DE1668055B2 - Basisch substituierte cyclopentylphenolaether, deren salze mit physiologisch vertraeglichen saeuren und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Basisch substituierte cyclopentylphenolaether, deren salze mit physiologisch vertraeglichen saeuren und verfahren zu deren herstellung

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DE1668055B2 DE19671668055 DE1668055A DE1668055B2 DE 1668055 B2 DE1668055 B2 DE 1668055B2 DE 19671668055 DE19671668055 DE 19671668055 DE 1668055 A DE1668055 A DE 1668055A DE 1668055 B2 DE1668055 B2 DE 1668055B2
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    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline

Description

O CH, - C — CH, — NH,
1 "11 ο
(VII)
Gegenstand der Erfindung sind racemische und optisch aktive basisch substituierte Cyelopenl νIphenoläther der allgemeinen Formel I
O — CH2 — CH — CH2 — NH — R
J\ OH (I)
worin R einen verzweigten aliphatischen oder einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren und ein Verfahren zu deren Herstellung. Dieses ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) das Epoxyd der Formel II
Q-CH2-CH — CH2
(ID
mit einem Amin der allgemeinen Formel III
H2N-R (III)
in der R die obige Bedeutung hat, umsetzt oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
(IV)
35 mit geeigneten Ketonen umsetzt und das Kondensalionsprodukt in statu nascendi oder anschließend reduziert oder
e) ein Keton der allgemeinen Formel VIII
C) CH1-C - CH, -NH-R
(VIII)
in der R die obige Bedeutung hat, reduziert oder f) eine Verbindung der allgemeinen Formel IX
Q-CH2-CH-CH
O \
L2
I
N-R
(IX)
in der R die obige Bedeutung hat und Z eine Carbonylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe, ein oder zwei niedere Alkylrest substituierte Methylengruppe darstellt, hydrolysiert oder g) das Cyclopentylphei.jl der Formel X
40
in der X ein Halogenatom, den Schwefelsäure- oder einen Sulfonsäurerest bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel III umsetzt oder
c) das Amin der Formel V
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI X — CH2 — CH — CH2 — NH — R iXI)
0H
in der X und R die obige Bedeutung haben, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt oder h) in einer Verbindung der allgemeinen Formel XII
0-CH2-CH-CH2-NH2
/\ OH
(V)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
X-R (VI)
in der X und R die obige Bedeutung haben, umsetzt oder
O — CH2 — CH -
OR1
CH2-N-R
R2 (XU)
in der R die obige Bedeutung hat, R1 Wasserstoff, einen Acylrest oder den !Etenzylrest und R2 Wasserstoff oder den Benzylrest bedeutet, R1 und R2 jedoch nicht beide gleichzeitig für Wasserstoff stehen können, die Benzylgrappen durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Edehiietallen abspaltet und/oder die Acylgruppe hydrolysiert oder
i) einen racemischen oder optisch aktiven Cyclopentylphenoläther der allgemeinen Formel XlI
O — CH1 — CH — CH1 — NH -- R
OH
(XlIl)
in der R die obige Bedeutung hat, katalytisch zweckmäßig in Gegenwart von Raney-Nickel, Platin oder Palladium, hydriert und gegebenenfalls die erhaltenen basischen Verbindungen in üblicher Weise mit optisch aktiven Säuren umsetzt, aus den erhaltenen Salzen die optisch aktiven Basen daraus in Freiheit setzt und die racemischen oder optisch aktiven Basen in an sich bekannter Weise in Salze .iiit physiologisch verträglichen Säuren überfuhrt.
Als Amine der allgemeinen Formel III kommen für die Umsetzungen nach den Verfahrensweisen a) und b) Amine mit einem verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. Isopropylamin, Isobutylamin, sec.-Butylamin, tert.-Butylamin oder mit einem cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. Cyclopropylatnin und Cyclohexylamine Frage. Als vorteilhaft hat sich die Verwendung von Isopropylamin und von tert.-Butylamin erwiesen.
Die Einführung des Aminrestes nach der Verfahrensweise a) erfolgt beispielsweise durch Umsetzung der beiden Komponenten, gegebenenfalls in Anwesenheit von organischen Lösungsmitteln wie Alkoholen, z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, aromatischen Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol oder Äthern wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Carbonsäureamiden, besonders Dimethylformamid. Nach einer bevorzugten Ausführungsform läßt man die beiden Komponenten in Alkohol gelöst bei erhöhter Temperatur miteinander reagieren. Als Reaktionstemperaturen kommen Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels in Frage.
Der bei Verfahrensweise a) als Ausgangsstoff verwendete Glycidäther der Formel II ist nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Reaktion von l-Cyclopentylphenol mit Epichlorhydrin in Gegenwart von Alkali, gegebenenfalls unter Anwesenheit von Wasser, eines wasserfreien oder wasserhaltigen Lösungsmittels zugänglich.
Nach der unter b) bezeichneten Verfahrensweise wird als Ausgangsstoff der A-Halogen-/i-hydroxypropyläther des 2-Cyclopentylphenols der Formel IV eingesetzt. An Stelle des Halogenatoms, vorzugsweise Chlor oder Brom, in d-Stellung können auch die entsprechenden Ester der Schwefelsäure oder Ester von Sulfonsäuren verwendet werden. Diese Ausgangsstoffe können beispielsweise durch Umsetzung von 2-Cyclopentylphenol mit Epichlorhydrin unter sauren Reaktionsbedb.gungen erhalten werden oder durch Aufspaltung des Epoxide der Formel II mit einer Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder einer Sulfonsäure. Sie können auch 'durch partielle Veresterung des Glycerinäthers von 2-Cyclopentylphenol erhalten werden. Zur Umsetzung mit einem Amin der allgemeinen Formel III arbeitet man in An- oder Abwesenheit von geeigneten organischen Lösungsmitteln, wie Alkoholen, z. B. Methanol, Äthanol. Isopropanol, aromatischen Lösungsmitteln wie Benzol. Toluol, oder Äthern wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Carbonsäureamiden, besonders Dimethylformamid. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittelf, erfolgen, vorzugsweise wird die Temperatur erhöht. Zur Bindung der frei werdenden Säure, z. B. Halogenwasserstoff, kann man in Gegenwart von säurebindenden Mitteln beispielsweise tert.-Aminen. wie Triäthylamin. Pyridin oder Alkali- oder Erdalkalihydroxyden, -carbonaten oder -bicarbonaten arbeiten. Man kann auch die doppelt molare Menge des eingesetzten Amins verwenden.
Für die unter c) genannte Verfahrensweise wird das 3-(2'-Cyclopentyl-phenoxy)-2-hydroxy-1 -aminopiopan (V) eingesetzt. Dieses kann auch als Salz vorliegen. Die Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Forr:el VI erfolgt unter den bei der Verfahrensweise b) genannten Reaktionsbedingungen. Das als Ausgangsstoff verwendete Amin der Formel V ist beispielsweise durch Umsetzung des Epoxids der Formel II mit Ammoniak zugänglich. Es kann auch aus der Halogenverbindung (IV) mit Ammoniak erhalten werden.
Nach der unter d) bezeichneten Verfahrensweise wird das gleiche Amin (V) mit einem der Bedeutung von R entsprechenden Keton in Gegenwart von katalytisch erregtem Wasserstoff hydriert. Als Ketone seien beispielsweise Aceton, Methyläthylketon, Cyclopropanon und Cyclohexanon genannt. Als Katalysatoren werden beispielsweise Raney-Nickel, Platin oder Palladium verwendet. Man arbeitet im allgemeinen in Gegenwart eines indifferenten Lösungsmittels wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol. Man kann auch zunächst das Amin der Formel V mit dem obengenannten Keton kondensieren und die erhaltene Schiffsche Base, gegebenenfalls ohne sie zu isolieren, anschließend wie oben reduzieren. Die Reduktion des Azomethins kann auch mit Natriumboranat, Lithiumalanat oder anderen komplexen Metallhydriden, sowie mit Aluminiumamalgam in üblicher Weise erfolgen.
Beim Verfahren d) werden nur solche Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, bei denen der Rest R durch ein sekundäres Kohlenstoffatom mit dem Stickstoffatom verbunden ist.
Das Verfahren, wie unter d) bezeichnet, kann auch so ausgeführt werden, daß man das Aminoketon der Formel VII einsetzt. Die Durchführung der Umsetzung erfolgt in gleicher Weise wie mit dem Aminopropanol der Formel V, da bei der Reduktion, entweder in einer Reaktionsstufe oder nach Herstellung und gegebenenfalls Isolierung des Azomethins, die Ketogruppe gleichzeitig mit der Azomethindoppelbindung reduziert wird. Die Herstellung des als Ausgangsstoff verwendeten Aminoketons kann beispielsweise durch milde Oxydation des Aminopropanols der Formel V erfolgen.
Die uater t) bezeichnete Verfahrensweise, die Reduktion von Aminoketonen der allgemeinen Formel VIII, kann wiederum in der bereits bei Verfahren d) beschriebenen Weise durch katalytische Hydrierung erfolgen. Die Reduktion der Ketogruppe kann auch mit Lithiumalanat oder anderen komplexen Metallhydriden durchgeführt werden oder nach Meerwein-Ponndorf mit Aluminium - iso-
propylat. Die Herstellung der Ketone der allgemeinen Formel VIII kann beispielsweise durch Umsetzung von 1 -Halogen-2-oxo-3-(2'-cyclopentyl-phenoxy)-propan mit einem Amin der allgemeinen Formel III erfolgen.
Eine weitere Ausführungsforrn des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt in der Hydrolyse eines Oxazolidone bzw. Oxazolidins der allgemeinen Formel IX nach der Verfahrensweise f) vor. Man kann solche Oxazolidone beispielsweise erhalten, wenn man ι ο 1 - Amino - 2 - hydroxy - 3 - (2' - cyclopentyl - phenoxy)-propan mit einem reaktionsfähigen Derivat der Kohlensäure, wie Diäthylcarbonat, Chlorkohlensäuremethylester oder Phosgen umsetzt oder wenn man ein gegebenenfalls in 3-Stellung entsprechend substituiertes 5- Hydroxymethyl -oxazolidon -(2) in Form eines Halogenwasserstoffsäure-. Schwefelsäure- oder Sulfonsäureester mit einem AlkaIi-2-cyclonentylphcnolat umsetzt. Geeignete Oxazolidine kann man z. H. herstellen, indem man l-Amino-2-hydroxy-3-(2'-cyclopentyl-phenoxy)-propan (V) mit Aldehyden oder Ketonen umsetzt. Am Stickstoffatom nicht substituierte Oxazolidone bzw. Oxazolidine können mit Verbindungen der allgemeinen Formel VI wie unter der Verfahrensweise c) beschrieben alkyliert werden. Die Hydrolyse dieser Oxazolidon- bzw. Oxazolidinderivate kann in saurem oder alkalischem Milieu durchgeführt weiden, beispielsweise mittels verdünnter Salzsäure, verdünnter Schwefelsäure, verdünnter Natronlauge oder verdünnter Kalilauge. Vorteilhaft jo wird zur Beschleunigung der Hydrolyse erwärmt. Die Hydrolyse kann auch in Gegenwart wasserlöslicher Lösungsmittel, z. B. niederer Alkohole durchgerührt werden.
Die Herstellung der Verfahrensprodukte gelingt auch nach der unter g) bezeichneten Verfahrensweise, bei der das obengenannte Phenol der Formel X verwendet wird. Das Phenol kann auch in Form seines Alkalimetallsalzes, wie Natrium- oder Kaliumsalz, eingesetzt werden. Als Umsetzungskomponenten der allgemeinen Formel Xl werden l-Halogen-2-hydroxy-3-alkylaminopropane eingesetzt. Man kann auch vor Schwefelsäure- oder Sulfonsäureestern der 1,2 - Dihydroxy - 3 - alkylaminopropane ausgehen. Die Umsetzung erfolgt vorteilhaft in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Alkalihydroxyd. In alkalischem Millicu kann das eingesetzte 1-Halogcn-2-hydroxy-3-alkylaminopropan intermediär in das entsprechende 1.2- Epoxy propan übergehen, welches mit dem Phenol reagiert. Die I msctzung kann in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln wie /. B. Alkoholen, z. B. Methanol. Äthanol. Isopropanol. aromatischen Lösungsmitteln, wie Benzol. Toluol oder Äthcni, wie Dioxan. Tetrahydrofuran oder Carbonsäureamiden, besonders Dimethylformamid bei normaler oder bis /um Siedepunkt des verwendeten Lösungsfliitteb erhöhter Temperatur vorgenommen werden. Die ab Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel Xl sind beispielsweise durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel Hl mit Epichlorhydrin bei niederen Temperaturen zugänglich.
Die Verfahrensprodukte können auch erhalten werden, indem man aus Verbindungen der allgemeinen Formel XII. in denen die Hydroxy- und oder fts 4\? aekundäre Aminogruppc durch die Reste R1 bzw. R] geschützt ist. diese Schutzgruppen abspaltet. Als Schutzgrappen kommen Acylrestc und oder der Benzylrest in Frage. Die Abspaltung des Benzylrestes wird durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Edelmetallen, wie Palladium oder Platin, durchgeführt. Werden Acylverbindungen eingesetzt, wobei der Acylrest bevorzugt ein niederer aliphatischer Acylrest, wie der Acetyl- oder Propionylrest, ist, so erfolgt die Abspaltung hydrolytisch entweder in saurem oder alkalischem wäßrigem Milieu. Die Herstellung entsprechender Benzyl- und/oder Acylverbindungen der allgemeinen Formel XH kann nach einer der oben beschriebenen Methoden durchgeführt werden, wobei die entsprechend acylierten und oder benzylierten Ausgangsstoffe verwendet werden. Sollen Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel XIl hergestellt werden, in denen R, einen Acylrest bedeutet, so kann beispielsweise die Verbindung der allgemeinen Formel III acyliert werden, worauf anschließend die entsprechenden Acylverbindungen nach der Methode b) zu Verbindungen der allgemeinen Formel XIi umgesetzt werden. Entsprechendes gilt für Verbindungen, in denen R1 den Benzylrest bedeutet, wobei an Stelle der Acylierung die Benzyllierung der entsprechenden Hydroxyverbindungen tritt. Will man von Verbindungen der allgemeinen FormelXII ausgehen, in denen R2 den Benzylrest bedeutet, so kann man nach den Verfahrensweisen a), b). c), e) oder g) an Stelle der primären Amine die entsprechenden N-Ben7yl-Verbindungen einsetzen. Hat man Acyl- und Benzylreste an Stelle von R1 und R2 nebeneinander, so kann man nacheinander in der beschriebenen Weise diese Gruppe abspalten.
Schließlich kann man die Verfahrensprodukte noch erhalten, indem man einen nach dem Verfahren der deutschen Offenlegungsschrift 1618 3X6 hergestellten, basisch substituierten Cyclopentenylphenoläther der allgemeinen Formel XHI katalytisch, zweckmäßig in Gegenwart von Raney-Nickel. Platin oder Palladium, hydriert. Die Hydrierung wird vorzugsweise in Gegenwart eines indifferenten Lösungsmittels wie Methanol. Äthanol oder Isopropanol bei normaler oder erhöhter Temperatur bei normalem oder erhöhtem Druck vorgenommen.
Es kann mitunter bei den Verfahrensweisen a). bV g) oder h) von Vorteil sein, die Herstellung der Ausgangsverbindungen direkt mit der weiteren Umsetzung zu kombinieren, d. h. die Ausgangsstoffe nicht gesondert zu isolieren.*
Die Verfahrensprodukte können ab freie Basen oder in Form ihrer Salze anfallen, und falb erforderich, durch die üblichen Aufarbeitungsmethoden, beispielsweise durch Umkristallisieren oder gegebenenfalb t" herführen in die frei. Base und anschließende Behandlung mit einer geeigneten Säure, gereinigt werden. Die Verfahrensprodukte können gegebenenfalb in die Salze physiologisch verträglicher organischer oder anorganischer Säuren übergeführt werden.
Ab organische Säuren seien beispielsweise genannt: Essigsäure. Malonsäure. Propionsäure, Milchsäure. Bernsteinsäure, Weinsäure, Maleisäure, Fumarsäure. Zitronensäure, Apfelsäure. Benzoesäure, Salicylsäure. Oxyäthansutfonsäure. Acetursäure, Athylendiamintetraesfigsäure. Embonsäure sowie saure Gruppen enthaltende synthetische Harze.
Ab anorganische Säuren kommen berpiebweise in Betracht: Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäore, Schwefelsäure. Phosphorsäure und Amidosulfonsäure.
Man kann die optisch aktiven Isomeren der Cyclopentylphenoläther erhalten, wenn man die racemischen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit optisch aktiven Säuren in ihre Komponenten zerlegt.
Als Säuren, wie sie für die Herstellung optisch aktiver Salze nach der Erfindung in Frage kommen, seien beispielsweise genannt: (+)- und (-)-Weinsäure, (+)- und (—)-Dibenzoylweinsäure, (+)- und (- )-Ditoluylweinsaure. (+)- und (- !-Mandelsäure. ( + )- und (- VCamphersäure. (+ )-C"ampher-,;-sulfonsäure, ( + )-«- Bromcampher -1 - sulfonsäure und N-(p-Nitrobenzoyl)-( + ^glutaminsäure.
Die Herstellung der optisch aktiven Salze kann in Wasser, wasserhaltigen oder wasserfreien organischen Lösungsmitteln erfolgen. Vorteilhaft erweist sich die Verwendung von Alkoholen oder von Estern organischer Carbonsäuren.
Zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen setzt man das Racemat der Base in einem Lösungsmittel vorzugsweise in molaren Mengenverhältnissen mit einer optisch aktiven Säure um und isoliert das optisch aktive Salz der Verbindungen der allgemeinen Formel 1. Man kann in bestimmten Fällen auch nur ein halbes Äquivalent der optisch aktiven Säure verwenden, um den einen optisch aktiven Antipoden aus dem Racemat zu entfernen, wie man ebenso auch überschüssige Mengen optisch aktiver Säure einsetzen kann.
Je nach Art der optisch aktiven Säure kann der gewünschte Antipode entweder direkt oder aus der Mutterlauge des ersten Kristallisats erhalten werden. Man kann anschließend die optisch aktive Base in üblicher Weise aus dem Salz in Freiheit setzen und diese optisch aktive Base in ein Salz einer der genannten physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren überführen.
Man kann zu den optisch aktiven Antipoden der Verfahrensprodukte auch gelangen, wenn man den optisch aktiven Cyclopentenylphenoläther. wie vorstehend beschrieben, katalytisch hydriert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Heilmittel. Beispielsweise hat sich das 1-tert.-Buty lamino - 2 - hydroxy - 3 - [T - cyclopentyl - phenoxy )-propan als stark wirksamer Antagonist der /{-Rezeptoren des adrenergischen Nervensystems erwiesen
Die 1 - (3\4' - Dihydroxyphenyl) - 2 - isopropylaminoäthanol antagonistische Wirkungsstärke der ernndungsgemäßen Verbindungen, die sowohl an der notierten Trachea vom Meerschweinchen als auch am isolierten Vorhof vom Meerschweinchen getestet wurde. Sie lag in der gleichen Größenordnung wie die des bekannten l-lsopropylamino-2-hydroxy-3 - η - napntnoxy) · propans. Auch hinsichtlich der akuten ToxizHät entsprechen die Verfahrensprodukte der bekannten Verbindung.
Darüber hinaus zeichnen sich die neuen Verbin dungen aber durch eine wesentlich lungere Wirkungsdauer aus, ein Vorteil, der sowohl in vitro als auch in vivo nachgewiesen werden konnte. So wurden bei spielsweise bei einem Vergleich des I -tert.-Buty lamino-
2 - hydroxy - 3 - (2' - cyclopentyl - phenoxy) - propans (Substanz A) mit I- Isopropylammo - 2 - hydroxy-
3 (n-naphthoxy)-propan (Substanz B) am narkotisierten Hund in vivo folgende Ergebnisse erhalten: a) Als ADj0 for die antagonistische Wirkung auf die diastohsche Bfcndrucksenkung unter N3.4-Lihydroxypheayl) - 2 - isopropylaminoäthanol wurden folgende Werte beobachtet:
Substanz A
Substanz B
nach
6 Min.
12
16
11 Min.
16 Min.
14 22
b) Für die antagonistische Wirkung gegen* _.. Frequenzsteigerung unter l-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanol.
Substanz A
Substanz B
U nach 16 Min.
6 Min. Min. 18
40 28 >40
16 40
26 Min.
20 >40
Die linksdrehenden optisch aktiven Isomeren der genannten Verfahrensprodukte sind den entsprechenden racemischen Verbindungen noch deutlich überlegen.
Vergleicht man die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I in der R Cyclops propyl, Cyclopentyl und 1,3-Dimethylbutyl-(D bedeutet, mit dem aus der Patentschrift 56 532 des Amtes Tür Erfindungs- und Patentwesen in Ost-Berlin bekannten 3-Cyclopentylamino-2-hydroxy-1 -(2-Cyciopentyioxy-phenoxy)-propan, so werden vergleicnbare Ergebnisse erzielt.
Versuchsbericht
Die nachstehenden erfindungsgemäßen Verbindungen C. D und E wurden mit der vorbekannten Verbindung F verglichen:
Verbindung C
I2-NH-<]
Verbindung D
0-CH2-CH-CH2-NH-^ j
Verbindung E
OH
CH3
0-CH2-CH -CH2-NH-CH
CH,
CH,
Verbindung F
^ \/\ O-CH.-CH-CH-NH
OH
Versuchsmethodik
Folgende Parameter wurden bei den Versuchstieren (Hund) erfaßt:
Elektrocardiogratnm,
Blutdruck, Druck in der linken Herzkammer (über einen Herzkatheter), Anstiegsteilheit dieses Druckes als Maß für die Kontraktilität (durch Differenzierung
des Druck-Signals in einem Differenzier-Rechner),
Blut-Durchfluß in einer peripheren Arterie (mit einem elektromagnetischen Flowmeter), Herzfrequenz (elektronisch aus dem
Elektrocardiogramm gezählt). '5
Die Dosierung der Substanzen erfolgte nach folgendem Schema (in mg/kg): 0,01; 0,02; 0,04; 0,08; 0,15; 0,3; 0,6; 1,0; 3,0; 6,0; 12,0.
Applikationsart: intravenös.
12
Zwischen den einzelnen Dosen wurden jeweils 0,1 y/kg Isopioterenol (l-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanol) i. v. injiziert.
Folgende Schwellen-Dosen wurden bestimmt:
1. Beginn der /i-Blockade (erste sichtbare Abnahme des Isoproterenol-Effektes, die sich zuerst an der Ventrikeldruck-Anstiegssteilheit dp/dt zeigte),
2. Vollständige Blockade des Isoproterenol-Effektes,
3. Beginn der ersten Nebenwirkungen (in der Regel Abnahme von dp/dt),
4. Exitus.
Der Dosis-Bereich zwischen dem Beginn der /f-Blokkade und dem Exitus wurde als therapeutische Breite gewertet.
Die erhaltenen Versuchsergebnisse sind in der Tabelle sowie in der dieser Tabelle entsprechenden graphischen Darstellung enthalten.
Verbindung
Abnahme der Kontraktilität ..
Beginn der /i-Blockade
Vollständige /J-Blockade
Exitus letalis
Therapeutische Breite
0,6 mg/kg
0,01 mg/kg
0,3 mg/kg
10 mg/kg
3 Zehnerpotenzen
0,01 mg/kg
0,01 mg/kg
0,6 mg/kg 4 mg/kg
2V2 Zehnerpotenzen 1 mg/kg
0,01 mg/kg
1 mg/kg
12 mg/kg
3 Zehnerpotenzen
0,15 mg/kg O^ mg/kg 1 mg/kg 3 mg/kg
1 Zehnerpotenz
C I
0,01		 Graphische Darstellung der Tabelle I
10		 τ
Beginn I I
0,1 t ig/kg
Verbindung D I
U		 , Nebenwirkung j
γ (Abnahme der Kontraktilität)
Hauptwirkung (/J-Blockade) vollständig
ι therapeutische Breite
Verbindung E I
,Beginn
I Nebenwirkung (Abnahme der Kontraktilität) -r
Hauptwirkung (/^Blockade) vollständig
,Beginn therapeutische Breite , .T
V^iUuiuUIlg I
jr 		1I
Γ· • Nebenwirkung I
(Abnahme der Kontraktähat)
Hauptwirkung (/»-Blockade) vollständig ^
therapeutische Breite
Verbindung F
0.01
O.I
mg kg
Nebenwirkung (Abnahme der Kontraktilität)
Hauptwirkung Beginn | ^-^—;———^ vollständig
Aus diesen Versuchsergebnissen lassen sich die nachstehenden Folgerungen ziehen:
1. Im Gegensatz zur Vergleichssubstanz (Verbindung F) beginnt bei den erfindungsgemäßen Substanzen (Verbindungen C, D, und E) die Nebenwirkung nicht schon in geringerer Dosis als die Hauptwirkung.
2. Die erfindungsgemäßen Substanzen (Verbindungen C, D und E) sind durchweg ungiftiger als die Vergleichssubstanz (Verbindung F).
3. Die erfindungsgemäßen Substanzen (Verbindungen C, D und E) sind trotz ihrer geringeren Toxizitat wesentlich stärkere /i-Biocker als die Vcigleichssubstanz (Verbindung F).
4. Aus den Punkten 2 und 3 resultiert eine wesentlich größere therapeutische Breite für die erfindungsgemäßen Substanzen (Verbindungen C, D und E) als für die Vergleichssubstanz (Verbindung F).
5. Bei den erfindungsgemäßen Substanzen (Verbindungen C, D und E) erfolgt die ^-Blockade nicht so abrupt wie bei der Vergleichssubstanz (Verbindung F), sondern erstreckt sich über einen größeren Dosis-Bereich und ist damit besser steuerbar.
Zusätzlich wurde noch der Vergleich der erfindungsgemäßen Substanz l-tert.-Butylamino-3-(2-cyclopentylphenoxy)-propan-2-ol (VerbindungA) mit der strukturell sehr nahe kommenden vorbekannten Substanz 1 - Cyclopentylamino - 3 - (2 - cyclopentyloxyphenoxy)-pTopan-2-ol (Verbindung F) hinsichtlich Wirkungsstärke und Wirkungsdauer durchgeführt.
Der Versuch ist am Hund im S-Athyt-5-<r-niethylbutyl) - barbitursäure - Narkose nach mehrfacher Gabe von 0,1 y/kg isoproterenol bis zur gleichmäßigen Wirkung auf Blutdruck-VentrikeMiuck, dp/dl (dp/dl = Ventrikeldruck-Anstiegssteilheit), Herzfrequenz, EKG und peripheral Blutfluß durchgeführt worden.
Ergebnis
1 m&'kgdeT vorbekannten Substanz (Verbindung F), i.v. injiziert, hemmen die Isoproterenol-Wirkung stark, blockieren sie jedoch im Gegensatz zu der ernndungsgemäßen Substanz (Verg A) (in gleicher Konzentration und Dosierung) nicht vollständig. Nach 2 Stunden besteht ein Wirk-Verhältnis von 7,5:1 zugunsten der erfindungsgemäBen Substanz (Verbindung A). d. h. die erfindungsgemäße Substanz (Verbindung A) ist zu diesem Zeitpunkt 7,5mal stärker wirksam als die vorbekannte Vergieichssuostanz (Ver- (/f-Blockade) therapeutische Breite
bindung F)- Verbindung F ist somit ein schwächer
und kürzer wirksamer /i-Blocker als Verbindung A.
Aus den vorstehenden Versuchsergebnissen geht
die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber der vorbekannten Vergleichsverbindung deutlich hervor.
Die Verfahrensprodukte können in Form der freien Bssen oder deren Salze oral in Form von Tabletten oder Dragees, gegebenenfalls vermischt mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen und/oder Stabilisatoren oder parenteral in Form von Lösungen in Ampullen verabreicht werden. Als Trägerstoffe für Tabletten kommen beispielsweise Milchzucker, Stärke,
Traganth und/oder Magnesiumstearat in Frage.
Für Injektionszwecke kommt etwa eine Dosierung von 2 bis 20 mg in Betracht, während die perorale Dosierung etwa zwischen 5 und ISO mg liegt; eine einzelne Tablette oder ein Dragee kann etwa 5 bis
50 mg Wirkstoff enthalten.
Beispiel 1
21,8g (0,1 Mol) 1.2-Epoxy-3-(2'-cyclopentylphenoxyVpropan vom Siedepunkt 113 bis II5° C
0,2 mm Hg (hergestellt aus 2-cyclopentylphenoI und Epichlorhydrin in Gegenwart von Alkali) werden in 250 ml Äthanol gelöst und unter Rühren tropfenweise mit 8,9 g (0,15 Mol) Isopropylamin versetzt. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei 6O0C gerührt
und anschließend das Lösungsmittel und "berschüssiges Isopropylamin abdestilliert. Der über das wäßrige Hydrochlorid gereinigte Rückstand kristallisiert nach dem Abdampfen des Äthers beim Anreiben oder Animpfen und ergibt nach dem Umkristallisieren aus
so η-Heptan l-lsopropylamino-2-hydroxy-3-(2'-cyclopentyl-phenoxy)-propan vom Schmelzpunkt 69 bis 70 C; Ausbeute 86%.
Aus der freien Base erhält man mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid. Es schmilzt nach dem
Umkristallisieren aus Methanol/Äther bei !39 bis 140°C.
in analoger Reaktion erhält man mit sec-Butylamin das 1 -see- Butylamino-2-hydroxy-3-(2'-cyclopentylphenoxy)-propan-hydrochlorid vom Schmelzpunkt
te 115 bis 116° C, mit tert.-Butylamin das l-tert.-Butyl amino-2-hydroxy-3-{2'-cyclopentyl-phenoxy>-propanhydrochlorid vom Schmelzpunkt 123 Ns 124" C. mit Cyciopropylamin das 1 - Cyclopropytommo - 2 - hydroxy - 3 - (2' - cyclopentyl - phenoxy) - propan - hydro-
chlorid vom Schmelzpunkt 131 bis 132° C mit Cyckv pentylamin das 1 - Cyclopentylamino - 2 - hydroxy-3 - (2' - cyclopentyl - phenoxy) - propan - hydrochlorid vom Schmelzpunkt 140 bis 141 C und mit Cycio-
hexylamin das 1 - Cyclohexylamine) - 2 - hydroxy-3 - (2' - cyclopentyl - phenoxy) - propan - hydrochlorid vom Schmelzpunkt 138 bis 139 C.
Beispiel 2
25.5 g (0,1 Mol) 1 -Chlor-2-hydroxy-3-(2'-cy<Mopentyl - phenoxy)-propan vom Siedepunkt !35°C/ 0.1 mm (hergestellt durch Umsetzung von 1,2-Epoxy-3-l?'-cyclopentyl-phenoxy)-propan mit Chlorwasserstoff), gelöst in 250 ml Äthanol, werden mit 17,7 g (0.3 Mol) Isopropylamin versetzt und 5 Stunden bei fiO C gerührt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und des Isopropylamin-Überschusses nimmt man den Rückstand in verdünnter Salzsäure auf, iithert aus und extrahiert aus der alkalisch gestellten, wäßrigen Lösung die Base mit Äther. Man erhält das Hydrochlorid von 1 - Isopropylamino - 2 - hydroxy-3-(2'-cyclopentyl-phenoxy)-propan, F. 130 bis 1400C; AusUute63°C.
Beispiel 3
4,8 g l-sec.-Butylamino-2-hydroxy-3-[2'-( 12-cyclopentenyl) - phenoxy] - propan - hydrochlorid werden in Methanol gelöst und in Gegenwart von Palladiummohr bei Raumtemperatur bis zur Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge hydriert. Nach dem Abtrennen des Katalysators und dem Abdampfen des Lösungsmittels bleibt l-sec.-Butylamino-2-hydroxy-3-(2'-cyclopentyl-phenoxy)-propan-hydrochlo- rid zurück, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Äther einen Schmelzpunkt von 115 bis 116° C hit; Ausbeute 92%.
In analoger Reaktion erhält man aus 1-tert-Butylamino-2-hydroxy-3-[2'-(, 12-cyclopentenyl)-phenoxy]- propan - hydrochlorid das 1 - tert. - Butylamino - 2 - hydroxy - 3 - (2' - cyclopentyl - phenoxy) - propan - hydrochlorid vom Schmelzpunkt 123 bis 124° C. L'urch Behandeln mit verdünnter Natronlauge erhalt man aus diesem Salz das (- l-1-Isopropylamino-2 - hydroxy - 3 - (2' - cyclopentyl - phenoxy) - propan, dessen Hydrochlorid nach dem Umkristallisieren aus Äthanol Äther bei 116 bis 117 C schmilzt und einen Drehwert von [n] - 27,4 [c = 1: Methanol) hat.
Beispiel 6
7,34 g (0,02 Mol) l-(N-lsopropyl-N-benzyl-amino)-2 - hydroxy - 3 - (2' - cyclopentyl - phenoxy) - propan. F. 69 bis. 70 C [hergestellt aus'l.2-Epoxy-3-(2'-cyclopentyi-phenoxyl-propan und N-isopropyl-N-benzylamin]. werden in Methanol gelöst, mit Chlorwasser-
stoff angesäuert und unter Atmosphiirendruck bei 65 C in Gegenwart von Palladium bis zur Aufnahme der berechneten Wasseistoffmenge hydriert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels aus der filtrierten Lösung erstarrt der Rückstand kristallin. Das so
erhaltr.ne l-Isopropylamino-2-hydrox>-3-(2'-cyclopentyl-phenoxy (-propan-hydrochlorid schmilzt bei 139 bis 140 C (aus Methanol Äther); Ausbeute 89%.
Beispiel 4
4 g (-)-1 -Isopropylamino-2-bydroxy-3-[2'-(. 12-cyclopentenyl) - phenoxy] - propan - hydrochlorid vom Schmelzpunkt 104 bis 1050C und einem Drehwert von [α]ί : — 44,4° (c = 1,0, Methanol) werden in Methanol mit Palladiummohr bis zur Aufnahme der theoretisch berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels verbleibt als Rückstand (—) -1 - Isopropylamino - 2 - hydroxy-3 - (T - cyclopentyl - phenoxy) - propan - hydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Äther einen Schmelzpunkt von 116 bis 117° C und einen Dreh wert von [α]?: -27,6° (c = 1,0; Methanol) hat; Ausbeute 95%.
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 15,2 g 1-Isopropylamin o-2 - hydroxy - 3 - (2' - cyclopentyl - phenoxy) - propan in 75 ml Essigsäureäthylester fügt man eine Lösung von 8,25 g d-{—^Mandelsäure in 75 ml Essigsäureäthylester und saugt nach eintägigem Stehen die ausgeschiedenen Kristalle ab. Man erhält 10,9 g (-)-1 - Isopropylamino-2-hydroxy-3-(2'-cyclopentylphenoxy)-propan-D-( — )-mandelat, das nach dem 6s Umkristallisieren einen Schmelzpunkt von 133 bis
1340C hat und einen Drehwert von [α]? - 53,2°
{c= I; Methanol) zeigt; Ausbeute 57%.
Beispiel 7
6,06g (0,02 Mol) 3-Isopropyl-5-(2'-cyclopentylphenoxy- methyl) - oxazolidone 2), F. 106 bis 107 C [hergestellt durch Cyclisierung von 1 - (N - Carbomethoxy-N-isopropylamino)-2-hydroxy-3-(2'-cyclo- pentyl - phenoxy) - propan], werden mit 5 g feingepulverter NaOH vermischt und 10 Minuten auf 1500C erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird in Wasser aufgenommen, mit verd. Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und ausgeäthert. Nach Zugabe von methanolischer Salzsäure zu dem getrockneten Ätherextrakt fällt das 1 -Isopropylamino-2-hydroxy-3-(2'-cyclopentylphenoxy) - propan - hydrochlorid kristallin aus. Die Mischschmelzpunktsprobe bestätigt die Identität dieser Substanz mit einem auf anderem Wege erhaltenen Präparat; Ausbeute 71%.
Beispiel 8
23,5 g (0,1 Mol) l-Amino-2-hydroxy-3-(2'-cyclopentyl-phenoxy)-propan F. 74 bis 75eC [hergestellt aus 1,2 - Epoxy - 3 - (2' - cyclopentyl - phenoxy) - propan und Ammoniak], werden in 100 ml Aceton gelöst und in Gegenwart von Platindioxyd bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck bis zur Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge hydriert. Die filtrierte Reaktionslösung wird eingeengt. Aus dem Rückstand erhält man mit ätherischer Salzsäure 1 - Isopropylamino - 2 - hydroxy - 3 - (2' - cyclopentylphenoxy) - propan - hydrochlorid, das bei ί 39 bis 1400C schmilzt; Ausbeute 65%.
Beispiel 9
Zu einer Lösung von 47,4 g l-terL-Butylamino-2 - hydroxy - 3 - {2' - cyclopentyl - phenoxy) - propan in 90 ml Isopropanol fügt man eine Lösung von 24,5 g D-(-)-Mandelsäure in 90 ml Isopropanol und saugt nach mehrtägigem Stehen die ausgeschiedenen Kristalle ab. Man erhält 27,9 g (-)-l -terL-Butylamino-2 - hydroxy - 3 - (2' - cyclopentyl - phenoxy) - propan-D-(-)-mandelat, das nach dem Umkristallisieren
309536/518
5 lO
133 bis - 50.7
aus Isopropanol einen Schmelzpunkt von 134 C hai und einen Drehwerl von |_"1 U= 1: Methanol) besitzt; Ausbeute 60%.
Durch Behandeln mit verd. Natronlauge erhält man aus diesem Salz das ( - )-l-ter'.-Butyhmiiu>- ■> hydroxy - 3 - <2' " tyclopcntyl - phenoxy) - propan. ,iJssen Hvdrochlond nach dem Umkristallisieren aus Methanol Äther bei 92 bis 93 C schmilz! und einen onM - 24,6 <r = 1: Methanol, /„gt;
Ausbeute H4"u.

Claims (2)

  1. I 668
    Patentansprüche:
    I. Racemische und optisch aktive basisch substituierte Cyclopentylphenolüther der allgemeinen > Formel I
    — CH2-CH-(
    OH
    (I)
    in der R einem verzweigten aliphatischen oder einen cycloalipbatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der basisch substituierten Cyclopentylphenoläther nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    a) das Epoxyd der Formel II
    0 — CH2 — CH -
    CH,
    (ID
    mit einem Amin der allgemeinen Formel III
    H2N-R (III)
    in der R die obige Bedeutung hat, umsetzt oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
    40
    in der X ein Halogenatom, den Schwefelsäure- oder einen Sulfonsäurerest bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel III umsetzt oder
    c) das Amin der Formel V
    CH2 — CH — CH2 — NH2
    OH (V)
    0-CH2-CH- CH2-X
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
    X-R
    (VI)
    55
    in der X und R die obige Bedeutung haben, umsetzt oder
    d) das Amin der Formel V oder VII
    0 — CH2 — C — CH2 — NH2
    Il
    O (VII)
    mit geeigneten Ketonen umsetzt und das Konden-
    saiioii!»produki in staiu nascendi oder anschließend reduziert oder
    e) ein Keton der allgemeinen Formel VlU
    H >
    O — CH, — C — CH2 — NH — R
    .A O (Viiii
    in der R die obig.; Bedeutung hat. reduziert oder Γ) eine Verbindung der allgemeinen Formel IX
    O -CH, — CH — CH,
    N —R
    (IXl
    in der R die obige Bedeutung hat und Z eii.e Carbonylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe, ein oder zwei niedere Alkylrcste substituierte Methylengruppe darstellt, hydrolysiert oder g) das Cyclopentylphenol der Formel X
    (X)
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI X-CH2-CH-CH2-NH-R (XI) OH
    in der X und R die obige Bedeutung haben, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt oder
    h) in einer Verbindung der allgemeinen Formel XII
    CH2 — CH — CH2 — N — R OR, R2 (XII)
    in der R die obige Bedeutung hat, R1 Wasserstoff, einen Acylrest oder den Benzylrest und R2 Wasserstoff oder den Benzylrest bedeutet, R1 und R2 jedoch nicht beide gleichzeitig Für Wasserstoff stehen können, die Benzylgruppen durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Edelmetallen abspaltet und/oder die Acylgruppe hydrolysiert öder
    i) einen racemischen oder optisch aktiven Cyclopentenylphenoläther der allgemeinen Formel XIII
    O — CF2 — CH — CH2 — NH — R
    OH
    (XIII)
    in der R die obige Bedeutung hat, katalytisch, zweckmäßig in Gegenwart von Raney-Nickel,
    I 668
    Platin oder Palladium, hydrier! und gegebenenfalls die erhaltenen basischen Verbindungen in üblicher Weise mit optisch aktiven Säuren umset/i. aus den erhaltenen Salzen die tiplisch aktiven Basen in Freiheit setzt und d^e racemischen oder optisch aktiven Basen in an sich bekannter Weise in Salze mit physiologisch vertraulichen Säuren überführt.
    d) das Amin der Formel V oder VlI
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