DE1695716B2 - 5,11-Dihydrodibenz eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu -1,4-oxazepin-5-carboxamide - Google Patents

5,11-Dihydrodibenz eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu -1,4-oxazepin-5-carboxamide

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Description

(ID
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit Ammoniak in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln, bei Temperaturen von 20 bis 1500C in einem verschlossenen Reaktionsgefäß umsetzt.
3. Arzneipräparat, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 sowie üblichen Trägerstoffen, Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
40
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen tier allgemeinen Formel 11 können in an sich bekannter Weise durch Umsetzen der entsprechenden, in 5-Stcllung unsubstituicrtcn Verbindung der allgefncinen Formel III
R (IV)
-X H2N-^
(VI)
R (VII)
R (HD
mit Phosgen in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol oder Tetrachlorkohlenstoff, hergestellt werden. Die Verbindung der allgemeinen Formel III wird in Jin sich bekannter Weise nach folgendem Reaktions-■L'hcma hergestellt:
1-CH1X
+ R
Y- x
- OH
NO1
worin X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet und R die angegebene Bedeutung hat.
50 In der ersten Stufe des Verfahrens wird das o-Halo-R (H]) benzylhalogenid mit dem o-Nilrophcnol in Gegen
wart einer Base, wie Natriumhydroxyd, zum entsprechenden o-Halogcnbcnzyl-o-nitrophenyläthcrflV) umgesetzt. Die Nitrogruppe wird sodann zur Aminogruppe reduziert. Das erhaltene Anilinderivat (V) wird mit Ameisensäure zum entsprechenden 2-(o-Halogcnbenzyloxy)-formanilid (VI) umgesetzt, das durch Behandlung mit einer Base, wie Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, in einem Lösungsmittel, wie N.N-Dimelhylformamid.N.N-Dimethylacclamidoder Nitrobenzol, bei erhöhter Temperatur zum 5-Formyl-5,1 l-dihydrodibenz[b,e]-1.4-oxazcpin (VII) cyclisiert und durch Behandlung mit einer Base, wie Natronlauge, bei erhöhter Temperatur zum 5,1 1-Dihydrodibcnz[ b,e]-l,4-oxazepin (III) hydrolysiert wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind wertvolle Arzneisloffe, die zur Behandlung von Epilepsie (Grand mal), epileptischen AnPaIIeH (Petit mal).
aeitweiliger Gehirnlappenepilepsie und Trigeminus-Neuralgien verwendbar sind. Dies haben folgende Versuche mit 7-Chlor-5,l l-dihydrodibenz[b,e]- |,4-oxazepin-5-carboxamid (Verbindung A) und 5H-Dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid (»Carbamazepin«)*)
IO
NH2
Verbindung A
C = O
NH2
»Carbamazepin«
*l Von der WHO vorgeschlagener Frcinamc.
craebcn.
1.1. Antikonvulsivischc Wirkung
Die zu untersuchenden Verbindungen werden in verschiedenen Dosen als Agar-Suspcnsionen an Gruppen von jeweils 5 Mäusen oral verabfolgt. Nach 1 Stunde werden die Mäuse einem maximalen Elektroschock (MES) ausgesetzt bzw. mit einer letalen Dosis Von Pentamethylentetrazol behandelt.
Heide Verbindungen sind zur Behandlung von elektroschockinduzierten Slrcckmuskel-Slarrkrampfanfällen eher geeignet als zum Schutz gegen die entsprechenden »Penlamcthylentelrazol«- induzierten Symptome. Im Pcntamcthylcntetrazol-Vcrsuch werden bei Verabfolgung von bis zu 300 mg/kg höchstens etwa 40% der Mäuse wirksam geschützt.
Bei 4 Elektroschockexperimenten liegt die ED50 der Verbindung A bei 11,5 bis 25,0 mg/kg, während sie bei »Carbamazepin« bei 20 bis 42,0 mg/kg liegt. In allen 4 Versuchen erweist sich die Verbindung A als »wirksamer.
Zur Bestimmung der Wirkungs- und Schutzdaucr "werden die Verbindungen in Elektroschockexpcrimenlcn in Dosen von 25 und 50 mg kg eingesetzt. Der Versuch mit 25 mg/kg wird mit Gruppen von je 5 Mäusen, der Versuch mit 50 mg/kg mit Gruppen von je 10 Mäusen durchgeführt. Man verabreicht die Verbindungen oral als Agar-Suspensionen und behandelt verschiedene Mäusegruppen in verschiedenen Zeitabsländen nach der Verabfolgung mit Elcklro-•chocks. Wenn die Ergebnisse graphisch dargestellt Werden, ergibt sich folgendes:
Die Verbindung A zeigt bei einer Dosis von 25 mg kg eine gegenüber »Carbamazepin« überlegene Wirkung. Ein Vergleich der Wirkungsdauer ist nicht möglich, da »Carbamazepin« bei dieser Dosis keine 100%ige Schutzwirkung entfaltet. Bei einer Dosis von 50 mg kg ist die Schutzdauer beider Verbindungen miteinander vergleichbar; hierbei ist zusätzlich zu beachten, daß die Verbindungen bei oraler Verabfolgung schnell absorbiert werden, und noch nach 4 Stunden eine anticonvulsivische Wirkung nachweisbar ist.
1.2. Antidepressive Wirkung
Nach der von G. V. G ο d d a r d in »Nature«, Bd. 214 (1967), S. 1020 bis 1021, beschriebenen Methode wird der Mandelkern im Hirn von Ratten über implantierte Elektroden durch Schwachstrom-Sinusimpulse (täglich 1 Minute mit 50 μΑ) stimuliert. Die ersten Behandlungen haben keine Anfälle zur Folge, jedoch treten nach einigen Tagen bilaterale klonische Zuckungen während der Behandlung auf. Sofort nach Auftreten der Anfälle wird der Strom abgeschaltet. Innerhalb von 4 Wochen führt eine Stimulierung von 5 bis 12 Sekunden zu 45 bis 75 Sekunden dauernden Anfällen.
Zur Bestimmung der antidepressiven Aktivität wird zunächst in zwei Kontrollversuchen die Anfalldauer ermittelt. Sind die erzielten Werte konsistent, so wird der Mittelwert aus zwei Ergebnissen als Bezugswerl genommen. Man verabfolgt hierauf die Testverbindungen intraperitoneal und stimuliert die Ratten 15 bzw. 30 Minuten nach der Applikation unter denselben Bedingungen wie die Kontrolltiere. Die Anfalldaucr nach Verabfolgung der Testverbindungen wird in Prozent des Bezugswerts ausgedrückt.
Um die Anfalldauer auf 50% zu senken, sind 6,7 mg/kg »Carbamazepin« erforderlich, während derselbe Effekt mit nur 2,2 mg kg der erfindungsgemäßen Verbindung erzielbar ist.
In einem weiteren Versuch werden die Nachentladungen im limbischen System von Katzen studiert, denen das Hirn entfernt worden war. Man stimuliert den basolateralen Mandelkern 5 Sekunden mit einem 75-Hz-Hochfrequenzimpuls und registriert die Elcktroencephalogramm-Nachentladungen im Hippocampus. Nach intravenöser Verabfolgung der Testverbindungen wird die Nachentladungsdauer gemessen.
Während 10 mg/kg »Carbamazepin« erforderlich sind, um die Entladungsdauer auf 50% zu senken, tritt derselbe Effekt bereits bei 5 mg/kg der Verbindung A ein. Bei einer Dosis von 15 mg/kg werden die Nachcntladungen von beiden Verbindungen vollständig unterdrückt.
2. Akute Toxizilät
Versuchs
tier
Appli- Verbindung A
kation
Carbamazepin
Ratte i. p. 0/10 Todesfälle; LD50= 158 mg. kg
1200 mg/kg
Maus p. o. 3/10 Todesfälle; LD5n = 1120 mg kg
1800 mg/kg
In allen Tests, die einen direkten Vergleich zulassen, is*, die Verbindung A weniger toxisch als »Carbamazepin«. Während z. B. bei inlraperitonealer Vcrabfolgung von »Carbamazepin« die LD50 zu 158 mg/kg ermittelt wird, kann die LD50 der Verbindung A nicht bestimmt werden, da selbst bei einer Dosis von 1200 mg/kg keine von 10 Ratten stirbt. Höhere Dosen lassen sich nicht anwenden da derartig konzentrierte Arzneimittelsuspensionen für die Injektion mit Hilfe
einer hypodermalen Nadel zu viskos sind. Ähnliche Ergebnisse werden bei der oralen Verabfolgung an Mäuse erzielt. Die LD50 für »Carbamazepin« liegt bei 1120 mg/kg; die LD59 für die Verbindung A läßt sich nicht ermitteln, da bei der höchsten praktikablen Dosierung von 1800 mg/kg nur 3 von 10 Mäusen sterben.
Bevorzugte Verbindung der allgemeinen Formel I ist 7-Chlor-5,l l-dihydrodibenz[b,e]-l,4-oxazepin-5-carboxamid.
Die Salze können sich von anorganischen Säuren, wie HalogenwasserstofTsäuren, z. B. Salzsäure und BromwasserstofFsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure sowie organischen Säuren, wie Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Malonsäure, Essigsäure und Bernsteinsäure, ableiten.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Raumtemperatur stehengelassen. Die Toluoilösung wird dekantiert, gekühlt, mit 120 ml einer 2,9 n-Lösung von Ammoniak in Äthanol versetzt und in einem Bombenrohr 18 Stunden auf 100" C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Äthanol-Toluollösung dekantiert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Benzol zum Sieden erhitzt und die Benzollösung auf eine Säule mit aktiviertem Aluminiumoxyd gegeben. Die Säule wird
ίο zuerst mit Benzol, dann mit Isopropano! eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Der feste Rückstand wird erneut an Aluminiumoxyd Chromatographien. Als Laufmittel wird zunächst Benzol und dann Isopropanol verwendet. Das Eluat wird eingedampft. Es wird
das 5.1 l-DihydrodibenzCKel-l^-oxazepin-S-carboxamid, Fp. 201 bis 203"C erhalten.
Beispiel I
5,1 l-Dihydrodibenz[b,e]-l,4-oxa7epin-5-carboxamid
Eine Lösung von 8,2 g 5,11-Dihydrodibenz[b,e]-1.4-oxazepin in 2,8 g wasserfreiem Pyridin und 80 ml wasserfreiem Toluol wird auf — 100C gekühlt und tropfenweise mit 47 ml einer 15%igen Lösung von Phosgen in wasserfreiem Toluol versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei —10 C, dann 4 Stunden bei 00C und darauf 15 Stunden bei
Beispiel 2
7-Chlor-5,l l-dihydrodibenz[b,e]-1.4-oxazepin-5-carboxamid
Durch Ersatz des 5,11-Dihydrodibenzoxazepins im Beispiel 1 durch8,2g7-Chlor-5,l l-dihydrodibenz[b,e]-1,4-oxazepin wird 7-Chlor-5,I l-dihydrodiben/.[b.ejl,4-oxazepin-5-carboxamid, Fp. 191 bis 193 C erhalten.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. 5,11 - Dihydrodibenz[b,e] - 1,4 - oxazepin-5-carboxamide der allgemeinen Formel I
CONH,
(I)
in der R ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet, und deren Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
20 COCl
DE19671695716 1966-04-29 1967-04-29 5,11-Dihydrodibenz eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu -1,4-oxazepin-5-carboxamide Expired DE1695716C3 (de)

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US54619366A 1966-04-29 1966-04-29
US54619366 1966-04-29
DES0109683 1967-04-29
US78339068A 1968-12-12 1968-12-12

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DE1695716A1 DE1695716A1 (de) 1972-03-02
DE1695716B2 true DE1695716B2 (de) 1975-07-03
DE1695716C3 DE1695716C3 (de) 1976-02-19

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US3565913A (en) 1971-02-23
DK137675B (da) 1978-04-17
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