DE1643907A1

DE1643907A1 - Neue,am Stickstoff substituierte Amide,die entsprechenden Amine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1643907A1
Application number: DE19671643907
Authority: DE
Inventors: Janine Eberle; Claude Fauran; Gerard Huguet; Micheline Sergan
Original assignee: Delalande SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1966-12-13
Filing date: 1967-12-08
Publication date: 1970-09-24
Also published as: FR8291M; BE706828A; US3639476A; FR1553148A; CH492681A; ES348061A1; GB1178400A; FR8020M; NL6716851A

Description

1843907

P 1776

DEIiALMDE S.A. (Sooifetl anoDyme dite?)» 32 rue Henri-Begnault, 00ÜEBE70XE (HautE-d«-Sein*), Frankreich

Heue, am Stickstoff substituierte Amide» die ent» sprechend©η Amine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Sie vorliegende- Erfindung betrifft neue Produkte sait therapoutieoher Aktivität sait der allgemeinen Porsel

Ar-OH-X-N

R"

008638/2112

1843907 ρ me

ir Wasserstoff, einen aromatischen Hest» vie einen Phecyl-, &~Bbphthy:L·-* ß-B&phthylrest» der gegebenenfalls daroli Gruppen mit niedrigem Molekulargewicht, beispielsweise KHpι KOgi 01» Alkoxygruppen Bit niedrigem Molekulargewicht» mono- oder polysubstituiert ist, oder eines heterocyclischen Rest, wie den !Phienyl-, Puranyl-, Ohinolyl-, Benzicidasolyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, PyriJcidinyl- oder Fluorenylrest, R eine gesättigte oder ^ngeaättigtö, lineare oder verzweigte Kstte nsit 1 bis 5 Kohlenetoff atomen., die eins funktionellβ Gruppe, wie beispielsweise eine Ätboxy-, DimethyiajDino- oder Hydroxy gruppe tragen kä,n?i R' und R" Wasserstoff oder eine alipnatische Sette mit 1 "bie 3 Kohlenstoff atomen, wobei R¹ und R" isit äeu Btickatoff einen Heterozyklus, wie Piperidin, Horpbolia oder Pyrrolidin, bilden können, und X eine Carboxylgruppe CO oder eine Methylengruppe CH₂ bedeuten«

Aueaerdein kann Ar, wenn X die Bedeutung CH₂ hat* einen alJLsyklieeäen Beet, wie Cyclohexan oder Cyclopenta^» bedeuten.

Das erfindungagefflttfle Verfahren sur Herstellung der V*r- ä%v Allg^oeinen Yonael (1), worin X eise

bedeutet, ist dadurch gekenRsssicfanstp daß

nas aaf «ine Säure mit der Pormel

BAD OfUGINAL

1843907

"B 1776

Ar-CH- GOOH R

¹ (2)

Ar und R die oben erwähnte Bedeutung besitzen, ein rierungBmittel, wie Thionylchlorid, einwirken läßt, Säureohlorid erhält, auf das man ein Amin der Formel

R¹
Hü' (3)

R¹ und R" die oben angegebene Bedeutung beni-;zen, einwirken läßt und daa gesuchte Derivat aitteln üblicher riethoden, wie Verdarapfung des Lösungcniittels und Umkristalj. is leren _t gewinnt.

Bei einer bevorzugten, jedoch keineswegs beschränkenden Ausführungsform werden die verschiedonen Schritte des erfindungegeiaäßen Verfahrens in einem geei;pieten organischen LöoungBiBittel, wie Benisol, durchgeführt, und die Chlorierung wird bei der Rückflußtemperatur doo Reaktionsnediume bewirkt, während bei dem Aminierung^schritt die Temperatur «wischen -10 und +10⁰C, vorzugsweise bei O⁰C, gehalten wird.

009839/2312

BAD

P 1776 *

Die .Säure den¹ allgemeinen Formel (2) kann durch Alkylierung der Säure

Ar - CH₂ - COOH (4)

mit einen Alkylhalogenid öer Formel

HaI-R (5)

hergestellt werden, wobei Ar und R die oben angegebene Bedeutung besitzen und Hai ein Halogen darstellt» indem jsan in flüssigem Ammoniak oder in Benzol und in Gegenwart ▼on ITatriuiaaisid und bei der Siedetemperatur öea Reaktionsnediume arbeitet, oder ausgehend von einem Nitril der Pormel

Ar - CH₂ - C _Ξ Ν (δ)

das man, wie für die Säure der Pormel (4) beschrieben, alkyliert, van das substituierte Hitril mit der Poruel

Ar-CH-C-N ,„x

003839/2312 _BAD

P 1776

BU erhalten, d&a man an sich* bekannten-Verfahren hydrolysiert·

cuB können äi« Verbindungen der. allgemeinen florm«! (I)₁ worin X die Gruppe CO bedeutete auch durch Alkylierung aus Amiden der Formel

H» Ar - CH₂ - CO - N (8)

R"

hergestellt werden, worin Ar₉ R* und Rⁿ die oben angegebene Bedeutung besitzen» indem man ein Alkylhalogenid der Paneel {5) bei den bereits erwähnten Bedingungen einwirken läßt oder durch Umsetzung mit einem gemischten OrganonfignesiUBderival; von entsprechender Formel«

Krfinfiungßgem&ß ist das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1)„ worin X eine Methylengruppe bedeutet« dadurch gekennzeichnet» daß man d$e vie oben beschrieben hergestellten Derivate der Formel (I), worin X die Gruppe CO bedeutet, durch Einwirkung des ge«. «n Hydrides von Lithium und Aluminium oder äureh k&~ Hyörieruag redusiert und die gesuchten Derivate

U09839/2312 _BAD original

1S43907

P 1776 6

slttele ttblioner Methoden gewinnt.

Brf inäv&gegamä& können dieso Derivate gleichermaßen aus Nitrilen flor formel (7) hergestellt warden, indem man diese alt Hilfe dos gemischten Hydride von Lithium und Aluminium oder durch katalytische Hydrierung derart redu-

ziert» Saß das entsprechende prixaäre Amin erhalten wird, das ßan dann an Stickstoff mitteln eines Alky!halogenide der formel

Hai - E¹ oder Hai - R" (9)

worin B^? und Hⁿ die oben erwähnte Badsut-ang besitzen laaä H&l eis Halogen daratelit, oder durch Einwirkung einer Kieohung von Pormaldehyd und Ameiaenoäure, wefin R die Bedeutung GH» äat₉ alkyllert.

bevorzugten, jedoch keineswego einschränkenden Arbeitsweise können die Amine der Formel (I), worin Ar einen HetexOsyklus bedeutet» entweder durch llannich-Seaktion der derivate der

Ar - CH₂ - R (10)

• 6 -

003830/2312

2 1776 ϊ

worin E trad Ar die oben angegebene 3edeutung besitzen, Indexe aaa das ■&€& gesuchten Derivat entsprechende Amin Temanöe-t;« oäer durch Einwirkung eines Alkylhalogenids der jfornel (5) auf das zum Heterosykluo dee Amine

Ax - GH₂ - CH₂ - N . (11)

r ständige Kohleuetoffatoxn hergestellt werden,

" ftgenctand der vorliegendea Erfindung sind auch die Salze ^er erfindtisgageBäSeii Terbindimgen der allgemeinen Pormel ii), die eise baaisöhe Reaktion neigen, isit anorganischen ader

Mtree Seise «erdea erfindnngogeiaäß duzreli Einwirkung der ^eifflSklteii Stare auf die estepreohende Base nach en sich ä bekaaatea Metftoden iaergesteilt.

Die foleesden Beispiele sollen die Erfindung wetter veran-Jedoob nicht beschränken.

2'J 12

BAD ORIQiNAL

* 177i

Ib rorllegenden Beispiel beschriebene Reaktion gehorcht folgenden Behex»!

Ar - Cffl - COOH

Ar-CH- COIi

α) 3~!fethyl~2~(QtHBaphthyl)~pentansäure wird naoh den Ver fahren Ar-OH₂-COOH ■ Ar-CH - COOH hergestellt.

Mem stellt eine Suepeneion von Natriumamid (1 Hol) In flüssige» Aeeoniak her und gibt dazu 0,5 Mol a-Naphtyl- •seigeäure. lach t/2-etUndiger Berührung (bis zur. Ortngefärbung) gibt man 0,5 Hol sek.-Butylbromid zu· Man hält 2 Stunden am Rückfluß und extrahiert nach dem Vefcäaapfen des Aononiake und nach Hydrolysieren mit Äther.

Die erhaltene Säure wird durch Destillation abgetrennt. Kp _Of1 ■ 175⁰C Ausbeute 83 1».

b) Herstellung- des H,tf-Dimethyl-3-nethyl-2-(a,-napütyl)-

009839/2312

* 1776 3

pentanamids:

Zu 100 El einer Benzollösung von 0,73 Mol der vorstehenden Säure gibt man 2,22 Mol !Thionylchlorid, Eaoh 1 Stunde RUckflufl wird das tiberschüesige Thionylchlorid verjagt«

600 ml der Benssollösung des Säurechlorid ο gibt man zu einer auf 0° gekühlten Lösung von Diethylamin (3 Mol) in wasserfreiem Äther, Hach der Behandlung niit Wasser wird die organische Phase mit verdünnter Katrrumlauge gewasohen. Nach Verdampfen des Benzols erhält aan einen Rückstand, der aus Isopropylätfcer krißtallisiert wird« P (plötzlich eintreten) * 110 bis 112⁰C (Ausbeute ■ 82 50.

Analyse C₁₈H₂₅

ber.: 5,20 fS "

gef.i 5,22 i»

Fach diesem Verfahren werden die nachfolgenden Verbindungen hergestellt, worin J. die Bedeutung CO hat:

9 -

006836/2111

40

Έ 1776

.1	O	if	HD	CVJ	in	*J. ■**	O
	fl	1		CJ	VO		m
	O				CJ		vo
	O	V.	φ	in	in
		0\| ζ^			r-		125,
	M ο	Φ				I
	.ο				O
					CM
S					r-
4»	I fl O	in ah		VO	VO
H	© ta-η			•i^	σ*
0}	O £3 O	I	\	CO	in
.3	*SJ\| tJÖ**
	I U		CJ	—
		«~	«~		ν«
	o a	CVJ	KN	VO	cy
			VO	O?	«
	VO	'«^		VO

I			ω	in
	O
	O			* {
ig				CVl
3 ο	VO			CVJ
CQVt			CV!	CVI
		VO	CVI	O
	to	CJ	tO	C\l
S	ΝΛ		*^-	VO
M «ft		cn	*"	VO
	CVI			KJ
	C-J		«f	O
Ρί			T-	{ε}
	«-	»~	in	cn
	in	in	ve	t—
	VD	VC		CVJ
				ί-
	O	P	O	Ο
		i2!
			P-
	CV. tzi	IP* K	w"
		OJ	CO
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	Ο	Ο	CVJ	ü
cv:	CV		I
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	'S		O
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	in	J	CO
w~	¹³CVj	•
in		M	S3
O		<D	•«j·
I	f	ta
	S3

in	in
	W
VO	VO
ü	O

1843907

0O§83d/2312

P 1776 Jj

Bei β ρ 1 · 1

I, lT-Dimethyl-2- ( 4-ehlQrpheny}.) -4-methylp entanamid:

a) Han stellt zuerst die 2«(4-Chlorphenyl)-4-iaethylpentan- ßäure gofflftß den folgenden Schema her:

Ar-CH₄CHI ■ > Ar-OE-OB ■ Ar-OH-COOH

² i I

1 R

Eine ätherische Lösung von 4~Cb.lorphenylaceton3.tril (0,2 Hol) wird su einer Suspension von C,2 Hol Natrium oxid in flüssigem Ammoniak gegeben. Nach 40-ininütigGr Berührung gibt man 0,2 Mol sek.-Butylbxcmid sv, und hält 1 Stunde in Zontakt. Dann wird nach der üblichen Methode hydrolysiert·

Dae destillierte c^Alkylnitril (Kp _0>5 = 199⁰C) wird in einer Ausbeute von 65 ^ erhalten«

Das ffitril (0,1 Mol) wird dann 12 Stunden am Rickfluß mittels einer Hieohung aus gleichen Sollen Essigsäure, Schwefelsäure und Waeeer iiydratisiert« Die ReaktionB-nieohung irird dann mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wird dann mit einer

- 11 -

009039/2312 badohigjnal

P 1776

& Katron lau genlö sung erschöpfend behandelt· Nach Ansäuern erhält man einen öligen Rückstand, der aus Heptan tunkrlstallisiert wird; Γ * 115°O» Ausbeute 55 *.

b) Gesäß den gleichen Heaktionsschema wie in Beispiel 1 wird dit SQ erhaltene Säure (0,31 KoI) mit Thionylchlorid (0,8 Hol) am Rückfluß behandelt« Nach 1-stündigezn Kontakt wird dor Überschuß an Thionylchlorid be» . soitigt und der in Bensollöoung überführte Rücketand direkt mit dom Dimethylamin behandelt. Nach der Zugabe von Wasser wird die organische Phase dekantiert, getrocknet und konzentriert. Man erhält co das gesuchte Derivat) P * 7O⁰C, Ausbeute 73 #.

Analyse

ber.i 5,5.2 % gef.: 5,46 $6

Jfaoh diesem Verfahran werden die in der nachfolgenden Tabelle II ÄUsammengofaßten Verbindungen hergestellt:

- 12 -

009939/231 2

BAD ORIGINAL

	•	•	• ·	•	CM	I	A
					O	O
•	to				O	O
O					O	O
O	«			' r»	CM
		O	■·?
ft	φ	t-		C-	IfX
		O	•	CO
	•Ρ				O
ι*	^{1 Λ}	O	■ °
4»		VO	•Φ	VO	UN
	HiH'S		M	σχ	KX
π	SSa	O	VO		*>
Φ	Ag-		O	T-	O
to			CM	*~	r—
		CM	O
1-4 I	KN	Pi		OX
O	^p		C-
1	VO CVI		O
1	861	CM	t- CM
j»		KN
	VO VO
	O
	CM	O	O CM *
*	$	CM	H r\
	*■ ■ "t*	CM	KV CM
	ei"	«3*
S		κΓ	cT
		ta
		1
		U
		JU
		• ■ ι
	CM	CM

	M	W
	S	O

	-C
	O	O
	I ■	I •
	■a	*
	ca	ta
		* ^> '
M	W
VO	VO
O	O
CM
W	Ü
L	I

P 1776

B e i s P ie 1 3

Die im vorliegenden Beispiel beschriebene !Reaktion verläuft nach folgendem Schemas

R" TSL*

Ar-OH₉-, 00Ϊ +HaI-H ^· Ar-OH- CO-H

Ή, N-Dimethyl-2-phenyl-4-pentinsäureamid.

JJu einer Suspension von Katriumamid (0,16 Hol) in flüssigem Ammoniak gibt man eine ätherische Lösung von N,H-Dimethylphenylacetamid (0,16 Mol). Nach i/4~stiindigea Kontakt fügt man eine ätherische Lösung von Propargylbromid (0,16 Hol) hinzu und beläßt 1 Stunde in Berührung. Nach Verdampfen des Ammoniaks und Hydrolyse extrahiert man mit Äther. Durch Destillation (Kp _{0 2} · 133⁰C) erhält man 18,5 $ &*β gteuohten Produkte.

Analyse CL^EjeHOi

ber.3 6,96 fi gef.s 6,96 i>

Hach diesen Verfahren stellt man gleichermaßen das H,Ä-

- 14 -

BAD ORIGINAL

P 1776

Dimethyl-2-pbenyl-4-pentenBaureaiDid (Kp ^ * 127^QC) her. Analyse C₁^H₁₇HOt

ber.t 6,88 5$ gef.i 6,80 #

Beispiel 4-

Gemäß den sieleben YerfnhrenoBcherca wie in Beispiel 3 stellt man dae H_tF-Din»ethyl-5~dimetiiylaiaino-2--phenylpentaneaureamid her:

Zu einer Benzollöeung von 0,5 Mol U,N-DiJDetliylphenylacetamld fügt naa 0,5 Mol HatriUBanid. Hach 2 Stunden RückfluB kühlt »an die Mischung auf 4O⁰C und gibt eine benzollsche Lösung von 0,5 Mol Sinethylasilnoohlorpropan zu. Man hält 4 Stunden an EUokfluß, hydrolysiert und erhält durch Behandlung der organischen Phase einen Rück- ä ötand, der destilliert wird (Ep _{0 25} « 150⁰C). Di© beute beträgt 40 £.

Analyse C₁₅H₂^H₂O:

ber.s 11,28 Ji gef.t 11,15 3ί

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IAD ORWlNAI.

P 1776 Λ

Bach der in diesen Beispiel . beschriebenen Arbeite weise werdea die nachfolgenden Verbindungen hergestellt» worin X ebenfalls die Bedeutung CO hat:

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	to	M	te	Γ/,	■ -"I	W4	2	ί·%	uv	T-	«~*
		4*		CVI	VO		KN			T-
	B	H	_β	φ»	O		UV m			uv
		I				KV	*~
S		'S	A3	·"
σ			t S			*4*		CM
ο θ .			1 UO			I	m	\		KV
*		Mole kula gewl	uv		CM	Q	CVl τ		•
I 14	r—				ον -		P
*U ο* ο a		ON	CN	ω	CM	N
si	KV	\o	I	μΓ	\o
H	I		T-			KV T-
B	τ· KV	CM	KV	CM	OV	CO
M O	uv	ω		co	KV	T-
I	O	VO	uv	VO	VO	VO
■ir	VO	ON		CJN	CM
S		CM	vo	CM	KV	uv
CQ	ο	205,	KN	205,	219,	ON
B	O	VO	UN	VO	Τ	uv
W	VO	UV T-	UV	VD	Ο T*	CM
ä'		UN VO	KV	<o	VO vo	KN
	KN		261,			235,
	233,		·<*			cn
	UN	S	>«* VO	g	s	e-
	UV T-	OV τ—	ν©	O> T-	r- CM	VO vo
	UN VO	ft		M	m
				KV	ft	CM
		ο"		ό"	o~	i.
	g	CM	KN CM	CM	CM	CM
	KV CM	KN	W	KV	KV
		ι H(CH	■ VO	B	B.
	UV		O*			O
Τ Ο					Cl ·
CM	if			rf"	KN
	KV	U	*I·**		K O
H(CH.	O O		O	ί	UN
	IQ •Η	ON	i	W •Η	CM
T—	UN	<%	in	in	O O
T-		O	W		CM Bi-, I
UV	VO	t M	VO	VO	B CM
O O	O	O OS	O	O	δ
es •ri		uv			uv
				W
VO		VO
O		O

1843907

- 17 -

16439Q7

P 1776 Jf

Beispiel 5 .

In dieses Beispiel ist die Einwirkung einer gemischten Organomagneeitanverbindung auf die Verbindung

Ar-CH₉-CO-H

beschrieben·

H, ff-Dime thyl- 3-bydroxy- 3-xne thyl- 2-phenylpentansäureanid:

Man gibt eine ätherische Lösung von 0,5 KoI Isopropylmagnssiuiabrosilä zu einer bensollschen Lösung von 0,5 Hol HfN-Dimeihylphenylacetajaid. Hach 1-stüsdigest Erhitzen buk Rückfluß werden 0,5 KoI Butancm-2 eingebracht· Sann wird 2 1/2 Stunden an Rückfluß gehalten. Bach der Hydrolyse in chlorwasserstoffhaltigeB Medium und der Extraktion mit Äther erhält man einen öligen Rückstand, der In Hexan kristallisiert wird« ? » 68⁰C, Ausbeute 60 f£.

Analyse O₁^H₂₁₂

ber_e: 5,95 i> gef.j 6,19 $

- 18 -

00183972312

P 1776 **

Bei s P.I el β

Siesee Beispiel beschreibt die Herstellung Ton 7erbindun· gen der Formel (1), worin Z die Bedeutung CH₂ hat ,gemäß folgenden Reaktionascheiaa:

R* R·

Ir-CH- CO-H ' Ar - CH - CH₉-S ϊ ν. ι Z .

R" R R"

1 -Bine thy lawinö- 3-nethyl- Z- (cC-napht hyl) -p entan t

Zu einer Suspension von 0,1 Mol LiAlH₄ in 300 ml wasserfreien Äther gibt aan 0,1 Mol H,li--3)ijBethyl-3-'iaethyl-2-(a-naphthyl)-pentanefer8Suai4, hergestellt gemäß Beispiel

Sech 4 Standen sjb RtlckfluS wird hydrolysiert. Nach dem Filtrieren wird iie ätherische Lösung ait 4n HOl extra- ä

hiert· Si· erhaltene wäßrige Lutung wird aütaliech gestellt und die iraegef ällte orga^lsohe Yerbinatm^ wirft

tailliert.

t ^33 hu 135⁰O, Anabtnt» 75

O0MH/2S12 BADORtGtNAU

P 1776

to

Analyse O₁₈g₅

.0 H V

her. ι 84,65 9,87 5,48 J*

gef.t 84,45 9,81 5,37 #

Das Hydrochloric der Verbindung hat einen V a 224⁰C.

	O	H	*	4	S	Cl	15	*
ber.s	74,07	8,98	- 4	»80	12,	13	*
gef.t	74» 27	9,06	,84	12t

Beispiel 7

Gemäß der gltiohen Arbeitsweise vie in Beispiel 6 kann da·

pentaa hergertellt «erden.

line Luevng ron !,F

aeetanld (0,78 Hol) wird aru einer Suepenelon von

a»id in flüeeigein AaBoniak gegeben und dann alt 0,78 Sol eek.-Butylbroaid behandelt, lach 2-stUndlgea Kontakt wird hydrolysiert trad mit Äther extrahiert. Surda £onsentrl«£ca der ¥therieohen Lusung erhält Dan ein Rohprodukt, OMm n*o& 4er chroisatographieöhen Analyse direkt mit AlLiH* (0,69

- 20 "

1843907 me

la VMsevfreift* Äther behandelt wird, Each ittokfluB und Zugabe von Waeeer und Batronlau&e a&bilt* das Asia, dae destilliert wird§ Kp _{t g}. » 11^⁰C (75

Analyse C^RH₂JClNpS

. . Ü H S

ber.x 66,77 8,97 5,19> gef.s 66,74 8,98 5,39 £ '

Nach Auflöoen in Äthanol und Behandeln mit Cnlorvasseretoffsäure erhalt man dae Hyflroohlorid _p das naoh Absaugen aue Aceton usilcristallisiert wird?, f ».

Analyse ^g^g

.VC H H

Wr. i 58,82 8,23 4»^t j 56,67 ·'8,05 ' 4t39

lach dieeea Verfahren werden die in der iiacshfelgenids Sft-

belle ZV sueaaiaengefafiten Verbindungen liergestilit, woria f

I die Bedeutung CH₂ hat, vobei die

worin X die Bedeutung 00 feat_s nmh eiis;«is

Verfahret!Üergeatellt worden sind«

^ 21 -

909831/2312

C ι

OKI

ι 2

G* O

ΓΙ

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009833/2312

BAD OBIGlNAU

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i i ί ι ι

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I I

009839/2312

rim

1 ♦ i a τ> i · ^ 8

Dm Ib vorliegenden Beispiel beschriebene Verfahren Ttrllgft gesäB dea Re*JrtioneeoheiÄi

Ar-CH-O-S Ar - 08 - (B₉-SB

1-A»ino-3-wfcliyl*2-ph.enylpentanf

Su einer Suspension -von O₁S Hol LiAlH₄ in 400 al freie« Xüier gibt man 0,2 Mol 1-CyÄno-2-ffletliyl-1-phenylbutaö, gelöst in 40 al wasserfreiem Äther. Kach 4«>stün4igea RücJcflui wird hydrolysiort, die ätherische Lösong wird kosMistrlest nod es wird eis Küokstand erhalten, den ms destillierti °

diese» Verfahren werden die folgendes Verbindungen " | hergestellt t

009839/2312

"f

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si il

*

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*i t ■ s**	M	*, .,**	f	£	■
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St· Sa Yorli*e«D6«n Β·1βρ1·1 beschrieben· Verfahren τ·τ-IUtX f*a*ft de» leeJrtioneeche*ai

OBOH₂-IH₂ (herfeetellt nach Beispl·! 8) ■ Ax-CB-OH₂-I Mia IdULt «la« Kiecbun« yob 0,1 Hol

pü*oylp«itan trad 0,5 KoI JÜDileeneäura (9$

0.22 Hol 3O-9CS««r VonAldehydlueuag 12 Sttmden laag ia lttokflul. Sum gibt mib 10 al konzentriert· HCl Tor d«

Ua4aapf«n iur trook«B· su. B«r BOdkvUod vir< alt

«rfgiaoaum, alkalUoh *Mt«lU tmd alt i

WoH JtoetUlAtlra «e»Ut an d*· Airab«tlt«l«rtft

97 bla 9β°0 (laebttrt· 60

4i«sta Tnfaimtt ale« Al« folgeaAta

IOI« 3 9/2312 bad original

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009839/2312

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·« 74_?i6 3,01 16,35 .« 74,44 SsüT "16,37

a 3 3 /2 312 BAD

Sn «ie« Sneptn»ion toq ffatrlisn&aid in flüssig» (0,5 BdI) gibt awn tine Ktlierisohe £9e«Bg του Dine-Öiylanino-2-athylpyrldla (0,5 HsX)₉ ftigt, nuh 2 8tB&dMi EückfltsB des flüssigen Asaoala&s? 0»$ KoX e«fe,»Eo%ylbro*U sa VBd beläflt v«lt»re 2 Stiuadea i^ BertOarang»

des Tex<5oaq?feQ de» Aaeeoaleke nlsast aan alt 400 nX r vad 400 el Xther eef. 91« äthesiskuM S&aa· wird dtkuitltrt «ad koneentrlert «ad ergibt «iatB 011g«n Eüek staad_f4«r dMtiillcrt wisdi Kp _{0 3} · 65⁰Or Anabim-t· 81

CH I

i 75,67 10,75 13·5β * g«t.t 75*87 10,91 13f80 Jt

• ·

Dl« to «teXt«M BUf wizd ia £8nmg in leilgfläur«!lthyX· i

Mt«v Bit ·1β«β iiulvmleiit mielneÄor« bthand«lt. Dmroh tMcrlataXllsl«T«B aus «in«? Mlectomg tob XeopropaaoX end

(1/4) erhält aaa du aaur· Äl«at «lt

· loo bis ΐ02°σ.

009839/2312

P 1776 35,

Analyee O₁₇H₂^₂O₄*

CHF

·: 63,34 8,*3 8,69 £ gef,i 63,22 7,88 8,74 *

Auf gleiche Weise wird das 1-I)IiBothylrjEino-(2-PyridaÄiayl)-3-oetliylpentan hergestellt*

Analyee C₁₂H₂₁H^s

O ET 5 .

bor. s 69,52 10,21 20,27 Ji gef.i 69,30 10,00 20,45 S*

ti&p Honomaleat dieser Verbindung ergibt!

Analyee °fg^E25^X3°4^s

0 B Έ

bor·! 59,42 7,79 13,00 Jt gef.i 59,39 7,75 12,88 *

Die genannten Stoffe wurden an Versuchstieren imtereticlit, wobei interessante cardio-vaekuläre, diaretieoli· und spasBolytiache Aktivitäten feotgtetellt wurden.

- 32 *

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bo srctfeu

Stoffes ^

Bis 'v

S) Bfe

I0983S/231

1776

dee 1

Imfriii&imz&n zeiger

ic ?i3iia«3,t mMti « 1^59β!ώΦ^5 um

008839/23-12

BAD

Dta Produkt .wirkt leio&t vfteodilatovisdh· Atiesesäes sltat es ein© vmgolytieebe JUrtivlt&ts es tratezdrtlelct Ci β Teeelons-effekte tob Aoetyleholin xmd dl· vafptle regtheit tmd eeigt bei» isolierten Organ •ohaften·

.Die DL₅₀ betff&gt 11$ »gAg P«? ^^ t»A 25 bei

2) Sydrooblorid dee 1-.l3lJi!e"ii;h/lftffiiao-3-a*thyl-2-ii-a*pli-tbyl) pentatnei

Bas Proaturt wirkt bfpdrfeeasiT bei 0,5 ngAe beia Bund bei iBtrwreaüees Tesa^aiel&dsg· Ba seigt b@i Aer Doeia · VO& 250 ^/kg> inje«i@rt la Sie Arterie, deren 3)mrc2xfl«B «Btersttoht wirö_s eiae Die TerbinAung beaitst gesiecht*,

epAasolytiaolie ligeasobaften, wobei «retere 0,5 .ea Ü9e?>arl]i b*ia ieelierten, alt Bexiraiclilorie be·

handelten ,Batten-DuodenuE und bein Uterua der Butte in alte äquivalent ist. Die «weite Slfensoliaft iat 0,01 feilen Atropin äquivalent«

iDio m%0 der Verbindung beträgt 15,5 ββΑβ intrmvenöe 100 »eAe per o« bei Häpaen.

- 55 · 00tl39/2312 BAO original

JDie'intoreoeairteii oardlo-faekuläron, diaretieonen m&

epaemolytleohcn !Eigenschaften 4er

Verbindungen maohon dieeo en ntitf5ltch.cn

fiir die Behandlung Ton Yereonietienen Krankheiten* «1·

Hyp or tension, Kreislauf «törangeö in <5*a ExtretaltÄtte,

OdctBe,

Gegenstand der vorliegenden Er£in6tt&£ nitid auch dlt Terechledentis pharaaeeutifiohen Airwondüngflforaen, nr Yorabrolohmig auf or* 1 tin, rektalen, oder lokales'.V«g btatisit elnd γη4 Sie ein· oder »*hr«r· der TerbladviigtB der Jforeel (1) υπί/od«? Salee «le «irkeame Ecapcncmte

Die phareieeurtlicihen rnf^oyaeo ₉ wie Tabletten, Stmgett oder eln«ebttllte Sabletteii» 41* la Barn serfmllea oder Tersugert wirken sollen» trlakb&re oder injleierbare lüömxngerit Scppoul^orlen* Cremes, Pottadeo qder Lotion« "werden In üblioher Velme hergeetellt» wobei die Blndeai-ttel entepreehend der g»- wihlten Aawendtingafora gewollt weräeu* Beispiele «ladt falk, Stärke, Laktose, Magneslttaetaerfttf Ätliylenglykolo, Barse, Oelatlao, väBrlge oder «rager, natürliche oder ajnthetiaoht Bladendttel für

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BAD ORIGINAL

1776

» JTetrcaittel xmfl

Di· therapöu-bißoh wirksamen Do α en liiag^n ar·.· -?-.ve Ast ixssfl 3ohver© des Teiles· ϊθ allgemeinen liegt ii© Dosis bei oraler TorabseioSiaag "beim und 0,1 g.

-.57 -

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Claims

oSer polysvbstitulert lst_} t?ä5r einen heteroeyolisollen Best, vie den Thionyl-, l^rsiayl-, Ohioolyl-, Bess»* imidazolyl-9 Iyridyl-, Pyresinyl-,» Pyrialdiiiyl- ode» Fluor entires t_y E eine geradkettig® qü&t versiweigte, gesättigte oder ungesättigte alipimtlache Gruppe Mit 1 bis 5 Kohlenstoff atomen, die eine fraktionelle Gruppe» wie die Itlioxy-, Dimetbylaajino- oder Hydroxygruppe, kann, K¹ und H^H Wasserstoff oder eine aliphatisch» mit t bla 3 Kohlenstoff atomen, wob al R» und Rⁿ Bt»e«aai«Q

- 38 -

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P 1776 38

■It des Stlolnitof t β3α·η Eeteroaykl^e, via MovphoXiB oder Pyrrolidin, bilden können, end X οΙάο Oar» booylgrappe -OC- oder eiaa Methylengruppe -OHg- bed««rt*n» vob«l Ir auaserfloa einon aXioyoltsotieu Beat, wie Oyolo- oder Oyolopentan, daretellto leasts, vemi Z die hat.

2· 8ttareadditlonB{ials» der V«rbl?2&mg*n gcmtLS Bfttontanapmoh 1.

3· Verfftbren sur Heretellv^g aar Terbinaan^tm geaUB PateQ-Umspruoh 1, vorln Σ eine Carbonylgrappe Ö a 0 bedsutet» dadaroh gekeTiaasIchaet, daß non auf ein« 8&ure des Forael (2)

Ar-OH- OOGH

worin Ar imd R dl« ofens «xiriDarte Btdeutnng bteitetn, «in ObXoriorungealttelf wie fhioaylohlorid, ftinvirkeu IVJt, das Bttarecblorid erhttlt, auf dieeee ein AaIn deje fora·! (5)

a·

HI

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* me

««Pia H¹ uad Ä« di· eben aaftg*··»· Stdmtaae •imrirkro läßt und tos geasidiit· Dertiat altfela Azt«it«V9i*«n, vie aerob Verdampfen fits Eöenneeaitt·!· tasi TUkrlstallieation,

4· T*rf»hr«D aaoh ieeprtioh 3» fi*4upoh gJuiiimlüliint» ■mi la ·1ηβ» oT0Sut*ehmi Ι0β«Βΐη1Ή·1₉ vihrodfl β«? CBüL·»

rlerung bei Siwteteuptrmtur und vtQirenA A«r

bei «iner Seapextttar svlsobeu -10 und -MO⁰O arbeitet.

5· Verfahren car Herettllang Ton Verbindungen g*a&B Acepnxäi 1, voriB X «in· Oerbonylgruppe C « 0 bedeutet, dadurch gekettnMldxBdt» daS sau «of ein Derivat der (41

Ar - OR₂ -oo -I

•Sa A^cyXhaloe«liid QM-R einwirken läßt, voV«i lr_f

1* Wt |t" di· la Aaepmoli 1 anf#f«bea· S«d«a%ac •ltseo νηβ Sal ein Ealogeto dar*teilt, vaa daa fitrlnt Bitttle übliataer ixbeitwel^en gewinnt.

- - 40 -

Ött983$/23t2 BAD OBJGlNAL

P 1776 *M

6. Verfahren nach luspruob 5, daduroh ge&sxmseiobsct» 6a£ neu Aas Alkylhalogenid durch «in gestechten Organonagiieeixtsueritftt ereätat, worin dar organieoae lest B enteprioht«

7· Verfahren zur goretollimg von Verbindungen geaSS JLnspruch 1, worin Σ eine Heihyleagxruppd -CfH₂- bedetrt*!» daduroh gekennzeichnet» daS r»n die YerbinducsDß gosiSfi Anepruoli 1, worin X eine Carboaylgräppe 0 « 0 bauchtet, alt »ine» Eeduktionemitt&l bab^ii3elfe υη4 öl© geenolitva aitttXe Üblicher Arbeitsweißen gewännt«.

8. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch

daß da* Bedulctlonnalt^eX daß genisohte ^yvlriö vojs

«ad Aluainiwa oder eis Hy&rierragekfttaXysatos ist·

9« Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gea&S An- »pruch 1, worin X eine Methylengruppe -QH₂*- bedeutet _f dtrcoh gekennBeichnett daß nan ein ein Sltril der Sonael <5)

Ajp - OH - 0 - I ι

E. ·

- 41 -

009 8 3912 312 C C . C ₄ ν bad

? 1776 tjg

worin Ar und S die In Anapruofc 1 angogebone Bodetittmg eitiea, einwirken iäfit und das erhaltene Aal» der JPoreel (6)

Ar-CH- CJHg - IH₂ t B

eines: AXkylhalogeniu der Pormel BaI-S¹ oder wo"bel R* imd R^a die in Ansprtjoh 1 «agegebene bMitsen, allcjllert und die geeuoh-ten DeriTatt üblicher Arbeitsweisen geviimt·

10·. Verfahren nach Aneprueh 9, dadurch gekennzeichnet* d*S das Reduktionsmittel das gemisohte Hydrid _{τοη Mthliza tm& JLlosinitan oder ein Hydrienmgskctelarsator lot·

11. Terfabirea «αν Herstellung von Verbindtmgen geaU eprooh 1, worin X eine Methyle&gruppe ^CH₂- tmd Ar einen Heterozyklua bedeuten_t dadurch gekenaselohnet» dal sen eine 7«rbind»ng der 7omel (7)

Ar -der lianuich-Eeaktion behandelt·

- 4a -

BAD ORIGINAL

P 1776 «β

12· Verfahren zur Herstellung der Säureadditlonssalse genäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man auf die ausgewählte Verbindung eine anorganische oder organische Säure einwirken läßt·

13· Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für die Verabreichung auf oralen, rektales» paxenteralen oder lokalen Weg bestimmt sind und eine oder mehrere der Verbindüngen genäß Anspruch 1 und/oder ihrer Salze genäS An- -sprach 2 sowie entsprechende Bindemittel enthalten·

14. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für die Verabreichung auf oralem, rektalen, parenteralem oder lokalen Weg bestlnmt sind und eine oder mehrere der Verbindungen genäß Anspruch 1 und/oder ihrer Salze gen&fi Anspruch 2 sowie entsprechende Bindenittel enthalten, Im Dosen oder Konzentrationen» die dl· tägliche Verabrelobtmn

Von 0,001 bis 0,100 g aktives Bestandteil erlauben. μ