DE19615812A1 - Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Diphosphonsäuren zur oralen Applikation - Google Patents

Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Diphosphonsäuren zur oralen Applikation

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Description

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen von Diphosphonsäuren oder deren physiologisch unbedenklichen Salze zur oralen Applikation, sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Diphosphonsäuren sind Wirkstoffe, die vor allem von Interesse sind bei der Be­ handlung von Knochenerkrankungen und bestimmten Störungen des Calciumhaus­ halts, wie z. B. der Hyperkalzämie, Osteoporose, Tumorosteolyse, Morbus Paget, u. a. Da zur Behandlung der erwähnten Erkrankungen diese Wirkstoffe häufig und über einen langen Zeitraum gegeben werden müssen, ist neben der intravenösen vor allem die orale Applikation anzustreben, da diese bei vielen Patienten auf eine höhere Akzeptanz trifft.
Die orale Behandlung wird jedoch durch bekannte orale Verträglichkeitsprobleme der Diphosphonsäuren erschwert. Diphosphonsäuren, bzw. deren Salze, speziell auch die Aminodiphosphonsäuren, bzw. deren Salze können zu Irritationen des oberen Gastrointestinaltrakts führen (Fleisch H, Bisphosphonates in Bone Disease, Herbert Fleisch, Bern 1993). In WO 9 309 785 wird darauf hingewiesen, daß der Wirkstoff Risedronat zu Erosionen und Ulzerationen in den oberen Abschnitten des Verdauungstrakts führen kann. Verschiedene Literaturstellen weisen auf ga­ strointestinale Unverträglichkeit des Wirkstoffes Pamidronat (Dodwell D et al., Biochemical Effects, Antitumor Activity and Pharmacokinetics of Oral and Intra­ venous Pamidronate (APD) in the Treatment of Skeletal Breast Cancer, Br. J. Cancer 62, 496 (1990)) und Tiludronat (Reginster J Y, Efficacy and Tolerability of a New Formulation of Oral Tiludronate (Tablet) in the Treatment of Paget′s Disea­ se of Bone, J. Bone Miner. Res. 9, 615-19 (1994)) hin. In WO 95/08 331 wer­ den magensaftresistente Darreichungsformen beschrieben, mit denen das Irritati­ onspotential von Alendronat und anderen Diphosphonaten bei oraler Applikation verringert werden kann.
Auch der Wirkstoff Ibandronat (1-Hydroxy-3-(N-methyl-N-pentyl)aminopropyl- 1,1-diphosphonsäure) kann als potentes Diphosphonat Irritationen der oberen Ab­ schnitte des Gastrointestinaltrakts, speziell Ösophagitiden, hervorrufen.
Aufgrund der beschriebenen oralen Unverträglichkeiten wird bei einer Reihe von Diphosphonaten nach besser verträglichen Darreichungsformen gesucht. Magensaf­ tresistente Überzüge sind das Mittel der Wahl um die oberen Abschnitte des Ga­ strointestinaltrakts insbesondere den Magen, vor unverträglichen Wirkstoffen zu schützen. Magensaftresistente Überzüge auf festen oralen Darreichungsformen lösen sich erst bei einem höheren pH-Wert ab ca. 5,5 auf, so daß im sauren Milieu des Magens, bei einem pH-Wert weit unter 5,5 kein Wirkstoff aus der Darrei­ chungsform abgegeben wird und somit der Magen vor Irritationen durch den Wirkstoff geschützt ist. Da kein Wirkstoff im Magen freigesetzt wird, kann gleich­ zeitig verhindert werden, daß es durch Reflux wirkstoffhaltigen Mageninhalts zu Ösophagitiden oder anderen Irritationen der Speiseröhre kommt. Folgerichtig wird in DE 59 005 517 (EP 421 921) eine magensaftresistente orale Darreichungsform für Pamidronat beschrieben, die geeignet ist, das Risiko von Magenulzera zu redu­ zieren. WO 93/09785 schildert eine solche Darreichungsform für Risedronat, WO 90/8331 für Mendronat und andere Diphosphonate.
Den möglichen Vorteilen der magensaftresistenten Darreichungsformen stehen eine Reihe von Nachteilen gegenüber. So kann bei diesen Arzneiformen die Resorption gegenüber den pH-unabhängig schnell freisetzenden Formen verringert sein oder die Resorption ist im Vergleich zu konventionellen Formen von wesentlich höherer Variabilität und damit die Therapiesicherheit beeinträchtigt oder in Frage gestellt.
Daher besteht Bedarf an alternativen Darreichungsformen, um die Nachteile der magensaftresistenten Formen umgehen, aber dennoch ausreichenden Schutz vor aggressiven Wirkstoffen bieten zu können.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß bei der Wirkstoffklasse der Disphosphonate, insbesondere im Falle des Ibandronats, bereits dann eine verbes­ serte orale Verträglichkeit erzielt wird, wenn perorale Darreichungsformen mit einer Hilfsstoffschicht überzogen werden, die sich bei Kontakt mit den Verdau­ ungssäften unabhängig vom pH-Wert auflöst.
Das Aufbringen dieser Hilfsstoffschicht kann mit pharmazeutisch-technologisch üblichen Verfahren erfolgen. Obwohl diese Schicht nicht die Auflösung des Iban­ dronats im Magen verhindert, wurden in klinischen Studien mit hochdosiertem Ibandronat keine Ösophagitiden beobachtet.
Die Erfindung wird am Beispiel des Wirkstoffes Ibandronat näher erläutert. Anstel­ le von Ibandronat können jedoch auch andere Diphosphonate, insbesondere Aminodiphosphonate wie z. B. Parmidronat, Cimadronat (YM 175), Mendronat oder YH 529, aber auch Risedronat, Tiludronat, Etidronat oder Clodronat einge­ setzt werden. Die Wirkstoffe werden bevorzugt als Na-Salze eingesetzt.
Erfindungsgemäß werden feste orale Zubereitungen zur Verfügung gestellt, die aus einem ibandronathaltigen Kern bestehen, der mit einer ibandronatfreien Hilfsstoff­ schicht überzogen ist, die bei Kontakt mit Verdauungssäften entweder unabhängig vom pH-Wert in Lösung geht oder sich von der festen oralen Zubereitung ablöst. Der Überzug kann durch Verfahren wie Filmcoating, Preßcoating, Dragierung, Verkapselung oder Mikroverkapselung aufgebracht werden. Die Freisetzung des Wirkstoffs aus den entsprechend überzogenen festen Darreichungsformen zur ora­ len Applikation, wie z. B. Filmtabletten, Dragees, Manteltabletten, Kapseln oder Mikrokapseln, kann in einem weiten Bereich variieren. Mindestens 30% der ent­ haltenen Ibandronat-Dosis, bevorzugt aber mindestens 75%, werden innerhalb der physiologischen pH-Bandbreite unabhängig vom pH-Wert schnell, innerhalb von 2 Stunden, vorzugsweise innerhalb 1 Stunde, besonders bevorzugt innerhalb einer halben Stunde freigesetzt.
Die erfindungsgemäßen Überzüge können auf alle geeigneten peroralen Darrei­ chungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pellets, Granulate, Pulver als Gemische aus Wirk- und Hilfsstoff oder als reiner Wirkstoff aufgetragen werden. Der Überzug kann mit verschiedenen pharmazeutisch üblichen Verfahren erfolgen. Geeignete Verfahren nutzen z. B. Dragieranlagen, Anlagen für das Filmcoating, Tablettenpressen für das Preßcoating, Kapselmaschinen oder Anlagen für das Mi­ kroverkapseln, wie z. B. Einrichtungen zur Herstellung von Sprüherstarrungen und Sprüheinbettungen, Einrichtungen zur Herstellung von einfachen oder komplexen Koazervaten.
Als Filmbildner im Sinne der Erfindung kommen pharmazeutisch übliche oder phy­ siologisch unbedenkliche Polymere in Frage. Filmbildner im Sinne der Erfindung stammen z. B. aus den Gruppen der Cellulosederivate, Dextrine, Stärken und Stär­ kederivate, Polymere auf Basis sonstiger Kohlehydrate und deren Derivate, natürli­ che Gummen wie Gummi Arabicum, Xanthane, Alginate, Polyacrylsäure, Po­ lyvinylalkohol, Polyvinylacetat, Polyvinylpyrrolidon, Polymethacrylate und deren Derivate (Eudragit®), Chitosan und dessen Derivate, Schellack und dessen Deriva­ te. Neben diesen Filmbildnern können auch Substanzen aus der Stoffklasse der Wachse und Fette zur Herstellung erfindungsgemäßer Überzüge dienen.
Im Falle der Cellulosederivate kommen bevorzugt die löslichen Alkyl- oder Hydroxyalkylcellulose-Derivate in Frage, wie z. B. Methylcellulose, Hydroxyme­ thylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylhydroxye­ thylcellulose, Methylhydroxypropylcellulose oder Natriumcarboxymethylcellulose. In einer bevorzugten Ausführungsvariante der Erfindung kommt Methylhydroxy­ propylcellulose zum Einsatz. Als geeignete Filmbildner auf Cellulosebasis können die üblichen für pharmazeutische Zwecke geeigneten Cellulosederivate mit unter­ schiedlichem Substitutionsgrad und/oder unterschiedlichem Molekulargewicht, entsprechend einem unterschiedlichen Viskositätsgrad der wäßrigen Lösung, ein­ gesetzt werden. Auch unlösliche Cellulosederivate wie z. B. Ethylcellulose können eingesetzt werden.
Im Falle der Polymethacrylate kommen kationische Copolymerisate von Dimethy­ laminoethylmethacrylat mit neutralen Methacrlysäureestern (Eudragit ®E), Copo­ lymerisate aus Acryl- und Methacrylsäureestern mit einem geringen Gehalt quartä­ rer Ammoniumgruppen (in "Ammonio Methacrylate Copolymer Type A bzw. Type B" USP/NF beschrieben, Eudragit ®RL bzw. RS) und Copolymerisate von Ethy­ lacrylat und Methylmethacrylat mit neutralem Charakter (in Form einer wäßrigen Dispersion, in "Polyacrylate Dispersion 30 Per Cent" Ph. Eur. beschrieben, Eu­ dragit ®NE 30 D) in Frage.
Auch der Einsatz von Filmbildnern, die üblicherweise zur Herstellung magensaf­ tresistenter Filme genutzt werden ist denkbar, solange z. B. durch geringe Schicht­ dicke des Auftrags oder andere Maßnahmen wie extrem hoher Anteil an Poren­ bildner o.a. gewährleistet ist, daß der Wirkstoff aus der entsprechend überzogenen Darreichungsform wie oben beschrieben pH-unabhängig schnell freigesetzt wird. Als solche Filme können zum Einsatz kommen anionische Copolymerisate aus Methacrylsäure und Methylmethacrylat (in "Methacrylic Acid Copolymer, Type C" USP/NF beschrieben, Eudragit ®L bzw. S oder in Form der wäßrigen Dispersion Eudragit ®L 30 D), saure Cellulosederivate wie Celluloseacetatphthalat, Cellulose­ acetattrimellitat und Methylhydroxypropylcellulosephthalat, Polyvinylacetatphtha­ lat u. a.
Alle Filmbildner können prinzipiell sowohl einzeln, als auch in Gemischen von zwei oder mehreren Filmbildnern verwendet werden.
Die Filme können bei Bedarf zusätzliche Hilfsstoffe wie Weichmacher, Porenbild­ ner, Füllstoffe, Farbstoffe, Pigmente, Antischaummittel, Antiklebemittel u. a. enthal­ ten.
Für das Preßcoating kommen erfindungsgemäß Polymere und die eventuell zusätz­ lich benötigten Hilfsstoffe in Frage, wie sie im vorangegangenen Abschnitt be­ schrieben wurden, soweit sie sich mit der Preßcoating-Technologie verarbeiten lassen. Zusätzlich sind im Sinne der Erfindung alle pharmazeutisch üblichen oder physiologisch verträglichen Hilfsstoffe zu verwenden, die geeignet sind, beim Preßcoating eine geschlossene Hülle auf der zu umhüllenden Arzneiform zu erzeu­ gen. Dazu gehören insbesondere Hilfsstoffe, wie sie für die konventionelle Tablet­ tierung üblich sind, im speziellen Füllstoffe aus der Gruppe der Kohlehydrate wie Lactose, Saccharose, Glukose und andere Zucker, Mikrokristalline Cellulose, Stär­ ken und Stärkederivate, Zuckeralkohole wie z. B. Mannit, Sorbit, Xylit, anorgani­ sche Füllstoffe wie beispielsweise Phosphate, Carbonate. Neben den Füllstoffen können erfindungsgemäß andere Hilfsstoffe enthalten sein, wie sie zur Herstellung konventioneller Tabletten nötig sind, wie Bindemittel, Sprengmittel, Fließmittel, Formentrennmittel, Geschmackskorrigentien, Pigmente und Farbstoffe.
Für die Dragierung können erfindungsgemäß prinzipiell alle Hilfsstoffe eingesetzt werden, die bereits unter 2.2.1 und 2.2.2 beschrieben wurden. Zusätzlich können hier erfindungsgemäß spezielle Hilfsstoffe für die Dragierung eingesetzt werden wie Palatinit, Bentonit, Calciumsulfat als Füllstoffe, Polyethylenglykol oder Polye­ thylenglykolfettsäureester als Trennmittel, kolloidale Kieselsäure als Trockenmittel und Strukturbildner, Magnesiumoxid als Einstreupulver, pharmazeutisch übliche oder physiologisch unbedenkliche Fette und Wachse als Glanzmittel.
Als Kapseln im Sinne der Erfindung kommen alle pharmazeutisch üblichen Kapseln in Frage wie z. B. Gelatinehartkapseln, Weichgelatinekapseln, Stärkekapseln. Die Kapseln können mit Pulvern, Granulaten, Pellets oder Tabletten gefüllt sein. Gene­ rell ist die Abfüllung aller pharmazeutisch üblichen festen, flüssigen und halbfesten Zubereitungen in den erfindungsgemäßen Kapseln möglich.
Für die Mikroverkapselung des Wirkstoffs oder von Wirkstoff-Zubereitungen kön­ nen erfindungsgemäß alle polymeren Filmbildner eingesetzt werden, die in Ab­ schnitt 2.2. 1 genannt wurden. Die Polymere können dabei sowohl einzeln, als auch in Gemischen aus mehreren Polymeren, wenn nötig auch zusammen mit anderen Hilfsstoffen eingesetzt werden.
Nachfolgend soll die Erfindung durch Ausführungsbeispiele verdeutlicht werden, ohne sie darauf einzuschränken.
Beispiel 1
Filmcoating in Accela Cota Premier 200
Coatingbedingungen: Tabletten-Einlage: 140 kg; Zulufttemperatur: 60°C
Beispiel 2
Filmcoating in konventionellem 250 l-Dragierkessel mit PIK-AS Technologie,
Coatingbedingungen: Tabletten-Einlage: 144 kg
Beispiel 3
Filmcoating in konventionellem 15 l-Dragierkessel mit PIK-AS Technologie,
Coatingbedingungen: Tabletten-Einlage: 13,0 kg
Beispiel 4
Filmcoating in konventionellem 5 l-Dragierkessel mit KIK-Technologie,
Coatingbedingungen: Tabletten-Einlage: 0,25kg
Beispiel 5
Dragierung in konventionellem 15 l-Dragierkessel mit Tauchrohr.
Beispiel 6
Ibandronathaltiger Kern:
Ibandronat-Dosis [mg] in 400 mg-Granulat: 20 mg und 50 mg
Ibandronatfreie Hülle [mg]:
Hartgelatinesteckkapsel Größe 0, weiß opak,
Verkapselung auf Kapselmaschine Harro-Höfliger
Beispiel 7 Ibandronat in Manteltablette
Ibandronathaltiger Kern:
Endgewicht: 86mg
Kernformat: 7 mm Durchmesser, plan, facettiert
Ibandronat-Dosis in Tablettenkern: 10 mg
Ibandronatfreie Hülle:
Lactose: 270mg*
Mikrokristalline Cellulose: 90 mg*
Preßwerkzeug: 12 mm Durchmesser
Endgewicht Manteltablette: 446 mg
Verpressen mittels Handpresse.

Claims (19)

1. Pharmazeutische Darreichungsform zur peroralen Applikation enthaltend als Wirkstoff ein Diphosphonsäure-Derivat in einer Dosierung von 0,001 bis 1000 mg, dadurch gekennzeichnet, daß die Darreichungsform aus einem wirkstoffhaltigen inneren Teil besteht, der von einer wirkstoff-freien Hülle umgeben ist.
2. Darreichungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß minde­ stens 30% der enthaltenen Wirkstoffdosis, bevorzugt aber mindestens 75%, innerhalb von 2 Stunden, vorzugsweise innerhalb 1 Stunde, besonders bevor­ zugt innerhalb einer halben Stunde bei Kontakt mit Freisetzungsmedien von pH 1 bis 7,4 freigesetzt wird.
3. Darreichungsform nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die wirkstoff-freie Hülle erhältlich nach dem Verfahrensprinzip des Filmcoatings, Preßcoatings, Dragierens Verkapselns oder Mikroverkapselns.
4. Darreichungsform nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der wirkstoffhaltige innere Teil aus Tablette, Kapsel, Granulat, Pellet oder Pulver im Gemisch mit Hilfsstoffen oder als reiner Wirkstoff besteht.
5. Darreichungsform nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die wirk­ stoff-freie Hülle ein Film ist, der mindestens einen Bestandteil aus einer der folgenden Stoffgruppen enthält: Cellulose, Cellulosederivate, Dextrine, Stär­ ke und Stärkederivate, Polymere auf Basis sonstiger Kohlehydrate und deren Derivate, natürliche Gummen wie Gummi Arabicum, Xanthane, Alginate, Polyacrylsäure, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, Polyvinylpyrrolidon, Po­ lymethacrylate und deren Derivate (Eudragit ®, Chitosan und dessen Deriva­ te, Schellack und dessen Derivate, Fette, Wachse.
6. Darreichungsform nach Anspruch 5, enthaltend mindestens eines der folgen­ den Cellulosederivate: Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxye­ thylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylhydroxyethylcellulose, Methyl­ hydroxypropylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose.
7. Darreichungsform nach Anspruch 5 enthaltend Methylhydroxypropylcellulo­ se.
8. Darreichungsform nach Anspruch 5 enthaltend mindestens ein Polymethacry­ lat.
9. Darreichungsform nach Anspruch 5 enthaltend mindestens eines der folgen­ den Polymethacrylate: kationisches Copolymerisat von Dimethylaminoethyl­ methacrylat mit neutralen Methacrlysäureestern; Copolymerisat aus Acryl- und Methacrylsäureestern; Copolymerisat von Ethylacrylat und Methyl­ methacrylat.
10. Darreichungsform nach Anspruch 5 enthaltend Filmbildner mit magensaftre­ sistenten Eigenschaften.
11. Darreichungsform nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß durch Maßnahmen wie geringe Schichtdicke des Auftrags oder extrem hoher Anteil an Porenbildner gewährleistet ist, daß keine Magensaftresistenz erreicht wird.
12. Darreichungsform nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der folgenden Filmbildner eingesetzt wird: anionisches Co­ polymerisat aus Methacrylsäure und Methylmethacrylat, Celluloseace­ tatphthalat, Celluloseacetattrimellitat und Methylhydroxypropylcellulo­ sephthalat, Polyvinylacetatphthalat.
13. Darreichungsform nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Film mindestens einen Weichmacher, Porenbildner, Füllstoff, Farbstoff, Pigment, Antischaummittel, Antiklebemittel enthält.
14. Darreichungsform nach Anspruch 3 erhältlich durch Aufbringen der wirk­ stoff-freien Hülle durch Preßcoating, wobei die aufgebrachte Hülle minde­ stens einen Bestandteil nach Anspruch 5-9 oder 12 enthält oder mindestens einen Bestandteil aus einer der folgenden Gruppen: Kohlehydrate, Zuckeral­ kohole, anorganische Phosphate, Sulfate, Carbonate.
15. Darreichungsform nach Anspruch 14, die in der Hülle mindestens ein Bin­ demittel, Füllmittel, Sprengmittel, Fließmittel, Formentrennmittel, Ge­ schmackskorrigenz, Pigment oder Farbstoff enthält.
16. Darreichungsform nach Anspruch 3 erhältlich durch Aufbringen der wirk­ stoff-freien Hülle durch Dragierung, wobei die aufgebrachte Hülle minde­ stens einen Bestandteil nach Anspruch 5-9, 12 oder 14 enthält.
17. Darreichungsform nach Anspruch 16, die mindestens einen der folgenden Bestandteile enthält: Bentonit, Calciumsulfat, Fett, kolloidale Kieselsäure, Magnesiumoxid, Palatinit, Polyethylenglykol, Polyethylenglykolfettsäuree­ ster, Wachs.
18. Darreichungsform nach Anspruch 3 erhältlich durch Aufbringen der wirk­ stoff-freien Hülle durch Verkapselung, wobei die aufgebrachte Hülle minde­ stens einen der Bestandteile Gelatine, Stärke oder Cellulosederivate enthält.
19. Darreichungsform nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß der wirkstoffhaltige Teil aus fester, flüssiger oder halbfester Zubereitung besteht.
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