DE1816845A1 - 2-Cycloalkyl-1-phenyldihydronaphthaline und -tetrahydronaphthaline sowie Verfahren zur Herstellung derselben - Google Patents

Description

2-Cycloalkyl-1-phenyldihydronaphthalineund -tetrahydronaphthalioe sowie Verfahren zur Herstellung derselben

T¹Ie Erfindung bezieht sich auf neue Derivate von 2-Oycloalkyl-1~ T3henyl-1,2-dihydronaphthalinen (I) und 2-Cycloalkyl-i-phenyl-i ,2,3, 4~fcetrahydronaphthalinen (II), Verfahren zu deren Herstellung sowie auf die Zwischenprodukte, die bei diesem Herstellungsverfahren auftreten.

"Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung, welche sowohl die cisals auch die traas-Isomeren der Tetrahydronaphthalinderivate einschließen, weisen die Formeln '⁴

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BAD OBlOiNAL.

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auf, in welchen die einzelnen. Symbole folgende Bedeutung haben-:

H ist ein Alkoxy- oder Cycloalkoxyrest; R.. bedeutet ^iasserstoff oder niederes Alkyl;

Rp bedeutet Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyl, Halogen, Alkoxy oder substituiertes Alkoxy, wobei im letztgenannten !Fall der Substituent aus (a) einer Dihydroxyalkylgruppe mit 2_pbis Kohlenstoffatomen, (b) einer Gruppe der Struktur -Ήζ^3, in welcher R^ und R. einzeln gleiche oder verschie- 4· dene Alkylgruppen uöd ztisammen mit dem .Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten heterocyclischen Aminrest mit 5 bis 7 Ringgliedern bilden können, oder (c) dem Rest ~^c IL, -R₁-, in welchem m eine Zahl von 1 bis β ist und Rc; eine Carboxy- oder niedere Carbalkoxygruppe ist, besteht?

η ' bedeutet 4 oder 5.

Der Ausdruck "Alkyl" bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, l-ropjrl und Butyl sowie die isomeren Formen dieser Grtippen. Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Pluor, Ohlor, Brom oder Jod. Der Ausdruck "Alkoxy" bedeutet Alkoxygruppeη mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methoxy, Ä'thoxy, Prop oxy unäUutoxy sowie die isomeren Formen dieser Gruppen. Der Ausdruck "Oycloall;o;:y" "bedeutet Cycloallcoxygruppen, mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Cyclopropyl, Gyclobutyl u.a. Der Ausdruck "Dihydroryalkyl mit 2 bis J kohlenstoffatomen" umfaßt die Gruppen 1 ,2-Dihydroxyivbhyl, 1 , 3-D:lhyd3:oxypropyl, 2,5-Dihydroxypropyl, 1,4-Dihydroxybutyl, 1,3-Dihydroxybutyl u.a. Dex¹ Ausdruck "gesättigtes heterocyclisches Amin nit 3 bis 7 S-ingatomon" umfaß-j folgende Gruppen: x^;yrrolidino, Alkylpyrrolidino wie 2-Methylpyrrolidino, 2,2-Diiaetliy!pyrrolidino, 3-Methylpyrj?olidino u.a.; Piperaaino, Allcylpiperasitiö v/ie 2-I;'-jthylpiperasino, v-Methylpiperasino, 2,4-Dimcttiylpijeracino u.U. ; riporidino, Alkylpiperidino v;ie 2-iiethylpiperiüino, ^-I-iotliylpipei:iäino, 4>4-Dimethylpiperidino u.ü.; Morpholino, Herr^raothylenimino, Homonioerasino u.a. Der Ausdrucl; "üarbal':oj:y" bedeutet die Gru^po —JOC-'-lkyl, in v/elcher Alley 1 die bereits angegebene Bedeutung hat.

Der Ausdruck ^!!die neuen Verbindungen gemäß der IJ^findung" υ Oie Verbindutigon der IToriaeln I uad Ii, einschli'jßlic'uL der u

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BAD QRK31NAL

lagerungssalze und quaternären Ammoniumsalze dieser "verbindungen, in "vxelclien eier Substituent E'p "eine tertiäre iVminogrLwpe aafi-zeist, sowie die Alkalimetall- und iJrdallialiraetallsalse' Ce?? YereMnclungen. der lOrmel I und II",- in - velcli-en dar CtikctitTieut-lU eine Hydro^l-G-.darstellt-.'.: ·' - ■-.".. - - "." - "■ - "■■""-

Die .ixeu'eö.·· Yer^fähren sur Herstellung: 3er erfiiidun^sgeiiäßen. Terlsinclun^öi:». Xn-i/clclien S₉ eine All:oxj-"oder snbütitaicrte AlL'u::,/gru iit-et,:- können, durcli. i'o/lcsnöe- -Grluickuiijen derbes teilt ■ v/erden:

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6AD ORtOiNAL

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CH C_nHg_n

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inspected

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CH C_nH_2n

CH C_nH_8n

CH C_nH_2n

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Ψ OH

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CH C_nH_2n

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ORIGINAi

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In. den vorstehenden FormeLn haben Il undR^ die bereits angegebene Bedeutung; E.^ ist Alkyl und R',₂ ist Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe," die (a) durch einen Dihydroxyalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, (b)* eine Gruppe der Struktur -H^tp (wobei-R~ und R, einzeln gleiche oder verschiedene Alkylgruppen und zusammen mit *Sem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, der Rest eines- gesättigten heterocyclischen Amins mit 5 bis 7 Ringgliedern sein können), oder (c) den Rest -^Ho^-Rj-» in welchem m eine Zahl von 1 bis 6 ist und R₁- eine Carboxy- oder . niedere Carbalkoxygruppe bedeutet, substituiert ist; η ist 4 oder

⁵· ■ '

L· Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen,^er IOrmel I, in viele her Rp eine andere Bedeutung hat als substituiertes Alkoxy, läßt sich durch folgende Gleichungen darstellen:

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"5 ö > ν''

181864

-CH

SH.

lic , Hd

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Ια äen vorstehenden. 'Formeln haben ϊϊ_?< R und R₁ die bereits angegebene Bedeutungj Ra bedeutet·Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyl oder Halogen. ' ■^;

Die als Ausgangsmaterial benutzten, -pheny!substituierten. 1-Butanone der FormeHn III und IX können hergestellt werden, indem man (a) ein geeignetes Phenylcycloalkylmethy!keton formyliert, (b) das IOrmylierungsprodukt einer modifizierten*Wittig-Reaktion unterwirft, so daß ein ungesättigtes Keton gebildet wird, und (c) das ungesättigte Keton katalytisch reduziert. Diese Stufen können durch folgendes Reaktionsschema-dargestellt werden:

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181

66«$·

XV

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In den vorstehenden. Formeln haben n, R und R.. die bereits angegebene Bedeutung; R. bedeutet Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy oder Halo·«, gen. ··_ _:

Die 3?ormylierurig (a) wird durchgeführt, indem man ein Keton (XII) mit Ithylformiat in Gegenwart eines Metallalkoxydes behandelt. Das Keton (XII), welches für die Formylierung benutzt wird, kann nach Standard-Methoden zur Herstellung von 2-substituierten Acetopheno- Kien. hergestellt v/erden. Die Reaktion ist bei 25⁰C leicht durchführbar; man kann auch bei höheren oder niederen Temperaturen arbeiten, falls dies wünschenswert erscheint. Die Stufe (b) stellt eine modifizierte Wittig-Reaktion'dar. Bei der Wittig-Grundreaktion setzt man üblicherweise ein Ylid mit einem Aldehyd um. Ss hat sich jedoch gezeigt, daß bei hohen Ylidkonzentrationen, d.h. hohen Konzentrationen an (OgI-Ic)₇P=GHAr die Reaktion nach#teilig beeinflußt wird. Aus diesem Grund wird anstelle des Ylids das feste Triphenylphosphoniuiisalz zu einer Mischung des Anions des Ketoaldehyds gegeben. Auch hier kann man bei verschiedenen Temperaturen arbeiten, im allgemeinen zieht man es jedoch vor, die Reaktion unter Rückflußbedingungen durchzuführen. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise auch in Gegenwart eines Lösungsmittels, z.B. Tetrahydrofuran. Die Schluß-Stufe (c) besteht in der katalytischen Reduktion der Mischung der isomeren Olefine (XIVa und XIYb), die in der Stufe (b) gebildet worden sind. Die Reduktion wird durchgeführt, indem man das Gemisch der Isomeren mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators behandelt. Beispielsweise kann Wassetstoff durch eine warme Losung der isomeren Olefine in Anwesenheit eines Palladiumkatalysators geblasen werden.

Die cis-Isomere der Verbindungen der !Formel II, in welchen R₀ eine substituierte Alkoxy gruppe ist, werden gemäß den weiter voi-n atigegebenen Reaktionsschemata A,B,D und JS hergestellt.

In der Stufe A. wird das alkylierte ^eton der Formel .III au jitiem Hydroxyketon der Formel IV dealkyliert. Die Dealkylierun^; wird vor-'

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zugsweise so durchgeführt, "daß man- das* alEylierte^: Keton :mit 3'^ ■-"■--" l^Svitleiaten JLluiiiiniumehlorid-in -Benzol- erhitzt. Die Menge an ein-* gesetztem Aluminiumchlorid ist kritisch.. Es hat sich gezeigt, -■·""-. daß "bei Verwendung von weniger als drei Äquivalenten die Reaktion nieht "aKtamft. -liänrend 'dieser Stufe-sollte auch ein z:u-Iänges Drhitzeri vermieden werden,' weil sieh sonst' verminderte-Äüsb,eu,ten ergeben.·' Vorzugsweise führt man die Umsetzung bei Rüökfiußbeäin- ■-gungen*' dureh, 'dlDwohl' ggf s. auch höhere - oder tiefere 3? emp era tür en 'angewandt werden können. '■-■"■ ^:' ■ ^: ■ ' '■ ^{v >;} ' -

-In.: der. Stufe/E v/ird das ilydroxyketon der Formel IV cyclisiert, so daß sich die Hydrosydihydronaphthaliiie der Formel T ergeben. Dieser Ringscliluß wird" in einer lösung durchgeführt, die-'aus einer lewis-iSäure und einem Lösungsmittel" wie-Benzol oder Toluol besteht. Der Ausdruck "Lewis-Säure" ist dem Fachmann bekannt und im übrigen in dem Werk von lieser und Fieser "Orga-nic Chemistry", 3· Auflage, i?eite 138 (Reinhold, Ϊ956) genau definiert. Beispiele fiir Verbindungen dieser Art sind Fluorwasserstoff, Bortrifluorid, Arsentrifluorid,' Hiosphorpentafluorid, 2oluolsulfonsäure, *Titantetrafluorid, köiizentrierte .Jcliv/efe!säure, IPblypliosphorsäure u.a. iDbluolsulfbnsäure v/ird bevorsujt veir:-;-jnCo^J.;, \/cil diese mildere lleaktibnsbedingunreii je stattet.

Die cis-'Vorozrytetr^axjIitiialiiic (Yl) ;;e:?den hergestellt, indem man die Diliydrotia^Iitaalitie der Formel IT in der in der Stufe 's) illustrierten .eine reduziert-. Die Iledu'ition Iraun mit '„'asserstoff in Gegenwart elriee "..'.clGlmetallkatalybatorG oder durch Verwendung eines Reduktionsmittel:.· v.'ie Lithium in Ge^envart eines Alkanols v/ie Ilethaiiol, ..th^.tiol, Iropanol, Iscbutylalkohol, tert.-Buty!alkohol u.a. uiiü "fl".Dfcijen Aimnonial·: -durciiöGführt werden. '.;ird Lithium in Gegenwart von flüssigen Ammoniak als Ileclulctionsmittel ver\-/endet, so kann die lleävXlztion durchgefiüiri: Aierdeti, indem man etwa stochiometrische !!engen Lithium, vorzugsweise in Form von Lithiumdraht, zu einer I-Ür.uiig öes Dil^rd'ronaphtlialins (V) in einer llischiing aus flüssigen -'raiaoni^":, eineE Alküuol λ;1 c ^vhanol, Methanol oder Iso-"

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^iÄMaö CM

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butylalkohol und einem inerten organischen Lösungsmittel wie Ietrahydrofurna oder Äther gibt. Die Reduktion läuft schnell ab und ist im allgemeinen in einer Zeitspanne von etwa 15 Minuten bis zu etwa einer Stunde abgeschlossen; in manchen Fällen, können längere Reaktionszeiten erforderlich sein. Das gewünschte Produkt TI wird aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise isoliert, z.B. durch Terdampfen des Lösungsmittels nach Zugabe von Ammoniumchlorid, anschließende Lösungsmittelextraktion des Rückstandes, Terdampfen des bei der Lösungsmittelextraktion benutzten Lösungsmittels und Reinigung des so erhaltenen Produktes durch Umkristalli- £ sation oder Chromatographie.

Die Hydroxytetrahydronaphthaline (Tl) können leicht in die Ätherder !Formel Ha umgewandelt werden, und zwar mit Hilfe von Methoden, die dem Fachmamfür die - Te rät he rung von Phenolen bekannt sind. Beispielsweise können die Verbindungen der Formel Ha, in welchen R^f ₂ eine niedere Alky!gruppe ist, hergestellt werden, indem'man die Terbindungen der Formel T mit dem geeigneten niederen Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base wie Hatriumhydroxyd-, Natriummethoxyd u.a. behandelt. Die Terätherung wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel wie [[tetrahydrofuran, Dioxan oder einem niederen Alkanol wie Methanol, Äthanol oder Isopropy!alkohol durchgeführt .

Unter Anwendung derselben Arbeitsweise, jedoch bei Ersatz des Alkylhalogenides durch ein tertiäres Aminoalkylhalogenid^ erhält man Terbindungen der Formel Ha, in welchen R'₂ eine tertiäre Aminoalkoxygruppe ist.

Die Garboxyalkyl- und Carbalkoxyalkyläther der Formel(lla), in welchen R'2 eine -C_mH_2m-R_c-Gruppe ist (Rj- und C_mH_2m haben dieselbe Bedeutung wie weiter voi-n angegeben), können hergestellt werden, indem man den entsprechenden Halogenester, HaI-C H₂ -Rr₁, in welchem Hai Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom und R¹ <- Carbalkoxy bedeuten, mit einem Alkalimetallsalz, vorzugsweise dem Katrium- oder

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- ■ JfAKlOiHO üm 8AD ORIGINAL

Ealiumsalz des entsprechenden Phenols (V) -umsetzt. Die Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid , Benzol, Toluol, Xylol u.a. durchgeführt, und zwar unter Bedingungen, wie sie üblicherweise für Alkylierungen angewandt werden. Der so gewonnene Carbalkoxyalkyläther kann in.der von der Hydrolyse van Carbonsäureestern bekannten ^T,ieise zu der entsprechenden freien Säure hydrolysiert werden, beispielsweise indem man mit wäßriger oder alkoholischer Alkalimetallhydroxydlösung behandelt.

In entsprechender Weise können die Terbindungen der !Formel (Eis)» in welchen R'g eine Alkoxygruppe ist, die in der weiter vorn definierten Weise durch einen Dihydroxyalkylrest oder einen -Epoxyäthylrest substituiert ist, hergestellt werden, indem man die entsprechenden Verbindungen der Pormel V mit einem geeigneten Dihydroxylall^lhalogenid oder Epoxyalkylhalogenid in Gegenwart einer Base wie Hatriumhydroxyd, Natriummethoxyd u.a. alkyliert. Die Alkylierung wird vorteilhafterweise in einem organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, einem niederen Alkanol wie Methanol, Äthanol, Isopropy!alkohol u.a. vorgenommen»

Das Terfatrren 2Lir Herstellung der trans-lsomeren der Verbindungen der Pormel II, in welchen E₂ ^Θίηο substituierte Alkoxygruppe ist, ist weiter vorn durch die Reakt ions schema ta λ,Έ, G- und H erläutert worden.

In der Itoaktion ]? wird das Keton der !formel IY zu dem Alkohol der !formel YII reduziert. Diese Reduktion wird durchgeführt, indem man dan I'etoLi rait Lithiumaluminiiunhydrid in einem Lösungsmittel umsctat. jJio xloaktion schreitet bei Raumtemperatur schnell voran; £;gfrj. kann man auch bei höheren oder tieferen Temperaturen arbeiten, 'Dna bevorzugte Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran; es können abu.v auch andere Lösungsmittel wie ""-.ther odor Dioxan u.'i. verwendet \x::'cieu. Uno -ICcton de:·:' jpormol III v/eist zwei asymmetrische Zentren auf. ΙηΐοΙ^,Όΰοααοη \iax- ea Uberraschtjtid, daß man bei dei- Iledulction

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BAD ORfQINAL

nur ein einziges Diastereoisomer erzielte. Obwohl eine exakte Be-. gründung für dieses Phänomen nicht gegeben werden kann, kann angenommen v/erden, daß die sterische Sperrigkeit der Gruppen an dem Kohlenstoffatom, welches der ICetongruppe benachbart ist, eine Angriffsart durch das Hydrid begünstigt . Die Reaktion G ist eine Cyclisierung und die Reaktion H ist eine Alkylierung. Diese beiden Reaktionen werden in praktisch der gleichen ",'eise wie die Reaktionen B und E durchgeführt, welche beide vorstehend beschrieben worden sind.

Die Dihydronaphthaline der Formel I, in welchen R₂ eine Alkoxy- ^ gruppe oder substituierte Alkoxygruppe ist, können hergestellt

werden, indem man entsprechend den Verfahren verfährt, die in den

_: Reaktionsschemata A, B,und C erläutert sind. Die Stufen A und B

sind vorstehend beschrieben worden. Die Stufe C betrifft die Alkylierung eines Phenols und wird praktisch in der gleichen "veise durchgeführt wie die vorstehend beschriebene Stufe '£, Die alkylierten Dihydronaphthaline können in die entsprechenden Setrahydronaphthaline umgewandelt werden, indem man die ersteren der kataly-

j " tischen Reduktion unterwirft.
I

Das Verfahren zur Herstellung von Dihydrona/phthalinon der Formel I, in welchen Rp einen anderen Substituenten bedeutet als '„llzoxy (Ib), ist in der weiter vorn beschriebenen Reaktion I erläubert.

Die cis-Isomere der Verbindungen der Formel II, in welchen Rp einen ι anderen Substituenten bedeutet als eine Alkoxygruppe, können hergestellt werden.,, indem man die Reaktion gemäß dem Formelschema IuJ ablaufen läßt. Die Stufe I ist eine Cyclisierung und die Jtufe J ist eine Reduktion. Beide Stufen werden in praktisch der gleichen Weise durchgeführt wie die Cyclisierung und Reduktion gemäß Stufen B und D.

Das Verfahren zur Herstellung der trans-Isomeren der Verbindungen der Formel II, in welchen Rp ein anderer Substituent ist als eine

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BAD ORIGINAL

substituierte Alkoxy gruppe ₉ wird durch die Reaktionsschemata E- und If erläutert» In der Reaktion E wird das Eeton der JFormel IX einer Reduktion unterworfen, wobei man das Carbinol der Formel XI gewinnt. Das Garbinol wird zu einer Verbindung der Eormel Hd cyclisier-t. Sie Reduktion des Ke-tons und die Cyclisierung werden in praktisch der gleichen Weise durchgeführt wie die Reaktionen der Stufen 3? und G«

Die Säureanlägein. ngssalze gemäß der öilrfindung bestehen aus Salzen der basischen Verbinclungen der Formeln I und II mit pharmakologisch akzeptablen Säuren wie Schwefelsäure_s Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure j Milchsäure_s Benzoesäure, Methansulfonsäure, p-Soluölsulfonsäure₉ EH. icyl säure,, Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäurej Apfelsäure, Weinsäure ₉ Zitronensäure, Cyclohexansulfaminsäure. Bernsteinsäure", Nikotinsäure, Ascorbinsäure u.a.

Die cj[ua ternär en. Ammoniumsalze gemäß der Erfindung sind Salze, die durch ümsetstt-ng tertiärer Aminoverbindungen der ]?ormeln(I)und(II) mit quaternisierend wirkenden Kitteln, beispielsweise Alkylhalogeniden, Alketiylalogeniden, Dialkylsulfaten, Aralkylhalogeniden, Alkylarylsulfonaten u.ä_o erhalten worden. Der Ausdruck "Alkyl" hat dabei die weiter vorn angegebene Bedeutung. Der Ausdruck "Alkenyl" bedeutet Alkenylgruppen mit 3 bis ?> Kohlenstoff atomen wie Allyl, 2-3utenyl, 2-Pentenyl, 2-Hexenyl, 2-Heptenyl, 2-Octenyl, sowie die isomeren ■ Porseti dieser Gruppen.. Der .ms druck "Aralkyl" bedeutet Aralky!gruppen mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen wie Benzyl, α-Phen-.'Ithyl, (x~r-Iienylpropyl, Benzhydryl u.U. Der Ausdruck "Alkylarylsulfonate" bedeutet Dster aus Alkylalkoholen und Arylsulfonsäuren wie BenzplsulfoiiGäure, Toluolsulfons^ure, Xylolsulfonsäure u.a. Beistiele f^ir quaternäre 3alze von Verbindungen gemäß der Erfindung sind das Zlethobromid, 1-Iethojodid, .Ithobromid, Propylchlorid, Butylbromid, Cctylbromid , I'ethylmethosulfat, Athyläthosulfat, Allylchlqrid, Al"i,-"i Vonid, 3enzylbromid, Benzhydrylchlorid, Methyltnluolsulfonat. -.-vliylteluolsulf onat u.a.

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8AO OBtGiNAL

AHföJfiO QAS"

Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung besitzen pharmakologische Wirkung bei Tieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen.sind beispielsweise als Antikonzeptionsmittel, östrogene, antiöstrogene und den Fettstoffwechsel normalisierende Mittel wirksam. Beispielsweise sind die Verbindungen cis^-Cyclopetityl-i-^p-( 2,3-0 !hydroxypropoxy)pheny^-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, cis-2-Gyclopentyl-6-methoxy-1-^p-(2,lI-pyrrolidinoäthoxy)plieiiyl7-1 ,2,35 4-tetral^dronaphthalin-Hyärochlorid , cis~2-Gyclopentyl-1-(-jp-hydroxyphenyl)-6-methoxy-1,2,3j4-tetrahydronaphthalin und ^-Cyclopentyl-ö-methoxy-1-/^-(2,lT-pyrrolidinoäth.oxy)pb.enyl7-3-dihyäronaphthalin-Hyäro chlorid oral wirksame Antikonzeptionsmittel für Ratten, wenn sie nach fc der Methode von Duncan et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 112, 439- < 442, 1963 geprüft werden.

Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung sind wertvolle Mittel zur Bekämpfung von tierischen Schädlingen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise Futtermitteln und/oder Lockmitteln zugemischt und .an Futterplätzen ausgelegt werden, die für unerwünschte Nagetiere und andere kleine Tiere einschließlich j fieren der Gruppe Canedae wie Coyoten, Füchse, Wölfe, Schakale und j Uildhunde aber auch für Vögel wie Stare, Möwen, rotflüglige Beutelstare, Tauben u.a. zugänglich sind, so daß auf diese Weise Gefahren für die Luftfahrt durch Anwesenheit der Vögel auf Pisten und in der Nachbarschaft der Flugplätze, aber auch die Verbreitung von f ⁽ Krankheiten und die Zerstörung von Eigentum sowohl in ländlichen \ als auch in städtischen Gebieten verringert v/erden.

Für die Zwecke der Verabreichung an Vögelji und Säugetiere einschließlich Tiere von wirtschaftlichem Wert wie Pferde, Vieh, Schafe, Schweine, Mäuse, Ratten, Kaninchen u.a. können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägermaterialien vermischt und zu Tabletten, Pulver, Paket^chen, Kapseln und ähnlichen festen Dosierungsformen verarbeitet werden, wobei Stärke und ähnliche Streckmittel verwendet werden können. Die Produkte"können auch in geeigneten Lösungsmitteln oder Trägermaterialien gelöst oder suspendiert und oral oder

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BAD ORKSiffAL

parenteral verabreicht v/erden«

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung O

Beispiel 1

A) 2-Cyclopentyl~p-*methoxyacetophenon (B1A)

53s2 g festes Aluminiumchlorid wurden au einer eiskalten und mechanisch gerührten Losung von 21,7 g Anisol in 100 ml Schwefelkohlenstoff gegeben. Im Verlauf einer Stunde wurden dann 29_P2 g Cyclopentylacetylchlorid zugefügt« Die entstandene dicke Paste wurde 3 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf eine Mischung aus je 200 ml Eis und konzentrierter Chlorwasserst off säure gegossen. IL'ine kleine Menge Iither wurde zugefügt, worauf die organische Gchioht abgetrennt wurde» Der wäßrige -Teil wurde mit swei weiteren Portionen iither extrahiert= Die organischen Schichten ifur den vereinigt und über Facht zum Eindampfen, abgestellt«, Der Rückstand wurde in Xther gelöst;, die Lösung wurde nacheinander mit Vasser_s 5/Jigem wäßrigen Ii a tr iumhydr oxy d , Va. ss er und gesättigter Hatriumchloridlösung gewaschen. Das nach dem Untfernen des Lösungsmittels vorbleibende Ul wurde bei 2 mm Hg destilliert; auf diose "„eise erhielt mau 59?60 g der Verbindung B1A mit ICi)₀ 157-13O⁰C;

L) i.i—Ils L-liozybenzyltripiionylphosphoniumchlorid (BIB)

Jinn Uißchuag.aus 4-4» 16 g m-I-Iethoxybensylchlorid und 74?0 g Sri-Mh2ti-ylVii0oV)hin wurde in oitiem Ölbad bei 10O⁰C erl.no 3tunde erhitzt. Dor j-.naoh Voz/liogc-nde feste Kuchen wurde zerbrochen und aus einer Lüiuifig auc I-iöthylenchl-orid und Acetonitril iuukristaliisiert. Auf diofjü .i.jin'e erhielt, nan SG, 1 g der Vorbindung B 1Ii mit J?= : '271-272⁰O -"Ij-J-"j Tuttt-rlr.u-jOii. wurden oingeengt und abgekühlte Auf diese ',/eise tfi-uiolt man -weitere 21,6 g dos Produktes mit P. r 271-272⁰C. (Gesamtauübcute - 91,') · " " . ■

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Analyse: berechnet für C₀^n₁ .010..:· ί O 74,1?; H 5,77; Cl, ■".'=, 47 gefunden ' ) 74, J"" Ί, 6,Ci; ^"^!. . -".,56

In entsprechender ^T./eise lassen si«-I:, dia r- :;id c-A-^!?.loj'?, der Verbindung 33133 erhalten, indem ms.a ils eut6>:.ⁱeoL3ii:len iletlicxybenzylehloride mit Tripheriy !phosphin ^-jxi33^; ■-■■':.

G) 2-Cyclopetityl-3-(p-metho:i:ypb.etiyl}--?-L:etOjropiorialdeiiya (BI 0)

2u eiaer eiskalten lösung von. 1,15 " llatri-Jia in 15 «il Jith.aa.ol wurden 4,1 nil Xthylforniat go geben. DIs I-ilsctiung vuirde gerülxrt, bis sie homogen war₅ mici dnan in der ESIte suei rjtun.deα abgestellt, anschließend wurden 10_?9 g feste T-arlbiaäuiig Bi^ aus der Ctu-fe A sugefü^'t; die Mischung v/urde 20 Kiauten. in eier Kälte and äsura über !lacht -.1 25°3 gerührt. Der auf diese ".;3ise entstandene 3'jT"-'_:. wurde _n 25G ^ Eiswasser· gegooseo; 3as liis'fasser vmrde mit "^:tLor extrahiert. Beim " ,indi»,nro:^:;eii der 0T-z?:c.i.S'nie^ Hol:.iuh.t ^T.7uräe 3,76 S des alc /..ußga^gs^aterial eiageset2;"^:;e:i list cue ε srL"-"c!:ge.io..!::eii. ..Oie ";/äßrige Schicht '..'urde dann in der Zälte Tcrsickt-ii; ansesV.u^rt und mit Ither extrahiert. Der jixtra^t fu-ie nit .lasser- unö οι::.?:; _OosUttigten ITat?.'iamehloriuluGung ge.iaGciieti Kilo ansohlie^eno :;;;:' 2roc'::no "ingeOanioft .Dor feste 7JIcLntair?= va-irtlG aun oinrr..·.:."l·¹ jL^ von .-the? und Sluellysolve E-IIezauo-: (-.las ist 3in G-eaicc'. V:■-;.,.bischer TIezanej fi'r uiecer; L Jsungs^L ;ύβ! vrird im ;;aitere^ /arlauf des vor-l"!.:;.;;endüQ Je:-:tes ■! ie ,Y&alrsr.üj oiü TarviOEidet) ur.::./istal¹. L-siert; a-f cli.)sc ./eise erhielt na-i 1,30 £; des 2rodul:te3 ;dt 7.

Die cntsprc-ch'jndrjn o- <:-..■..' i-IIetl:.o ^,"iscnsrea lansaii sio _;.Λ.'ίηι:..^-.Ί., wean, man die entsp-Ochen^ep. ο- miü ■i-TI₃tlior^/'l:etoQc- sas"'.: 11.3 Cor· Terbindung 131A bei der "rrb-jitev/eise gemäß 3«tife 0- ve2?v: --".-.1 fH;.

D) 2-(331D)

Eine Lüsang von 4,93 g der Verbindung S1Ö (aus üor :>tufe J) in 200 ml Tetrahydrofuran wurde mit H,"6 ^ Ιίβΐττiiualijclrau {" ' ■ .L-..

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OFHQINAL

• · * r

neralb'l) behandelt. Im Anschluß an 20minütiges Rühren "Tdei Raum-• temperatur wurden 8,40 g der Verbindung B1B (Stufe B) zugefügt, worauf öle Mischung zwei Stunden bei Raumtemperatur (25⁰G) und dann, zwei Stunden unter Rückfluß gerührt wurde. Die Reaktionslösuti£ wurde dann in Eis abgekühlt und mit Ither und Wasser behandelt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten HatriuEicIiloridlösung gewaschen und dann zur Trockne eingedampft. Der teilweise feste Rückstand wurde über 1 1 Magnesiumsilikat (S¹IoJd.eil) Chromatograph! ert, wobei zum Eluieren ein Gemisch -von -10.J Aceton in SSB verwendet wurde. Die öligen Fraktionen, die sich bei der Dünnschichtchromatographie als ähnlich erwiesen, wurden vereinigt; auf diese Weise erhielt man 4,19 g einer Mischung aus-isomere« Z-Oyclopentyl^-Cm-methoxyphenylJ-i-ip-methoxyphenyl)-1—butenoiien.

Eine Mischung dieser Butenone und 0,40 g 1Obiges Palladium-auf-Aktivkohle in 200ml Äthanol wurde in einer Wasserstoffatmosphä.re geschüttelt. Die theoretische G-asmenge wurde in 5 Minuten aufgenommen. Danach wurde der Katalysator abfiltriert. Der beim Eindampfen des'Filtrates zur Irockne zurückbleibende Gummi wurde über 400 ml Plorisil chromatographiert. Die gummiartigen Fraktionen, welche gleiche Zusammensetzung hatten ~ was durch Dünnschichtchromatographie bestimmt wurde - wurden vereinigt; auf diese Weise erhielt man 3,75 g der Verbindung BIDjT NMR: AB-Patern bei 7,4; 1 OGH- bei 3,85; 0-OGH- bei 3,70; Verhältnis der aromatischen zu den aliphatischen Protonen: berechnet: 1:2,5; gefunden: 1:2,6.

In entsprechender Weise können andere 2-0ycloalkyl-1,4-diphenyl-1-butanone erhalten werden, wenn man die entsprechenden 2-Oycloalkyl-3-phenyl-3-ketopropionaldehyde mit geeigneten Triphenylphosphoniunckloriden in der in der Stufe D beschriebenen Weise umsetzt.

E) 2-0yclopentyl-1-(p-hydroxyphenyl)-4-(m-methoxyphenyl)-1-butanon (B1ü)

3ine I-isciiuag aus 5,75 g der Verbindung B1D aus der Stufe D und 4,25

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gAluminiumchlorid in 100 ml Benzol wurde 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung "wurde zum. Abkühlen abgestellt und dann mit 50 ml 2,5 η Chlorwasserstoffsäure versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, einmal mit ,/asser gewaschen und dann 6mal mit je 50 ml 1 η Natriumhydroxydlüsung gewaschen. Der Gummi, der ausfiel, sobald die alkalischen Extrakte angesäuert wurden, wurde in Äther aufgenommen. Diese letzte !Lösung wurde zur Trockne eingedampft j der Rückstand wurde über ]?lorisil chromatographiert. Die gummiartigen !Fraktionen, wurden entsprechend den Ergebnissen der Dünnschichtchromatographie vereinigt; auf diese Weise erhielt man 2,53 g der Verbindung B1E; IMR: ein austauschbares Proton, 1

In entsprechender Weise lassen sich andere Derivate des 1-(p-Hyäroxyphenyl)~2-cyclopentyl~4-phenyl-1-butanons erhalten, indem man die entsjjrechenden 2~Cyclopentyl-1-(p~methoxyphenyl-4-phenyl-1_butanone in der in der Stufe E beschriebenen Weise dealkyliert.

Beispiel 2

2-Cyclopentyl-i7(p-hydroxyphenyl)-6-methoxy-3j4~dihydronaphthalin (B2)

Eine Lösung aus 2,53 g B1E und 2,50 g Soluolsulfonsäure in 100 ml Benzol wurde vier Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde zum Abkühlen abgestellt, mit Ither verdünnt und anschließend mit ψ wäßrigem Fatriumbicarbonat, Wasser und gesättigter iiatriumchloridlösung gewaschen. Deχ· Gummi, der zurückblieb, wenn die Lösung zur Irockne eingedampft wurde, wurde über 250 ml Silikagel chroma tographiert, wobei zum "üJluieren Methylenchlorid verwendet wurde. Die kristallinen Fraktionen 'wurden vereinigt und zweimal aus SSB umkristallisiert; auf diese Weise erhielt man 0,85 g der kristallinen Verbindung B2 mit F.: 88-90⁰C.

Analyse: berechnet für C₂₂H₂^O₂: C, 82,46; H₁ 7,55 gefunden >» C, 82,72; H, G,48.

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_8AD ORIGINAL·

Andere 2~Gycloalkyl-1 -(hydroxyphenyl)-3 ₅ 4~dihycIronap YO.te können gewonnen werden, v/emi ωαα die Yerulauung "LI3 duz'ch entsprechend subs iituierte 2-Gyeloalkyl-·'! -(hydroxyphenyl)~4"-ph-8-nyl-1-uutanone ersetzt» folgende Dihydronaphthaiiiie Izonaen "beispielsweise hergestellt weräens

2-Gy clopentyl--6~äthoxy-1 - (p-liyär ozyp henyl} -, 2-Cyelopentyl~6-i^jlthoxy~1 - (o~hyäroxyplienyl_~, 2-Gycloheryl-1 -{p~h.yor02yph.enyl) -ö-methoxy- _s 2-Gyclohe2cyl-6-iVI;h.osy~1-(p-hyäro3ryphenyl)--_s Gyclohexyl-6-äthoxy-1-(ο-hydroxyphenyl)-, 2~Gyolopentyl-1-{p~hydroxyphenyl)-6-propoxy-₅ 2-Cyclopeatyl-b-cycloiJropozy-i -hydroxyphenyl-·-, 2-Gyclapentyl-1 - (o-liydroxyphenyl )-6-proposy- _? 5-Buto:ry-2-cyclopentyl-1 -(p-hydrozyphenyl)- ₉ o-Eut,oxy-2-cy clopentyl-1 - (o-hy dro::yphenyl) -3 ₅ 4-d i hydronaphthaline.

Die 80 gewonnenen 1~(Hydroxyphenyl)-5_?4™dihyäronaphtha,line können in die entsprechenden 1-(Gar"balkoxy-alkoxypheiiyl)-5, 1-(0arl)O2cyalk- !)- und 1-{Alkoxyphenyl)-derivate umgev/andolt werden«, inöern in den .folgenden Beispielen 0,9 und 10 angegeben verfährt»

l 3

Girj-2-cyclopentyl~1 -(p-hydroxyphenj'l)~6-inetho;-ry-1,2

Jiuc hlnchan^· aus 4_?65 g der Verbindung 132 -und 0,4-6 g 10/,i^es PaI ladiiiE-1-cuf-ilitiyl.ohlo i-urde unter 'wasserstoff geschlittelt, bis j quivrJ.Ciit '.,aaserstoff aufgeomnien war (eine Stunde). Danach wurde der Drcalysator abfiltriert utict da α üPiltrat wurde zur iürookne eia gücInn>.Ct. 'η?: IViGkGtahd 'wurde aus Li.'JIi umkristallisiortj auf diese Wgir,c -jiTuielt man 4,00 & der "Verbindunc 'B3 mit" UV; -155-145⁰O

O.

noreolmet für Ü_??¥,_Or0_n ι G₃ G1,95; IT, 8,13

O₃ CP.₁ 15; IT, 8,57

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.Arbeitet man wie vorstellend angegeben, eroetzt jscloch die als Axis gangsman er ial benutzte Yerbiiiuutig B 2 chirsli andere ",4~Slh:/diO-' naphthaline, die unmittelbar im An.ecb.lii2 aa 'das 5eis3lol 2 auf geführt sind, so erhält mau jeweils die entsprechenden 1 ,2,3_s4-2e— trahydroaaphthaline.

Deisoiel 4

2~Cyclopentyl~6~me/tho2:;y-1 -^p-(2 «'T-pyr^>roliäi üihyäroiiapathaliaii (34) und dessen Eyäroealöriö - -

Su einer Lösung voa 2,0 g der Yerbiacrang B2 gemäß Betspiel 2 it 14 BiI !«imethy !formamid <unü 70 ml Be as öl £iht maß 0,27 ^ ITatrlitc:- hjdrid (5S>j in. Miaej:alöl)_# In den. folgenden 30 I-liruiAer: vri^d ·:."?.■- ; rührt; :,;ι^::;θί werden 1,61 g einer 1 :1-Fiiseiiuag aus IT-f.iB-Ch'j.ora -■'■-■ "^;. ;■-j pyrrol: .. in. uv" ^:'oluol zugefügt; die liiechung vjird zim, r.ücl-:flr.:? v.;;-hitzt. i\'ach 1? Stunden, läßt man die Hi so hung aDtüalen uacl ^T;'e:;'misoat dann mit gleichen Yolumina Äther und Wasser. Die organische Schicht \mrde abgetrennt- und sweiiaal mit Wasser und einmal mit einer gesättigten liatriumchloridlösuiig gev/aschea. Die wäßrige Schicht v/urde mit Zther rückgev/asclien; anschließend wurden flie organischen ! Fraktionen vereinigt und zur !Trockne eingedampft; auf clicc-3 "..eise ι erhielt man 3₅GO g eines Gummis, welcher die Yerliiaäuns ΒΊ- oathielt. Das Hydrochlorid wurde gebildet, indem man den. Gummi in I-.th.or auflöste und wasserfreien Chlorwasserstoff durch die Itaerlooang leitete. Der xoöte ITiederschlag, der 3ich aus der Lösung tiacii dem Impfen bildete, wurde 'abfiltriert; die Ausbeute an Hoap^odiikt betrug 3,35 g. Diesos feote Pi-od:■"■:■;: wvirüo sanäcast aus .ilthvlacGtat und dann aus Aceton umAriatallLjLort. I-Ian erhielt auf diese ^.oise 1 ,C2_L; deü festen Ilydrochloriden der /urbindmig 34 mit E.: 2Gu,5-208 C (unter Sintern bei 19O⁰O).

Analyse: berechnet-für 0_?r.T!_vGülIT0₂: G, 74,06; II, 7,DD; 'il, 7,-1 gefunden *" ^ C, 74,11; Π, S,14; Cl, 7,90

Beispiel 5

2-üyclopentyl-1 -/p-(2,3-dihydroxypropoxy)phenyQ-6-Bie:jl:.-\---.;--7,4—^:" -

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8AD ORiÖJNAL

.hydronaphthalin (Β5)

Zu einer Lösung von 2_S75 gaer Yerbindung B£ gemäß Beispiel 2 χα 50 ml Kethanol und 2,04 ml latriummethoxyd gab man 1,01 g 1~0lilor-2,3-propaadiol. !fach. lO-ätündigem Erhitzen zum Rückfluß und 4Gstiindigem Rühren "bei Raumtemperatur wurde die Mischung zur !Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus Äther und ¥asser gelöst. Die organische Jchicht wurde abgetrennt, .einmal mit■ "wasser und einmal mit einer gesättigten ITatrrumchloridlösung gewaschene Me wäßrige Jchicht wurde mit iither rückgewaschen«, Me organischen Fraktionen wurden vereinigt und zur Irockne eingedampft; auf dieae T/eise erhielt man 3,09 g eines gummiartigeti Mckstandes. Dieser Rückstand wurde über Plorisil chromatographiert. Beim Sluieren mit 20^J Aceton erhielt man als Produkt eine Reihe amorphe:: Gummens diese wurden vereinigt und ergaben 1,69 g der Verbindung B5 als amorphe feste Substanz,

Analyse; berechnet für G_2nH₅₀O₄S G₉ 76,11; 11,7,67 - gefunden O₉ 75,01; H, 8,73.

Arbeitet man wie vorstehend angegeLeii₅ eroetst jedoch das i-Ohlor-2,3-pro;_iar-diol durch 1-Chlor- 2,3-butaadiol oder 5-Brom-1 ^3-pentanäiol, so erhält man jeweils 2-G'yclopetityl-1-_c/p-(2,3--äihydro:i:ybutoxy)pheny^7- bzw. 2-öyclopentyl-i-ß>-\3,5-dihydrozypentyloxy)-phenyl7~6-methö::y-3,4-dihydronaphthalin.

Beisoiel 6

cis-2-Cyclopent\^rl-6-metho2:y-1 -/ρ-(2 ,^-pyrrolidinoäthosy) -jjhenylj-1,2,3_?4-tetrahydrotiaphthalin (B6) und dessen Ilydrochlorid

1 £ cis-2-Gyclopen;;yl-1-(p-hydro:cyphetiyl)-6-methoxy-1 ,2,3*4-tetrahydronaphthalin-("Verbindung B3 von Beispiel 3) wurde in 7 ml Dimethylformamid gelost. Danach wurden 35 ml Benzol und 0,14 g 56>'iges iTatriumhydricl zugefügt. Hach einstundigem Rühren wurden 1,61 g einer 1 :1-I-Iinchuiig aus IT-(ß-Chloräthylpyrrolidin und Toluol zugefügt; die Mischung νarde zum Rückfluß erhitzt. Fach IGstündigem

■ ■ 909835/1529

AVttÖi8Q OAB BAD

•t * « *

1816843

Erhitsen unter Rückfluß wurde die Mischung abgekühlt und dann mit einer Menge Äther versetzt, die dem Inhalt des Kolbens entsprach. Die organische Fraktion würde abgetrennt und einmal mit Tiasoer und einmal mit gesättigter ITatriumchloridlösung gewaschen. Die wäßrige' !fraktion wurde mit Äther rückgewaschen. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt und zur Srockne eingedampft; man erhielt 1,89 g eines gummiartigen Rückstandes, welcher die Verbindung B6 enthielt. Das Hydrochloric! wurde gebildet, indem man den Gummi in Äther auflöste und wasserfreien Chlorwasserstoff.durch die Ätherlosung leitete. Der feste niederschlag, der nach dem Impfen aus der lösung ausfiel, wurde abfiltriort; man erhielt 1,65 g Rohprodukt. Diese feste Substanz wurde aus Acetonitril umkristallisiert; Ausbeute an kristallinem Hydrochlorid der Verbindung BG: 1,06 g; rJchmelzpunkt der Verbindung: 237-24O⁰C.

Analyse:berechhet für: C₂₉H₅₉CITO₂: C, 73,74; H, 3,40; C, 7,78 gefunden " G, 73,73; N, 3,68; 0, 7,73.

Arbeitet man wie φ vorstehend angegeben, verwendet jedoch anstelle von N-(ß-Ohloräthyl)-pyrrolidin. ll-(ß-Chloräthylpiperidin), IT-(B- . Chloräthylpiperazin) oder H-(p-Chloräthylmorpholin), so erhält man jeweils die Hydrochloride von dis-2~Cyclopentyl-6-methoxy~1-/p-(2,N-piperidinathoxy^henylT-» dis-2-Cyclopentyl-6-ijietho:r7-1 -ß)-(2,F-piperazinoäthoxy)-phenyl7- bzw. Gis-2-Cyclopentyl-6-methQsy-1 -/p-(2 ,li-morpholinoäthoxy)phenylj-'l ,2,3,4-tetrahydronaphthalin.

Beispiel 7 . -

dis-2-CJyclopentyl-1-^p-(2,3-dihydroz:ypropoxy)phenyl7-6-metho:!:y-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (B7.)

Zu einer lösung von 3»00 g der Verbindung B3 in 55 ml Methanol und 2,30 ml Hatriummethoxyd wurden 1,13 g 1~0hlor-2,3~propandiol gegeben. Nach 18stünäigem Erhitzen unter Rückfluß wurde die Mischung zur Söröekne eingedampft. Der Rückstand wurde in einer Mischung suf Äther und Wasser gelöst. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit ¥aeser und gesättigter Ifatriumchloridlüsung gewaschen. Die

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Mm^ü CT^-f ^p ORIGINAL

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wäßrige Schicht wurde mit Äther rückgewaschen. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft, wobei man 3_?61 g eines gummiartigen Rückstandes erhielt. Dieser Rückstand wurde über Florisil chromatographiert. Durch 31uiercn zunächst mit -20/jigem und dann mit f>0>$xgem Aceton erhielt man 2,04 g Rohprodukt. Dieses Rohprodukt wurde zweimal aus öyclohexan umkristallisiert, wonach die feste Yerbindung B7 in einer Menge von 1,53 g und mit 3?.: 103-105,5⁰O vorlag. .

Analyse: "berechnet für G₂₅H₅₂O₄^ C₁ 75,72; H, 8,13 gefunden " " C, 75,94; H, 8,38

et man wie vorstehend angegeben, ersetzt jedoch 1-Chlor~2,3-propandiol durch 1-Chlor-2,3-"butandiol oder 5-Brom-1 ,3-pentandiol, so erhält man cis-1-^>(2,3~Dihydroxybiito:xy)phenyl7- haw. cis-2-Cyclopentyl-1 -^-(3,5-dihydroxypentyloxy )pheny'i7-ö-methoxy-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalih.

Beisioiel G

ciSTi^:lthyl-2-^p-(2-cyclopentyl-6-methosy~1 ,2,3,4-tetrahydro-inaphthyl)phenox3r7-2-mothylpropionat (B8)

Zu einer Lösung von 3»20 g cis-1-2-0yclopentyl-(p-hydro5ryphen5'-l)-6~moiiitp^y-1 .,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 25 ml Dimethylformamid und 75 ml Benaol gibt man unter Rühren 0,43 g Fatriumhydrid in Eorm einer 53^igen üusr^ension in Mineralöl. Sobald das Aufschäumen vorübe?? ist, wird die Losung mit einer Lösung von 1,95 g -';thyl-2-brom-2-motliylproxjionat in 20 ml Benzol behandelt; die Mischung wird 18 Gtund-oii zum liuclcfluß erhitzt. Die danach Anfliegende Mischung Hißt mn. abLTolon., v/o rauf mit gesättigter iiatriumchtoidlösung gewaschen v/i^d. jjio organische jchicht v/ird abgetrennt und zur ffirockne eingeöcaapft. Dor idtclrötand i;i:<:d ίΠίον- eine IColonno mit jjlorisil chromatographiei-tj αίο Γυΐοααο wird nit l'etrolüther claiort, v/olchov anotoi-(joudci IIoUgOα an iooton entkLllt. Die Fraktionen, die aαϊ dor Basic dor Iiil'rarot-'.brjorjtiütLrji-.tiP'.lyso dan gewünschte Produkt enthalten, -,/orden voroinigt und zur 'Dx'ockne eingedampft. Der lUiclcntand wird

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im Hochvakuum destilliert; man. erhält auf diese ieise die 7er-M ad uiig BS.

Arbeitet man wie vorstehend fingegeben, ersetzt jedoch Äthyl-2-brom-2-nieth.ylpropionat durch Athylbromaeetat, iLthyl-2-bromvalerat oder Methyl-2-bromcaprat, so erhält man cis-2ithyl-/p-(2-cyclopentyl-ö-methoxy-i ^,^^--tetrahydro-i-naphthyljphenos^jacetat, cisithyl-2-/p-(2-cyclopentyl-6~methoxy-1,2,3,4-tetrahyäro-1-naphthyl) phenoxvjvalorat bsv/. cis-Methyl-2-,/p-(2-cyclopentyl-6-metho2ry-1,2,3,4-t e trs,hydro-1 -naphthyl )phenosy_7caprat.

Beispiel 9

cis-2-,/ρ- (2~Cyclopent3*\L-6-metho;cy-1 »2,3,4-tetrahydro-1 -napthyl) ρ he η ox;^-2-me thy !propionsäure (B9)

Eine Lösung von 3,0 g der Terbindung B8 von Beispiel 8 und 6 ml 5Oy'ige£5 v/äßriges ICaliumhydroxyd in 100 ml Methanol \-itTden5 Stunden -zum Rückfluß erhitst. D_as Realctionsgemisch wird dann zur Sroclme eingedampft, der RücLstand wird in Jasser stispeacliex't und die Suspension wird durch Zugabe von 2,5 η Chlorwasserstoffsäure stark sauer gemacht. Die sich abscheidende feste Substanz wird abfilta\erfc und zweimal aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Kan erhielt so die Verbindung B9.

Arbeitet man wie vorstehend angegeben, so erhält man. aus den gemäß Beispiel S hergestellten betreffenden lithyl- und Kethyleatern cis-p-2-Cyclopentyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahyäro~2-naphthyl)phenoxyessigsäure, cis-2-JJ-(2-öyclopentyl-6-Dietho2cy-1,2,3,4-tetrahydro-1 -naphthyl)-phenoxy_>7-yaleriansäure bzw. cis-2-^p(2-Cyclopontyl-6-me thosy-1 ,2,3,4-tetrahyäro-1 -naphthyl )phenos:v7'^caP^r^-^lls^'^lire ·

Beispiel 10

cis^-Oyclopentyl-o-methoxy-i-(p-methoxyphenyl)-i,2,3,4-tetrahydronaphthalin (3j10)

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BAD ÖFUO1NAL

Arbeitet man wie in Beispiel 7 angegeben, ersetzt jedoch..das
1-Ghlor-2₎3-propandiol durch Mathyljodid und vermindert die Reaktionszeit auf 2 Stunden, so erhält man- cis-2-Gyclopentyl-6-methoxy-1 - (p-metaoxyphenyl) -1,2,3,4-tetrah.ydronaphthal in.

Beispiel 11 - . ^:-

trans-1 - (p-Hyöroisyphenyl )-2-phenyl-6-metliO3:y~1,2,3» 4-totrahydro-

naphthalin (B11) ' ;

A) 1-(p-Hydrosyphenyl)-4-r(rii-metho3:3rphenyl)-phenyl-1-butanol (311A) §

Eine Lösung voa 5,0 g 2-Oycloyeiityl 1--(p-hydrozyphenyl)'-4-(ia- \ metho2ryphenyl)-1-butanon in 100 ml Tetrahydrofuran wurde zu 1,0 g

LithiiimaluraiiiruEihyärid in 10 ml Setrahydrofuran gegeben, und zwar "■

im Verlauf von. 10 Ilinuten. Anschließend wurde s;;ei Stunden bei \

25⁰G gerührt-, vorauf die Mischung in Sis gekühlt und mit je 20 ml \

gesättigter "wäßriger Asmoniumchloridlüsung und Wasser versetzt |

vnird'e» Das. aiiorgariißche Gel wurde durch "Super-Gel" (infusoriener- \

de)::.abfiltriert. Die organische jchicht wurde mit · ther verdünnt. §

mit. Va ds er; miö genättigtex" HatriuincliloTadlusung gewaschen und sur |

Sroctoie'-eingeüanpft. Der Küclcstand vrarde sweimal aus einer Kischung ^;

von Ither und SSB iunlrristallisiert, vjodurch man die Yerbindung BIIA ;

B) 2-G5^rclopeiit;,rl) 1 -(-p-hyäroxyphenyl)-6-ia.ethozy-1,2,3}4-tetrahydro- j -naphthalin (113) - - . . k

Sine Losung aus 5,0 g 2-Gyclopentyl-1-(p-hydrozyphenyl)-4~(ii-raeth- ;

O2iyphenyl)-1~>ntanol urid 2,5 g p-iEoluolsulfonsäure in 200 ml Ben- ' ! sol würde εν/ei Stunden unter einer Dean-Stark-l?alle erhitEt. !fen
ließ dta Lösiiiig: äatin abMihlen und vm'scli sie nacheinander mit wäßriger ITatriuiiiüicarboaatlösung und gesättigter xTatriumchloridlöstmg.

Die Lösung wurde sur 2rockne eingeäampft; der .Eüclzstanö wurde über j

Oililzagel chiOnatographiert ₅ wobei Heth3"lenehlorid aum Eluieren- ver- I

ucndet v/urde. Die Sralntionen, die sich bei der Bünnschichtchromsto*- j

! als gleich erwiesen, wurden νereinigt und über KLorisil I

909835/1529 ■ '

BAD

chromatographiert, wobei das Bluieren mit steigenden. Mengen an Aceton in SSB erfolgte. Die Fraktionen, die beim Verreiben mit Äther kristallisierten, wurden vereinigt und zweimal aus Äther umkristallisiert. Auf diese !,'eise erhielt man das trans-Isomer der Verbindung B11B.

Arbeitet man wie vorstehend in der Stufe B angegeben, ersetzt jedoch 1-(p-Hyäroxyphenyl)-2-cyclopentylH--(m-methoxyphenyl)-1-butanol durch entsprechend substituiertes 2-Gycloalkyl-1-(hydroxyphenyl )-4-phenyl-1-butanol, so erhält man die entsprechenden trans-P 2-Cycloalkyl-1-(hydroxyphenyl)-substituierten 1,2,3,4-Tetrahydronaphthaline. Typisch für die so erhaltenen trans-Isoineren sind solche, die den 3,4-DihydronaphtBlinen, welche unmittelbar im Anschluß an Beispiel 2 aufgeführt sind, entsprechen.

Die trans-2-0yclopentyl-1-(hydroxyphenyl)-1, 2,3j4-tetrahydronaphth.aline können mit Hilfe der in den Beispielen β bis 10 beschriebenen Methoden veräthert werden, wobei man jeweils die. entsprechenden 1-(tert.-Aminoalkoxyphenyl)-, 1-(Dihydroxyalkoxyphenyl)-, 1-(Oarbalkoxyalkoxyphenyl)-, 1-(' Carboxyalkoxyphenyl)-, bzw. 1-(Alkoxyphenyl)-derivate.der. Verbindungen erhält.

Beispiel 12

2-Gyclopentyl-6-methoxy-1-phenyl-3,4-dihydronaphthalin (B12)

Arbeitet man wie in Beispiel 2 angegeben, ersetzt jedoch 2-Oyclopentyl-1-(p-hydroxyphenyl)-4-(m-methoxyphenyl)-1-butanon diirch 2-Cyclopentyl-4-(m-methoxyphenyl)-1-phenyl-1-butanon, so erhält man 2~0yclopentyl-6-methoxy~1-phenyl-3,4-dihydronaphthalin.

arbeitet man wie in Beispiel 2 angegeben, ersetzt jedoch.2-Cyclopentyl-1-(p-hydroxyphenyl)-4-(m-methoxyphenyl)-1-butanon durch am¹ ere substituierte 4-(Alkoxypheny*l-2-cycloalkyl-1 -pheny 1-1 -butanone, so erhält man die entsprechenden 3,4-Dihydronaphthaline. Beispiele für so hergestellte 3,4-Dihydronaphthaline sind:

909835/152S 6ADORlQiNAl.

·. * " life. S

ti*

1 -(p-Ch-lorphenyl-2-cycl.opeatyl-6-meth.oxy-, 2-Cyclopentyl-6-methoxy-1-(p-methy!phenyl)-, 2-Cyclope_ntyl-1-(p-äthy !phenyl )-6-methoxy-, 1 -(p--Chlorpheayl)-2-cyclop"entyl—7-methoxy-, i-im-ChlorphenylJ-Z-cyclopentyl-o-methoxy-, 6-Methoxy-2-(3-methylcyclopentyl)-1-phenyl-, 2-(3-A'thylcyclopentyl)-6-methoxy-i-phenyl-, "1-(p-Lromp^henyl)-2-cyclopentyl-6-]nethoxy-, 1-(p-Bromphen.yl)-2-cyclopentyl-8-methoxy-, 1-(o-Ohlorphenyl)-2-cyclQpentyl-6-methoxy-3,4-dihydronaphthaline.

Beispiel 15

cis-1 -Phenyl-2-cyclopetityl-6-methoxy-1 ,2,3,4-tetrahydro naphthalin 0313)

Ersetzt man "bei der Arbeitsweise gemäß Beispiel 3 2-Cyclopentyl-1-(p-hydroxyphenyl)-6-methoxy-3,4-dihyüronaphth^alin durch 2-Cyclopentyl-6-me"thoxy-1-phenyl-3,4-dihydronaphthalin oder die 3,4-Dihydronaphthaline, die uamittell;ar im Ahachluß an Beispiel 12 aufgerührt sind, so erhält man cis-2-Oyclopentyl-6-methoxy-i-phenyl— 1 ,2, 3,4-tötrahydronaphtlialine "bzw. dle/fentsprechenden 1,2,3,4-2etrahydroiiaphtlialino. - . .. .. . . ■ .

Beispiel I4

trans-2~'J/cloi)OLityl-6-methoxy-1 -phenyl-1,2,3? 4-tetrahyäroiiaphthalin (3314)

Yer/./oiidet man bei der Arbeitsweise {-jemäß Beispiel 11 anstelle von 2-'j.y clo _:;o;ri7yl-1 -- (p-lay droxyphenyl) -4- (m-methoxyphenyl) -1 -butanon 2-0/clov)ot-ityl-4--(ni-mothoxyphon5i'l)-1-phenyl-1-tiutanoa oder dio ent- S'jVQoiioiiCt^L aubstituiorten 2-Cyclox:)ontyl-1-phenyl-4-phenyl-l3iitano-LiG, no orh^::.lt man trans-2-Gyclopentyl-6-methoxy-1-phenyl-1-,2-,3»4-tetrahydroiiaphtlialin bav/. die entsprechenden trans-1 ,2,3,4-Tctrahydronaphtltaline« BeiSiDielö für die so gewonnenen Tetrahydronaphthaliiio c'ticl d-io trans-Isoraercn, die den 3,4-Dihydronaphthalinen onta^:p:':''ic]iun," die im Anschluß an Boispiel 12 aufgeführt sind.

909 835/15 29

BAD

Claims (6)

1. Patentansprüche

   .ar

   werden

   /1 η Verbindungen der PormelQ

   ^clr»^Ha, η

   in welchen

   ein Allioxyrest iait 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen oäer ein Oycloalkosyrest mit 3 "bis 6 Kohlenstoffatomen ist, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Zohlenstoffatomen bedeutet,

   ^T.;asserstoff, eine AlLkylgruppe mit 1 bis 4 irolilenst off atomen, eine Hydroxylgruppe, Halogen, eine ΛΙΙ-oxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte .'J.koxygruppe darstellt, nrobei der Substituent aus

   (a) einer Dihydrosyalkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoff atomen,

   (b) einer Gruppe der Struktur -IT_xJp, in vjelcher H^ und

   R, einzeln gleiche oder verschiedene filicylgrupoea sein oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das nie gebunden sind, den Rest eines gesättigten heterocyclischen Amins mit 5 "bis 7 Ringgliedern bilden kennen, oder

   909835/152B

   0AD ORIGINAL

   (e) dem Rest -G U_n-R₁-, in welchem in eine Zahl von 1 bis 6 ist und R_r eine Carboxy- oder Garbalkoxygruppe bedeutet, besteht , und

   η 4 oder 5 ist,

   einschließlich der Salze solcher Verbindungen der vorstehenden Pormeln, in welchen Rp einen Aminosiibstituenten enthält, sowie der quaternären Ammoniumsalze solcher Verbindungen der vorstehenden 3?ormeln, in welchen. Rp einen tertiären Aminosubstitunenten enthält.
2. 2) Verbindungen gemäß Anspruch 1, welche der lOrmel I entsprechen.
3. 3) Verbindung nach Anspruch 2¹, dadurch gekennzeichnet, daß R 6-Kethozy, B-. v/asserstoxf und R^ p-Bjflrosy sind.
4. 4) Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gelcennseichnet, daß R 6-Metho^y, R.. Wasserstoff und R^ p-(2,3-Dihydroxypropoxy) bedeuten.
5. 5) Das Ilydrochloricl der Verbindung gemliS Formel I in Anspruch A ,

   in. welcher ,1 u-iletliojry, P^ ^T,.asserstoxi und Rp p-(2,lT-PyiiDlidinoäthoiv) '"bedeuton.
6. 6) Ver]jirx;üiigeu gemäß Anspruch 1, welche- der 3?ormel~Il entsprechen.

   7) Die cis-Isotieren von Verbindungen genäS Anspruch 6. S) Die trar^c—Isomeren von Verbindungen gemäß Anspruch 6.

   9) Verbli-iung -grri^:=ß Anspruch 7» dadurcli geliennseichnet, daß R 6-Kethnr-:;"-. 11| ".-.-aaaerstoff und H_n p-ZZjclirosy bedeuten.

   10) 7er'.:^:.:-ΰι:ΐι" gonüß AixG'_r;=:racIi 7- dadurcli gelrennseichnet, daß Γ«. 6

   aerejciX iißd R_? p-(2,3-3ihydro3cypropo3:y) sind

   90383 5/1-5 2 a

   ßAD ORIGINAL

   Müno am

   11 I '

   - 31-

   11) Verbindung nach Ansprach 7» dadurch gekennzeichnet, daß R 6-Methoxy, R^ Wasserstoff und R₂ p-(2,F-Pyrrolidinoäthoxy) bedeuten.

   12) Das Hydrochlorid der Verbindung gemäß Formel(II)in Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R 6-Methoxy, R^ Wasserstoff und R₂ p~(2,IT-Pyrrolidinoäthoxy) bedeuten.

   13) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

   OR·

   in welcher R, R.. und η die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R'₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine durch eine der im Anspruch 1 unter (a), (b) oder (c) genannten Gruppen substituierte Alkylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man
   (1) eine Verbindung der Formel

   R,/j

   in v/elcher R, R^ und η die bereits angegebene Bedeutung haben, und R'.. eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Eohl east off atomen ist, zu "einem I-Ietoir'der Formel

   9 0 9 8 3 5 / 1 5 2 y

   ίϊΐ welcher R, R-j und η die "bereits angegebene Bedeutung haben, deallcyliert,

   (?) das gebildete Keton cyclisiert und

   (3) den Phenolteil des bei der Cyclisierung gebildeten Produkten mit einer Verbindung der Formel

   L ₂ - -,

   in welcher fl'_o die bereits angegebene Bedeutung hat und ZC Halogen ist, all-zyliert.

   14) Verfahren aur Herstellung von Yerbindungen der Pormel

   \a uelcuer R, P^ und 11 die im \ α sprue h 1 angegebene Bedeutung halmr. und "">, eine Allrylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine durch eine der im Anspruch 1 unter (a), (b) oder (c) j'uianntc, Jn^pρen substituierte .Mkylgruppe darstellt, dadurch

   909835/ 1 b2H

   f-

   gekennzeichnet, daß raan

   (1) eine Verbindung der lOrniel

   ^0R1

   in v/elcher R, 1L· und η die bereits angegebene !Bedeutung haben und Κ'., eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, au einem Keton der Formel QH

   in welcher R₁ ?^ und η die bereits angegebene Bedeutung haben, öealtyliert, -

   (2) das gebildete Iloton cyclisiert,

   (5) das Cyclinierungnprodulct der ;:atalyti-:ob.on ?_L-^]lul:tioti unterwirft und

   (4) den Phenolteil der! bei der Reduktion gebildeten Produces mit einer Yerbindung der SOrmel

   T]I _ T

   ^ 2 ^Λ

   in welcher R^f _? die bereits angegebene Bedeutung hat und :: Halogen ist, alkyliert.

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   ßAD ORIGtNAL

   ■15) "Verfahren sur Herstellung von. Yerbinäuagen der _?ormel

   in. welcher H eine Aürorry gruppe mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Ojcloallcoxy gruppe mit 3 "bis 6 Kohlenstoffatomen, η 4 oder 5 _s H^ 'Jasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R'2 Wasserstoff, eine Alkyl^ruppe mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte -.13'ylgruppe sind, wobei der Substituent eine der im Ansprach 1 unter (a), (b) oder (c) angegegenen Gruppen ist, dadurch gekennzeichnet, daß man (1) eine Yerbindung der JPormel

   ."" o:'ifl sii einem I'eton der "Pormel

   8-35/1-520

   6AD ORKaINAL

   in welcher R und R^ die bereits angegebene Bedeutung haben und
   R** eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, umsetze,

   (2) das gewonnene Keton zu dem entsprechenden öarbinol reduziert,

   (3) das Öarbinol cyclisiert und

   (4-) das öyelisierungsprodukt mit einer Verbindung der Formel

   in welcher B.'ρ die bereits angegebene !Bedeutung hat und Σ Halo- . gen iet, alkyliert.

   I6) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

   in v/elcher R und η die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, Ή.Λ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Ra Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxylgruppe oder Halogen darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man
   (1) eine Verbindung der Formel

   909835/1529

   8AD ORIGINAL

   •tit » ·····-»

   zu einer Verbindung der Formel

   in welcher R, IL., Ra und -n die bereits angegebene Bedeutung haben, cyclisiert und

   (2) die gebildete Verbindung reduziert.

   17) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

   in v/elchef 3 und η die im Anspruch 1 angegebene, Bedeutung haben, Tl.j ^T/asserstoff oder eineAlkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und Ra Wasserstoff, eineAlkylgruppe mit 1 bis 4 rro'alenot off atomen, eine Hydroxylgruppe oder Halogen ist, dadurch gel-ennseiohnet, daß man _
   (1) ein Ze ton der Formel

   909835/152b

   Bm mmtm.

   in welcher R, R^, Ra und η die bereits angegebene Bedeutung haben,zu dem entsprechenden öarbinol reäuziert und (2) das Öarbinol cyclisiert.

   18) Verbindungen der Formel

   HC=P

   iii v/elcher R.. Wasserstoff oder eine Alky!gruppe fflit 1 bis 4-Kohlenstoffatomen bedeutet, Rb Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oüer Halogen darstellt und η 4· oder 5 ist.

   19) Verbindung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß R,. Wasserstoff ist und Sb p-Methoxy darstellt.

   Für ihe Upjohn. Company

   Kalamazoo, MiCh., USA

   Lu

   Rechtsanwalt

   909835/152

   8AD ORiGJNAL