DE1695929C3

DE1695929C3 - 1 ^-Dihydro-1 -hydroxy^-imino^-amino-6-methylpyrimidine sowie ein Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1695929C3
Application number: DE1695929A
Authority: DE
Inventors: William Crawford Kalamazoo Anthony; Joseph John Portage Ursprung
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1966-02-21
Filing date: 1967-02-18
Publication date: 1978-08-31
Also published as: DE1795815B1; NL6702626A; DE1695929B2; IL27364A; GR34299B; ES337096A1; FR6503M; FR1513739A; DE1695929A1; US3464987A; CH495362A; BE694389A; NL153543B; DE1795815C2

Description

in der entweder Ri einen Methyl- oder Allylrest und R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet oder Ri und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexahydroazepino- oder Morpholinogruppe bedeuten und R₃ ein Wasserstoffatom oder Bromatom oder eine Methylgruppe bedeutet sowie deren Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen <dles Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Pyrimidin der allgemeinen Formel VIl

(VIl)

worin R3 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, X Fluor, Chlor oder Brom und η eine Zahl zwischen 0 bis 3 bedeuten, mit einer Perbenzoesäure bei einer Temperatur unterhalb von 5O⁰C umsetzt, die dabei entstehende Verbindung der allgemeinen Formel VI dabei entstehende Verbindung in ein Säureadditionssalz überführt

Die Erfindung betrifft 1 ^-Dihydro- l-hydroxy-2-imino-4-amino-6-methylpyrimidine der allgemeinen Formel I

in der entweder Ri einen Methyl- oder Allylrest und R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet oder Ri und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexahydroazepino- oder Morpholinogruppe bedeuten und R₃ ein Wasserstoffoder Bromatom oder eine Methylgruppe bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze.

Die obige Bezifferung des Pyrimidinkerns wird im folgenden für die Bezeichnung der verschiedenen Verbindungen ausschließlich angewendet.

Die erfindungsgemäßen 1-Hydroxypyrimidine können auch noch durch andere Formeln als die oben angegebene Formel I dargestellt werden, wie beispielsweise:

H₂N I CH₁

YY

T R₃

/N\ R₁ R₂

OH HN j CH₁

(VI)

worin R₃, X und η vorstehende Bedeutung haben, mit einem Amin der Formel

worin Ri und R₂ vorstehende Bedeutung haben, wenn Rj Brom ist, in einem Temperaturbereich von 25'C bis 100⁰C und wenn Ri ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest ist in einem Temperaturbereich von ca. 100 bis 200⁰C umsetzt und gegebenenfalls die Die Verbindungen der Formeln Ii und I₂ sind mit den Verbindungen der Formel I tautomer. Der Einfachheit halber wird im folgenden nur auf die Formel 1 Bezug genommen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind jedoch wahrscheinlich Mischungen der tautomeren Formen, wobei ihre Zusammensetzung von verschiedenen Faktoren, wie der Art von Ri, R₂ und R₃ sowie der Umgebung, abhängen. In manchen Fällen kann die eine oder andere Form überwiegen.

Die 1-Hydroxypyrimidine der Formel 1 sind Amine und kommen entweder in der nicht protonierten oder freien Basenform oder in der protonierten oder Säureadditionsform, je nach pH-Wert der Umgebung,

vor. Sie bilden stabile einfache oder doppelte Säureadditionssalze, wenn sie mit geeigneten Säuren neutralisiert werden, z. E. mit Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-, Essig-, Benzoe-, Salicyl-, Glykol-, Bernstein-, Nikotin-, Wein-, Malein-, Apfel-, Pamoe-, Methansulfon-, Cyclohexansulfon-, Pikrin- oder Milchsäure. Diese Säureadditionssalze sind für die Qualitätssteigerung oder Reinigung der freien Basen wertvoll. Die freien Basen sind als Säureakzeptor bei der Neutralisation unerwünschter Säure oder bei der Absorption von Säuren, wie sie bei chemischen Reaktionen, beispielsweise bei Dehydrohalogenierungsreaktionen, bei welchen Wasserstoff und Chlor, Brom oder Jod von benachbarten Kohlenstoffatomen entfernt werden, gebildet werden, nützlich.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen bilden mit Fluokieselsäure Salze, die gemäß US-PS 19 15 334 und 20 75 359 als Mottenschutzmittel verwendbar sind. Sie bilden auch Salze mit Thiocyansäure, welche mit Formaldehyd zu harzartigen Stoffen, die nach den US-PS 24 25 320 und 26 06 155 als Antibeizmittel anwendbar sind, kondensiert werden können.

Die erfindungsgemäßen 1-Hydroxypyrimidine bilden auch Salze mit Penicillinen. Diese Salze haben Löslichkeitseigenschaften, die sie bei der Isolierung und Reinigung von Penicillinen, insbesondere Benzylpenicillin, wertvoll machen. Diese Salze können entweder durch Neutralisation der freien Base einer Verbindung der Formel I mit der freien Säure eines Penicillins oder durch metathetischen Austausch des Anions eines Säureadditionssalzes, z. B. des Chloridions eines Hyd roch lor ids, mit dem Anion eines Penicillins, hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen 1-Hydroxypyrimidine bilden bei Behandlung mit Acylierungsmitteln, zum Beispiel Carbonsäureanhydriden oder Carbonsäurechloriden, N-Acylderivate von Carbonsäuren. Diese N-Acylderivate können einzelne Verbindungen oder Gemische von Verbindungen sein, je nach Art des 1-Hydroxypyrimidins, des Acylierungsmittels und den Reaktionsbedingungen. N-Acylucrivate, die aus 1-Hydroxypyrimidinen aus Formel I erhalten werden, können durch die folgende Formel dargestellt werden:

(II)

R₂

worin Ri, R2 und Rj wie oben definiert sind und Y der Acylrest einer Carbonsäure ist.

Die N-Acylderivate der Dihydropyrimidine der Formel Il können durch andere Formeln dargestellt werden. Wie die Verbindungen der Formel I sind die N-Acylderivate der Formel Il wahrscheinlich Mischungen tautomerer Formen, wobei die Zusammensetzung von verschiedenen Faktoren, wie der Art der Substituenten und der Acylreste sowie der Umgebung, abhängen. In einigen Fällen kann die eine oder die andere Form überwiegen. Der Einfachheit halber wird die Formel Il verwendet, wobei die anderen tautomeren Formen nicht ausgeschlossen werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I

und deren Säureadditionssalze besitzen pharmakologische Wirksamkeit Sie sind beispielsweise bei Vögeln und Säugetieren, sowie auch bei Menschen, oral und parenteral als antihypertensive Mittel, die vasodilatorisehe Wirksamkeit besitzen, wirksam und sie sind wertvoll als blutdrucksenkende Mittel und zur Behandlung des Schocks.

Die Verbindungen der Formel I werden nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:

Η,Ν

H,N

worin Ri und R2 wie oben definiert sind, Rb Wasserstoff oder Methyl, Z Brom, R3 Wasserstoff, Methyl oder Brom, X Fluor, Chlor oder Brom und η eine Zahl von 0 bis 3 bedeuten.

Die Ausgangsverbindungen der Formel III können, soweit sie nicht bekannt sind, nach bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise nach der Methode, die von Braker et al„ J. Am. Chem. Soa, 69, 3072 (1947), beschrieben wurde.

Die erfindungsgemäßen 1,2-Dihydro-l-hydroxypyrimidine der Formel I werden durch Mischen einer Verbindung der Formel

HN

(VI)

worin R₁, X und η wie oben definiert sind, mit einem

Amin der Formel

ebie? Phenols der Formel

R₁

R₂

worin Ri und R2 wie oben definiert ist, hergestellt Die Phenoxygruppe der Verbindung der Formel VI wird durch Gruppe

N
R₁ R₂

(Reaktion 4) ersetzt

Die l^-Dihydro-l-hydroxy-4-phenoxypyrimidine der Formel VI werden durch Mischen eines Pyrimidins einer der Formeln

H₂N

(IV)

(V)

worin X, n, Z und Rt wie oben definiert sind, mit einer Percarbonsäure (Reaktion 3) hergestellt Bevorzugte Verbindungen für diese Reaktion sind Perbenzoesäuren der Formel

CO₃H

(XH)

worin W Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy oder die Nitrogruppe und n\ eine Zahl von O bis 5 bedeuten. Für diese Oxydation können jedoch auch andere Percarbonsäuren verwendet werden. Beispiele hierfür sind Perameisensäure, Peressigsäure, Perpropionsäure, Perbuttersäure, Perphthalsäure und Perkampfersäure.

Pyrimidine der Formel IV werden durch Mischen eines Pyrimidins der Formel

H,N

CH,

(III)

worin Ri, wie oben definiert ist, mit einem Phenoxidsalz worin X und π wie oben definiert sind (Reaktion 1), hergestellt

Die 1,2-Dihydro-l-hydroxypyrimidir.e der Formel 1, worin R3 Brom ist werden durch die folgende Reaktionsfolge hergestellt:

III (mit R₄, = Wasserstoff)
= Wasserstoff) —@—> V

IV (mit R„ VI (mit R₃ = Brom) und worin X, Z und η wie oben definiert sind.

Geeignete Percarbonsäuren für die Umwandlung (Reaktion 3) der Pyrimidine der Formel V in 1 ^-Dihydro-1-hydroxypyrimidine der Formel VI sind diejenigen, die oben als geeignete Umwandlungsmittei für Pyrimidine der Formel IV (worin R₆ Methyl oder Wasserstoff ist) in 1,2-Dihydro-l-hydroxypyrimidine der Formel VI (worin R3 Methyl oder Wasserstoff ist) aufgezählt sind. Besonders geeignet für diesen Zweck sind die obenerwähnten Perbenzoesäuren der Formel XII. Geeignete Bromierungsmittel für die Umwandlung der Verbindungen der Formel IV (mit Re = Wasserstoff) zu Verbindungen der Formel V sind Brom und die sogenannten positiven Brom verbindungen (Reaktion 2).

Der Ausdruck »positive Bromverbindung« bedeutet — wenn er in dieser Beschreibung gebraucht wird — organische oder anorganische Verbindungen, die Brom mit der Oxidationsstufe +1 enthalten. Solche Verbindungen enthalten üblicherweise ein Bromatom, das an ein anderes Atom, üblicherweise Sauerstoff oder Stickstoff, in einer anorganischen oder organischen Verbindung gebunden ist und zwar durch eine polare kovalente Bindung, in der das Halogenatom das positive Ende eines Dipols bildet Beispiele für anorganische positives Brom enthaltende Verbindungen sind die unterbromige Säure, und die Hypobromite, z. B. Lithium-, Natrium-, Kalium- und Calciumhypobromit Beispiele für organische positives Brom enthaltende Verbindungen sind Ester der unterbromigen Säure, z. B.

tert-Butylhypobromit, N-Bromamide, z. B. N-Bromacetamid, N-Brombenzamid, N.p-Dibromacetanilid, N-Brom-p-nitroacetanilid und N-Brombenzolsulfonamid; N-Bromimide, z. B. N-Bromsuccinimid und N-Bromphthalimid und andere N-Bromverbindungen,

z. B. N-Bromhydantoin oder l.S-Dibrom-S.S-dimethylhydantoin. Diese Bromierungen werden nach Methoden, die für die Bromierung von Diaminopyrimidinen bekannt sind, durchgeführt. Vergleiche zum Beispiel Brown, »The Pyrimidines«, Interscience Publishers, New York, S. 169 (1962), und P h i 11 i ρ s et al, J. Am. Chem.Soc, 74,3922 (1952).

Die Reaktion 1 zwischen einem 4-Chlorpyrimidin der Formel HI und einem Phenoxidsalz eines Phenols der Formel XIII wird durch Erhitzen einer Mischung des Pyrimidins und des Salzes in einem Temperaturbereich von zirka 100 bis zirka 200° C, vorzugsweise im Temperaturbereich zwischen zirka 140 und 180° C durchgeführt, bis die gewünschte Austauschreaktion stattgefunden hat. Üblicherweise reicht eine Reaktions-

t,5 zeit von zirka 10 Stunden aus, wobei üblicherweise bei höherer Temperatur, z. B. 180°C, geringere Reaktionszeiten erforderlich sind als bei niedrigeren Temperaturen, z. B. 140° C.

Alkalimetallphenoxide, insbesondere Natrium- oder Kaliumphenoxide, werden bevorzugt, obwohl Phenoxide anderer Metalle, z. B. Magnesium, Calcium oder Aluminium, verwendet werden können. Zur Reaktion mit einem Mol 4-Chlorpyrimidin ist ein Mol des Phenoxidsalzes erforderlich und üblicherweise besteht kein Grund, andere als diese molaren Verhältnisse zu verwenden. Es ist jedoch vorteilhaft, das Phenoxidsalz und das 4-Chlorpyrimidin in Gegenwart von zirka 1 bis 10 oder mehr Molen des Phenols, das dem Phenoxidsalz entspricht, zu erhitzen. Das Phenol dient dann als Verdünnungsmittel und es kann außerdem als Quelle für das Phenoxidsalz dienen. Im letztgenannten Fall wird ein Mol eines Metallhydroxyds, das dem gewünschten Metallphenoxidsalz entspricht, zum Beispiel Natrium- oder Kaliumhydroxid zu einer solchen Menge an Phenol der Formel XIII, die ausreicht, die gewünschte Menge des Phenoxidsalzes herzustellen und genügend übrig zu lassen, um als Verdünnungsmittel zu dienen, hinzugefügt.

Zur Herstellung der Mischung des Phenoxidsalzes mit dem Phenolverdünnungsmittel ist es häufig vorteilhaft, das Metallhydroxyd in fester Form hinzuzufügen und dann das Wasser durch Erhitzen auf zirka 100⁰C zu entfernen. Das Chlorpyrimidin wird dann zu der Phenoxyd-Phenol-Mischung hinzugefügt.

Wahlweise wird das Chlorpyrimidin, das Metallhydroxyd und genügend Phenol, um das Phenoxyd zu bilden und als Verdünnungsmittel zu dienen, vermischt und dann erhitzt

An Stelle des oder zusätzlich zu dem Phenolverdünnungsmittel kann ein anderes inertes, flüssiges Verdünnungsmittel, z. B. Dimethylformamid, als Hilfsmittel zur Ausbildung einer geeigneten, beweglichen Reaktionsmischung verwendet werden.

Das gewünschte 4-Phenoxypyrimidin der Formel IV kann aus der Reaktionsmischung nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Zugabe einer solchen Menge an Alkalimetallhydroxydlösung, die ausreicht, das Phenol-Verdünnungsmittel, falls ein solches verwendet wird, aufzulösen, mit nachfolgender Abtrennung der gewünschten Produkte durch Filtration oder Zentrifugation, hergestellt werden. Das Phenoxypyrimidin kann dann, falls gewünscht, nach üblichen Methoden, zum Beispiel durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder einer geeigneten Mischung von Lösungsmitteln, gereinigt werden.

Die Reaktion 3 zwischen einem 4-Phenoxypyrimidin der Formeln IV oder V und einer Percarbonsäure zur Herstellungeines 1 ^-Dihydro-1-hydroxy-4-phenoxypyrimidins der Formel VI wird ausgeführt, indem die beiden Reaktionsteilnehmer, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten, flüssigen Verdünnungsmittels, vermischt werden. Obgleich — wie oben erwähnt — ganz allgemein Percarbonsäuren für diese Oxydation verwendet werden können, werden vorzugsweise Perbenzoesäuren der Formel XII verwendet- Säuren der Formel XII können, soweit sie nicht bekannt sind, nach bekannten Methoden hergestellt werden. Vergleiche beispielsweise Braun, Organic Syntheses, Coll eo VoL I, Z AufL, 431 (1941), und Silbert et al, J. Org. Chem., 27,1336 (1962). Wenn in der Formel XII m 2 oder mehr ist, dann können die W gleich sein, oder sie können verschieden voneinander sein. Beispiele für Halogen sind Fluor, Chlor, Brom und Jod Beispiele für niedriges Alkyl sind Methyl, ÄthyL Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und deren Isomeren. Beispiele für niedriges Alkoxy sind Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy und deren Isomeren. Beispiele für oxydierende Säuren der Formel XII sind Perbenzoe-, o-, m- und p-Chlor- und Bromperbenzoe-, 3,5-Dichlorperbenzoe-, 2,3,5,6-Tetrachlorperbenzoe-, 4-Methylperbenzoe-, 3,4-Dimethylperbenzoe-, Pentamethylperbenzoe-, o-, m- und p-Methoxyperbenzoe; 3-Nitroperbenzoe-, 2,4-Dinitroperbenzoe-, 3-Chlor-4-methoxyperbenzoe- und 3-Chlor-4-nitroperbenzoesäure.

Bei der Ausführung der Reaktion zwischen einem Pyrimidin der Formel IV oder V und einer Perbenzoesäure der Formel XII werden vorteilhafterweise die beiden Reaktionsteilnehmer bei einer Temperatur von unterhalb 50⁰C, vorzugsweise zwischen —10 und + 10⁰C, obwohl höhere oder niedrigere Temperaturen ebenfalls verwendet werden können, miteinander vermischt. Vorzugsweise werden die Reaktionsteilnehmer in Gegenwart eines inerten, flüssigen Verdünnungsmittels miteinander vermischt, und die Mischung wird gerührt, bis die Reaktion im wesentlichen vollständig abgelaufen ist. Die Reaktion braucht üblicherweise eine Zeit von zirka 8 Stunden. Geeignete Verdünnungsmittel sind N-Niedrig-alkylpyrrolidone, z. B. N-Methylpyrrolidon, Niedrigalkanole, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropylalkohol, die Butanole und die Pentanole; niedrige AJkanol- und Glykolester niedriger Alkansäuren, z. B. Äthylacetat, Butylacetat, Pentylacetat, Äthylenglykolmonoacetat, Diäthylenglykolrnonoacetat; Äther, z. B. Diäthyläther, Diisopropyläther, Äthylenglykolmonoäthyläther und Diäthylenglykolmonobutyläther.

Das Molverhältnis des Pyrimidins der Formeln IV oder V und der Perbenzoesäure der Formel XII kann in einem weiten Bereich schwanken. Verhältnisse von zirka 1:1 bis 1 :5, vorzugsweise von zirka 1 :1,5 bis 1 :2,5, sind geeignet.

Das l^-Dihydro-l-hydroxy-4-phenoxypyrimidin der Formel VI kann aus der Oxydationsreaktionsmischung nach üblichen Methoden, beispielsweise durch aufeinanderfolgende Verdampfung des Reaktionslösungsmittels bei vermindertem Druck, Auflösung des basischen Produktes der Formel VI in wäßriger Säure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Entfernung von unerwünschten wasserlöslichen Reaktionsprodukten durch Filtrierung, Neutralisierung des sauren Filtrats, sowie Isolierung des Produktes der Formel Vl durch Filtration, Extraktion oder Chromatographie, isoliert werden. Der isolierte Stoff kann nach üblichen Methoden gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelpaar, oder durch Herstellung eines Säureadditionssalzes, z. B. des Hydrochlorids oder sauren Phosphats, und Umkristallisation des Salzes, gefolgt von — falls gewünscht — Rückumwandlung des Salzes in die freie Base in üblicher Weise.

Die Reaktion 4, zwischen einem 1,2-Dihydro-l-hydroxy-5-Rr4-phenoxypynmidin der Formel VI (mit R3=Wasserstoff oder Methyl) und einem Amin der Formel

R.

worin Ri und R2 wie oben definiert sind, zu einem l,2-Dihydro-l-hydroxy-5-R3-pyrimidin der Formel I

ίο

(Rj = Wasserstoff oder Methyl) wird durch Mischen der beiden Reaktionspartner und Erhitzen der Mischung auf zirka 100 bis zirka 200°C, vorzugsweise auf zirka 125 bis zirka 175°C, durchgeführt. Die Reaktion 4 eines 1,2-Dihydro-1-hydroxy-5-R]-4-phenoxypyrimidins (mit ■> R3 = Brom) mit einem Amin der Formel

R,

10

worin Ri und R2 wie oben definiert sind, zu einem l,2-Dihydro-l-hydroxy-5-R3-pyrimidin der Formel I (mit R3 = Brom) wird durch Mischen der beiden Reakitionspartner und Erhitzen der Mischung auf zirka 25 bis zirka 100⁰C, vorzugsweise auf zirka 50°C bis zirka 80° C, durchgeführt Mindestens ein Mol des Amins soll mit jedem Mol des Pyrimidine gemischt werden. Es ist üblicherweise vorteilhaft, einen Überschuß des Amins zu verwenden, beispielsweise zirka 2 bis zirka 20 Mole oder sogar mehr pro Mol Pyrimidin, wobei der Überschuß an Amin als Verdünnungsmittel dient. Ein inertes organisches Verdünnungsmittel kann ebenfalls in der Reaktionsmischung vorhanden sein. Besonders geeignet für diesen Zweck sind Dialkylformamide, insbesondere diejenigen, bei denen die Alkylsubstituenten die gleichen wie diejenigen an dem ersetzenden Amin sind, sowie Alkanole.

Wenn das Amin einen verhältnismäßig niedrigen Siedepunkt hat und es wahrscheinlich ist, daß es während des Erhitzens aus dem Reaktionsgefäß entweicht, dann ist es vorteilhaft, ein verschlossenes Reaktionsgefäß, z. B. ein dickwandiges, zugeschmolzenes Glasrohr oder einen verschlossenen Metallautoklav, y, für das Erhitzen zu verwenden.

Üblicherweise ist eine Reaktionszeit von zirka 1 bis zirka 20 Stunden erforderlich. Die gewünschte Austauschreaktion geht bei höheren Temperaturen üblicherweise schneller vonstatten als bei niedrigen Temperaturen. Darüber hinaus geht der Austausch üblicherweise schneller und bei einer niedrigeren Temperatur vor sich, wenn die Phenoxygruppe 2 oder 3 Halogensubstituenten enthält, d. h. wenn in der Formel Vl η 2 oder 3 ist, als wenn kein Halogen vorhanden ist. In den letztgenannten Fällen, insbesondere wenn in der Phenoxygruppe kein Halogen vorhanden ist, wird die Austauschreaktion oft durch Zugabe von Natrium- oder Kaliunnmetall zur Reaktionsmischung beschleunigt Vorzugsweise wird zirka 1 Mol des Alkalimetalls pro Mol Pyrimidin zugegeben. Zugabe einer katalytischer! Menge einer Lewissäure, wie beispielsweise Ferrichlorid, zusammen mit dem Alkalimetall, beschleunigt ebenfalls oft die Austauschreaktion oder macht die Anwendung einer niedrigeren Reaktionstemperatur möglich. Eine geeignete katalytische Menge ist für gewöhnlich Zugabe von 0,01 bis 0,001 Molen Ferrichlorid pro Mol Alkalimetall.

Das gewünschte 1,2-Dihydro-l-hydroxypyrimidin der Formel I kann aus der Reaktionsmischung üblicherwei- eo se als freie Base isoliert werden, indem die Reaktionsmischung auf zirka 0° bis zirka 25° C abgekühlt wird. Die freie Blase bildet üblicherweise Niederschläge und kann nach herkömmlichen Methoden, beispielsweise durch Filtration oder Zentrifugation, isoliert werden. Wahl-. weise kann ein Überschuß an Amin und anderem Verdünnungsmittel, falls ein solches verwendet wurde, durch Destillation oder Verdampfen entfernt werden, und das gewünschte 1,2-Dihydro-l-hydroxypyrimidin kann nach herkömmlichen Methoden, beispielsweise fraktionierte Umkristallisation oder Extraktion, isoliert werden. Das isolierte Pyrimidin kann dann, falls gewünscht, nach herkömmlichen Methoden, beispielsweise Umkristallisation aus einem Lösungsmittel oder aus einer Mischung von Lösungsmitteln oder durch Chromatographie, gereinigt werden. Wahlweise kann ein Säureadditionssalz, z. B. das Hydrochlorid oder saure Phosphat des Pyrimidine, durch Umkristallisation gereinigt werden und dann, falls gewünscht, in üblicher Weise in die freie Base umgewandelt werden.

Die Bromierung 2 von 4-Phenoxypyrimidinen der Formel IV (mit Re = Wasserstoff) wird durch Mischen des Pyrimidins mit dem Bromierungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, durchgeführt Beispielsweise wird das Pyrimidin in einem Verdünnungsmittel, wie z. B. Essigsäure, aufgelöst, und die entstandene Lösung wird im Temperaturbereich von zirka 10 bis zirka 100° C allmählich mit einem Mol Brom, ebenfalls in einem Verdünnungsmittel, z. B. Essigsäure, gelöst, vermischt In manchen Fällen ist es vorteilhaft, die Bromierung in Gegenwart von Wasser auszuführen, obwohl eine genügende Menge an organischem Verdünnungsmittel, z. B. Essigsäure, ebenfalls vorhanden sein sollte, um eine homogene Reaktionsmischung zu erreichen. Die Gegenwart einer Base, wie Calciumcarbonat oder Natriumacetat (wenn das Verdünnungsmittel Essigsäure ist), um die Bromwasserstoffsäure, die gebildet wird, zu neutralisieren, ist ebenfalls wünschenswert

Wahlweise kann eine der sogenannten positiven Bromverbindungen, für die weiter oben Beispiele gegeben worden sind, verwendet werden, um ein 4-Phenoxypyrimidin der Formel IV (mit Re= Wasserstoff) zu bromieran. Beispielsweise werden ein Pyrimidin der Formel IV (mit Rt=Wasserstoff), ein Mol der positiven Bromverbindung, z. B. N-Bromsuccinimid, und ein inertes Verdünnungsmittel, z. B. Tetrachlorkohlenstoff, miteinander vermischt und auf zirka 50 bis zirka 100°C erhitzt.

Die gewünschten 5-Brom-4-phenoxypyrimidine der Formei V können aus der Bromierungsreaktionsmischung nach üblichen Methoden, z. B. durch Verdampfung des Verdünnungsmittels, isoliert werden, und das Produkt kann, falls gewünscht nach üblichen Methoden, z. B. durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder einer geeigneten Mischung von Lösungsmitteln oder durch Chromatographie, gereinigt werden.

Die Oxydation 3 eines 5-Brom-4-phenoxypyrimidins der Formel V mit einer Percarbonsäure zur Herstellung eines I^-Dihydro-l-hydroxy-S-halo-^phenoxypyrimidins der Formel VI wird in der gleichen Weise durchgeführt wie oben für die Percarbonsäureoxydation der 4-Phenoxypyrimidine der Formel IV (mit R₆= Wasserstoff oder Methyl) zu 1,2-Dihydro-l-hydroxy-4-phenoxypyrimidinen der Formel VI beschrieben.

Die 1,2-Dihydro-l-hydroxypyrimidine der Formel 1 werden in die einfachen oder doppelten Säureadditionssalze übergeführt, indem sie mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen oder organischen Säure, von denen oben Beispiele gegeben wurden, neutralisiert werden. Diese Umwandlungen können nach einer Vielzahl von Verfahren, die allgemein für die Herstellung von Amin-Säure-Additionssalzen bekannt sind, ausgeführt werden. Die Wahl der geeigneten Methode hängt von einer Vielzahl von Faktoren, darunter

Bequemlichkeit der Durchführung, wirtschaftlichen Gesichtspunkten und insbesondere den Löslichkeitseigenschaften des Amins der Formel II, der Säure und des Säureadditionssalzes ab. Falls die Säure in Wasser löslich ist, kann die basische Verbindung der Formel 1 in Wasser, das entweder 1 oder 2 Mole der Säure enthält, aufgelöst werden, und danach kann das Wasser durch Verdampfung entfernt werden. Falls die Säure in einem verhältnismäßig unpolaren Lösungsmittel, z. B. Diäthyläther oder Diisopropyläther, löslich ist, können getrennte Lösungen der Säure und der basischen Verbindung der Formel I in einem solchen Lösungsmittel in äquivalenten Mengen miteinander vermischt werden, woraufhin das Säureadditionssalz wegen seiner verhältnismäßig geringen Löslichkeit in dem unpolaren Lösungsmittel ausfällt. Wahlweise kann die basische Verbindung der Formel i mit der Säure in Gegenwart eines mäßig polaren Lösungsmittels, z. B. eines niederen Alkanols, eines niederen Alkanons oder eines niederen Alkylesters einer niederen Alkansäure, vermischt werden. Beispiele dieser Lösungsmittel sind Äthanol, Aceton bzw. Äthylacetat Anschließende Mischung der entstandenen Lösung des Säureadditionssalzes mit einem Lösungsmittel von verhältnismäßig geringer Polarität z. B. Diäthyläther oder Hexan, ergibt üblicherweise Ausfällung des Säureadditionssalzes. Es können entweder einfache oder doppelte Säureadditionssalze hergestellt werden, indem entweder ein oder 2 Äqui valente der Säure verwendet werden.

Säureadditionssalze der Pyrimidine der Formel I können durch einen metathetischen Austausch des ursprünglichen Anions des Säureadditionssalzes, z. B. des Chloridions mit einem anderen Anion, ζ. B. wie oben bei der Bildung der Penicillinsalze beschrieben, in andere Säureadditionssalze überführt werden.

Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel 1

l^-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-piperidinopyrimidin

Teil A
2-Amino-6-methyl-4-phenoxypyrimidin

Eine Mischung von 28,6 g (OJ! Mol) 2-Amino-6-methyl-4-chlorpyrimidin, 94 g (1,0 Mol) Phenol und 13,2 g (OJ! Mol) festem 85% Kaliumhydroxyd wurde zwei Stunden lang auf 95 bis 100⁰C erhitzt, dann wurde eine Lösung von 60,0 g Kaliumhydroxyd in 600 ml Wasser unter Rühren hinzugegeben. Die so erhaltene Mischung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und nitriert Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und aus 700 ml Methanol umkristallisiert; Ausbeute 31,5 g (79% der Theorie) an 2-Amino-6-methyl-4-phenoxypyrimidin; F. 192° bis 194°C(J. Org. Chem, 17,1457 [1952], gibt F. 194°bisl95°Can.)

U.V. (Äthanol) 227 ΐημ (ε=14,170);
280πιμ(ε=6870).
(0,01 -η alk. H₂SO₄) sh 220 πιμ (ε = 16,450);

278 ΐημ (ε=7480).
(0,01-η alk.KOH)227 πιμ(ε= 14,170);

280ιημ(ε=6870).

I.R. (Hauptbanden: Mineralölverreibung) 3340,3180,
1650,1575,1485,1210,1185,790,760,680 cm-'.

Teil B

l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-phenoxypyrimidin

-, Eine Lösung von 14,2 g (0,66 Mol) 2-Amino-6-methyl-4-phenoxypyrimidin und 0,14 Mol Peressigsäure in 150 ml Essigsäure wurde 20 Stunden lang auf 58°C erhitzt. Die so erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck bei 58°C zu einem Sirup eingedampft, in

in Wasser gelöst und nach Einstellung des pH-Wertes auf 9 filtriert. Der so erhaltene Feststoff wurde in 5%igem Äthanol erhitzt und filtriert, das Filtrat wurde auf 5°C abgekühlt, 12 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten und dann filtriert; Ausbeute 4,0 g (28% der Theorie) l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-phenoxypyrimidin als Hydrat Nach Trocknung über Phosphorpentoxyd wurde l,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-phenoxypyrimidin erhalten; F. 190-193°C.

Analyse für Ci ι Η11Ν3Ο2:

Berechnet: C 60,81, H 5,10, N 19,34, O 14,73;
gefunden: C 60,49, H5il, N 18,79, O 15,63.

U.V. (Äthanol) si sh 220 ηιμ (β = 17,790);

255 πιμ (ε = 7590); 316 ιημ (ε = 7280).
(0,01-η alk. H2SO4) sh 223 πιμ(ε= 14,320);
sh 262 πιμ (ε=4040): 285 πιμ (ε = 6070);
sh 318 πιμ(ε= 1903).
(0,01 -η aik. KOH) 265 πιμ (ε = 7900);
316 ηιμ (ε = 6870).

LR. (Hauptbanden: Mineralölverreibung) 3360,3040.
1660,1650,1600,1585,1560,1490 cm -'.

TeilC

l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-piperidinopyrimidin

Eine Mischung aus 20 ml Piperidin, 0,96 g (0,0046 Mol) Natrium und 0,005 g (0,00002 Mol) Eisen(Ill)-chlorid wurde gerührt, bis vollständige Lösung erfolgte, dann wurde 1,0g (0,0046 Mol) l^-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-phenoxypyrimidin zugegeben. Die Mischung wurde langsam innerhalb eines Zeitraumes von 1,5 Stunden unter Rückflußkühlung bis zum Sieden erhitzt und 2 Stunden lang auf dieser Temperatur gehalten, dann wurde 1 ml Äthanol zugegeben und die Mischung wurde abgekühlt filtriert zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde an zwei 19 χ 19 1-mm-Platten von Kieselsäure-Gips unter Verwendung einer 50%igen Äthylacetat-Methanolmischung chromatographiert Die Feststoffe in der mittleren Zone des Chromatogramms wurden entfernt und kontinuierlich mit Chloroform extrahiert Die Chloroformlösung wurde bei 6O⁰C zur Trockene eingedampft und es wurden 0,7 g einer Substanz erhalten, die nach Umkristallisation aus Acetonitril 0,4 g (41% der Theorie) 1 ^-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-piperidinopyrimidin ergab.

Analyse für Ci₀H₁₆N₄O:

Berechnet: C 57,67, H 7,75, N 26,90, O 7,68;
gefunden: C 58,10, H 732, N 26,19, O 6,98.
U.V. (Wasser) 211 πιμ (ε=26,250);

264 ηιμ (ε = 13,740); 391 ΐημ (ε = 10,480).
(0,01 n-H₂SO₄)211 πιμ (ε=21,880);

Sh 240 ΐημ (ε = 10,880); 250 Γημ (ε = 12,070);
286ηιμ(ε=11,960).
(0,01 η-ΚΟΗ)211 n^(8=25,600);

264 ΐημ(ε= 13,780);319 πιμ(ε= 10,600).

I.R. (Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3370,3240,
3040,1640,1630,1615,1525,1435,1250,117 5,
1105,1080 cm '.

Beispiel 2

1,2- Dihydro-1 -hydroxy^-imino-e-melhyl-4-piperidinopyrimidin

TeilA(i)
2-Amino-6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin

57,2 g (0,4 Mol) 2-Amino-6-methyl-4-chlorpyrimidin wurde unter Rühren bei 50°C zu einer Mischung von 26,4 g (0,4 Mol) von 85% Kaliumhydroxyd und 326 g (2,0 Mol) 2,4-Dichlorphenol gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2,5 Stunden lang bei 90—100⁰C gerührt, mit einer Lösung von 120 g Kaliumhydroxyd in 1000 ml Wasser verdünnt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert. Der so erhaltene Feststoff wurde mit Wasser gewaschen, mit 3000 ml Methanol extrahiert und 1 Stunde lang in 1000 ml Wasser aufgeschlämmt; Ausbeute 76,0 g (54,4% der Theorie) 2-Amino-6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin; F. 195— 196°C.

Analyse für C,,H₉CI₂N₃O:
Berechnet:

C 48,91, H 3,36, Cl 26,25, N 15,55. O 5,92;
gefunden:

C 49,21, H 3,34, Cl 26,81, N 15,05, 0 5,05.

U.V. (Ä thanol) 223 πιμ (ε=20,650);

sh 276 πιμ (ε = 7380); 281 ηιμ (ε = 7710).
(0,01 n-H₂SO<)219nm(8 = 25,980);

276 πιμ (ε = 7765); 283 ΐημ (ε=8440).
(0,01 η-ΚΟΗ)224πιμ(ε = 19,830);

Sh 275 πιμ (ε = 6580); 281 ΐημ (ε = 7730).

LR. (Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3476,3288,
3135,1650,1595,1570,1500,1254,1230,1170,
10S5,1055,856,818,793 cm-¹.

imino-6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin; F. geringe Dunkelfärbung bei 185⁰C₁ schmolz unter Zersetzung bei 207°—208,5°C; Umkristaliisation aus Acetonitril erhöhte den Schmelzpunkt auf 216°—218°C.

' AnalyseWrC_nH₉CI₂N₃O₂:

Berechnet: C 46,34, H 3,18, Cl 24,87, N 14,74;
gefunden: C 47,59, H 3,5S, Cl 25,88, N 14,08.

U.V. (Äthanol) 257,5 πιμ(ε = 7335);
n, 281ηιμ(ε = 2920);315ΐημ(ε = 6130).

(0,01 -η alk. H₂SO₄) f 274 ηιμ (ε = 5530);

282 πιμ (ε = 6520); f 292 ηιμ (ε = 5840).
(0,01 η-ΚΟΗ)256ΐημ(ε = 7840);
281 πιμ(ε = 3160);316ηιμ(ε = 6820).

LR. (Hauptbanden; Mineralölverreibung)3330,3080,
1631,1600,1568,1259,1230,1187,1185,1060,
855.815 cm-'.

50

20

25 Teil B (2)

i^-Dihydro-l-hydroxy^-imino-e-methyl-4-(2,4-dich]orphenoxy)-pyrimidin

Eine Mischung aus 28,0 g (0,1 Mol) 2-Amino-6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, 600 ml Aceton und 100 ml Äthanol wurde auf 0⁰C abgekühlt, und innerhalb eines Zeitraumes von 15 Minuten wurde 34,4 g (0,2 Mol) m-Chlorperbenzoesäure zugegeben. Die gesamte Mischung wurde vier Stunden lang gerührt und dann in eine Lösung von einem Äquivalent Kaliumhydroxyd in 1500 ml Wasser gegossen, über Nacht gekühlt und filtriert. Der so erhaltene Feststoff wurde in 1500 ml Acetonitril unter Rückflußkühlung gekocht, abkühlen gelassen und filtriert; Ausbeute 17,9 g (64% der Theorie) 1,2-Dihydro-1 -hydroxy-2-imino-6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin; F. 216 bis 218° C.

Teil A (2)
2-Amino-8-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin

Eine Mischung von 225 g (1,57 Mol) 2-Amino-6-methyl-4-chlorpyrimidin, 489 g (3,0 Mol) 2,4-Dichlorphenol, 500 ml Dimethylformamid und 105 g Π ,57 Mol) 85% Kaliumhydroxyd wurde drei Stunden lang auf 90 bis 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Lösung von 105 g Kaliumhydroxyd und 2000 ml Wasser gegossen, 1 Stunde lang gerührt und filtriert Der so erhaltene Feststoff wurde gründlich mit Wasser gewaschen, mit 4000 ml Äthanol extrahiert, filtriert und getrocknet; Ausbeute 265,1 g (67% der Theorie) 2-Amino-6-methyl-4-(2,4-Dichlorphenoxy)-pyrimidin; F. 195-196°C

Teil B(I)

1,2-Dihydro-1 -hydroxy^-imino-e-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin

Eine Lösung von 27 g (0,1 Mol) 2-Amino-6-methyl-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin und 0,1 Mol Peressigsäure in 100 ml Essigsäure wurde 20 Stunden lang auf 6O⁰C erhitzt Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde zu einem Sirup eingedampft, der mit Wasser geschüttelt wurde und dann filtriert Der so erhaltene Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und aus 2000 ml 50%igem Äthanol umkristallisiert; Ausbeute 17,2 g (60% der Theorie) l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-TeilC

1,2-Dihydro-1 -hydroxy^-imino-e-methyl-4-piperidinopyrimidin

Eine Lösung von 8,5 g (0,029 Mol) 1,2-Dihydro-1 -hydroxy- 2-imino-6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin und 35 ml Piperidin wurde innerhalb einer Stunde auf 145°C erhitzt und bei dieser Temperatur weitere vier Stunden gehalten. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert, wobei 4,1 g einer Substanz, die aus 400 ml Acetonitril umkristallisiert wurde und 3,7 g (61% der Theorie) l^-Dihydro-l-hydroxy^-imino-ö-methyl^-piperidinopyrimidin ergab; F. 260—261°C

Analyse für Ci₀Hi₆N₄O:

Berechnet: C 57,67, H 7,75, N 26,90, O 7,68;
gefunden: C 57,93, H 7,47, N 2635, O 638.

U.V. (Äthanol)213n^.(8 = 27,650);

267 πιμ(ε= 14,460); 322 πιμ(ε= 10,880).
(0,01-n alk. H₂SO₄)213,5 πιμ(ε=22£70);

sh 240 πιμ (ε = 11,660); 251 πιμ(ε=12,600);

288 πιμ (ε =11,980).
(0,01 η-ΚΟΗ)ί217πιμ(ε=23,350);

267 πιμ(ε= 14,370); 323 πιμ(ε = 10380).

LR- (Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3370,3240,
3040,1640,1630,1615,1525,1435,1250,1175,
1105,1080 cm-'.

Beispiel 3

12- Dihydro-1 -hydroxy-2-imino-6-methy! 4-pyrrolidiru.pyrimidin

Eine Mischung von 8,5 g (0,03 Mol) 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin und 35 ml Pyrrolidin wurde innerhalb eines Zeitraums von 30 Minuten auf 85° C erhitzt Die Reaktionsmischung wurde auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen und filtriert. Der Feststoff wurde mit Pyrrolidin gewaschen und aus 200 ml Acetonitril umkristallisiert; Ausbeute 2,4 g (41% der Theorie) l^-Dihydro-l-hydroxy^-irnino-e-methyM-pyrrolidinopyrimidin;F.27r-273°C.

Analyse WrC₉H₁₄N₄O:

Berechnet: C 55,65, H 7,26, N 28,84;
gefunden: C 55,27, H 7,19, N 28,07.

U.V. (Äthanol) 213 πιμ (ε = 27,900);

264 πιμ (ε = 14,550); 321 πιμ (ε = 11,150).
(0,01 n-H₂SO₄)213n^(e = 24,150);

227 ΐημ (ε = 11,750); 249 ηιμ (ε = 12,050);
287 πιμ (ε = 12,100).
0,01 η-ΚΟΗ)264ΐημ(ε = 15,100);

321 ΐυμ (ε = 11,550).

I.R. (Hauptbanden; Mineralöl verreibung) 3360,2720, 2600,1645,1610,1555 cm-'.

Beispiel 4

1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-morpholinopyrimidin

Eine Lösung von 5,0 g (0,017 Mol) 1,2-Dihydro- 1-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin und 25 ml Morpholin wurde in einem ölbad drei Stunden lang unter Druck auf 165° C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf 25°C abkühlen gelassen und filtriert. Der so erhaltene Feststoff wurde nacheinander mit Morpholin und Äther gewaschen und dann getrocknet; Ausbeute 3,0 g (44% der Theorie) l^-Dihydro-l-hydroxy^-imino-ö-methyl^-morpholinopyrimidin; F. geschwärzt bei 255° C, geschmolzen bei 261⁰C, zersetzt unter Aufschäumen bei 264° -267°C.

Analyse für CgHi₄NuO₂:
Berechnet: C51.41, H 6,71, N 25,16, O 15,22;
gefunden: C 51,38, H 6,73, N 24,69, O 14,83.

U.V. (Äthanol) 213 πιμ (ε = 25,450);

265 πιμ (ε = 11,800); 322 ηιμ (ε = 9800).
(0,01 ^H₂SO₄) 215 πιμ (ε = 20,450);

251 ηιμ (ε = 10,300); 289 ΐημ (ε = 11,000).
(0,01 η-ΚΟΗ)265πιμ(ε = 11,850);

322 πιμ (ε = 9950).

1.R. (Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3360,1650, 1600,1545,1230,1170,1115,1075,1030 cm-¹.

Beispiel 5

i^-Dihydro-l-hydroxy^-imino-e-methyl^-hexahydroazepino-pyrimidin

Eine Lösung von 7,0 g (0,26 Mol) 1,2-pihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin und 50 ml Hexamethylenimin wurde in einem geschlossenen Gefäß in einem Ölbad auf 170⁰C erhitzt. Nach 3,5 Stunden wurde die Lösung abgekühlt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer Lösung von 1,0 g

Natriumhydroxyd und 5OmI Wasser geschüttelt und viermal mit je 250 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft Der Rückstand wurde aus 400 ml Acetonitril umkristallisierl; Ausbeute 22 g (38% der Theorie) 12-Dihydro-l -hydroxy-2-imino-6-methyl-4-hexahydroazepino-pyrimidin; F. 208° -210° C.

Analyse für C_nH₁₈N₄O:
Berechnet: C 59,43, H 8,16, N 25,21;
gefunden: C 59,13, H 8,49, N 25,47.

U.V. (Äthanol) 212,5πιμ(ε =27,000);

265 πιμ (ε =13,100); 321 πιμ(ε = 10,150).
, ₅ (0,01 n-H₂SO₄) 213 πιμ (ε = 22,100);

249 πιμ(ε= 10,550); 289 πιμ(ε = 11,150).
(0,01 η-ΚΟΗ)214ΐημ(ε=26,100);

265 πιμ(ε= 13,200); 320 πιμ (ε= 10,150).

LR. (Hauptbanden, Mineralölverreibung) 3350,1670,
1635,1610,1545,1500,1200,1180,1170 cm-¹.

Beispiel 6

l^-Dihydro-i-hydroxy^-imino-e-rnethyM-dimethylarr -nopyrimidin

Eine Lösung von 5,0 g (0,017 Mol) U-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin und 35 ml Dimethyiamin wurde in einer Glasbombe magnetisch gerührt Die Reaktionsmischung wurde eine

Stunde lang in einem Ölbad auf 135° C, anschließend eine Stunde lang auf 165° C erhitzt, auf 25° C abkühlen gelassen, bis zur Kristallisation in einem Eisbad gehalten und dann filtriert Der Feststoff wurde mit Äther gewaschen und getrocknet; Ausbeute 1,7 g (60% der Theorie 1,2- Dihydro- l-hydroxy^-imino-e-methyl^-dimethylaminopyrimidin; F. 228° —229° C

Analyse für C₇Hi₂N₄O:
Berechnet: C 49,98, H 7,19, N 33,31;
gefunden: C 50,28, H 7,27, N 32,54.

U.V. (Äthanol) 212 πιμ (ε = 29,250);

263 ηιμ (ε = 13,050); 321 πιμ (ε=9950).
(0,01 η-Η₂8Ο₄)212ΐημ(ε = 23,850);

Sh 235 πιμ(ε = 11,100); 246 πιμ(ε= 11,000);

286 ηιμ (ε =10,600).
(0,01 η-ΚΟΗ)263πιμ (ε =13,100);

301 πιμ (ε =10,000).

1.R. (Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3360,1670,
1625,1545,1515,1245,1125,1170,1075 cm '.

Beispiel 7

1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-aIlylaminopyrimidin

Eine Lösung von 5,0 g (0,017 Mol) 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin und 25 ml Allylamin wurde in eine Glasbombe eingeschmolzen und drei Stunden lang in einem ölbad auf 165° C erhitzt. Man ließ die Reaktionsmischung auf 25° C abkühlen und filtrierte. Der Feststoff wurde nacheinander mit Allylamin und Äther gewaschen; Ausbeute 2,5 g (83% der Theorie) l,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-allylaminopyrimidin; F.: färbt sich dunkel bei 249°C-250°C, schmilzt (Zers.) bei 252°

b5 bis 255° C.

Analyse WrC₈Hi₂N₄O:

Berechnet: C 53,31, Hb.71, N 31,09;
gefunden: C 53,16, H 6,63, N 30,66.

609 635/38

U.V. (Äthanol) 210 ΐημ (ε=27,600);

262πιμ(ε=10,700);314ΐημ(ε=8100).
(0,01 U-H₂SO₄) 212 ΐημ(ε=24,700);

242 πιμ(ε= 13,800); 279 πιμ (ε= 10.100).
(0.01 η-ΚΟΗ) 262 πιμ (ε = 11550);

315 πιμ (ε=9000).

LR. (Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3430,3360,
1640,1580,1505,1220,1180,1080,1055 cm-'.

Beispiel 8

l^-Dihydro-l-hydroxy-2-itnino-5,6-dimethyl-4-piperidinopyrimidin

Teil A
2-Amino-5,6-dimethyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin

Eine Mischung aus 62,8 g (0,4 Mol) 2-Amino-5,6-dimethyl-4-chlor-pyrimidin und 195 g (1,2 Mol) 2,4-Dichlorphenol wurde auf 65°C erhitzt und 26,4 g (0,4 Mol) 85% Kaliunihydroxyd wurde hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde drei Stunden lang auf 95 bis 100⁰C erhitzt, dann wurden 100 ml Dimethylformamid zugegeben, anschließend wurde auf 60°C abgekühlt, woraufhin eine Lösung von 1500 ml Wasser und 56 g Kaliumhydroxyd hinzugegeben wurden. Diese Mischung wurde über Nacht stehen gelassen und filtriert Der Feststoff wurde viermal mit je 800 ml Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und aus 1000 ml 95%igem Äthanol umkristallisiert; Ausbeute 70,1 g (61% der Theorie) 2-Amino-5,6-dimethyl-4-(2,4-dichIorphenoxy)-pyrimidin; F. 157 bis 158° C.

Analyse WrCi₂HuCI₂N₃O:

Berechnet: C 50,72, H 3,90, Cl 2436, N 14,79;
gefunden: C 51,23, H 4,61, Cl 25,06, N 14,68.

U.V. (Äthanol)222n^ (ε =19,550);

si sh 276 Γημ (ε = 6300); 284 πιμ (ε = 7750).
(0,01 n-HjSO₄)sh 213 πιμ(ε = 25,500);

sh 224 ΐημ (ε = 23,300) sh 274 ηιμ (ε=6350);

282 πιμ (f - 8250); 289 ιημ (ε = 8600);

si Sh 301 ΐημ (ε = 6350).
(0,01 η-ΚΟΗ) 222 ηιμ(ε =19,600);

sh 226 πιμ (ε = 19,350); sh 274 ιημ (ε = 6200);

284 πιμ (ε = 7850).

I.R. (Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3480,3290,
3140,1645,1585,1570,1260,1235,1100,855,
815,770 cm-'.

y-, Analyse FUrCi₂

Berechnet: C 48,00, H 3,69, Cl 23,62, N 13,99; gefundene 47,86, H 3,78, CI 23.68, N 13,64.

U.V. (Äthanol)sh210n^(8=28,800);

246 πιμ (ε=8500); 274 rna (ε=2000); 313 πιμ (ε=8500).
(0,01 ^H₂SO₄) 218 πιμ (ε=25,300);

Sh 226 πιμ(ε=2Ι,600);5Π 274 πιμ(ε=4200); ίο 296 πιμ (ε=7200).

(0,01 η-ΚΟΗ) 218 πιμ(ε=29,250); 253 ΐημ (ε=8300); 282 πιμ(ε= 1900); 321 πιμ(ε=8350).

LR. (Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3410,3370, 3280,1650,1560,1230,1210,1085,900 cm¹.

TeilC

i^-Dihydro-i-hydroxy^-imino-S.e-dimethyl-4-piperidinopyrimidin

Eine Mischung aus 10,0g (0,033 Mol) 1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-5,6-dimethyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin und 50 ml Piperidin wurde in eine Glasbombe eingeschmolzen und vier Stunden lang in einem ölbad auf 165° C (zirka 135° C Innentemperatur) erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Äther gewaschen und getrocknet; Ausbeute 3,6 g (50% der Theorie) 1,2-Dihydro-i-hydroxy-2-imino-5,6-dimethyl-4-piperidinopyrimidin; F. 172 bis 173° C.
Analyse fürCnHi8N₄O:

Berechnet: C 57,87, H 7,95, N 24,54; gefunden :C 58,63, H 7,60, N 24,85.

K) i^r> U.V. (Äthanol)215tTHi(8 =

269 πιμ (ε = 9600); 330 πιμ (ε = 12,450). (0,01 η-Κ>5Ο₄)217ηιμ(ε = 20,750); 236 πιμ (ε = 9200); 260 πιμ (ε = 8050);

302 ΐημ (ε =12,900).
·»« (0,01η-ΚΟΗ)217ιημ(ε = 21,800);

269 Γημ (ε = 9700); 330 πιμ (ε = 12,650).

I.R. (Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3340,1650, 1625,1585,1565,1230,1100,1075 cm - '.

■Γ>

Teil B "><)

l^-Dihydro-i-hydroxy^-imino-S.e-dimethyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin

Eine Mischung von 56,8g (0,2 Mol)2-Amino-5,6-dimethyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin und 1500 ml Methanol wurde auf 0⁰C abgekühlt, und innerhalb eines Zeitraumes von 1,5 Stunden wurden 41,04 g (0,24 Mol) m-Chlorperbenzoesäure zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde weitere drei Stunden lang gerührt, unter vermindertem Druck auf zirka 400 ml eingedampft und mit einer Lösung von 1500 ml Wasser und 17 g Kaliumhydroxyd vermischt. Diese Mischung wurde über Nacht stehen gelassen und filtriert. Der Feststoff wurde aus 1500 ml Acetonitril urnkristallisiert; Ausbeute 27,5 g (46% der Theorie) 1.2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-5,6-dimethyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrirnidin: F. 225 bis226^rC.

Beispiel 9

1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-broni 4-pyrrolidino-pyrimidin

Teil A

2-Amino-6-methyl-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin

Eine Mischung von 59,7 g (0,3 Mol) unreinem 2-Amino-6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, 52,8 g (0,3 Mol) N-Bromsuccinimid und 600 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde eine Stunde lang unter Rückflußkühlung gekocht und dann zur Trockne eingedampft. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen, filtriert und dreimal aus Methanol umkristallisiert: Ausbeute 33,0 g (31% der Theorie) 2-Amino-6-methyl-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin; F. 155° bis 1565 οC-

Analyse für CnHsBrCI
Berechnet: C 37,85,
gefunden: C J7,65,

H 2,31, N 12,04; H 2,30, N 12,49.

U.V. (Äthanol) sh 220 ιημ (ε = 18,000);

sh 283 πιμ(ε=5100);294 πιμ(ε=5900).
(0,01 U-H₂SO₄) sh 218 πιμ (ε=19,980);

226 πιμ (ε = 19340); sh 238 πιμ (ε = 15340);

296 ιημ (ε=6080).
(0,01 η-ΚΟΗ) 226 πιμ (ε = 19,650);

sh 242 πιμ (ε = 14,290); sh 282 ηιμ(ε=5410);

293πιμ(ε=6510).

I.R. (Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3480.3280,

3140,16^0,1585,1560,1250,1235,1100,
- 855,820 cm-'.

gewaschen; Ausbeute 1,9 g (70% der Theorie) 1,2-Dihydro-l-hydroxy^-imino-e-methyl-S-brom^-pyrrolidinopyrimidin, F. 166° — 167°C

Analyse für C₉HuBrN₄O:

Berechnet: C 3937, H 4,80, N 20,51. Br 2936;
gefunden: C 39,80, H 4,47, N 20,65, Br 30,03.

U.V. (Äthanol) 221 ΐημ (ε=25,250);

276 ΐημ(ε=9200); 338 πιμ (ε = 11,350).
(0,01 η-H₂SO₄) 223 ιημ (ε=26,700);

259 ΐημ (ε = 10,650); 308 πιμ (ε = 11,600);
h( )

Wendet man das Verfahren des Beispiels 9, Teil A, an, ersetzt aber das N-Bromsuccinimid durch N-Chlorsuccinimid, so erhält man das entsprechende

2-A,mino-6-me-thyl-5-chlor-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin.

Teil B

1 ,2-Dihydro-1 -hydroxy^-imino-ö-methyl-S-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin

Eine Lösung von 22,0 g (0,062 Mol) 2-Amino-6-methyl-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, 400 ml Aceton und 100 ml Äthanol wurde auf 0⁰C abgekühlt und innerhalb eines Zeitraumes von 25 Minuten wurden 24,0 g (0,14 Mol) m-Chlorperbenzoesäure zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde vier Stunden lang bei 0 bis 5°C gerührt und in eine Lösung von 1500 ml Wasser, die 0,14 Mol 85% Kaliumhydroxyd enthielt, filtriert. Die so erhaltene Mischung wurde gerührt und filtriert. Der so erhaltene Feststoff wurde mit 600 ml Acetonitril gewaschen; Ausbeute 19,0 g (84% der Theorie)

l^-Dihydro-l-hydroxy^-imino-e-methyl-S-bronM-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin; F. 212° -214°C.

Analyse KIrC_nH₈BrCl₂N₃O₂:

Berechnet: C 36,19, H 2,21. N 11.51;
gefunden: C 36,56, H 2,54, N 12,07.

U.V. (Äthanol)sh236nni(e = 22,810);

264 πιμ(s = 9125);sh 281 πιμ(ε = 3650);

333 ΐημ (ε = 7885).
(0,01 n-H₂SO₄) 226 πιμ (ε = 22,920);

263 Γημ (ε = 7485); 329 ηιμ (ε = 6130).
(0,01 η-ΚΟΗ) 226 ηιμ (ε = 22,375);

263 ιημ (ε = 9670); 334 πιμ (ε = 7520).

1.R. (Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3330,3000,
1650,1625,1588,1560,1495,1230,1180,1095,
1055,1015,860,850,835,805 cm -'.

Wendet man das Verfahren des Beispiels 9, Teil B, an, verwendet jedoch in getrennten Versuchen anstelle von m-Chlorperbenzoesäure Peressigsäure, Perbenzoesäure, Perphthalsäure, 2,4-Dichlorbenzoesäure, p-Methylperbenzoesäure, m-Nitroperbenzoesäure und p-Methoxyperbenzoesäure, so erhält man dasselbe Produkt,

1,2-Dihydro-1 -hydroxy^-imino-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin.

TeilC

l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4-pyrrolidino-pyrimidin

Eine Mischung von 3,5 g (0,01 Mol) 1,2-Dihydro-1-hy-

droxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4-(2,4-dichlorpheno-

xy)-pyrimidin und 25 ml Pyrrolidin wurde zwei Stunden lang auf 70⁰C erhitzt, abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wurde nacheinander mit Pyrrolidin und Äther

(0,01 η-ΚΟΗ) 221 πιμ (ε=24,250);
276 ΐημ (ε=9150); 338 πιμ (ε = 11300).

LR. (Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3410,2800, 1645,1575,1485,1180,1135,1010cm¹.

Beispiel 10

1,2-Dihydro-1 -hydroxy^-imino-e-methyl-S-brom-4-(piperidino)-pyrimidin

Man verfuhr nach Beispiel 9, verwendete jedoch im Teil C dieses Beispiels anstelle Pyrrolidin die entsprechende Menge Piperidin. Die daraus resultierende Titelverbindung besaß einen Schmelzpunkt von 146 bis 148°C:

I.R. (Nujol) 3400,3270,3220,2900,1640,1570,
1550,1255,1175,1155,1035 cm-'.

ίο U.V. (Äthanol) Amax - 224 ιημ (ε = 18 855);
261 πιμ (ε = 7375);341 πιμ(ε = 10245).

Beispiel 11

1,2-Dihydro- l-hydroxy-2-imino-6-methyl^r> 4-pyrrolidino-pyrimidin

Eine Lösung von 5,4 g (0,2 Mol) 1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4-pyrrolidino-pyrimidin und 50 ml wasserfreies Pyrrolidin wurde 3,5 Stunden auf 108—110⁰C erhitzt, abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wurde nacheinander mit Pyrrolidin und Äther gewaschen und ergab 0,5 g Ausgangsmaterial. Das vereinigte Filtrat und die Waschwässer wurden unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand

wurde zweimal mit je 150 ml Äther geschüttelt und dekantiert. Der Rückstand wurde mit einer Lösung von 1,0 g Natriumhydroxyd und 100 ml Wasser geschüttelt und filtriert. Das Filtrat wurde viermal mit je 250 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösungen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (4,4 g) wurde an 350 g Kieselerde (Korngröße 0,05—0,1 mm) unter Verwendung einer 30% Methanol- 70% Methylenchlorid-Mischung Chromatographien. Die erhaltenen Eluate wurden eingedampft und diejenigen, bei denen die Dünnschichtchromatographie zeigte, daß sie 1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-pyrrolidino-pyrimidin (dasselbe Produkt wie in Beispiel 3 beschrieben) enthielten, wurden vereinigt; Ausbeute 200 mg.

Versuchsbericht

Zum Nachweis des technischen Fortschritts wurden eine Reihe erfindungsgemäßer Verbindungen mit dem bekannten Hydralazin und dem aus J. Pharmacol. Expt. _b5 Therap., Bd. 150 (1965), S. 109-117, bekannten, den erfindungsgemäßen Verbindungen strukturell näherste henden 6-Amino-4-(diallylamino)-1,2-dihydro-1 hydroxy-2-imino-s-triazin (im folgenden Metabolite B ge-

nannt) hinsichtlich ihrer antihypertensiven Wirksamkeit nach folgender Methode verglichen:

Methoden

Chronische Abdominalaorten-Dauerkanülen wurden im Nacken von spezifischen pathogenfreien weiblichen Ratten der Art Upjohn Sprague Dawley nach außen verlegt Der Aortenblutdruck wurde mit einem System jus Übertragungssystem und Polygraph beobachtet. Der mittlere arterielle Blutdruck wurde durch elektri- >che Integration des Phasendruckes erhalten. Die Pulszahl wurde durch elektronisches Zählen der

IO arteriellen Pulse erhalten. Zwei nicht anästhesierte R, . .y. wurden jeweils oral mit einzelnen 50-mg/kg- Dosen der Testverbindung behandelt. Die Testverbindungen wurden in einem Vehikel, das pro cm³ Wasser 10 mg Carboxymethylcellulose, 4 mg Polysorbat 80 und 0,42 mg Polyporaben enthielt, oder einem geeigneten Träger suspendiert Das Injektionsvolumen betrug lOcmVkg. Der mittlere arterielle Blutdruck und die Pulszahl wurden vor der Verabreichung der Testverbindung und 4 und 24 Stunden danach bestimmt

Es wurden die folgenden Werte für die antihypertensive Wirksamkeit erhalten:

Antihypertensive und Toxizitätsdaten für representative Verbindungen

Verbin	Toxizität	100 i.p.	Antihypertensive Wirksamkeit	Hg bei 50 mg/kg	-22	- 38	24 SId.	oral	24 Std.
dungen der	(LD50 oral	233						4 Std.	-22
Beispiele	bei Mäusen)	Blutdrucksenkung in mm				- 28	-27
Nr.			4 Std. 6 Std.			- 26
	mg/kg	i.p.				- 23
		1 Std. 3 Std.				bei 10 mg/kg	-20
U2	418				- 20	- 28
3, 11	327						- 5
4	855					- 10	-30
			- 20		- 39	-26	- 27
5	234			- 34	- 13
6	560	bei 10 mg/kg		- 18
7	562	-5 - 25			-37
8	350		- 26	- 56	-29
9	422	bei 20 mg/kg		- 28
0	-
Vergleichsverbindungen
Hydralazin
Metabolite B

Claims

Patentansprüche:

1. 1,2-Dihydro-1 -hydroxy^-imino-^amino-e-methylpyrimidine der allgemeinen Formel I

OH

HN

(1)