DE1470356A1

DE1470356A1 - Neue Thieno[3,2-d]pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1470356A1
Application number: DE19641470356
Authority: DE
Inventors: Woitun Dr Eberhard; Ohnacker Dr Gerhard
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1964-01-15
Filing date: 1964-01-15
Publication date: 1970-04-30
Also published as: FR4321M; GB1057612A; US3475429A; CH446361A; FR1603313A

Description

Ur. F. Zumsfein - Dr. E. Assmann

Dr. R. Koenigsberger Dipl. Phys. R. Holzbauer

Patentanwälte
Mönchen 2, Bräuhausttrafe· 4/IJJ

Case 5/255
Dr ..Bu. /Re

Dr. Karl Thoinae GnibH., Biberach an der Riss

Heue Thieno/3,2-d7pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung "betrifft neue Thieno/J, 2-d7pyrimidine der allgemeinen Formel I

Rl Ii I -III T

H₂

sowie deren Säureadditionssalze mit piy.siologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren und Verfahren zu ihrer Herstellung.

In dieser Formel /bedeutet

R. ein '/aGGerotoffatom, eine durch einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxyalkyl-, Mono- oder Dialkylaminoalkylrest substituierte Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe der Formel II

009818/1871

^Λ4·

in der

IU ein Y/asserstoffatom, eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Mono- oder Dialkylaminoalkyl-, Cycloalkyl- oder Alkenylgruppe und

R. ein Wasserstoff atom, einen Alkyl-, Alkenyl- oder Hydroxyalkylrest "bedeuten, wobei R, und E. zusammen mit dem Stickstoffatom auch einan gesättigten 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring "bilden können, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe unterbrochen und/oder durch niedere Alkylreste substituiert sein kann,

und Rp ^eine Alkoxygruppe oder eine freie oder v/ie unter R angegeben substituierte Aminogruppe.

Die neuen Verbindungen v/erden erfindungsgemäß nach den folgenden Verfahren hergestellt:

a.) Umsetzung einer Verbindung der Fonaei III

der
in derVRest R₁ die oben erwähnten Bedeutungen besitzt und der Rest A₂ ein Halogenatom oder eine freie oder durch einen niederen Alkylrest substituierte Kercaptogruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel RoH, in der R₂* die oben angegebenen Bedeutungsn besitzt.

b.) Umsetzung einer Verbindung der Formel IV

009818/1871

BAD ORIGINAL

H70356

in der die Reste A- und A~ Halogenatoneoder freie oder durch, niedere Alkylreste substituierte Mercaptogruppen bedeuten, mit einer Verbindung der Forr.el H^H und anschließend nit einer Verbindung der ?omel R-J¹H oder, falls R-' die gleiche Bedeutung wie R₂ ^^a^» nit 2 KoI einer Verbindung der Fornel R₂H, wobei R₁' die oben für R₁ angegebenen Bedeutungen nit Ausnahme der eines Wasser stoff a tocs und Rp die oben erwähnten Bedeutungen hat.

Die Umsetzung erfolgt vorteilhaft in Gegenwart eines inerten organischer. locungsnit^els bei Temperaturen zwischen O und 20O⁰C; felle A- und/oder A~ ein I-Ialcgenaton bedeuten, ist die Anv/esenhe it eines halogenwasserstoffbindenden Ilittels erforderlich. Als solches Iran:: eine anorganische oder tertiäre organische Base verwendet werden, nar. Icann aber auch einen raindestens molaren "Überschuß des Ariins der Fcrnal 2-¹H oder R₉E als säurebindendes liixtel verwenden. 3in weiterer Überschuß dieses x'jnins kann auch als Lösun££^it^el verwenden werden.

Bio Iieal:ticr.3xe-~cratur hängt von der Reck^ionsfilhiglceit der r.eakticnspar^r.-sr ab. In allgemeinen verläuft der Austausch eines Halogenatcns in 4-Stellva.g ^e^er. die eine der angegebenen Gruppen in Gegenwart eines halogenwasserstoifbindenden Ilittels bereits bei Zimert-cnpera^ur oder näJig erhöhter Tenperatur, v:ährend der Austausch einec Malogena^ons in 2-S^ellung oder einer Kercaptogruppe in 2- cd-r 4--Sn:ellur.g gegen einen ?:esx ?.„' oder Rp erst bei ?3nperc"juron zwischen 70 und 2C0°C vonstatten geht. Bei Anwendung eines niedrig siedenden !csur.gsnivtels oder einer 7erbii.iung der Formel 2., ¹M oder R-I-I niz einen niaderen Siedepunlct

009818/1871

führt,.

— L'. —

Falls R^ und/oder Rp substituierte Hydroxylgruppen bedeuten sollen, wird zweckmäßig von einer Verbindung der Fornel III oder IV ausgegangen, in der die austauschbaren Reste A₁ und/oder Ap Halogenatorae bedeuten. Coil eine Verbindung der Fornel I erhalten v/erden, in der R₁ ein Wasserstoff atom bedeutet, so nuß von einer solchen Verbindung der Fornel III ausgegangen werden, in der R^ diese Bedeutung bereits besitzt.

Werden nach den Verfahren a und b Verbindungen erhalten, in denen die Reste R₁ und/oder R₉ freie Aminogruppen bedeuten, so können diese gegebenenfalls «nachträglich auf bekannte Weise in eine der bei der Definition von R^ und R₂ angegebenen substituierten Aminogruppen überführt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit reaktionsfähigen 3stern der entsprechenden Alkohole, insbesondere mit Halogenwasserstoff säuire-oder Sulfonsäure estern eines entsprechenden Alkanols, Hydro:cyalkanols, Alkoxy alkane Is, Mono- oder Dialxrylaminoalkanols, Cycloalkanols oder Alkenols.

Verbindungen der Fornel 1, die einen basischen Rest enthalten, können gegebenenfalls nachträglich auf an sich bekannte Weise in ihre Saureaddiisior.ssalze nit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren überführt v/erden. Als solche kommen teicpiolcweice Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Kaieinsäure oder Fumarsäure ir. Frage.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der FormelnIII und IV lassen sich wie/folgt herstellen:

"Jmsetzung einer ^^Aninc^thiotihen—2-carbonsäure der Fornel V

eir.es. reaktionsfähige;!, privates hiervon nit Fcrnanid, Harn-.

a'-'-cic-sfari-c- Derivats der j-Aziir.cthxche:i-2-carbonsäure ΓΓ ° 009818/187 1 ,

der Formel V kommen ins dg sondere deren Hater, Amide und Thioamicie in Frage, xluc den Thioamiden v/erden Verbindungen erhalten, . in denen R₀ eine freie 'I-'iercaptogruppe darstellt, in allen anderen Fällen entstehen Verbindungen, in denen Rp ^Li e freie Hydroxylgruppe Dedeutet. Die Umsetzung mit Thioharnstoff führt zu Verbindungen mit einer freien liereaptogruppe in 2-Stellung.

So erhält man zum Beispiel "bei der Umsetzung von Formamid mit 3-Aminothiophen-2-earbonsäurealkylestern das 4-Oxy-thieno/3', 2-aJ pyrimidin, bei der Umsetzung von Harnstoff mit denselben Estern das 2,4-Dioxy-thieno/3,2-dypyrimidin.

Die Umsetzung erfolgt allgemein bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 100 und 200⁰C, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten hochsiedenden lösungsmittels, wie zum Beispiel von Toluol, Xylol und Tetrahydronaptrkilin und dgl.

Die so erhaltenen Verbindungen der Formeln III und IV, in denen die Substituenten A₁ und/oder Ap freie Hydroxylgruppen darstellen, werden anschließend nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Erhitzen mit einem Phosphoroxjrhalogenid, zu Verbindungen der Formeln III undIV umgesetzt, in welchen die Reste A. und/oder Ap Halogenatome darstellen.

Verbindungen der Formeln III und IV, in denen A^ und/oder A₉ freie-Mercaptogruppen darstellen, lassen sich, wie weiter oben schon beschrieben wurde, direkt durch Rings chlui3reaktion herstellen, sie^können aber auch durch Umsetzung von Verbindungen der Formeln III und IV, in denen Ap bzw. A. und/oder Ao Halogenatome bedeuten, mit Alkalihydrogensulfiden oder mit Thioharnstoff nach bekannten Methoden gewonneil werden. Schliei31ich kann man sie auch aus den entsprechenden Hydroxyverbindungen durch Umsetzung mit Phosphorpentasulfid, ebenfalls nach bekannten Methoden, herstellen.

Verbindungen der Formeln III und IV, in denen A. und/oder Ap. Alky!mercaptogruppen bedeuten, lassen sich aus den entsprechenden Halogenverbindungen durch Umsetzung mit einem Alkalisalz eines

009818/1871

ν BAD

Alkylnercc.ptans oder aus der. erijcpreehenden Verbindungen der Fo mc InI 11 bzw. IT, in welchen Ap bsv. A₁ ond/odar A^ freie Hercaptogruppen bedeuten, durch .-Likylierung nach bekannten . Methoden, beispielsweise mittels Alkylhalogeniden, erhalten.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharnakologische Eigenschaften, insbesondere wirken sie cardiovascular, sedativ und thrombozytenaggregationsheimend.

Ss wurde eine Reihe von Verbindungen auf ihre cardiovascular Wirkung, die sich in der Zunahme der Goronar- und Fenoralisdurchblutung offenbart, untersucht. Die dabei gefundenen vierte wurden mit denen von Papaverin verglichen.

Die Ooronar- sowie die Fenoralisdurchblutung wurde an Gruppen von je 3 Hunden in Chloralose-ürethan-iTarkose genessen. Die Substanzen wurden einheitlich nit 0,25 ng/icg i.v. gege'oen.

Nach Thorakotonie wurde der absteigende Ast der linicen Goronararterie kanüliert und von der Arteria c-arotis her durchblutet. Die Durchblutung wurde mittels elektromagnetisches Fiowiaeter gemessen.

An denselben Tier wurde die Fenoralisdurchblxrtung mittels liotameter registriert. Es vrarde die prozentuale Zunahrie der Durchblutung der Arteria fenoralis, bedingt durch eine periphere Gefäßerweiterung, bestimmt und zu den bei der Applikation von Papaverin gefundenen vierten in Beziehung gesetzt (Papaverin = 1) Auf die gleiche ¥eise wurde auch bei der Bestiriiaung der Coronardurchblutung vorgegangen, auch diese vierte wurden, auf Papaverin bezogen.

Die nachfolgende Tabelle enthält die dabei gefundenen Vierte:

009818/1871 BAD OHlGfNAL

1A70356

S -α c _ε Χ	an	et als TP · · ~:il	*	Cir.ü-TP	—_ ·	I i	rlrang	lis-	ng/l:g
(Thieno/^, 2-o7py-i"·-		• ce	:u.i:iü-TP				durch-	i.p.
abgekürzt v/ieäergog	eben)	O₁	r.o-T?	Le	25 r^g/lc^	bl'atung	Haus
				au		Lo i
				Pa	nd	0,25 cc/
				zogen	lc.'j i.v.
					din Hiina
*				pave-	bezogen
				n = l	cui Papa
				2	verin=!	>o00
4 - A t hano 1 aiairio-TP			1	5,5	11 ο
2,4-Dimorpholir.o-TP				5,5	620
20iäthanoian:ino-^-p	iperi		1	2	150
2-Diäthylanino-4-äth	ajüola	^ -■ „ - „ν, _r. ^,..\ _<7p	1	5	550
2-1 soanylanir.o-4-n:or		-ι /r ^J ν» λ ^ —,^r^Tⁱ	5	7	505
2-2ui:yIasiino-4-iiorph	Ci ^. ab <t.x O	7	1,2	500
2-i:ethoxy-4-~orpholi	no-TP		2	510
4-3ut;yla:^ino-2-( 4' -:.:	eöhyl		20	•500
4-Anino-2-(4'-methyl	piper	C

-( 4' -Methylpiporacir.o) -4-pr

200

Papaverin

! 750

009818/1871

BAD ORIGINAL

— ο -

Es wurden weitere Substanzen auf ihre sedative Eigenschaften untersucht und mit dem "bekannten sedativ wirkenden 2-Methyl-3-o-tolyl-4-(3H)-chinazolinon verglichen.

Die zu testenden Substanzen wurden in Gruppen von je

10 Hausen peroral in verschiedenen Dosierungen verabreicht.

30 Minuten nach der Applikation vmrde die Motilität der Tiere eine Stunde lang quantitativ in Laufrädern registriert. Aus den erhaltenen V/orten wurde die Dosis errechnet, die die Hotilität der Tiere auf die Hälfte herabsetzt (3S_Pq).

Substanz	2-50	^LD50
(Thieno/3,2-ö7pyrinidin ist als TP	ngAß	ingAs
abgekarzt wiedergegeoeii)	iuaus ρ. ο.	liaus i. ρ.
2,4-Bis(2'-methylnorpholino)-TP	250	>600
4-I'Iorpholino-2-pyrrolidino-T2	45	200
2-IIethyl-3-o-tolyl-4-(5H)-chinazo-	ü2	175
linon

0 0 9 8 18/1871

BAD ORlGHMAi-

Die Bestimmung der akuten. Toxizität wurde an Gruppen von je 10 Hausen (Gewicht 20 g) pro, Dosis durchgeführt. Die Substanzgabe erfolgte intraperitoneal. Die IjD-q ist die Dosis, nach deren Verabreichung 50 yj dei" Tiere innerhalb einer lioohe starben.

Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. -

A) Beispiele für die Herstellung von Ausgangssubstanaen

Beir.-oiel A
4-0xv-thieno/p,2-d7pyrimiäin

4 g (0,025 mol) 3-Amino-thiophen-2-carbonsäuremethylester und 10 ml (0,25 mol) Formamid werden 1 Stunde auf 200 G erhitzt.

Aus der klaren Lösung scheiden sich "beim Kühlen Kristalle ab, die mit Formamid gewaschen, und aus lithanol umkristallisiert werden. Schmp. 218 - 220⁰O
Ausbeute: 2,6 g (68 fo der Theorie)

C₆H₄If₂OS (152,18) Ber.: C 47,36 H 2,65 U" 18,41

Gef.: 47,45 2,76 18,18

Beispiel 3
2,4-Dioxy-thieno/3,2-dypyrinidin

1,6 g (0,01 mol) 3-Anino-thiophen-2-carbonsäLiremethylester und

5 g (0,05 mol) Harnstoff werden innig vermischt und 2 Stunden auf 200⁰C erhitzt. Ils entsteht eine klare braune Schmelze, die beim Abkühlen erstarrt. Kan löst in warmer 1 n-Ha0H, entfärbt mit Kohle und säuert mit 2n-H01 an:

Das ausgefallene kristalline Produkt wird abgenutscht und aus V/asser umkristallisiert.
Schmp. > 30O⁰C

Ausbeute: 1,2 g (72 '/·> der Theorie)

O₆H₄IT₂O₂S (168,18) Ber.: C 42,84 H. 2,40 N 16,66

Gef.: . 42,75 2,57 16,82

BAD 009818/1871

- ίο -

BeiGDiel 0

7,ο g (0,05 mol) 4-Oxy-thieno/3",2-ö7pyriraidin und pG ml Z100-phoroxychlorid werden 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt, v/ob ei klare Lösung eintritt.' Das überschüssige Phosphcroxychlorid v/ird im Vakuum abgezogen, das zurückbleibende öl in 3iswasser zersetzt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase v/ird mit V/asser neutral gewaschen vcaä. über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Abziehen des Lösungsmittels erhaltene feste Rückstand v/ird aus Benzol unkristallisiert. Schmp.: 125 - 126°C
Ausbeute: 5,4 g (63 # der Theorie)

C₅H₃Cl N₂S (170,63) 3er.: C 42,24 H 1,77 Cl 20,79

Gef.: 42,40 1,51 20,6p

Auf dieselbe V/eise lasst sich die folgende Verbindung darstellen:

a) 2,4-Dichlor-thieno/3,2-c7pyrimidin aus 2,4-Dioxy-thieno-/3,2-ö7pyrimidin und Pliosphoroxychiorid; Schmp. 141 - 142 G (Äthanol)

Beispiel D

2-Chlor-4-morpholino-thieriO_i/3,2-a7pyrinidir.

5,1 g (0,025 mol) 2,4-Dichlor-thienG/3,2-a7pyrir:idin werden mit 200 ml absolutem Äthanol versetzt. Zu der erhaltenen Suspension gibt man unter kräftigem Rühren und Kühlen auf 2C°C 4,3 g (0,055 mol) Horpholin. Bs entsteht eine klare Lösung, aus der sich nach kurzer Zeit eine kristalline Verbindung abscheidet. Die Reaktionsmischung v/ird noch zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Man saugt ab, wäscht das Produkt mit Tvasser und Äthanol und kristallisiert aus Kethylathylketon um. Schmp.: 196 - 198⁰C
Ausbeute: 5,75 g (90 # der Theorie)

C₁₀H₁₀Cl N₃OS (255,74) Ber.: C 46,S7 H 3,95 If 16,44

Gef.: 47,10 4,03 16,50

^!i 009818/1871

BAD ORlGtNAt

Die i

- i I —

, 2-d/pyriiaidino der Forriel

lassen sich analog darstellen.

-1	H	9	^ ..„^ On
a) Cl	O	1c9 - 171 (i'lthanoi)
b) Cl	D	130 - 131 (Methanol) · .
c) CL		179 - 1SO (iithanol)
d) Cl	, (CIi₇)^CH ITH	94 ~ 9D (I'lo~i1cü1Oa./ '.•."asser 1:1)
e) Cl		140 - 142 (Xxhanol)
i) Ci		'3c - '.cc ("."liariol)
ε) ei	*■ t-TrS ^" ^" 1 ""*	^Gc - 2G7 '^"chaiio" ^v
h) Ci		144 - 145 (^"tiiarxl)
i) Ci	'· .-* - lc j ^„xnaiio^;

009818/1871

- 12 -

Beispiel E 2-Chlor-4-äthoxy--thieno/3_>2-a7pyrimidin ·

Zu einer Suspension von 4,1 g (0,02 mol) 2,4-Dichlor-thieno-/J,2-d7pyrimidin in 80 ml absolutem Äthanol v/ird one Lösung von 0,5 g (0,022 g-Atome) Natrium in 30 ml absolutem Äthanol unter Rühren und Kühlen so zugegeben, daß die Innentemperatur·25⁰C nicht übersteigt.

Es entsteht eine fast klare Lösung, aus der nach kurzer Zeit eine Substanz auskristallisiert. Man rührt die Iteaktionsmischung noch 3 Stunden bei Raumtemperatur, nutscht dann ab, wäscht die Kristalle mit Wasser und .Äthanol und kristallisiert aus Äthanol um.

Schmp. 137 - 138⁰C
Ausbeute: 4,1 g (95 # der Theorie)

CqH₇CIN₂OS (214,68) Be*.: C 44,75 H 3,29 S 14,93

Gef.: 44,88 3,38 14,98

Beispiel F 4-MercaptO"thieno/5,2-d7pyrimidin

3,8 g (0,025 mol) 4-0xy-thieno/3,2-d7pyrimidin und 6,1 g (0,027 mol) Phosphorpentasulfid werden in 60 ml absolutem Pyridin 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Es entsteht eine klare, dunkelbraune Lösung, die im Vakuum etwa auf die Hälfte eingeengt v/ird. Man versetzt mit dem gleichen Volumen Wasser, erhitzt eine

BAD 009818/1871

• - 13 -

Stunde zum Sieden und kühlt mit Eis ab. Das ausgefallene gelbe Produkt wird abgesaugt,, mit Wasser gewaschen, aus Natronlauge/ Eisessig umgefällt und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Schmp. >300°C

Ausbeute: 3,1 g (74 % der Theorie)

C₆H₄N₂S₂. (168,25) Ber.: 0 42,83 H 2,40 S 38,12

Gef.: 43,00 2,51 38,20

Beispiel G 4-Methylmercapto-thieno/3'_>2-d7pyrimidin

Eine Lösung von 3,3 g (0,02 mol).4~Mercapto-thieno/3,2-d7pyrimidin ' in 30 ml 2n-Kalilauge wird unter Rühren und Kühlen mit 14,2 g (0,1 mol) Methyljodid versetzt. Nach kurzer Zeit kristallisiert das Reaktionsproüukt aus. Es wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. 'Schmp. 110 - 111⁰C
Ausbeute: 1,9 g (53 $ der Theorie)

C₇H₆N₂S₂ (182,27) Ber.: C 46,13 H- 3,31 S 35,19

Gef.: ' 46,25 3,37 34,98

B) Beispiele für die Herstellung von Endprodukten

Beispiel 1

2,4-Dimorpholino-thieno/3,2-d7pyrimidin

4,1 g (0,02 mol) 2,4-Dichlor-thieno/3,2-d7pyrimidin und 20 ml Morpholin werden bei Raumtemperatur zusammengegeben. Unter exothermer Reaktion entsteht eine klare Lösung, aus der sich augenblicklich eine kristalline Verbindung abscheidet. Die Reaktionsmischung wird noch eine Stunde zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und in Wasser gegossen. Man nutscht das ausgefallene Produkt ab, v/äscht mit Wasser und kristallisiert aus Äthanol um. Schmp. 145 - 147⁰C
Ausbeute: 4,3 g (70 # der Theorie)

C₁₄H₁₈N₄O₂S (306,39) 3er.: C 54,88 H 5,92 N 18,29

Gef.: 54,90/ 6,16 18,40

009818/1871

-H-

Beispiel 2
2-Diäthanolaiüino-4-piperidino-thieno/^_>2-a7pyrinidin

3,2 g (0,0125 mol) 2-Chlor-4-piperidino-thieno_i/5,2-d7pyI^>imidin und 10 ml Diethanolamin werden 4 Stunden auf 150⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man die klare Lösung in Wasser. Es scheidet sich ein Öl a"b, das nach kurzer Zeit kristallisiert. Das Reaktionsprodukt wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus 70 #igem Methanol umkristallisiert. Schmp. 83 - 84⁰O

Ausbeute: 3,0 g (75 % der Theorie)

C₁₅H₂₂N₄O₂S (322,44) Ber.: C 55,88 H 6,38 S 9,95

Gef.: 55,70 6,92 10,00

Nach den in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Methoden lassen sich die folgenden basisch substituierten Thieno/5", 2-d/-pyrimidine der allgemeinen Formel

' herstellen.

009818/1.871

]	a)	H	O	Schmp. ⁰C	(Methanol)	herge stellt nach Beispiel
D)	H	O	136-138	(Äthanol) .	1
		OH₃	118-120		1
c)	H	D		(Methanol)
d)	H	C₅H₇NH	143-144	(Aceton)	1
β)	H	(CH₅J₂CHNH .	85- 86	(Äthanol)	1
f)	H	CH₂=CH-CHgNHj'	202-204	(Aceton)	1
ε)	H	(0₂H₅)₂H ^;'	116-118	(Aceton)	.1
h)	H	HOCHgCHgNH .	95- 96	(Äthanol)	1
i)	H	(HOCHgCHg)₂N	149-150	(Äthanol)	1
vi)	H	HOCH₂CH₂:: CH₅	164-165	(Äthanol)	1
k)	H		148-149	(Äthanol)	1
D	ο	0 ■	178-179	(Benzin)	1
	CH₅	ι	66- o7		1
ία)	D	I / I		(Äthanol)
η)	HOCHgCH₂IIH	i HOCH₂CH₂FH ·	161-162	(Methanol)	1
		144-146	1

009818/1871

	^Η1	E₂	Schmp. ⁰C	herge stellt nach Beispiel
ο)	Q	Q	103-104 (Äthanol)	CVJ
		CH₃ .
P)	ν/~\		174-176 (Äthanol)	CNJ
	(ill	C₄H₉NH ,	118-119 (Methanol)	2
ρ)	O	(CH,)oCHliH. , ■> ^ά ι	156-157 (Methanol)	OJ
β)	O	(CH₃)-₂N	122-123 (Methanol)	2
t)	O	HOCH₂CHgNH	145-147 (Methanol)	CVJ
u)		(HOCHgCHg)₂N	130-131 (Methanol)	2
ν)	d ν	HOCH₂CH₂IT	126-127 (Methanol)	2
	C₂H₅	CH₃ \|
W)	-N^- ^N^-I TJ	-NH-CH₂-CH₂-OH	99-100 (Methanol)	CVJ
χ)	-ΝΗ-( CHg)₂I		.89- 90 (Äther)	CNJ
y)	-HHC₄H₉	/ ^	112-114 (Methanol)	CVJ
ζ)	-IiII-CH₃	-KHC₄H₉	92- 94 (Benzin)	2
aa)	-Q-OH₃	-ITH₂ ι	194-195 (Aceton)	2

00 9818/1.871

	^R1	-H₂	•	109-110	Schmp. ⁰C	herge stellt nach Beispiel
ab)	O N V_/	O		(Methanol)	2
	CH₃	•	161-163
ac)	r~\ O N \—/	D-		(Methanol)	2
	I CH₃		85- 86
ad)	O	(HOCH₂CH₂)₂N	93- 94	(Methanol 70 *)	2
ae)		• HOCH₂CH₂N CH₃	118-119	(ither)	2
af)		Q	141-142	(Äthanol)	2
ag)	D	(OHj)₂H	74- 75	(Methanol)	2
ah)	HOOH₂OH₂H CH,	O	(Äther)	2

Beispiel 3

2,4-Dläthoxy-thieno/?,2-d7pyrimidin

Zu einer Lösung von 4,1 g (0,02 mol) 2,4-Dichlor-thieno/5,2-d7-pyrimidin in 100 ml absolutem Äthanol tropft man bei 5O⁰C unter Rühren eine Lösung von 1,0 g (0,044 g-Atome) Natrium in 50 ml absolutem Äthanol und erhitzt anschließend noch eine Stunde zum Rückfluß.

Das ausgefallene Natriumchlorid wird abgenutscht und das FiI-trat eingeengt. Es kristallisiert eine Substanz aus, die abge-

009818/1871

• · · ι

- 18 -

nutscht, gründlich mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert wird.
Schmp. 107 - 108⁰C
Ausbeute: 3,7 g (83 # der Theorie)

C₁₀H₁₂N₂O₂S (224,29) Ber.: C 53,55 H 5,39 N 12,49

Gef.: 53,70 5,48 12,32

Die folgenden Thieno/3~,2-d7pyrimidine der Formel

lassen sich auf dieselbe Weise synthetisieren.

	^R1	R₂	CHjO	105	Schmp. ⁰C
a)	H	C₂H₅O	96	- 106 (Methanol)
D)	H .	(CHj)₂CHO	69	- 97 (Äthanol)
c)	H	CHjO	120	- 70 (Methanol)
d)	CHjO	(CHj)₂CHO	62	- 121 (Methanol)
e)	(CHj)₂CHO		- 63 (Aceton)

Beispiel 4

2-Äthoxy-4-(2-methylmorpholino)-thieno/^2-d7pyrimidin

5,4 g (0,02 mol) 2-Chlor-4-(2-methylmorpholino)-thieno/3\2-d7-

009818/1871

pyrimidin und 0,7 g (0,03 g-Atome) Natrium, gelöst in 150 ml absol\item Äthanol, werden 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird iia Vakuum, eingedampft, der kristalline Rückstand gründlich mit V/aeser gewaschen und aus 70 #igem wässrigem Äthanol umkristallisiert.
Schmp. 100 - 101⁰C
•Ausbeute: 3,2 g (57 5· der Theorie)
C₁₃H₁₇N₃O₂S (279,37) Ber.: C 55,88 H 6,13 S 11,47

Gef.: 56,00 6,17 11,35

Beispiel 5 2~Morpholino-4~äthoxy-thieno/T,2»d7pyrimidin

4,3 g (0,02 Dol) 2-Chlor-4-äthoxy-thieno^,2-d7pyrimidin und 10 ml Morpholin werden 4 Stunden *auf 100⁰C erhitzt. Beim Eingießen der Reaktionslösung in Wasser scheidet sich ein Öl ab, dap nach kurzer Zeit kristallisiert. Man nutscht ab, wäscht mit Wasser und kristallisiert aus Methanol um. Schmp. 105 - 106°C
Auebeute: 3,9 g (74 * der Theorie)

C₁₂H₁₅N₃O₂S (265,34) Ber.: C 54,32 H 5,70 S 12,o9

Gef.: 54,45 5,80 12,21

009818/1871

Claims

U70356 Pate-ntansprüche

1. Neue Thieno/?,2-d7pyrimidine der allgemeinen Formel I

R₂

in der

R₁ ein Wasserstoffatom, eine durch einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxyalkyl-, Mono- oder Dialkylaminoalkylrest substituierte Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe der Formel II

- NCT II

in der

IU ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, • Mono- oder Dialkylaminoalkyl-, Cycloalkyl- oder Alkenylgruppe und

R, ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl- oder Hydroxyalkyl- rest bedeuten, wobei R₇ und R- zusammen mit dem Stickstoffatom auch einen gesättigten 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe unterbrochen und/oder durch niedere Alkylseste substituiert sein kann,

009818/1871

Rp eine Alkoxygruppe oder eine freie oder v/ie uiter R₁ angegeben substituierte Aminogruppe bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.

2. 2,4-Dimorpholino-thieno^3,2-d7pyrimidin und dessen Salze.

3. 2-Isoamylamino-4-morpholino-thieno/?,2-d7pyrimidin und dessen Salze.

4. 2-Methoxy-4-morpholino-thieno/5,2-d7pyrimidin und dessen Salze.

5. 4-Butylamino-2-(4'-methylpiperazino)-thieno/5,2-d7pyrimrdin und dessen Salze.

6. 4-Amino-2-(4'-methylpiperazino)-thieno/5,2-d7pyrimidin und dessen Salze.

7. 2-(4'-Methylpiperazino)-4-propylamino-thieno/J,2-d7pyrimidin und dessen Salze.

Θ. 2-Äthylamino-4-morpholino-thieno^,2-d7pyrimidin und dessen Salze.

9. 2-Methoxy-4-(2-methylmorpholino)-thieno/5,2-d7pyrimidin und dessen Salze.

10.2-Allylamino-4-isopropylamino-thieno/3,2-d7pyrimidin und dessen Salze.

11.2,4-Bis-(2^l-methylmorpholino)-thieno/5,2-d7pyrimidin und deosen Salze.

12.Verfahren zur-Herstellung der Thieno/5,2-d7pyrimidine gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß

009818/1871

U70356

a) eine Verbindung der Formel III

1 "/S1

in der der Rest R- die oben erwähnten Bedeutungen besitzt und der Rest A₂ ein Halogenatom oder eine freie oder durch einen niederen Alkylrest substituierte Mercaptogruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel R₂H, in der R₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, bei Temperaturen zwischen 0 und 200⁰C, gegebenenfalls in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels, umgesetzt wird oder

b) eine Verbindung der Formel IV

A₂

in der die Reste A₁ und A₂, die Halogenatome oder freie oder durch niedere Alkylreste substituierte Mercaptogruppen bedeuten, mit einer Verbindung der Formel R₂H und anschließend mit einer Verbindung der Formel R₁ ¹H oder, falls R-. ' die gleiche Bedeutung wie R₂ hat, mit 2 Mol einer Verbindung der Formel R₂H, wobei R₁ ¹ die oben für R₁ angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der eines Wasserstoffatoms und R₂ die oben erwähnten Bedeutungen hat, bei Temperaturen zwischen 0 und 200⁰C, gegebenenfalls in ' Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels, umgesetzt wird,

009818/1871

und, falle eine Verbindung erhalten wird, in der R₁ und/oder R« eine freie Aminogruppe bedeutet, diese gegebenenfalls nach bekannten Methoden anschließend alkyliert, hydroxyalkyliert, alkoxyalkyliert, mono- oder dialkylaminoalkyliert, cycloalkyliert oder alkenyliert wird,

und/oder, falls eine Verbindung entsteht, die einen basischen Rest enthält, diese gegebenenfalls anschließend nach bekannten Methoden in ihr Säureadditionesalz überführt wird.

009818/1871