DE1518008A1 - Phenylalaninsaeurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

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DR.-ING. WALTER ABITZ 1 5 18008 DR. DIETER MORF Patentanwälte

β München 27, Pienzenauersfraße 28 Telefon 483225 und 486415 Telegramme: Chemindus München

3 U.

8968 / M 64 183

P 15 18 008. 2 Neue Unterlagen

MERCK & CO., INCORPORATED Rahway, New Jersey, V.St.A.

Phenylalaninsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₉OH

CHg-C-COM

in der R und R⁵ Wasserstoff, Niedrigalkyl oder zusammen Methylen, M Nledrigalkoxy, Amino oder Hydroxy und η 0, 1 oder 2 bedeuten, und deren nichttoxische Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daas man
a) ein Nitril der allgemeinen Formel

RO^ ^ ^^H2^0H

CH₂ - C - CN ,

H-N-R⁵ in der R und R¹ Wasserstoff oder Nledrigalkyl (wobei nicht

ÄlAb*.2Nr.lSaU3cl»Ä«l«fMneBv.·.·. :Λ. ·;..,■*?;

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mehr ale einer der Beete R und R für Waeeerstoff steht) oder zusammen Methylen oder einen Boratkomplex und Έτ Aoetyl oder Formyl bedeuten« mit einer verdünnten Mineralsäure umeetet, gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

in der Y ein Anion einer anorganischen Säure bedeuten, und

χ 4.
R' und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Mineralsäure unter schärferen Bedingungen Umsetzt, gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel'

II

mit einer Halogenwasserstoffsäure unter noch schärferen Bedingungen umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

BAD ORiGlNAL

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— 2 »

CH₂OH

CH₂-C- COOH

NH₂ . HX III

6 7

in der R und R' Y/aaeerstoff oder zusammen Methylen und X ein Halogen bedeuten, oder die Verbindung (II) unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

R⁴O

¹ 2

CH₂-C- GQOR⁴

in der R Niedrigalkyl oder Aryl-niedrigalkyl "bedeutet, verestert oder

b) cur Kerctellung von Amiden der allgemeinen Formel (I) ein Nitril der a?.lgenieinen Formel

CH₂OH '

in <*?r Ft Acetyl o'lor Pcrnyl ur.ö R υπό H- "i7ass erst off_; liic-iri^r.lLyi., Bs-uryl oOcr zusemmsn I'ietbylen beö.eateti. mit

o.i^ und eir;er H&logon

ORIGINAL

wasserstoffsäure vermischt» den Niedrigalkylalkohol entfernt, anschliessend mit Wasser umsetzt und ein gegebenenfalls erhaltenes Benzyloxyamid mit Hilfe eines Hydrierungekatalysators zu der entsprechenden Hydroxyamidverbindung reduziert, oder

c) zur Herstellung der Verbindungen der eingangs angegebenen allgemeinen Formel ein entsprechendes Säuresalz mit einem Niedrigalkylenoxid oder einer anorganischen Base umsetzt.

Bei Reduktion mit einem Borhydrid wird ein 2-Acetamido»2-(subst.-benzyl)-eyanoessigsäureester, der durch Kondensieren eines substituierten Benzylhalogenids mit einem a-Acetamidocyanoesslgsäureester hergestellt werden kann, in 2~Acetamido-2-(subst*- benzyl)-3-hydroxypropionitril Übergeführt. Wenn die Substituenten am Benzylrest Oihydroxygruppen sind,und sich zueinander in o°Stellung befinden, wird während der Reaktion ein Boratkomplex gebildet. Das Propionitril wird dann in konzentrierter Säure zu dem a-Hydroxymethyl-hydroxy-subst.-phenylalanin-hydro° · halogenid hydrolysiert und entalkyliert. Alternativ kann das Propionitril auch zuerst mit verdünnter Säure zu 2-Hydroxymethyl~sub.st _o-phenylalEninamid-hydrohalQgenia hydrolysiert werden, dann weiter zu der Säure hydrolysiert werden und dann wei~ ter durch weitere Behandlung mit starker Säure in die hydroxysubstituierte Alaninverbindung übergeführt werden» Die Ester dieser Säuren können durch Behandlung der Alaninverbindung mit einer alkoholischen lösung einer Halogenwaaaerstoffsäure herge-

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stellt werden« In ähnlicher Weise kann der oben erwähnte Boratkomplex zu der o-Dihydroxyalauinverbindung hydrolysiert werden· In denjenigen Fällen, in denen die Substituenten eine Methylendiozygruppe bilden» bleibt diese Gruppe während der gesamten Folge von Stufen in dem Verfahren erhalten, wobei das, endgültige a-Hydroxymethylmethylendioxyphenylalanin oder der entsprechende Eater gebildet wird. Alle die so gebildeten Alanin-hydrohalogenid-Verbindungen können letztlich durch umsetzung mit einem niedrigen Alkylenoxyd οάβτ durch vorsichtige Neutralisation in die freie Alaninverbindung übergeführt werden. Die freie AIa*- ninverbinduüg kann durch Behandlung mit einer anorganischen Säure oder einer organischen Säure, wie beispielsweise Citronensäure oder Essigsäure, in ein Säureadditionssalz zurückgeführt werden. Diese Säuresalze sind in der Verwendung den freien Säuren äquivalent.

Daa als Ausgangsatoff für das erfindungsgemässe Verfahren verwendete Hitril kann· hergestellt werden (vglο Schema I),. indem ein entsprechender aubstituierter Benzaldehyd au dem entsprechenden Alkohol reduzier!» v/irö, der seinerseits durch Behandlung mit eiaer konzentrierten Lösung einer Halogenwasserstoffsäure in das substituierte Benzylhalogeniö übergeführt wird ο Diese Verbindung wird mit einem a-Acetamidooyanoessigsäureester zu einem 2-Acetamido-2~(substo~"benzyl)^cyanoeasigsäureester kondensiert.

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In dem Benzylhalogenid können beliebige niedrig-Alkoxysubstituenten wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy und dgl·, sowie Hydroxy oder Metbylendioxy (Methoxy und Hydroxy eind bevorzugt, ins·· besondere Jedoch Methoxy), vorhanden seinο Das Beneylhalogenid kann das Chlorid oder Bromid sein; bevorzugt wird das Chlorid. Der a-Acetamidoeyanessigsäureester kann irgendeinen niedrig·· Alkylrest (wie Methyl, Äthyl oder Propyl) oder Ar-niedrigalkylrest, wie Phenyläthyl und Phenylpropyl, als Estergruppe enthalten« Sin niedriger Alkylester, insbesondere der Äthylester ist Jedoch bevorzugt. Der substituierte Amidteil des Moleküle kann Formamidο oder Acetamido sein. Bei der bevorzugten Arbeitsweise zur Herstellung der bevorzugten neuen Verbindungen geht man von 3»4~Dimethoxyben3ylchlorid und Äthyl~2~acetamidocyanoacetat aus ο Die so hergestellten bevorzugten Verbindungen eind die folgenden; Äthyl-2~acetamido-2-(3,4-di jthoxybenzyl)-oyanoacetat, 2-Acetamido~2~(3,4»dimethoxybenzyl)*-3-hydroxypropionitril, a-Hydroxymethyl~3»4-dimethoxyphenylalanin · HCl, a~Hydroxymethyl~3,4~dihydroxyphenylalanin · HBr, oc-Hydroxymethyl-3,4-dihydroxyphenylalanin und a-Hydroxymethyl-3 »4-dihydroxyphenylalaninäthylester.

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Schema I

Herstellung von Ausgangeatoffen

(R⁵O)

CH₂OH

(b)

COOR

CH₂ - C - CN

H-I

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Bedeutungen t

H² « niedrig-Alkyl (wie Methyl, Propyl oder Pentyl) oder Arniedrig-alkyl (nie Phenyläthyl)? bevorzugt ist niedrig-

Alkyl» insbesondere Äthyl.
R*^ * Acetyl oder Pormyl
R^ und R* * W&aserstoff, niedrig-Alkyl (wie Methyl_t Propyl· oder Pontyl) oder, falls R⁴ und R⁵ sich in o-Stellupg zueinander

befinden, zusacaaen Methylen;
η ■ O, 1, 2;
X « Broaid.oder Chlorid»

Reaktionen und Bedingungen:

Äo Reduktion duroh direkte Zuführung von V/asoerotoff in einem inorten lösungsmittel in Gegenwart eines Platinkatalysatora,,

"bo Reaktion mit einem 50 $> ßemiach von Äther und konaontrierter. Bromvraseeret off säure (oder Salzaäure) bei Zimmert emperatur während 3 Stunden.

c. Reaktion ait ITatriumhydrid und einem Cyanoacetat der Formel

CN

Kx³IT-CH-GOOIi² ,

vorsugav/eine 1 bis 2 Mol Hatriuichydrid (inabeoondere ä roplare Verhältnic-oc von jedem), mit od^i* ohne Lüisungsmittol, vos,*s5Ugeweioo ^e 2cdi in einem polarou nicht hydroxyliucliftn

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SuHS-M · O 7

Lösungsmittel» wie beispielsweise Dioxan, Dimethylformamid, Diäthylenglykol, Dimethylather, DimethylsulfOxyd, aromatischen Lösungsmitteln und dgl„, insbesondere Dimethylformamid, hei Jeder beliebigen geeigneten Temperatur (-5 bio 40 ⁰O, vbrzugeweise unterhalb 37 ⁰C), inabesondere jedoch bei Zimmertemperaturen, bis die Reaktion praktisch beendet iat.

Schema II

Herstellung der Verbindungen gemüse der Erfindung

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R⁴O

Schema II, Fortsetzung

CH₂ - ^ - COOH

CH₂OH

C - COOH

NH₂ · HX

(7)

(7)

CH₂OH

C - COOH I

NH₂ · HY

Bedeutungen:

R und R¹ * Wasserstoff, niedrlg-Alkyl (wobei nicüt mehr als einer der Reste R und R¹ bei Anordnung in o-Stellung zu~

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einander Wasserstoff ist) oder R und R , falls sie sieh in o-Stellung zueinander befinden, bilden eine Methylengruppe oder einen Boratkomplex (wenn R und R⁵ Wasserstoff atome sind). Der niedrige Alkylrest kann Methyl, A*thy+, Propyl, Pentyl und dgl· (vor* sugsweise Methyl) sein«

R* und R⁵ * Wasserstoff, niedrig-Alkyl (wie Methyl, Ithyl, Eropyl, Pentyl und dgl.» vorzugsweise Methyl) oder, falls R⁴ und R⁵ sich in o-Stellung zueinander befinden, zusammen Methylen ο

R⁶ und R⁷ m Wasserstoff oder, falls R⁶ und R⁷ sich in o»Stellung zueinander befinden, zusammen Methylen ο

X e Brom oder Chlor.

Y «= ein Anion einer anorganischen Säure aus der Gruppe der nloht oxydierenden anorganischen Säuren, wie 01, Br, 8Ο4, PO. und dgl.«

Reaktionen und Bedingungen:

2» Reaktion mit einem Alkaliborhydrid, wie üithiumborhydrld* Fatriumborhydrid und Kaliumborhydrid, vorzugsweise 1 bis

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Al

2 Mol Dithiumborhyarid (insbesondere 1 bis 1,2 MpI).in einem Lösungsmittel hierfür» wie einom niedrigen Alkylalkohol, Tetrahydrofuran oder Äther (vorsugav/eise einem niedrigen Alkyl alkohol oder Tetrahydrofuran) insbeapndere Tetrahydrofuran, bei jeder beliebigen geeigneten Temperatur (50 bis 100 ⁰C) (vorzugsweise bei oder in der Rahe der Rückflusstemperatur des Lcsungomittelß)» bis die Reaktion praktisch beendet iat»

3ο Reaktion des Nitrile bei jeder beliebigen geeigneten Temperatur in einer alkoholischen Mineralsäure für eine kurze Zeitspanne» Einengen der !Lösung im Vakuum (zur Entfernung von Mineralsäure und lösungsmittel), Zugabe von Was3er und Reaktion während einer weiteren kurzen Zeitapanne bei einer geeigneten Temperatur. Der verwendete Alkohol kann ein nied~ rigec Alkenol, wie beispielsweise Methanol, Äthanol, Butanol und dgl», oder ein Ar-niedrig-alfcanol, wie beispielsweise ■ Benzylalkohol, Phenyläthanol und dgl*, vorssugsweiae ein niedrig-Alkanol, insbesondere jedoch Methanol, seit» Die verwendete Säure kann 1 bio 4n-Sals8äure.r Schwefelsäure» PhosphoraUure und dgio* vorcugeweiae 2 bis 3n-SaXzBäure, eeln., Äquimolartyerhältnisee von Reaktionakomponenton ucq Bäura können

t »er-Jen, sowie ein tJbGVßtih'iss an Siiure» VQVzwgß*- eise^irö jedoch sit} scfcrvachei* i)"b«=.rg^husa_f 1*1 Τίυί. lalury _e Bits Heaktioßsaeit Ir, taiiiet! r}h\%ti· PUlIc?) öüIIUj

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Λ3

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bei zumindest 10 Minuten, vorzugsweise jedoch bei 15 ble 30 Mi nuten liegen. Die erste Reaktion erfolgt vorzugsweise bei Zimmertemperaturen, während die zweite Reaktion "bei 0 ⁰O bis Baokflusstemperatur des Systems, vorzugsweise 35 ⁰C bia RUckflußßtemperatur, insbesondere bei oder in der Nähe ddr RUckflusatesporat'ur, vorgenommen werden kann.

4» iteskticra ait einer verdünnten Lösung einer Mineralsäure bei jeder büliebigea geeigneten Temperatur, bis die Reaktion praktisch beondat iat: Die überschüssige Mineralsäure (1 bis 3 normal, vorzugsweise 1,5 bis 2,5 normal) kann eine Halogenwasaerstoffeäuro (Bromwasserstoffsäure und Salzsäure), PhoapfcoreUure, Schwsfelaäurc, Polyphoaphorsäuro und dgl. oeinj liF-logemraeaeratöf/Qfiuren sind bevoreugt, inatesondere ein über.¹JChUaο (2 bis 5MoI) Sülzefiure. Dio Reaktion orfolgt

e zwischen 10 ⁰C und Rückfluss temperatur, b^i Zinmorteaperatur bia Hückflusatemperatur'und toi oder in der Hähe der Eückflusstemperatur des

ν., E^aiction mit einötn Überachuoe einor konaöntrierten wässrigen Haloeenmaseratoffafture (über 6 norntal), wie beiepieleweiae ca'l'ifiä'u?e odsr Brom^aGSoratoffaäure (vorzugsweise konstant ft 4P f'i-C-¹ 3JroR\Taßser.3to.ffBäiire), bei einer 5?emperetur

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von 75 bis 126 ⁰C, vorzugsweise über 100 ⁰O, insbesondere Jedoch bei oder in der Nähe der Rückflusstemperatur dea Systeme, bis die Hydrolyse und Spaltung praktisch beendet Bind.

6β Reaktion mit einem Überschuss einer konzentrierten wässrigen Halogenwaeeer et off säure _t. wie beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure (vorzugsweise Über 20 #ige Salzsäure), bei der RUckflusstemperatur des Systems, bis die Spaltung praktisch beendet ist, insbesondere mit 30 bis 35 #iger wässriger Salzsäure in einem verschlossenen Gefäss bei 145 bis 160 ⁰O, bis die Spaltung praktisch beendet ist.

7· Reaktion mit einem niedrigen Alkylenoxyd oder einer anorganischen Base in einem inerten lösungsmittel bei jeder beliebigen geeigneten Temperatur, bis die Re ktion praktisch beendet ist: Das niedrig-Alkylenoxyd kann Äthylenoxyd, Propylenoxyd, Butylenoxyd und dgl» sein» Die anorganische Base kann Natriumbicarbonat, Natriumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydroxyd, Kaliumbicarbonat und dglo sein» Bevorzugt ist ein niedriges Alkylenoxyd und insbesondere Propylenoxydο Das inerte Lösungsmittel (inert gegenüber der Reaktion) kann ein niedriges Keton (Aceton, Butylketon, Pentylketon und. dgl«), ein Äther (Diäthylather, Äthylmethyläther, ' Dipropylather und dgl.) oder ein niedriges Alkenol (Äthanol,

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Methanol, Propanol und dgl»), vorzugsweise Aceton oder eec-Butanol, insbesondere jedoch Aceton, sein«. Im Falle der Neutralisation werden wässrige lösungsmittel verwendete Die Temperatur kann von O tie 35 ⁰O, vorzugsweise von 15 bis 25 ⁰O, schwanken, liegt jedoch insbesondere bei Zimmertemperatur«

ο Reaktion in einem Überschuss eines niedrigen Alkanols oder eines Ar-niedrig-alkanols in Gegenwart einer Mineralsäure bei erhöhter Temperatur, bis die Heaktion praktisch beendet ist: Das niedrige Alkanol kann Methanol, Äthanol» Butanol und dglο Sein* Das Ar-niedrig-alkanol kann Benzylalkohol, Phenylpropanol und dgl» sein ο Bevorzugt ist Äthanol oder Benzylalkohol, insbesondere jedoch Äthanol. Die Mineralsäure kann eine Halogenwasserstoffsäure (Salzsäure oder Bromwasserstoff säure), Schwefelsäure, Phosphorsäure und dgle, vorzugsweise eine katalytisch^ Menge konz_e Schwefelsäure oder gasförmige Chlorwasserstoffsäure, insbesondere eine katalytisch« Menge konzentrierte Schwefelsäure, sein. Die erhöhte

Temperatur kann von 55 0 bis zur-Rückflusstemperatur des Systems schwanken, liegt vorzugsweise Über 55 ⁰G, insbesondere jedoch bei oder in der Hähe der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels ο

Vorzugsweise werden zwar etwa äquimolare Verhältnisse der Re-

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aktionekontponenten in der Reaktion (ο) verwendet, dooh wird normalerweise eine suoätalioha Menge Hatriumhydrid in Fällen eingesetzt, in denen die Substituenten des Aueganganaterialο für Reaktion (c) ein freies Hydroxyl enthalten. Da die freien Hydroxygruppen !fatriumhydrid verbrauchen» ist dieser Überschuss erforderlich, wenn es gewünscht wird, die äquimolaren Verhältnisse an Reaktionokompocenten aufrecht au erhalten« Eb ist zwar nicht erforderlich, die Lösungsmittel aua der Reaktion (C) vor Übergehen ßur Reaktion 2 zu entfernen, doch ist diese Arbeitsweise eweoku&sstg» um eine saubere Reaktion in der Reaktion 2 zu erzielen· Demzufolge kann das lösungsmittel der Reaktion (c) im Vakuum entfernt und dor Rückstand in einem mit Wasser nicht mischbaren polaren organischen lösungsmittel, wie n-Butanol, Xthylacetat oder Chloroform (vorzugsweise Xthylacetat) gelöst, mit Wasser gewaeohen, Über Kagnesiumsulfat getrocknet und durch Destillation vom Lösungsmittel befreit warden.

In der Reaktion 2 wird, wenn das Ausgangeraaterial die o-Di~ hydroxyverbindurjg iot. der Boratkomplex gebildete Nach Beendigung der Reaktion 2 kann das vorhandene Überschüssige Borat durch Entfernung dee Tetrahydrofurans, Zugabe von Wese-ar, Koutralieation unä Extraktion tnit Äthylßcetat entfernt

'In öeia Reaktionen 4 und t wird öaa /uen&ss' der Ilydrolycö zv?

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Säure und der EntalkyXlerung des Benzylsubetituenten, das in jeder Reaktion erzielt wird, durch die verwendete Säure» die Konzentration der Säure und die Temperatur, sowie die Reaktionszeit bestimmt. Wenn In den Reaktionen 4 und 5 das Amid das Auegangsmaterial ist» so ist zu beachten» dass weniger Säure erforderlich ist. Wenn die Subatituenten an dem aromatischen Hing der Endverbindung Hydroxygruppen sein sollen» so arbeitet man nach der Verfahrenaweiae 3 unter Verwendung des Benzyloxysubstituenten an der Stelle» an der die Hydroxygruppe letztlich gewünscht wird* Das erhaltene Benzyloxy-aubato-phenylalaninamid wird dann durch die Zugabe von Palladiumkohle und Zuführung von Wasserstoff reduziert, um die Hydroxy-subste-phenylalaninamidverbindung zu erhaltene Wie in dem Schema gezeigt ist, kann das Hitril zuerst in das Amid übergeführt werden, dae dann hydrolysiert oder entalkyliert werden kann, oder die Aminosäure kann direkt aus dem Nitril hergestellt werden.

In Fällen, in denen Hydrolyse zur Säure sowie Entalkylierung gewünscht sind, kann konstant siedende Salzsäure oder 48 #ige Bromwaaseratoffsäure bei erhöhten Temperaturen verwendet werden« Normalerweise iet es but Erzielung von «owohl Entalfcylierung ale auch Hydrolyse bevorzugt» entweder 48 /«ige Bromwmeeerstoffsäure bei der Eückflueetemperatur des Bysteae oder kon-

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A ; 10.0821/1107

otant siedende Salzsäure bei 150 ⁰O in einem geschlossenen Gefäss cu verwenden. In J'ällen, in denen fydrolyse cur Säure ohne Entalkylisrung gcwUöscht wird» ist eine verdünnte Lo*sung (kleiner 2,0 normal) von Salzsäure bei der Rttokfluastemperatur des Systeme fttr eine auereichende Zeitspanne, um durch die Amid* bildung su gelangen» bevorzugt.

Obgleich ic der Hydrolyse- sowie der Entalkylierungsreaktion

RUckflue8temperatur dos Systeme angewendet wird, können audh niedrigere Temperaturen angewendet werden. Werden jedoch Temperaturen, die stark unterhalb 100 ⁰O liegen, angewendet» so wird die Reaktionszeit in beträchtlichen Maeee nachteilig beeinflusst, und die Amidverbindungen werden gebildet} es wird eine Beaktionstenperatur erreicht, die eine extrem lange EeaktionsBclt erfordert, wodurch dieee Heaktion f die Praxis unbx'auchbar wird« Deswegen ist es bevorzugt, Büölcflusstomperaturen odor Temperaturen ziemlich nahe der RückfluHSte»- peratur an^uwend^n« Wendet man Bedingungen zwischen den oben genannten Extremen von niedrigen Tenaporaturwn bis Rlickfluesteaiperatur, verdünnter Säure bie konzentrierter 3äur?, an, so werden Gemische dee Aoid.3, der Säure und der entalkylierten Säure erhalten«

Be wurde gefunden, «Joes dlo Alaninverbluduugen der oben be*-

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~ 18 ·

Betriebenen Klasse ale Inhibitoren yon Säugetier-Decarböxylase wirksam sind« Auseerdem wurde gefunden» dass diese Verbindungen eehr wertvolle antibypertensive Mittel sind, die in Fällen maligner Hypertension verwendbar sindο

Bei ihrer Verwendung in vivo können diese Aminosäuren oral oder parenteral verabreicht werdenα Dosierungen für Verabreichung auf oralem Wege schwanken von 10 bis 500 mg je kg je Tag. FUr orale Verabreichung an Menschen liegt die Dosierung im Bereloh von 0,1 bis 5>O g Je Tag, vorzugsweise von 0,5 bis 1,5 g je Tag, die gewöhnlich in häufigen kleinen Dosen verabreicht werden«

Die erfindungagemäes erhältlichen Verbindungen können mit jedem beliebigen geeigneten Bestandteil für Tabletten vermischt werden α Sie können auch parenteral verabreicht werden und mit jedem beliebigen der üblichen Materialien und Träger, die in Zubereitungen fur diese Verabreichungen^thode verwendet werden, vermischt werden ο Sie können auch mit irgendeinem anderen antihypertenaiven Mittel kombiniert werden.

Die neuen Verbind«Egsη i3r.ae» a/;'3h als Zwiac-aeaproiükfc;? bei der Herstellung von ooradrenalinähnlichen Verbindungen verwendet werden ο Solohe Verbindungen können durch Decarboxylierung der Aminosäure und anschliessende Hydroxylierung am ß-Kohlenstoff-

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atom des erhaltenen Amins hergestellt werden_o Die Decarboxylierung kann duroh Verwendung eines Enaymkatalyeators (beispielsweise von Säugetier-Decarboxylase, die leicht durch Eindampfen des wässrigen Extrakts von zerkleinerter Schweine« oder Rinderniere oder -leber erhältlich ist) durchgeführt werdenο Die Amino« ^ säure wird mit dem Enzym und dem Öoenzym Pyridoxylphosphat in einem wässrigen, auf pH 6,8 gepufferten Medium zur Bildung des entsprechenden Amins bei 37 ⁰O erhitzt« Sie Hydroxylierung dee ß-Kohlenstoffatoms kann auf mehreren Wegen vorgenommen werden. Eine ArbeitsweiDe besteht in der enzymatisohen Überfahrung durch Erhitzen in einem auf pH 6,8 gepufferten wässrigen Medium in Gegenwart von Schnitten von Säugetierleber (beispielsweise von Rind oder Schwein).

Die erhaltenen Produkte stehen mit Koradrenalin in der gleichen W Weise in Beziehung, wie die Aminosäuren zu Dihydroxyphenylalanin in Beziehung stehen ο Verbindungen mit der Struktur vom Noradrenalin-Iyp sind bekanntlich als Pressoren wertvoll, und die erflndungsgemäss erhältlichen Alaninverbindungen besitzen daher auch als Zwischenprodukte bei der Herstellung solcher Verbindungen Wert.

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Beiapiel 1

Benzyl-α~formamidoeyanoacetat

Eine Lösung von 0,5 Mol Benzylcyanoacetat, 217 ml Eiswasser und 0,6 Mol Natriumnitrit wird bei 3 ⁰C gerührt, während innerhalb von 35 Minuten 39,6 ml (0,7 Mol) Eisessig zugegeben werden Das Reaktionsgemiach wird mehrere Stunden, währecd das Eie schmilzt, gerührt und dann über Nacht stehen gelassen. Die kristalline Masse wird filtriert und mit 250 ml Wasser und 42 ml konzentrierter Salzsäure gerührt. Das erhaltene Gemisch wird viermal mit Äther extrahiert, und der Ätherextrakt ergibt nach Trocknen über Magnesiumaulfafc, Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels rohes kristallines a~Oximinobenzylcyano~ acetal;. Diese rohe Oximinoverbindung wird in 290 ml 88 Ameisensäure bei 60 bis 63 ⁰C gerührt, während 54,5 g Zink~ λ ataub innerhalb 1 Stunde 20 Minuten zugegeben werden. Nach einer kursoii Induktionsseit ist Abkühlen erforderlich« Die Reaktion wird weitere 20 Minuten fortgesetzt, die Kühlung wird entfernt, und nach weiteren 20 Minuten wird das überschüssige Zink abfiltrisrt und dreimal mit heiasem Äthylacetat gewaschene Die vereinigten Filtrate werden mehrere Stunden bei Zimmertemperatur gealbert und erneut filtriert, und die Lösungemittel werden im Vakuum entfernt, wobei ein rotea öl zurückbleibt, das kriotallisierto Das Produkt wird zweimal mit Chloroform

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Cyolohexan (1:1) und zweimal mit Wasser gewaschen« dann in Äthylacetat aufgenommen, mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen» Über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingedampft und aus einem Gemisch von 480 ml Chloroform und 480 ml Cyelohexan umkristallisiert. Man erhält ) 33»4 g (42,1 ^) a~Formami&oben2ylcyanoaoetat vom 1? = 102 105 ⁰C₀

Verwendet man Essigsäure anstelle der Ameisensäure, so erhält man in entsprechender Weise Benzyl-cc-acetamidoeyanoaoetat.

Verwendet man anstelle des Benzylcyanoacetats Äthyloyano~ aoetat, Propylcyanoacetat, Pentylcyanoacetat und Phenyläthyloyanoacetat, so erhält man Äthyl-, Propyl-, Pemt ' ■· bzwo Phenyläthylformamidocyanoacetat♦

Beispiel 2 2~Aoetamido»2~(3«4~dimethoxybenzyl)~3~hydroxYPropionitril

Zu einer lösung von 0,0377 Mol Äthyl~2™-acetamido-2-(3,4-dimethoxybenzyl)-cyanoacetat in 100 ml Tetrahydrofuran werden unter RUhren und unter Eisklihlung 0,0415 Mol Lithiumborhydrid BUgegebeno Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten in Eis und 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und dann 5 Stunden un~

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ter Büokfluss erhitzt« Die lösung wird anschliessend zur Entfernung des Tetrahydrofurane destilliert« Zu dem erhaltenen Rückstand werden 200 ml Wasser und ausreichend verdünnte Salzsäure (etwa 3n-H01), um das Reaktionsgemiach zu neutralisieren» zugegebene Das Gemisch wird dann dreimal mit je 100 ml Äthylaoetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden abgeatrippt, m

wobei 2-Acetamido-2-(3>4-dimethoxy}--3-hydroxypropionitril erhalten wird.

Verwendet man Natriumborhydrid und Kaliumborhydrid anstelle des Lithiumborhydrids, so erhält man 2-Acetamido-2-(3»4-dim*thoxybenzyl)-3-hydroxypropionitril. In entsprechender Weise erhält man bei Verwendung von Äthyl-2-acetaraido-2-(di-subst.-benzyl)-oyanoacetaten £die (3 _f4-Dihydroxybenzyl)-Verbindung wird weggelassen"} und anderer Äthyl~2-acetamido~2-(mono-subst.-benzyl)-cyanoacetate, anstelle des Äthyl-2-acetamido-2-(3»4- %

dimethoxybenzyl)-oyanoacetat8 die entsprechenden 2-Acetamido-2-(di-substo-benzyl)- und -(mono-subeto-benzyl)-3-hydroxypropionitrile₀ Verwendet man 3»4-Dihydroxybenzy!verbindung, so erhält man 2-Acetamido-2-(3f4~boratkomplexbenzyl)-3-hydroxypropionitrilo Verwendet man das Äthyl-2-formamido~2-(3t4-di~ benzyloxybenzyl)-oyanoacetat anstelle des Äthyl-2-acetamido-2-(3,4-dimethoxybenzyl5cyanoaoetatSf eo erhält man in entsprechender Weise 2-Pormamido-2-(3»4-dibenzyloxybenzyl)-3-

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hydroxypropionitrile Verwendet man die Propyl-, Pentyl-, Phenyläthyl- und Benzyl-2-aoetamido-2-(3t4-dimetiioxybenayl)w5yanoaoetäte anstelle des Äthyl~2-acetamido«-2~(3»4-dimethoxybeneyl)-· cyanoaoetatβ, so erhält man in entsprechender Weiae 2-Acetamido« 2*( 3 •4-*dimethoxybeneyl)^3'»hydroxypropionitril ·

Beispiel 3

q-Hydroxymethyl'-5.4«*dihydro3cyphenylalanin^hydrobromld

0,0320 MoI 2-Acetamido-2-(3,4~climethoxybeneyl)-3-hydroxypropionitril werden unter Stickstoff mit 140 ml 48 #iger Bromwasserstoffsäure 3 1/2 Stunden unter Rückfluss erhitzte Ute flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum entfernt» Zu dem erhaltenen Rückstand werden 100 ml Wasser zugegeben» und das Wasser wird anschliessend im Vakuum entfernt« Der Rück-Btand wird dann dreimal mit Je 100 ml tert.-Butanol behandelt, das anschliesaend im Vakuum entfernt wird. Zu dem Rückstand werden 100 ml trockenes Aceton zugegeben» und das Ammoniumbromid wird abfiltriert<, Das Aceton wird im Vakuum entfernt, wobei a-Hydroxymethyl-3 »4-äihydroxyphenylalanin-hydrobromid erhalten wird ο Verwendet man die gemäss Beispiel 1 erhaltenen 2-Aeetamido~2-(di-substo'-benfcyl)- und -(mono-subst.-benzyl)-3-hydröacypropionitrile (einschlieaelich der 3>4«Boratkomplexi wobei in diesem Falle das Borat zu der 3,4--Di-

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hydroxyverbindung hydrolysiert wird) anstelle des 2-Aoetamldo-2-(3_f4-<3iniethoxyl3enByl)-3-hydroxypropionitrile, so erhält «an in entsprechender Weise die entsprechenden a-Hydroxymethyl*. d!hydroxyphenyl, «monohydroxyphenyl- und ~3 ^Hnethylendioxy«· phenylalanin-hydrobromide·

Beispiel 4

a^gydroxymethy 1-?. 4-dihydroxyphen.vlalanin

Zu einer Lösung von 27 g a-Eydroxymethyl-.3,4--clihydroxyphenyl~ alaaln-hydrobromid in 250 al seo«-3utanol werden 10 al Propylenoxyd zugegeben« Das Oemieeh wird 5 Stunden bei 2$ ⁰O gealtert« und die ausgefallene Aminosäure wird abfiltriert» Bit Bu*anöl gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält so α-Hydroxymethyl-3^-dihydroxyphenylalanin.

Verwendet man die gemäss Beispiel 3 erhaltenen a-Hydroxymethyl-(d!hydroxyphenyl)- und -(monohydroxyphenyl)-alanin-hydrchbromide anstelle von a-Hydroxymethyl-J^-dlhydroxyphenylalaninhydrobroraid in dem obigen Beispiel, so erhält man die entsprechenden α-Hyäroxymethyl--(d!hydroxyphenyl)·· und »(mono* hydroxyphenyl)-alanine· Bei Verwendung von a-Hydroxymethyl-3,4-aethylendioxyphenylalanin-hydrohromid erhält man methyl-3,4-Mnethylendioxyphenylalanin.

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Beispiel 5 g«»Hydroxymethyl->3.4'»öiimethoxyphenylalanin'»hyclrochlorid

0,0377 Mol 2-Aoetamido-2-(3,4~dimethoxybenzyl)-3~hydroxy~ propionitril werden unter Stickstoff in 140 ml Waaaer und 0,083 Mol HCl 3 Stunden bei der Rückflusstemperatur des Systems gerührt. Die flüchtigen Beetandteile werden im Vakuum entfernt· Zu diesem Rückstand werden 100 ml Wasser zugegeben, und das Wasser wird anechlieseend im Vakuum ent» fernt. Der Hockstand wird dann zweimal mit je 100 ml tert.-Butanol behandelt, das anschliessend im Vakuum entfernt wird. Zu dem Rückstand werden 100 ml trockenes Aceton zugegeben, und das Ammoniumchlorid wird abfiltriert₀ Das Aceton wird im Vakuum entfernt« Man erhält so a-Hydroxymethyl-3_!,4-dimethoxy·-' phenylalanin.-hydrochlorid ο Verwendet man die gemaiss Beispiel 2 erhaltenen 2-Aoetamido~2-(di-8Ubst.-benzyl)- und -(monosubst.-benzyl)-3-hydroxypropionitrile anstelle dos 2-Acetamido-2-(3,4-dimethoxybenayl)«3"~hyäroxypropionitrils, so erhält man die entsprechenden a-Hydroxymethyl-(di-eubst.-phenyl)- und -(mono-subst.-phenylj-alanin-hydrochloride.

Beispiel 6

q~Hydröxymeth.yl~3.4-dimetho3cypheDvlalaDia

Zu einer Lösung von 25,5 g a-Hydroxymethyl-3,4-dimethoxy-

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phenylalanin-hydroehlorid in 250 ml sec-Butanol werden 10 ml Propylenoxyd zugegeben. Dae Gemisch wird 5 Stunden bei 25 ⁰C gealtert, und die ausgefallene Aminosäure wird abfiltriert, mit aeoo-Butanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält BO a-Hydroxymethyl-3,4~dimethoxyphenylalanin.

Werden die geraäss Beispiel 5 erhaltenen a-Hydroxymethyl-(di-subst.-phenyl)- und ~(mono-subst.-phenyl)-alanin-hydroohloride anstelle des a-Hydroxymethyl~3»4-dimethoxyphenylalanin-hydroehlorids in dem obigen Beispiel verwendet, so werden die entsprechenden a-Hydroxymethyl-(di-subst.-phenyl)- und -(mono-subst .,-phenyl )-ala»in9 erhaltene Verwendet man a-Hy(lroxymethyl~3 ^-methylendioxyphenylalanin-hydrochlorid _y se erhält man a-Hydrox_Iymethyl~-3»4~methylenöioxyphenylalanin.

Beispiel 7 g~Hy(lroxyiaethyl-3»4--dihydroyyphenylalanin"hydroohlorid

0_r03^r'7 Mol a-Hydrcxyme"Uh₁Vl-;; ,^-dlmettoxyphenylalanin-hydro-Chlorid werden in einem verrolrlossenen Rohr mit 140 ml 35 f'^ger Salzsäure 2 S-äunde« tei 150 ⁰C erhitzt» Die flüchtigen Bestandteile uercler ira Vakuum entfernt« Zu dem Rückstand werden 100 ml Faseer zugegeben, und das Wasser wird anschliessend im Vakuua entfernt«, Der Rückstand wird

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dreimal mit je 100 ml tert.-Butanol gewäaοhen, und die Lösung wird dann im Vakuum eingeengte Man erhält so α-Hydroxymethy1-3,4-dihydroxyphenylalanin-hydrochlorido Verwendet man die gemass Beispiel 5 erhaltenen α•Hydrcaymethyl-Cdi-subst,-phenyl)- und -(mono-subst.-phenyl)-alanin-hydrochloride anstelle des a~Hydroxymethyl-3,4-dimethoxyphenylalanin-hydroohloride in dem obigen Beispiel» so erhält man die entsprechenden α-Hydroxy- . methyl-id!hydroxyphenyl)-, und -(monohydroxyphenyl)-alaninhydrochloride.

Beispiel 8

Äthyl-a-hydroxymethyl-S^-dihydroxyphenylalaninesterhydro'chlorid

Zu einer lösung von 0,010 Mol α-Hydroxymethy1-3»4-dihydroxyphenylalanin in 100 ml Äthanol wird ein Überschuss aa gasförmigem Chlorwasserstoff zugegeben· Die Lösung wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann destilliert, bi.^cJ die Lösung zu einer dicken Aufschlämmung wird ο Das Semisch wird dann auf 5 ⁰C abgekühlt und filtriert, und die Feststoffe werden zweimal mit je 150 ml kaltem Äthanol gewaschen. Man erhält Ät hy 1-oc-hydroxy me thy 1-3,4-clihydroxyphenylalaninesterhydrochloridο Verwendet man Methanol oder Butanol anstelle des Äthanols, so erhält man den entsprechenden Methyl- oöer Butylester.

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Beispiel 9

cc-»Hydro3:yinethyl-3 »4-dimethoxyphenylalaninamid * HOl

Zu einer Lösung von 0,010 Mol 2-Formamido-2~(3,4-dimethoxybenzyl)-3-hydroxypropionitril in 100 ml Methanol wird eine Lösung von 0,011 Mol methanolischem 3n-Chlorwasseretoff zu- m gegeben, und die Lösung wird bei Zimmertemperatur 15 Minuten gerührt„ Dann wird die Lösung im Vakuum zu einem dicken Sirup eingeengt« Der Sirup wird anschliessend mit 200 ml Wasser verdünnt und 15 Minuten unter Rückfluss erhitzte Das Gemisoh wird auf 5 ⁰C abgekühlt und filtrierte Man erhält so a-Hydroxymethyl-3,4~dimethoxyphenylalaninamid · HOl₀

Beispiel 10

a-Hy<lroxymethyl~3,4-dihydroxyphenylalanin * HBr

Man arbeitet nach der Verfahrensweise von Beispiel 3 unter Verwendung von a~Hydroxymethyl~3,4-dimethoxyphenylalaninamid <, HCl anstelle des 2-Acetamido-2-(3»4-dimethoxybenayl)· 3-hyJroxypropionitrils und erhält so a-Hydroxymethy1-3»4-dihydroxyphenylalanin ° HBr ο

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Beispiel 11

a-Hydrox.vmethyl~3 * 4-dihydroxyphenylalaninaaid~hydroohlorid

Man verfährt naoh der Arbeitsweise van Beispiel 9 unter Verwendung von 2-Fonaamido-2-(3,4~dibenzyloxybenzyl)-3-hyiroacypropionitril anstelle von 2-Formamido~2-(3»4-di~ m«thoxybenByl)-3-hydro3cypropionitril und erhält so a-Hydroxynethyl-3»4«beneylozyphenylalaninamid*hydroohlorid.Diese Benseyloxyyerbindung wird denn mit 150 ml Methanol vermischt und nit 3 g Palladiumkohle und Wasserstoff gesohüttelt, bis die Wasserstoff aufnähme aufhört» Der Katalysator wird abfiltriert und das FiItrat im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält so a-Hydroxyaethyl-394-dihydrozyphenylalaninamidhydroohlorid·

„_ft 909821/1107 30 —

Claims (2)

1. 8968 / M 64 ίο?

   Neu e Paten tan Sprüche

   It Verbindungen der allgemeinen Formel

   !H₂OH : - com «2

   (B³O)

   4 c

   In der R und R^ Wasserstoff« Niedrig-alkyl oder zusammen

   Methylen» M Niedrlgalkoxy, Amino oder Hydroxy und η O₄ oder 2 bedeuten« und deren nichttoxische Säureadditionssalze mit anorganischen SKuren·
2. 2. 2~Amino-2-(3*^-dihydroxybenzyl)-5-hydroxyproplonsaure.

   3S, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen naoh Anspnaoh 1, dadurch gekennzeichnet« dass man a) ein Nitril der allgemeinen Formel

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   CH₂OH

   - ι

   j - cn

   H-N-R-

   in der R und R Waeserstoff oder Nledrigalkyl (wobei nicht mehr ale einer der Rest R und R für Wasserstoff steht) oder zusammen Methylen oder einen Boratkomplex und Ir Acetyl oder Formyl bedeuten« mit einer verdünnten Mineralsäure umsetzt» gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

   CHg -

   CH₂OH - CONH,

   NH₂ · HY

   In der Y ein Anion einer anorganischen Säure bedeutet« und

   und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben« mit einer Mineralsäure unter schärferen Bedingungen umsetzt gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

   BAD ORIGINAL

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   .OH CH₂-C- COOH

   II

   mit einer Halogenwasserstoff säure unternoch schärferen Bedingungen umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

   (R'0>

   III

   & 7
   in der R und R' Wasserstoff oder zusammen Methylen und X

   «in Halogenion bedeuten, oder die Verbindung (II) unter Bildung einer Verbindung der allgeeeienn Foreel A,

   BAD ORIGINAL

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   In dw R lttedrigalkyl oder Aryl-nicidrlgallcyl bedeutet, verestert oder

   b) ZMV Herstellung von Asiden dor allgemeinen Fortsei (I) ein Nitrli der allgemeinen Formel

   CH₂OH

   -C-CH H-H-R⁵

   der H⁵ Aoetyl oder Fomyl und R* und R⁵ Wasserstoft, B*n»yl oder Kiu»v&en Metfeyltn bedeuten, mit

   elaw lAawig eiaei Hiedrigalicylalkohol* und einer Htiogen~ *ma*mtott*1toivH vermlsebt, den Ifiodrlgalkylalkohol entfecttt, eaaohlievaend alt Vas«er unsetzt und ein gegebenen« fall« erhaltene· BesisyloxyoBid eilt Hilfe eines Hydrierung*« lcatalyaa'oor* bu der entspreeiiendcn Hydroacyamldvorblndting r«dttilert# oder

   β) lur Bestellung der Terbindvngen der allgeaeiuen Parcel des Anspruchs 1 ein ent sprecthendeu SKuresslx vit eine« Hledrlgalkylenoxld oder einer enorgauttchen Hanse uaaatst,

   Arsnel»itte:i., gekwnntelobnet üivjuh einen Gehalt act einer nach Annpruoh .1·

   ORIGINAL

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