze übergeführt werden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobehzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, 4,4'-Methylen - bis - (3 - hydroxy - 2 - naphthoesäure), Methan sulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindung, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen'freien Verbindung-dienen, indem man die freie Verbindung ,in JSalze'· überführt, diese abtrennt und ätig;;4^;Sät^n%i'ederiim'5iie Base freimacht.

Di^'4i,eaeiL^erb_sindüngen\;^önnen in mit einem für die eriterale' oder pärenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial zu pharmazeutischen Mitteln gemischt werden. Hierzu kommen solche Stoffe in Frage, die mit der neuen Verbindung nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Benzylalkohol, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

Die Erfindung wird in dem folgenden Beispiel näher erläutert.

Beispiel

Rohes /3-[9,10-Dihydro-9,10-äthano-(l,2)-anthryl]-propionsäure-N'-(/?-hydroxyäthyl)-piperazid, das wie unten angegeben erhalten worden ist, löst man in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran und tropft die Lösung zu einer Suspension von 7,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran. Es wird 2 Stunden auf 50° C erwärmt. Hierauf kühlt man ab und tropft nacheinander 8 ml Wasser, 8 ml 15%ige Natronlauge und 24 ml Wasser zu. Den ausgefallenen Niederschlag filtriert man ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Es verbleibt 9-{,y_r[N'-(ß-Hydroxyäthyl) - piperazino] - propyl} - 9,10 - dihydro - 9,10-äthano-(l,2)-anthrazen als öliger Rückstand, den man in 100 ml Alkohol löst. Auf Zugabe von 10 ml alkoholischer Salzsäure (10%ig) fällt ein Niederschlag aus, der aus Methanol umkristallisiert wird. Man erhält so 13,4 g 9{y-[N'-(/?-Hydroxyäthyl)-piperazino]-propyl}-9,10-dihydro-9,10-äthano-(l,2)-anthrazen-dihydrochlorid in weißen Kristallen vom F. 266 bis 268° C.

Der benötigte Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt: Zu einer Lösung von 7 g /9-Hydroxyäthylpiperazin in 75 ml Methylenchlorid tropft man unter Rühren 12 g /?-[9,10-Dihydro-9,10-äthano-(l,2)-anthryl]-propionylchlorid in 75 ml Methylenchlorid. Man rührt 3 Stunden bei Zimmertemperatur und filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab. Das Filtrat wird eingedampft. Den Rückstand löst man in 2n-Salzsäure und extrahiert mit Äther. Der saure Auszug wird alkalisch eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase trennt man ab, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung für'die erfindungsgemäße Umsetzung verwendet.

Claims (2)

i 445 63Ö Patentansprüche:

1. 9 - {γ - [N' - (β - Hydroxyäthyl) - piperazino]-propyl}-9.,10-dihydro-9,10-äthano-(l,2)-anthrazen und seine Salze.

2. Verfahren zur Herstellung von 9-{y-[N'-(/?-Hydroxyäthyl) - piperazino] - propyl} - 9,10 - dihydro-9,10-äthano-(l,2)-anthrazen der Formel