DE1939625A1

DE1939625A1 - Alkoxyalkyl-2-cyanoacrylate und ihre Verwendung als fluessiger Wundverband oder als Haftmittel in der Chirurgie

Info

Publication number: DE1939625A1
Application number: DE19691939625
Authority: DE
Inventors: Nelson Robert A; Banitt Elden H
Original assignee: Minnesota Mining and Manufacturing Co
Current assignee: 3M Co
Priority date: 1968-08-05
Filing date: 1969-08-04
Publication date: 1970-03-05
Also published as: US3559652A; IL32762A0; CH524676A; NL6911456A; FR2017157A1

Description

Chirurgie

Die Erfindung bezieht sioh auf Verbesserungen bei der chirurgischen Koaptatioii oder Wiederherstellung von verletzten Säugetier-Körpergeweben, insbesondere auf solche verbesserte Verfahren_s bei welchen als Mittel für die Wiederherstellung ein lösungsmittelfreies, schnell'polymerisierendes K-leb- oder Haftmittel verwendet wird, das monomeres Alkoxyalkyl-2-cyanoacrylate umfaßt.

. ;. Während vieler Jahre wurden bei den üblichen Verfahren der chirurgischen Wundversorgung fundamentale Arbeitsweisen, z,Bo die Verwendung von Klammern und zahlreichen Nahtmaterialien angewendet· Die diesen Verfahren innewohnenden Nachteile jedoch gaben Anstoß für die Entwicklung neuer Möglichkeiten, verletzte Säugetiergewebe miteinander zu verbinden sowie das Ausfließen von Blut oder anderen Plüssig-

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keiten zu verhindern. Infolgedessen haben in jüngster Zeit biologisch anwendbare und zugleich blutstillend wirkende Kleb- oder Haftmittel, die im wesentlichen aus schnell polymerisierenden Monomeren bestehen, in die Chirurgie Eingang gefunden. Man nennt diese Mittel allgemein flüssige Wundverbände.

Hauptsächlich wurden bisher zwei Klassen von Verbindungen in bekannten flüssigen Wundverbänden verwendet und zwar monomere Dialkylmethylenmalonate (USA-i>atententschrif t 3 221 745) und monomere Alkyl-2-cyanoacrylate (USA-Patentschriften 3 223 083 und 3 264 249).Diese Monomeren wiesen jedoch Eigenschaften auf, die ihre Verwendbarkeit auf biologischem Gebiet beeinträchtigten. Z.3. sind die mit unsubstituierten Alkyl-2-cyanoacrylaten gebildeten Verklebungen nur wenig biegsam und neigen dazu, sehr spröde und brüchig zu sein (Abstracts, Div. of Organic Coatings and Plastics Chemistry, ACS Meeting, 24, 249-257, Sept. (1964)). Außerdem bat sich gezeigt, daß die Alkyl-2-cyanoacrylate nicht die erforderlichen Eigenschaften geringer Toxizität und adäquater Absorption aurch die Gewebe miteinander vereinigen. So wurde z.B. nachgewiesen, daß Methyl-2-cyanoacrylat in unerwünschtem Maße gewebsgiftig ist,/"Arch. Surg., 94, 153-156 (1967) und J. Blomed. Mater. Bes., 1, 3-9 (1967J_-Z-Di⁶ monomeren η-Butyl- und Isobutyl-2-cyanoacrylate werden nur sehr langsam von den Geweben absorbiert und polymere Klebmittelreste wurden durch histologisehe Untersuchung an der Anwendungsstelle bis zu 'S 2 Monaten nach der Wund Versorgung festgestellt; /"Medical World News, 8, (29) 27 (19672/. Als weitere beobachtete Nachteile in Verbindung niit bekannten flüssigen Y/undverbänden, über die in der Literatur berichtet wird, finden sich Hinweise auf langsame Assimilation von festem Klebmittel durch den Körper /~J. Biomed. Mater. Res., 1, 3-9 (1967), Arch. Surg., 94; 861 (1967)_7» schlecht«- Benetzungs-

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Fähigkeit der Klebmittel und für die Anwendung für Gewebekoaptation viel zu hohe Polymerisationsgeschwindigkeiten der Monomeren ^Ar eh. Surg., 93» 428 (1967)» Arch Surg., 94 153 (1967)_7.

Eingehen.e Untersuchungen der Eignung der Alkyl-2-cyanoacrylate als flüssiger Wundverband ergaben, daß die von Methyl-2-cyanoacrylat hervorgerufene akute Entzündungsreaktion durch Verwendung von höheren Homologen, z.B. Butylcyanoacrylat und noch höheren Gyanoacryl&ten, die etwas besser von den Geweben toleriert werden, zurückgedrängt werden kann_e Zwar wird auf diese Weise die GefalÄ der lokalen Toxizität und Entzündung verringert, es wurde aber, für die höheren Homologen eine entschieden unerwünschte Verringerung der Geschwindigkeit des biologischen Abbaus des Polymeren beobachtet /~J. Biomed. Mater. Res·,.1, 3-9 Ο967)_7· Es zeigte sich somit, daß bei Bereitstellung von flüssigen Wundverbänden auf der Basis von Alkyl-2-cyanoacrylat mit einem verträglichen Grad an lokaler Toxizität und Entzündung bis zu einem gewissen Grad der Verlust der Eigenschaft, auf biologischem Wege abgebaut werden zu können, in Kauf genommen werden muß_o Die Eigenschaft_s auf biologischem Wege abgebaut zu werden, ist aber ein wesentlicher Gesichtspunkt, da der polymere Film so bald wie möglich von dem angrenzenden eigenenGewebe des Körpers ersetzt werden und nicht als Hindernis für die anschließende Heilung dienen soll. Andere nachteilige Auswirkungen eines Fremdkörpers, z.B. polymere Rückstände in den Geweben während längerer Zeitspanne können derzeit nur vernmtet werden. Außerdem ist die relativ spröde und brüchige Beschaffenheit der von* den Alkyl-2-cyanoacrylaten gebildeten polymeren Bindungen unerwünscht in Gegenwart von weichen oder schwammigen Geweben.

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Ziel der Erfindung ist daher ein Verfahren zum Wiederherstellen von verletzten Säugetiergeweben unter Verwendung eines Klebmittels und blutstillenden Mittels welches bei mi« 'nimaler örtlicher Toxizität und minimaler Entzündung der Gewebe lebendes Säugetiergewebe wirksam miteinander verbindet.und gleichzeitig mit geeigneter Geschwindigkeit biologisch abgebaut wird, nachdem der natürliche Hellprozeß in Gang gebracht worden ist·

Ziel der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zum Wiederherstellen von verletzten Säugetiergeweben unter Verwendung eines Klebmittels und blutstillenden Mittels für Gewebe, das die Gewebssubstrate benetzt und sich auf diesen verteilt und das mit einer Geschwindigkeit polymerisiert, die eine leichte Handhabung und Anwendung ermöglicht·

Ein weiteres Ziel der Erfindung ist ein Verfahren zur Wiederherstellung von verletztem Säugetiergewebe unter Verwendung eines Klebmittels und blutstillenden Mittels für biologische Gewebe, das unter Ausbildung von ausreichend biegsamen Klebbindungen polymerisiert, um die"Bewegung des

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an der Klebbindung beteiligten lebenden Gewebes gestatten.

Der Erfindung liegt die unerwartete Feststellung zugrunde, daß monomeres Alkoxyalkyl-2-cyanoacrylat, wenn es als Haupklebebestandteil eines flüssigen Wundverbandes oder,chirurgischen Haftmittels verwendet wird,.wirksam die oben genannten Nachteile verringert und die gestell- — "tjeh Aufgaben erfüllt« · "

Me Brauchbarkeit von Alkoxyalkyl-2-cyanoacrylaten als erfindungsgemäße Klebmittel bzw. flüssiger Wundverband beruht auf der ungewöhnlichen Kombination von vorteilhaften Eigenschaften, die diese Verbindung für die Verwendung in

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biologischen Systemen besonders geeignet erscheinen lassen« Z.B. polymerisieren die Alkoxyalkyl-2-cyanoacrylate nach der Erfindung derart, daß eine schnelle und sichere Verklebung bewirkt wird und gleichzeitig dem Chirurgen ausreichende Zeit zum Arbeiten verbleibt, bevor die Bindung oder Verklebung fest wird. Die Polymerisationsgeschwindigkeit spielt deswegen eine überragende Rolle, weil, wenn sie zu hoch ist, eine schlechte Verklebung oder Bindung entstehen kann aufgrund von z.B. ungenauem Aneinanderfügen der miteinander zu verbindenden Gewebsstellen und bei einem zu schnell polymerisierenden Monomeren die Lage der Gewebsteile zueinander nicht korrigiert werden kann. Butyl-2-cyanoacrylat z.B. polymerisiert so schnell, daß eine wirksame Anwendung häufig außerordentlich erschwert wird, vor allem in den Fällen, in denen das Monomere flüssig aufgebracht wird. Es muß außerdem noch darauf hingewiesen werden, daß dem Butyl-2-cya2ioacrylat für eine wirksame Verringerung der Polymeris&t.ionsgesciiWindigkeit soviel Polymerisationsverzögerer zugesetzt werden muß, daß die Verklebung oder Bindung nachteilig beeinflußt, d.h. geschwächt wird./~"BIatsumoto, et al., Arch«, Surg,_s 94 _s 153-156 (1967)J7. Andererseits können Klebbindungen die von außerordentlich langsam polymerisierenden Monomeren mit den Geweben gebildet werden, durch Körperflüssigkeiten geschwächt werden, die während der Ausbildung 'der Verklebung oder Bindung in das Klebmittel eindringen? Die Zugfestigkeit von Klebbindungen, die mit den erfindungsgemäßen Klebmitteln mit z.B. Epithelgewebe von" Ratten gebildet wurden, zeigt nun an, daß die derart gebildeten Gewebsverbindungen meh*. als fest genug sind, um die Gewebsflächen, die wiederhergestellt werden sollen, in der exakten lage zueinander au ualten, bis sie durch den natürlichen Heilprozeß dauerhaft miteinander verbunden werden_β Die Klebbindungen selbst sind ausreichend biegsam, um eine Bewegung der Gewebe während des Heilprozesses zu gestatten.

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Weder brechen diese Verklebungen oder Bindungen leicht bei plötzlichem Stoß, noch beengen oder irritieren sie pulsierendes oder parenchymatöses Gewebe· Dieses erwünschte Maß an Biegsamkeit der Bindung oder Verklebung v/ar den derzeit bekannten Klebmitteln für biologische Zwecke nach nicht zu erwarten. Außerdem, und dies ist sehr wesentlich, werden die mit den erfindungsgemäßen Klebmitteln gebildeten Bindungen innerhalb einer annehmbaren Zeitspanne nach dem Einsetzen des normalen Heilprozesses auf biologischem Wege zerstört. So wurde z.B. das Polymerisat einer bevorzugten Verbindung nach der Erfindung und zwar 2-Kethoxy-äthyl-2-cyanoacr_vlat, nachdem es in Form einer 50 mg Scheibe in das subkutane Gewebe von Mäusen implantiert worden war, innerhalb von 16 Wochen vollständig (100 $) auf biologischem Wege abgebaut. Ein gleichartiger Versuch mit Butyl-2-öyanoacrylat zeigte, daß hier lediglich 1,2 36 innerhalb von 16 Wochen auf biologischem Wege abgebaut wurden· Weitere Versuchsdaten hierzu gibt das nachfolgende Beispiel 5·

Die erfindungsgemäßen Alkoxyalkyl-2-cyanpacryalte gehen durch Polymerisation aus dem flüssigen in d-en festen Zustand über, wenn sie auf einer feuchten Oberfläche verteilt oder zwischen zwei angrenzenden Flächen zu einem dünnen Film gepresst werden· Der Klebvorgang ist das Ergebnis einer anionischen Polymerisation, die durch schwach basische Substanzen, z.B. Wasser, das üblicherweise in lebendem Gewebe zugegen ist, initiiert wird. Obwohl die Polymerisation schnell eintritt, wenn die Monomeren in dünnen Filmen ausgebreitet wird, weisen die erfindungsgemäßen Cyanoacrylatmonomeren eine gute Haltbatkeit von mindestens 6 Monaten auf, wenn sie zusaaanen mit geringen Mengen eines Polymerisationsinhibitors unter Ausschluß von Feuchtigkeit in einem dicht verschlossenen Behälter kalt gelagert werden· Eine Änderung der Polymerisationsgeschwindigkeit wird auch bei Verwendung von typischen Cyanoacrylatpolymerisationsinhibitoren erzielt·

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In niederer Konzentration verleihen die Polymerisationsinhibitoren der Klebmasse Haltbarkeit bzw. lagerfähigkeit, ohne ihre Brauchbarkeit als Kleb- oder Bindemittel zu beeinträchtigen. Geeignete Inhibitoren oder Stabilisatioren sind Lewissäuren wie Schwefeldioxid, Stickstoffoxid, Bortrifluorid und andere saure . Substanzen eiscbließlich Hydrochinon, Monomethyläther von Hydrchinon, Nitrohydrochinon, Brenzkatechin sow ei Hydrochinonmonoäthyläther· Andererseits können Polymerisationsbeschleuniger wie Amine oder Alkohole zugegeben werden, wenn eine erhöhte Polymerisationsgeschwindigkeit erwünscht ist. Zur Anwendung gelängen eine oder mehrere der genannten Substanzen, zweckmäßigerweise in Konzentrationen von 25 - 1000 ppm·

Zusätze wie Dickungsmittel, Plastifiziermittel und ähnliche können zugegeben werden, um die Verwendbarkeit der Klebmittel zu verbessern. Selbstverständlich müssen die gewählten Zusatzstoffe biologisch verträglich sein und dürfen keine vorzeitige Polymerisation des Klebmittels hervorrufen. Beispiele für geeignete Plastifiziermittel sind Ester der Oyanessigsäure, Bernsteinsäure, Sebacinsäure und Phthalsäure, Glycerintriacetat, Glycerintributyrat oder andere Substanzen, wie sie z.B. von Joyner et al. in der USA-Patentschrift 2 78if 127 beschrieben werden. Bei zahlreichen Anwendungen genügt es, die 'Alkoxyalkyl-2-cyanoacrylate als einzige Komponente der erfindungsgemäßen-Klebmittel einzusetzen. Bei bestimmten chirurgischen Verfahren oder chirurgischen Situationenjedoch kann es-'wünschenswert sein, die Viskosität des Klebmittels zu erhöhen. Für diese Zwecke .können dem stabilisierten Kleb- oder Bindemittel, Dickungsmittel oder viskos itatserhöhende Mittel zugesetzt werden, um seine chirur-

gische Brauchbarkeit vorteilhaft zu verändern. Geeignete "biologisch inerte Dickungsmittel sind Poly(alkylcyanoaerylate)

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Polyacrylate, Polymethacrylate, Celluloseacetat und ähnliche Celluloseester sowie andere polymere Stoffe, die nicht unter Auslösung vorzeitiger Polymerisation mit den Monomeren reagieren und die vorzugsweise mit diesen mischbar sind.

Klebmittel, die als aktiven Hauptbestandteil die erfindungsgemäßen Cyanoacrylate enthalten, lassen sich bei zahlreichen chirurgischen Verfahren anwenden, so z.B. zum Schließen von Hautwunden, zum Abdichten von parenchymatösem Gewebe, bei Darmanastomose und bei der Wiederherstellung von Gefäßorganen. Werden solche Klebmittel in Form eines feinen Aerosolsprays angewandt, so wirken sie besonders vorteilhaft bei der Eindämmung von Blutungen oder beim abdichtenden Verschließen von Organen wie der Milz, Niere, Leber, den Lungen oder des Pejikreas nach einer zufälligen Verletzung oder einem chirurgischen Einschnitt. Eine andere Verwendungsmöglichkeit ist das Verkleben von medizinischen Vorrichtungen wie Elektroden und verschiedenen prothetischen Vorrichtungen mit dem Gewebe. Erfindungsgemäße Verbindungen sind auch außerordentlich wirksam bei der Anwendung auf Mundhöhlengewebe. ·

Die in den erfindungsgemäßen KlebmitteJ,n verwendeten Verbindungen lassen sich durch die Formel '

CH₂ = C

darstellen, worin A eine zweiwertige geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Oxyalkylengruppe mit 2-8 Kohlenstoffatomen ist, z.B. Äthylen, Tetramethylen, 3-Oxapentylen

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(-CH₂CH₂OCH₂CH₂-) oder Methyläthylen, R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 - k Kohlenstoffatomen bedeutet, z.B. Methyl, Isopropyl, Äthyl und Butyl. Zwar können alle oben beschriebenen Verbindungen oder deren Gemische bei der praktischen Durchführung der Erfindung verwendet werden; die vorteilhaftesten Eigenschaften für biologische Anwendungen zeigen jedoch monomeres 2-Hethoxyäthyl~2-cyanoacrylat, 2-Äthoxyäthyl-2-cyanoacrylat und 2-Isopropoxyäthyl-2-cyanoacrylat. Fluorierte Alkoxyalkyl-2-cyanoacrylate werden zviar nicht bevorzugt, können aber ebenfalls zur Anwendung gelangen, insbesondere dann, wenn es nicht wesentlich auf einen schnellen Abbau der polymeren Klebbindung ankommt.

Die erfindungsgemäßen Klebmittel können auch comonomere Gemische sein, die mehr als eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten sowie Gemische aus Alkoxyalkyl-2-cyanoacrylaten nach der Erfindung und geringeren Kengen (d.h. weniger als 50 Mol-fi) anderer 2-Cyanoacrylate mit verträglichen Eigenschaften, z.B. unsubstituierte Alkyl- und Alkoxyalkyl-2-cyanoacrylste sowie Pluoralkyl-2-cyanoacrylate. Die für eine bestimmte Anwendung erforderlichen spezifischen Eigenschaften des Klebmittels können durch selektive Auswahl der Art und der Menge der comonomeren Bestandteile erzielt werden.

Bei dem erfindüngsgemäkßen Verfahren zum Verbinden oder Verkleben von lebenden Säugetiergeweben werden die Klebmittel als dünner Film auf mindestens eine der miteinander zu verbindenden Flächen aufgebracht·, die Flächen schnell in die richtige Lage zu einander gebracht entsprechend lange in Berührung miteinander gehalten, damit das Klebmittel ungestört bei normaler Körpertemperatur polymerisieren kann. Das KXebmitfcel kann mit einem Tropfer aufgebracht und mit einem geeigneten chirurgischen Instrument verteilt werden.

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Um bei blutenden Gewebsflachen die Blutung zu stillen, wird üblicherweise das ausgetretene Blut abgewaschen oder abgetupft und dann ein dünner Film des Klebmittels über die verletzte Fläche verteilt und darauf polymerisieren gelassen, wodurch eine Abdichtung entsteht, die den weiteren Austritt von Blut oder anderen Körperflüssigkeiten verhindert. Das Klebmittel kann auch unter Verwendung eines entsprechenden Treibmittels als feiner Aerosolspray aufgebracht werden. Diese Anwendungsform ist besonders wirksam, wenn das Klebmittel als blutstillendes Mittel bei der Eindämmung von Blutungen dienen soll.

Ein Verfahren zum Herstellen hochreiner {95 % oder mehr) Alkoxyalkyl-Z-cyanoacrylate nach der Erfindung besteht darin daß Formaldehyd mit einem Ester der entsprechenden Cyanessigsäure in Gegenwart eines Gemisches aus einer Säure und dem sauren Salz eines primären oder sekundären Alkylamins kondensiert wird. Als Komponenten dieses Gemisches können beliebige freie Säuren Verwendung finden, vorausgesetzt, daß sie den erforderlichen pH-Viert-,wie er vielter unten näher angegeben wird,- einstellen. Die dabei entstehenden 2-Cyanoacrylatpolymeren v/erden dann thermisch depolymerisiert, um die gewünschten Monomeren zu erhalten. Die.thermische Depolymerisation kann gemäß den in den USA-Patentschriften 2 78*" 215, 2 721 858 und 2 763 677 beschriebenen Arbeitsweisen durchgeführt werden und wird in den folgenden Beispielen näher erläutert» Insbesondere werden zur Herstellung der obigen Polymeren die den gewünschten Cyanoacrylaten entsprechenden Cyanoacetate verwendet, so z.B. 2-Ätfroxyäthyl-2-cyanoacetat für die Herstellung von- 2-Äthoxyäthyl-2-cyano~ "äcrylat.'Der Cyanessigsäureester wird mit Fornal&ehyd oder einer seiner polymeren Formen z.B. Paraformaldehyd umgesetzt. Die Gegenwart von V/asser sollte vermieden werden,

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deshalb sind wässrige Formaldehydlösungen wie Formalin nicht brauchbar. Das Reaktionsmedium kann ein beliebiges inertes organisches Lösungsmittel sein, das mit Wasser ein azeotropes Gemisch bildet, z.B. Benzol, Toluol usw.. Alle Stufen der Synthese werden unter sauren Bedingungen durchgeführt. Der erforderliche pH-Viert für das oben genannte Gemisch aus Säure und saurem Salz eines primären oder sekundären Alkylamins kann als "korrigierter pH-Wert" von nicht mehr als pH 5 gekennzeichnet werden und wird wie folgt bestimmt: Die genau bemessenen Mengen von Arainsalzen und freier Säure für

2 die Kondensationsstufe werden in 25 cm Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung wird gemessen. Liegt der erhaltene pH-Wert bei 5 oder darunter, so katalysiert das Gemisch die Kondensationsreaktion in angemessener V/eise. Ist das Gemisch wasserlöslich, so ist dies der "korrigierte pH-Wert". Ge-mische, die nicht leicht wasserlöslich sind, z.B. Gemische mit

3 ■ wasserunlöslichen Säuren werden in 25 cm eines Athanol-Wasser Gemisches gelöst, der gemessene pH-Wert muß jedoch, wie von Gutbezahl et al, J. Am. Chem. Soc, 75, 565 (1953) beschrieben, korrigiert vier den. Sowohl das Aminsalz als auch die freie Säure sind stets vorhanden. Bevorzugt 'werden Eisessig oder starke Mineralsäuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure. Die eingesetzte Hen/re des Gemisches ist nicht kritisch und kann schwanken. Für gewöhnlich entspricht eine geringe Menge, z.B. 0,5 bis 1,0 Gew.-/S, bezogen auf das Gewicht des Cyanessigsäureesters.

Abgesehen von der Verwendung des Gemisches aus Aminsalz und freier Saure wird die Kondensation von Cyanessigsäureestern mit Formaldehyd und die anschließende Depolymerisation entsprechend den in der Literatur beschriebenen Verfahren durchgeführt»

Die bei der Herstellung der gewünschten Cyanoacrylatpolymeren verwendeten Cyanessigsäureester lassen sich leicht

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durch unmittelbare Veresterung von Cyanessigsäure in Gegenwart einer Säure wie Schwefelsäure oder ähnlichem mit Alkoholen der Formel

HO-A-OR

vjorin A und R die oben angegebene .Bedeutung haben, darstellen.

Zwar ist das eben beschriebene Kondensationsverfahren die bevorzugte Arbeitsweise für die Herstellung der erfindungsgemäßen Cyanoacrylate au,s den entsprechenden Cyanessigsäureestern; es können aber auch andere für die Herstellung von Alkyl-2-cyanoacrylaten bekannte Verfahren angewandt werden, z.B. die basenkatalysierte Kondensation von Formaldehyd oder Paraformaldehyd (USA-Patentschriften 2 721 858 und 2 763 677).

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen sowie die Verfahren zur Durchführung der Erfindung. Selbstverständlich ist die Erfindung nicht auf die gegebenen Beispiele beschränkt.

Beispiel 1

Herstellung von 2-Isopropoxyäthyl-2-cyanoacrylat.

Ein Gemisch aus 277,5 g (1,62 Hol) 2-Isopropoxyäthylcyanoacetat, 61,2 g (2,04- Hol) gepulvertem Paraformaldehyd, 1,6 g Piperidinhydrochlorid und 3 crP Eisessig in 400 cm- Benzol wurde unter Rückfluß erwärmt, bis sich kein weiteres Wasser in einer Dean-Stark Falle abschied. Die erhaltene Lösung wurde mit *K)0 cnH Aceton verdünnt, filtriert, mit 175 g Trikresylp-hosphatjVereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der viskose Rückstand v/urde mit 6 gPolyphosphoiäure versetzt und das Gemisch zur Depolymerisation unter vermindertem Druck unter Durchleiten '

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eines Schviefeldioxidstromes und unter schenllem mechanischen Rühren erhitzt. Das rohe Produkt, Gewicht 215 g, vnir· de in einer mit Trockeneis gekühlten Vorlage aufgefangen, Badtemperatur/Systemdruck 188 - 195°C/1,3 mm. Erneute Destillation mit etwas Phosphorpentoxid in Gegenwart von Schwefeldioxid ergab das monomere Produkt mit einer Reinheit von 98 >%, wie gaschromatografisch nachgewiesen wurde.

Beispiel 2

Verbinden bzw. Verkleben von'Geweben.

An 10 anästhesierten Simons en Sprague Dawley Albinoratten wurde im Nacken jeweils ein Mittellinien-Ilauteinnchnitt, k cm lang, vorgenommen. Die Blutung wurde vorübergehend mit Gazetupfern gestillt; darauf wurden zwei Tropfen 2-Isopropoxyäthyl-2-cyanoacrylat mit Hilfe einer kleinen zusammendrückbaren Ampulle in die V/unde gegeben und mit einem Glasstab entlang den Wundrändern zu einem dünnen Film verstrichen. Unmittelbar darauf wurden die Wundränder aneinandergepresst und mit Gewebskiammern zusammengehalten. Die Klammern wurden entfernt, nachdem ausreichend Zeit f.ür die Ausbildung der Klebbindung (60 - 90 see) verstrichen war.

Alle 10. Tiere erholten sich ohne Zwischenfälle naoli dem Eingriff und bei 9 der 10 behandelten wunden lagen die V/uni.ränder gut einander an und heilten normal inner-. halb von 2k h nach dem Verkleben.

Beispiel 3

Blutstillung (.Ha.eraostasis) bei Gefäßorganen (excisierte Rättenleber).

6 mit Äther betäubten Simonsen Sprague Dawley Albino-

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ratten wurde die Leber herausgenommen und bei jeder Leber das dlstale 1/4 - 1/3 Ende des linken seitlichen Lappens ausgeschnitten. Die Blutung an der offenen Oberfläche des verbliebenen Lappens wurde vorübergehend durch Pingerdruck und Abtupfen mit GeZe eingedämmt. Unmittelbar nach dem Abtupfen wurde mit Hilfe einer zusammendrückbar en Ampulle ein dünner Film von 2-Äthoxyathyl-2-cyanoacrylat auf die Schnittfläche aufgebracht und mit einem Glasstab darauf verteilt, nachdem ausreichend Zeit zum Polymerisieren des Monomeren (etwa 30 sec£ vergangen viar, wurde der Fingerdruck aufgehoben, die Leber wieder in die Bauchhöhle eingesetzt und die durchtrennten'Muskel und Hautpartien in üblicher V/eise genäht. Die Klebeigenschaften und blutstillenden Eigenschaften wurden im Zeitpunkt der Anwendung notiert. Jeweils 2, 4 und 8 Wochen nach dem Eingriff wurden jeweils zwei Versuchstiere seziert und deren Leber genau untersucht.

In jedem Fplle war das Klebmittel schnell polymerisiert und hatte eine schnelle und vollständige Blutstillung bewirkt. Alle Versuchstiere befanden sich im Verßuchszeitraum von 2-8 Wochen in gutem allgemeinen Gesundheitszustand.

Beispiel 4
Enteroanastomos.e (Hundedsrm)

Ein Kund vairde mit 5-Äthyl-5-(l-methylbutyl)-barbitursaurem Natrium (Pentobarbitalnatriuni) anästhesiert und für einen chirurgischen Eingriff am Unterleib vorbereitet. Ein 20 cm langes Stück des Leerdarmes wurde weich abgeklemmt und abgebunden und entfernt.. Die durchbrennten Darmenden wurden dann aneinander gelegt und mit vier Lembert Seidennähten, Größe 4-0 in den Stellungen 12, 3, 6 und 9 im Uhrzeigersinn verbunden und dadurch die Einhüllung der Serosa bewirkt. Dann wurden die Nähte zu beiden Seifen jedes

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Quadranten gespannt -und dadurch eine zusätzliche Einhüllung der Serosa bewirkt. Darauf wurde 1 Tropfen monomeres 2-Äthoxyätnyl-2-cy.anoacrylat entlang den einander anliegenden Serosaflachen in jedem Quadranten zwischen den Nähten verteilt und ausreichend Zeit für die Polymerisation verstreichen gelassen (etwa. 2 min für jeden Quadranten) bevor der snastomosierte Darm wieder, in die Bauchhöhle eingesetzt wurde, Der Darm- und Bauchwundenverschluß wurde mit dem großen Netz bedeckt; die Haut wurde in üblicher Weise-- genäht. Schließlich vairde die Haut mit 2-A^hoxyäthyl~2-c.yanoacrylat dicht verschlossen.

Der Hund schien bei gutem Gesundheitszustand zu sein, als er 14 Tage nach dem Eingriff getötet wurde. Bei der Obduktion zeigte sich, daß der Darm an der Stelle der Anastomose nur leicht verengt war. Obwohl das große Hetz, und der Darm an der Anastomose-Steile teilV7eise miteinander verbunden viar und die Mucosa z.T. leicht entzündet vier, sprach der Augenschein dafür, daß die Anastomose-StelIe in normaler V/eise, abheilte.

Beispiel 5

Abbau der Polymeren auf biologischem Wege im lebenden Gewebe.

Polymere Scheiben der zu prüfenden Verbindungen mit "Durchmesser" etwa 4,0 "mm und Dicke etwa 1,0 mm wurden 24 h lang im Vakuum getrocknet und gewogen. Jede Scheibe wurde in das" dorsale subcutane Hack eng ewebe-. von weiblichen Swiss-Webster Mausen eingepflanzt. Am Ende der Versuchsperiode wurden die Scheiben chirurgisch entfernt und wiederum 24 h'lang im Vakuum getrocknet. Darauf wurden die Scheiben zurückgewogen, um den prozen-

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tualen Gewichtsverlust infolge des Abbaus auf biologischem Wege zu bestimmen. Die Ergebnisse für jede Verbindung sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

Tabelle A

CN .0 · Polymer-

J // . absorption

CH₂ - C - C - OR {%)

(D	-CH₂CH₂OCH(CH₃	-CH₃	h	3^	in	16	Wochen
(2)	-CHCH₂OCH₃ CH₃	(8) -(CH₂J₄H		100	in	16	V/ochen
	-CH₂CH₂O(CH₂)₃	(9) -CH(CHq)₂
(?)	-CH₂CH₂OCH₂CH₃	CH₃	5^,7	in	16	Wochen
(4)	-CH₂CH₂OCH₃		92,3	in	16	Wochen
(5)	-CH₂CHOCH₃		100	in	16	V/ochen
(6)	CH₃		100	in	2	V/ochen

(7)		100	in	75	Tagen
	1,2	in	16	V/ochen
	9	in	16	Wochen

Die in dieser Tabelle aufgeführten Ergebnisse zeigen, daß die Absorptionsgeschv/indigkeit der* "höheren" Alkyl-2-cyanoacrylate (8) und (9) wesentlich geringer war als die Absorptionsgeschv/indigkeit von entsprechenden Alkoxyalkyl-2-cyanoacrylaten n8.ch ddr Erfindung, z.B. der Verbindungen (^), (5) und (6). Zwar wurde für Methyl^-cyanoacrylat (7) eine relativ hohe Absorptionsgeschwindigkeit nachgewiesen, diese Verbindung besitzt jedoch die weiter oben diskutierten Nachteile. Abgesehen von Methyl-2-cyanoacrylat zeigten alle

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oben geprüften Alkoxyalkyl-2-cyanoacrylate eine wesentlich höhere Absorptionsgeschvändigkeit, als die Alkyl-2-cyanoacrylate.

Beispiel 6

Einzelne Einschnitte entlang der Mittellinie im Nacken von Simonsen Sprague Dawley Albinoratten wurden gemäß Beispiel 2 mit den zu prüfenden Klebmitteln verschlossen und jede Wunde ZH- h nach dem'Eingriff untersucht. Für jede Verbindung wurde das Verhältnis der Anzahl Einschnitte, die vollständig gesclilossen waren und bei denen die Wundränder gut aneinander anlagen zur Anzahl behandelter Tiere ermittelt und in der folgenden Tabelle B aufgeführt. Als "geschlossen" wurden lediglich diejenigen Einschnitte bewertet, die vollständig dicht geschlossen waren und bei welchen die Wundränder vollkommen einander anlagen. In manchen Fällen beruhte der unsaubere oder ungenaue V/und Verschluß auf außergewöhnlichen Umständen} z.B. auf beim chirurgischen Arbeiten unterlaufenen Fehlern.

Nach 2^ stündiger Beobachtung wurden die .Versuchstiere mit gutem Wundverschluß und sauberen einander anliegenden Wundrändern getötet und aus ihrem Nacken ein 3»0 cm χ 2,0 cm großes Stück Hautgewebe.in dessen Mitte etwa der geschlossene Einschnitt lag, herauspräpariert. Dieser Gewebsausschnitt wurde mit einer Kante dann fest in einer festste-

' ; χ henden Klammer befestigt und mit.dar anderen Kante mit einer Klammer verbunden, an der ein Plastikbehälter herabhing* Darauf ließ man mit konstanter Geschwindigkeit Wasser in den Behälter fließen, bis die geschlossene Einschnittst el.l a infolge des Wassergewichts aufriß. Darauf wurde das korrtb-inierte Gewicht des Plastikbehälters, der unteren

χ gegenüberliegenden

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Klammer und des zugegebenen Wassers gemessen; dieser Wert wird in der folgenden Tabelle B als "Zerreißfestigkeit der Wunde" angegeben.

CH,

- OR

Tabelle B

geschlossen/ behandelt

Zerreißfestigkeit der Wunde (g)

-CH₀CH OCH(CH ) 2 2 ■ 32

-PHCH^OCIL .

EHC
H.

-CH₂CH₂O(CH₂) CH

3 3

-CH₂CH₂OCH₃

-CH CHOCH
S ·

9/10 8/10

9/10

9/10 5/10 8/10 5^3 (Mittelviert aus 9 Versuchen)

(Mittelviert aus 8 Versuchen

Mittelwert aus 9 Versuchen

Mittelwert aus .. 5 Versuchen

Mittelwert aus 8 Versuchen)

7223

Patent ansnrüche

00 981 0/1 82ö

Claims

Patentansprüche

CH₂ = C

GN

GO₉AOR

"j viorin A eine zweiwertige geradkettige oder

gegebenenfalls fluorierte verzweigte Alkylen- oder Oxyalkylengruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen ist und R eine geradkettige oder verzweigte gegebenenfalls fluorierte Alkylgruppe rait I bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet.
2. 2-Methoxyäthyl-2-cyanoacrylat.
3. 2-Äthoxyäthyl-2-cyanoacrylat.
4. B-Butoxyäthyl-^-cyanoacrylat.
5. 2·rIsopropoxyäthyl-2-cyanoacrylat.
6. 2-Methoxypropyl-2-cyanoacrylat.
7.' 2-(l-Kethoxy)-propyl-2-cyanoacrylat.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet ,

-Z-

009810/1820

- 20- lA-36 606

daß man den entsprechenden Ester der Cyanessigsäure mit Formaldehyd (oder Paraformaldehyd) unter Ausschluß von Wasser in Gegenwart eines Gemisches aus. einer freien Säure und einem Säuresalz eines primären oder sekundären Alkylamins bei pH-Wert = 5 miteinander kondensiert.
9. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 7 als flüssiger Wundverband oder als Haftmittel in der Chirurgie.

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