DE19632772A1 - Neue Benzamidine - Google Patents
Neue BenzamidineInfo
- Publication number
- DE19632772A1 DE19632772A1 DE19632772A DE19632772A DE19632772A1 DE 19632772 A1 DE19632772 A1 DE 19632772A1 DE 19632772 A DE19632772 A DE 19632772A DE 19632772 A DE19632772 A DE 19632772A DE 19632772 A1 DE19632772 A1 DE 19632772A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- alkyl
- compounds
- thrombin
- formula
- diseases
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzamidine, ihre Her
stellung und ihre Verwendung als kompetitive Inhibitoren von
Trypsin-ähnlichen Serinproteasen, besonders Thrombin und Kinino
genasen wie Kallikrein. Die Erfindung bezieht sich auch auf phar
mazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen als aktive
Bestandteile enthalten, sowie die Verwendung der Verbindungen als
Thrombininhibitoren, Antikoagulantien und als antiinflammatori
sche Agenzien.
Thrombin gehört zur Gruppe der Serinproteasen und spielt als ter
minales Enzym in der Blutgerinnungskaskade eine zentrale Rolle.
Sowohl die intrinsische als auch die extrinsische Gerinnungskas
kade fuhren über mehrere Verstärkungsstufen zur Entstehung von
Thrombin aus Prothrombin. Die thrombinkatalysierte Spaltung von
Fibrinogen zu Fibrin leitet dann die Blutgerinnung und die Aggre
gation der Thrombozyten ein, die ihrerseits durch die Bindung von
Plättchenfaktor 3 und Gerinnungsfaktor XIII sowie eine ganze
Reihe von hochaktiven Mediatoren die Thrombinbildung verstärken.
Thrombinbildung und -wirkung sind zentrale Ereignisse bei der
Entstehung sowohl von weißen, arteriellen als auch von roten,
venösen Thromben und daher potentiell wirksame Angriffspunkte für
Pharmaka. Thrombininhibitoren sind im Gegensatz zu Heparin in der
Lage, unabhängig von Kofaktoren gleichzeitig die Wirkungen von
freiem Thrombin als auch an Thrombozyten gebundenes vollständig
zu hemmen. Sie können in der Akutphase thromboembolische Erei
gnisse nach perkutaner transluminaler koronarer Angioplastie
(PTCA) und Lyse verhindern und als Antikoagulantien in der extra
korporalen Zirkulation (Herz-Lungen-Maschine, Hämodialyse) die
nen. Sie können auch allgemein zur Thromboseprophylaxe,
beispielsweise nach chirurgischen Eingriffen dienen.
Es ist bekannt, daß synthetische Argininderivate die Enzym
aktivität des Thrombins beeinflussen, indem sie mit dem aktiven
Serinrest der Protease Thrombin in Wechselwirkung treten. Peptide
auf der Basis Phe-Pro-Arg, in denen die N-terminale Aminosäure in
der D-Form vorliegt, haben sich als besonders günstig erwiesen.
D-Phe-Pro-Arg-isopropylester ist als kompetitiv wirkender
Thrombininhibitor beschrieben (C.Mattson u. a., Folia Haematol,
109, 43 bis 51, 1983)
Die Derivatisierung des C-Terminus Arginin zum Aldehyd führt zu einer Verstärkung der Inhibitorwirkung. So sind eine Vielzahl von Arginalen beschrieben, die die Hydroxylgruppe des "aktiven" Serins halbacetalisch zu binden vermögen (EP 185390, 479489, 526877, 542525; WO 93/15756, 93/18060.
Die Derivatisierung des C-Terminus Arginin zum Aldehyd führt zu einer Verstärkung der Inhibitorwirkung. So sind eine Vielzahl von Arginalen beschrieben, die die Hydroxylgruppe des "aktiven" Serins halbacetalisch zu binden vermögen (EP 185390, 479489, 526877, 542525; WO 93/15756, 93/18060.
Die thrombininhibitorische Wirksamkeit peptidischer Ketone,
fluorierter Alkylketone, sowie von Ketoestern, Borsäurederivaten,
Phosphorsäureestern und ct-Ketocarbonsäureamiden ist ebenfalls mit
dieser Serin-Wechselwirkung erklärbar (EP 118280, 195212, 362002,
364344, 410411, 471651, 589741, 293881, 503203, 504064, 530167;
WO 92/07869, 94/08941).
Bei den von J. Oleksyszyn u. a. in J. Med. Chem. 37, 226 bis 231
(1994) beschriebenen peptidischen 4-Amidinophenyl-glycinphospho
nat-diphenylestern handelt es sich um irreversible Thrombin
inhibitoren mit unzureichender Selektivität gegenüber anderen
Serinproteasen.
In DE 31 08 810, WO 93/11152 und EP 601 459 sind Agmatin und da
mit Arginin-Derivate beschrieben, die keine Wechselwirkung mit
dem aktiven Serin der Serinproteasen eingehen können.
WO 94/29336, EP 0 601 459 und WO 95/23609 stellen eine Weiterent
wicklung dar, wobei der Agmatin- durch einen Arylamidinrest er
setzt ist.
Kininogenasen sind Serinproteasen, die aus Kininogenen vasoaktive
Peptide, die sog. Kinine (Bradykinin, Kallidin und Met-Lys-brady
linin), freisetzen. Kininogene stellen multifunktionale Proteine
dar, die in Kaskadenreaktionen der Gerinnung und Entzündung auf
treten. Als Inhibitoren schützen sie Zellen vor der Zerstörung
durch Cystein-Proteasen (Müller Esterl, 1985, FEBS Lett. 182,
310-314).
Wichtige Kininogenasen sind Plasma-Kallikrein, Gewebs-Kallikrein
und Mastzellen-Tryptase.
Kinine wie Bradykinin und Kallidin sind vasoaktive Peptide, die
eine Vielzahl biologischer Prozesse beeinflussen. Sie spielen in
entzündlichen Prozessen eine wesentliche Rolle. Durch Erhöhung
der vaskulären Permeabilität führen sie zu Hypotension und Öde
men. Weiterhin sind sie sehr potente schmerzproduzierende Auta
coide und haben als zelluläre Mediatoren in der Pathophysiologie
des Asthmas, der allergischen Rhinitis und der Arthritis große
Bedeutung (K.D. Bhoola, C.D. Figueroa, K. Worthy, Pharmacological
Reviews 1992, 44 (1), 1-80).
Unabhängig von den Mechanismen, die entzündlichen Prozessen
zugrundeliegen, kommt es zum Austritt von Flüssigkeit aus den
Blutgefäßen, die alle Protein-Systeme des zirkulierenden Blutes
enthält. Das bedeutet, daß der Austritt von Plasmaflüssigkeit aus
den Gefäßen in Krankheiten wie Asthma, Rhinitis und entzündungs
bedingten inneren Krankheiten eine Rolle spielt. Besonders in al
lergischen Prozessen wird dabei Mastzell-Tryptase freigesetzt
(Salomonsson et al., Am. Rev. Respir. Dis., 1992, 146,
1535-1542).
Die Arginin-Chloromethylketone H-(D)-Pro-Phe-Arg-CH₂Cl und
H-(D)-Phe-Phe-Arg-CH₂-Cl wurden von Kettner und Shaw als Plasma-
Kallikreininhibitoren beschrieben (Biochem. 1978, 17, 4778-4784
und Meth. Enzym. 1981, 80, 826-842).
Verschiedene synthetische Derivate von Benzamidinen und Benzyla
minen erwiesen sich als Inhibitoren von Plasmakallikrein, wobei
die Benzamidine eine wesentlich stärkere inhibitorische Wirkung
aufweisen (F. Markward, S. Drawert, P. Walsmann, Biochemical
Pharmacology 1974, 23, 2247-2256).
Auch PKSI-527, das Hydrochlorid von N-(trans-4-aminomethylcyclo
hexylcarbonyl)-L-phenylalanin-4-carboxymethyl-anilid, ist ein
wirksamer Inhibitor für diese Kininogenase (Wanaka, Oha
moto et al., Thromb. Res. 1990, 57 (6), 889-895).
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I
worin die Reste R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ sowie l, m und n fol
gende Bedeutungen besitzen:
l 0 oder 1,
m 0, 1 oder 2,
n 0,1 oder 2,
R H oder C1-4-Alkyl-,
R¹ HOOC-, C1-6-Alkyl-OOC-, Benzyl-OOC- oder -OH,
R² H-, C1-4-Alkyl- oder R¹-(CH₂)m-,
R³ H- oder C1-4-Alkyl-,
R⁴ H-, C1-4-Alkyl-, HOOC-C1-4-alkylen-,
R⁵ C1-8-Alkyl-, Cycloalkyl-(CR⁸R⁹)r-, (r = O oder 1, R⁸, R⁹ = H-, Cycloalkyl- oder C1-4-Alkyl-), worin bis zu vier CH₂-Gruppen des Cycloalkylrestes unabhängig von einander durch CR¹⁰R¹¹ (R¹⁰ = H- oder C1-4-Alkyl-, R¹¹ = C1-4-Alkyl-) und/oder die an CR⁸R⁹ gebundene CH- Gruppe des Cycloalkylrestes durch CR¹² (R¹² = C1-4-Alkyl-) ersetzt sein können und/oder eine oder zwei C-C-Einfachbindung(en) im Ring durch eine C=C-Doppelbindung ersetzt sein können,
R⁶ H-, C1-4-Alkyl- oder
R⁴ und R⁵ zusammen -CH₂-CH₂-CH(R⁷)-, (R⁷ = H-, Phenyl- oder Cyclohexyl -)
R² und R⁵ zusammen -CH₂-CH₂- oder -CH₂-CH₂-CH₂-, worin ein Wasser stoffatom durch C1-4-Alkyl-, Phenyl- oder Cycloalkyl ersetzt sein kann,
sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
l 0 oder 1,
m 0, 1 oder 2,
n 0,1 oder 2,
R H oder C1-4-Alkyl-,
R¹ HOOC-, C1-6-Alkyl-OOC-, Benzyl-OOC- oder -OH,
R² H-, C1-4-Alkyl- oder R¹-(CH₂)m-,
R³ H- oder C1-4-Alkyl-,
R⁴ H-, C1-4-Alkyl-, HOOC-C1-4-alkylen-,
R⁵ C1-8-Alkyl-, Cycloalkyl-(CR⁸R⁹)r-, (r = O oder 1, R⁸, R⁹ = H-, Cycloalkyl- oder C1-4-Alkyl-), worin bis zu vier CH₂-Gruppen des Cycloalkylrestes unabhängig von einander durch CR¹⁰R¹¹ (R¹⁰ = H- oder C1-4-Alkyl-, R¹¹ = C1-4-Alkyl-) und/oder die an CR⁸R⁹ gebundene CH- Gruppe des Cycloalkylrestes durch CR¹² (R¹² = C1-4-Alkyl-) ersetzt sein können und/oder eine oder zwei C-C-Einfachbindung(en) im Ring durch eine C=C-Doppelbindung ersetzt sein können,
R⁶ H-, C1-4-Alkyl- oder
R⁴ und R⁵ zusammen -CH₂-CH₂-CH(R⁷)-, (R⁷ = H-, Phenyl- oder Cyclohexyl -)
R² und R⁵ zusammen -CH₂-CH₂- oder -CH₂-CH₂-CH₂-, worin ein Wasser stoffatom durch C1-4-Alkyl-, Phenyl- oder Cycloalkyl ersetzt sein kann,
sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
Die durch -NR⁴-C (R⁵R⁶) -CO-dargestellten Aminosäurereste sind vor
zugsweise (D) -konfiguriert, das 3,4-Dehydroprolin bzw. die
4,5-Dehydropipecolinsäure vorzugsweise (L)-konfiguriert.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin die Gruppe
HOOC-(CH₂)t (t = 1, 2 oder 3), (HOOC-CH₂)₂-CH-, (HO-CH₂)₂CH-,
HOOC-CH₂-CH(COOH)-, HOOC-CH(CH₂-CH₂-OH)-, HOOC-CH(C1-4-Alkyl)-,
C1-4-Alkyl-OOC-CH₂-, Benzyl-OOC-CH₂- ist,
und worin die Gruppe
und worin die Gruppe
(Ra, Rb = H, Cyclohexyl- oder C1-4-Alkyl-)
(Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh = H- oder
C1-4-Alkyl-, wobei die CH₂-Grup
pen des Ringes einfach oder
zweifach substituiert sein kön
nen),
(Ri) = Phenyl- oder Cyclohexyl-)
Rj = Cyclopentyl-, Cycloheptyl-,
1-Adamantyl-, 1-Norbornyl-,
1-Bicyclo [2.2.2]octyl-,
Neopentyl-, tert. -Butyl-,
Diisopropylmethyl- oder
1-(1,4-Cyclohexadienyl-))
bedeutet, wobei dieser Baustein vorzugsweise D-konfiguriert ist,
l 0 ist und
R H- oder CH₃- ist.
bedeutet, wobei dieser Baustein vorzugsweise D-konfiguriert ist,
l 0 ist und
R H- oder CH₃- ist.
Bevorzugt sind weiter Verbindungen der Formel I, worin die Gruppe
HOOC-(CH₂)t- (t = 1, 2 oder 3), (HOOC-CH₂)₂-CH-, (HO-CH₂)₂CH-,
HOOC-CH₂-CH(COOH)-, HOOC-CH(CH₂-CH₂-OH)-, HOOC-CH(C1-4-Alkyl)-,
C1-4-Alkyl-OOC-CH₂-, Benzyl-OOC-CH₂- ist,
und worin die Gruppe
und worin die Gruppe
(Ra, Rb = H, Cyclohexyl- oder C1-4-Alkyl-)
(Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh = H- oder
1-4-Alkyl-, wobei die CH₂-Grup
pen des Ringes einfach oder
zweifach substituiert sein kön
nen)
(Ri) = Phenyl- oder Cyclohexyl-)
Rj = Cyclopentyl-, Cycloheptyl-,
1-Adamantyl-, 1-Norbornyl-,
1-Bicyclo [2.2.2]octyl-,
Neopentyl-, tert.-Butyl-,
Diisopropylmethyl-
1-Piperidyl- oder
1-(1,4-Cyclohexadienyl-))
bedeutet, wobei dieser Baustein vorzugsweise D-konfiguriert ist,
l 1 ist und
R H- oder CH₃- ist.
bedeutet, wobei dieser Baustein vorzugsweise D-konfiguriert ist,
l 1 ist und
R H- oder CH₃- ist.
Bevorzugt sind auch Verbindungen mit dem strukturellen Element
der Formel
worin 1 = 0 oder 1 und R = H oder C₁-C₄-Alkyl, insbesonder CH₃,
bedeutet.
Als Zwischenverbindungen sind Verbindungen der Formel II bevor
zugt
worin die Gruppe
HOOC-(CH₂)t- (t = 1, 2 oder 3), (HOOC-CH₂)₂-CH-, (HO-CH₂)₂CH-,
HOOC-CH₂-CH(COOH)-, HOOC-CH(CH₂-CH₂-OH)-, HOOC-CH(C1-4-Alkyl)-,
C1-4-Alkyl-OOC-CH₂-, Benzyl-OOC-CH₂- ist,
und worin die Gruppe
und worin die Gruppe
(Ra, Rb = H, Cyclohexyl- oder C1-4-Alkyl-)
(Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh = H- oder C1-4-Alkyl-, wobei die CH₂-Grup pen des Ringes einfach oder zweifach substituiert sein kön nen
(Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh = H- oder C1-4-Alkyl-, wobei die CH₂-Grup pen des Ringes einfach oder zweifach substituiert sein kön nen
(Ri) = Phenyl- oder Cyclohexyl-)
Rj = Cyclopentyl-, Cycloheptyl-,
1-Adamantyl-, 1-Norbornyl-,
1-Bicyclo[2.2.2]octyl-,
Neopentyl-, tert.-Butyl-,
Diisopropylmethyl- oder
1-(1,4-Cyclohexadienyl-))
bedeutet, wobei dieser Baustein vorzugsweise D-konfiguriert ist,
l 0 oder 1 ist und
R H- oder CH₃- ist.
bedeutet, wobei dieser Baustein vorzugsweise D-konfiguriert ist,
l 0 oder 1 ist und
R H- oder CH₃- ist.
Weiterhin sind als Zwischenstufen die Verbindungen der Formel
interessant, worin l und R die Bedeutung gemäß Anspruch 1 be
sitzt und Y eine N-Schutzgruppe, eine N-terminal geschützte
oder ungeschützte Aminosäure oder H- bedeutet.
Bevorzugte Verbindungen der Formel III sind diejenigen, in denen
Y Boc-, Boc-Cha-, H-Cha-, Boc-Chg-, H-Chg oder H,
l = 0 oder 1 und R = H oder CH₃ bedeuten.
Y Boc-, Boc-Cha-, H-Cha-, Boc-Chg-, H-Chg oder H,
l = 0 oder 1 und R = H oder CH₃ bedeuten.
Folgende Substanzen sind besonders bevorzugt:
- 1. HOOC-CH₂-(D)-Cha-Pyr-NH-4-amb
- 2. HOOC-(CH₂)₂-(D)-Cha-Pyr-NH-4-amb
- 3. (HOOC-CH₂)₂CH-(D)-Cha-Pyr-NH-4-amb
- 4. (HO-CH₂)₂CH-(D)-Cha-Pyr-NH-4-amb
- 5. HOOC-CH₂-CH(COOH)-(D)-Cha-Pyr-NH-4-amb
- 6. HOOC-CH₂-(D)-Chg-Pyr-NH-4-amb
- 7. HOOC-CH₂-(D)-(α-Me)Cha-Pyr-NH-4-amb
- 8. HOOC-CH₂-(D,L)-(1-Me)Cha-Pyr-NH-4-amb
- 9. HOOC-CH₂-(D,L)-(β,β-Me₂)Cha-Pyr-NH-4-amb
- 10. HOOC-CH₂-(D,L)-(trans 4-Me)Cha-Pyr-NH-4-amb
- 11. HOOC-CH₂-(D,L)-Cycloheptylalanin-Pyr-NH-4-amb
- 12. HOOC-CH₂-(D,L)-1-Adamantylalanin-Pyr-NH-4-amb
- 13. HOOC-CH₂-(D,L)-2-Norbornylglycin-Pyr-NH-4-amb
- 14. HOOC-CH₂-(D,L)-(3,3-Me₂)Cha-Pyr-NH-4-amb
- 15. HOOC-CH₂-(D)-tert.-Butylalanin-Pyr-NH-4-amb
- 16. HOOC-CH₂-(D,L) (1,4-Cyclohexadien-1-yl)alanin-Pyr-NH-4-amb
- 17. HOOC-CH₂-(D)-Cha-Dep-NH-4-amb
- 18. HOOC-CH₂-(D)-Chg-Dep-NH-4-amb
- 19. HOOC-CH₂-(D,L)-Dch-Pyr-NH-4-amb
Hier wie auch in den Beispielen werden folgende Abkürzungen
verwendet:
amb = amidinobenzyl
Boc = tert.-Butyloxycarbonyl
Cha = Cyclohexylalanin
Chea = Cycloheptylalanin
Chg = Cyclohexylglycin
Dch = Dicyclohexylalanin
Dpa = Diphenylalanin
Me = Methyl
Pyr = 3,4-Dehydroprolin
Dep = 4,5-Dehydropipecolinsäure
amb = amidinobenzyl
Boc = tert.-Butyloxycarbonyl
Cha = Cyclohexylalanin
Chea = Cycloheptylalanin
Chg = Cyclohexylglycin
Dch = Dicyclohexylalanin
Dpa = Diphenylalanin
Me = Methyl
Pyr = 3,4-Dehydroprolin
Dep = 4,5-Dehydropipecolinsäure
Für den Fall, daß -NR⁴-CR⁵R⁶-CO- ein Cyclohexylalanin-Rest ist,
wurden die einzelnen C-Atome wie folgt bezeichnet:
Die Verbindungen der Formel I können als solche oder in Form
ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Säuren vorliegen.
Beispiele für solche Säuren sind: Salzsäure, Zitronensäure, Wein
säure, Milchsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure,
Ameisensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Hydroxy
bernsteinsäure, Schwefelsäure, Glutarsäure, Asparaginsäure,
Brenztraubensäure, Benzoesäure, Glucuronsäure, Oxalsäure,
Ascorbinsäure und Acetylglycin.
Die neuen Verbindungen der Formel I lassen sich bei folgenden In
dikationen einsetzen:
- - Krankheiten, deren Pathomechanismus direkt oder indirekt auf der proteolytischen Wirkung von Thrombin beruht,
- - Krankheiten, deren Pathomechanismus auf der thrombinab hängigen Aktivierung von Rezeptoren und Signaltransduktionen beruht,
- - Krankheiten, die mit Stimulation [z. B. durch PAI-1, PDGF (platelet derived growth factor), P-Selectin, ICAM-1, Tissue Factor] oder Inhibition (z. B. NO-Synthese in Glattmuskelzel len) von Genexpressionen in Körperzellen einhergehen,
- - Krankheiten, die auf der mitogenen Wirkung von Thrombin beru hen,
- - Krankheiten, die auf einer thrombinabhängigen Kontraktili täts- und Permeabilitätsveränderung von Epithelzellen (z. B. Gefäßendothelzellen) beruhen,
- - thrombinabhängige, thromboembolische Ereignisse wie tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Myocard- oder Cerebralinfarkt, Vorhofflimmern, Bypassverschluß,
- - disseminierte intravasale Koagulation (DIC),
- - Reokklusion und zur Verkürzung der Reperfusionszeit bei Kome dikation mit Thrombolytika wie Streptokinase, Urokinase, Prourokinase, t-PA, APSAC, Plasminogenaktivatoren aus den Speicheldrüsen von Tieren sowie die rekombinanten und mutier ten Formen all dieser Substanzen,
- - das Auftreten von früher Reokklusion und später Restenosie rung nach PTCA,
- - die thrombinabhängige Proliferation von Glattmuskelzellen,
- - die Akkumulation aktiven Thrombins im ZNS (z. B. bei M. Alzheimer),
- - das Tumorwachstum sowie gegen die Adhäsion und Metastasierung von Tumorzellen.
Insbesondere lassen sich die neuen Verbindungen zur Therapie und
Prophylaxe von thrombinabhängigen thromboembolischen Ereignissen
wie tiefen Venenthrombosen, Lungenembolien, Myocard- oder Cere
bralinfarkten und instabiler Angina, weiterhin zur Therapie der
Disseminierten Intravasalen Koagulation (DIC) einsetzen. Weiter
eignen sie sich zur Kombinationstherapie mit Thrombolytika wie
Streptokinase, Urokinase, Prourokinase, t-PA, APSAC und anderen
Plasminogenaktivatoren zur Verkürzung der Reperfusionszeit und
Verlängerung der Reokklusionszeit.
Weitere bevorzugte Anwendungsgebiete sind die Verhinderung
thrombinabhängiger früher Reokklusion und später Restenosierung
nach perkutaner transluminaler koronarer Angioplasie, die Verhin
derung thrombininduzierter Proliferation glatter Muskelzellen,
die Verhinderung der Akkumulation aktiven Thrombins im ZNS (z. B.
bei M. Alzheimer), die Tumorbekämpfung und die Verhinderung von
Mechanismen, die zu Adhäsion und Metastasierung von Tumorzellen
führen.
Die neuen Verbindungen lassen sich auch zur Beschichtung von
künstlichen Oberflächen wie Hämodialysemembranen und den dazu er
forderlichen Schlauchsystemen und Leitungen sowie von Oxygenato
ren der extravasalen Zirkulation, Stents und Herzklappen verwen
den.
Die neuen Verbindungen lassen sich weiter bei Krankheiten einse
zen, deren Pathomechanismus direkt oder indirekt auf der
proteolytischen Wirkung von Kininogenasen, insbesondere Kalli
krein beruht z. B. bei Entzündungskrankheiten wie Asthma, Pankrea
titis, Rhinitis, Arthritis, Urticaria und anderen inneren Entzün
dungskrankheiten.
Der besondere Vorteil der neuen Verbindungen liegt darin, daß sie
durch Austausch von Prolin gegen 3,4-Dehydroprolin und durch Aus
tausch von Pipecolinsäure gegen 4,5-Dehydropipecolinsäure eine
verbesserte pharmakologische Wirkung zeigen und sich daher von
den in WO 94/29336 beschriebenen Verbindungen hervorheben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral
oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperi
toneal, rektal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit
Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten
sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die täg
liche Wirkstoffdosis pro Person zwischen etwa 10 und 2000 mg bei
oraler Gabe und zwischen etwa 1 und 200 mg bei parenteraler Gabe.
Diese Dosis kann in 2 bis 4 Einzeldosen oder einmalig am Tag als
Depotform gegeben werden.
Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen
Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als
Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees,
Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden
in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit
den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füll
stoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließ
reguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln,
Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien
und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.:
Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Die
so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff norma
lerweise in einer Menge von 0,1 bis 99 Gew.-%.
Die Verbindungen der Formel I lassen sich entsprechend Schemata
I-III darstellen,
wobei
A für
wobei
A für
B für
C für
D für
steht
und E die in den Schemata angegebene Bedeutung besitzt. Die Reste R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ sowie l, m und n haben die oben angegebene Bedeutung.
und E die in den Schemata angegebene Bedeutung besitzt. Die Reste R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ sowie l, m und n haben die oben angegebene Bedeutung.
Die Bausteine A, B, C und D werden vorzugsweise vorher separat
aufgebaut und in geeignet geschützter Form (siehe Schema I-III)
eingesetzt.
Die Verbindungen der Formel I lassen sich ausgehend von den ent
sprechend geschützten Bausteinen A, B, C, D und E nach Schema I-
III herstellen.
(P = Schutzgruppe, (P) = Schutzgruppe oder H, (U) = Abgangsgruppe
oder gegebenenfalls Aldehyd bzw. Keton, siehe nachfolgenden Text)
Schema I beschreibt den linearen Aufbau des Moleküls I durch
Kupplung des Amins H-D-CN mit der N-geschützten Aminosäure P-C-OH
zu P-C-D-CN, Abspaltung der N-terminalen Schutzgruppe zu H-C-
D-CN, Kupplung mit der N-geschützten Aminosäure P-B-OH zu P-B-C-
D-CN, Abspaltung der Schutzgruppe P zu H-B-C-D-CN, anschließende
Alkylierung mit dem gegebenenfalls geschützten (P)-A-U-Baustein
(U = Abgangsgruppe) oder reduktive Aminierung mit (P)-A′-U
(U = Aldehyd, Keton) oder Michael-Addition mit einem geeignetem
(P)-A′′-C=C-Derivat zu (P)-A-B-C-D-CN. Die Umwandlung der Nitril
funktion in die Amidingruppe erfolgt entweder über die klassische
Pinner-Synthese (R. Boder, D.G. Neilson, Chem. Rev. 1962, 61,
179) oder über eine modifizierte Pinner-Synthese, die über Imino
thioestersalze als Zwischenstufe abläuft (H. Vieweg et al., Phar
nazie 1984, 39, 226) oder direkt nach der Methode von
A. Eschenmoser Helv. Chimica Acta 69 (1986) 1224. Anschließend
werden im Molekül noch vorhandene Schutzgruppen vorzugsweise
durch saure Hydrolyse abgespalten.
Wird der Baustein D als H-D-CONH₂ in der Synthese eingebaut, so
erfolgt auf einer der geschützten Zwischenstufen die Dehydrati
sierung der Amid- zur Nitrilfunktion.
Schema II beschreibt den linearen Aufbau des Moleküls I durch
Alkylierung, reduktive Aminierung oder Michael-Addition von H-B-P an
entsprechend geeignete gegebenenfalls geschützte A-Bausteine
zu (P)-A-B-P, Abspaltung der C-terminalen Schutzgruppe zu (P)-A-
B-OH, Kupplung it H-C-P zu (P)-A-B-C-P, Abspaltung der C-termina
len Schutzgruppe zu (P)-A-B-C-OH, Kupplung mit H-D-CN zu (P)-A-B-
C-D-CN und Umsetzung dieses Zwischenprodukts zum Endprodukt ana
log Schema I.
Bei Verbindungen (P)-A-B-P mit noch freier NH-Funktion an B muß
diese vor Abspaltung der C-terminalen Schutzgruppe noch mit einer
geeigneten Schutzgruppe versehen werden. Die jeweils verwendeten
Schutzgruppen müssen orthogonal zueinander sein.
Alternativ zum H-D-CN-Baustein kann auch H-D-CONH₂, H-D-C(NH)NH₂,
H-D-C(NP)NH₂, H-D-C(NP)NHP eingesetzt werden, wobei im ersten Fall
das gekuppelte Zwischenprodukt (P)-A-B-C-D-CONH₂ zu (P)-A-B-C-D-CN
dehydratisiert wird.
Schema III beschreibt einen sehr effizienten Weg zur Darstellung
der Verbindungen I durch eine konvergente Synthese. Die ent
sprechend geschützten Bausteine (P)-A-B-OH und H-C-D-CN werden
miteinander gekuppelt und das entstandene Zwischenprodukt (P)-A-
B-C-D-CN analog Schema I zum Endprodukt umgesetzt.
Als N-terminale Schutzgruppen werden Boc, Cbz oder Fmoc, vorzugs
weise Boc eingesetzt, C-terminale Schutzgruppen sind Methyl,
tert.-Butyl und Benzyl. Sind mehrere Schutzgruppen im Molekül
vorhanden, so müssen diese orthogonal zueinander sein, wenn sie
nicht gleichzeitig abgespalten werden sollen. Enthalten die Zwi
schenprodukte den Baustein C, sind Cbz- und Benzylschutzgruppen
ungeeignet.
Die erforderlichen Kupplungsreaktionen sowie die üblichen Reak
tionen der Schutzgruppeneinführung und -abspaltung werden nach
Standardbedingungen der Peptidchemie durchgeführt (siehe
M. Bodanszky, A. Bodanszky "The Practice of Peptide Synthesis",
2. Auflage, Springer Verlag Heidelberg, 1994).
Boc-Schutzgruppen werden mittels Dioxan/HCl oder TFA/DCM, Cbz-
Schutzgruppen hydrogenolytisch oder mit HF abgespalten. Die Ver
seifung von Esterfunktionen erfolgt mit LiOH in einem alkoholi
schen Lösungsmittel oder in Dioxan/Wasser. t-Butylester werden
mit TFA gespalten.
Die Reaktionen wurden mittels DC kontrolliert, wobei üblicher
weise folgende Laufmittel benutzt wurden:
- A. DCM/MeOH 95 : 5
- B. DCM/MeOH 9 : 1
- C. DCM/MeOH 8 : 2
- D. DCM/MeOH/50%ig HOAc 40 : 10 : 5
- E. DCM/MeOH/50%ig HOAc 35 : 15 : 5.
Sofern säulenchromatographische Trennungen erwähnt werden, waren
dies Trennungen über Kieselgel, für die die oben genannten Lauf
mittel verwendet wurden.
Reversed phase HPLC Trennungen wurden mit Acetonitril/Wasser und
HOAc Puffer durchgeführt.
Die Ausgangsverbindungen lassen sich nach folgenden Methoden her
stellen:
Als Bausteine A werden für die Alkylierung z. B. α-Bromessigsäure tert. -butylester, β-Brompropionsäure-tert.-butylester, α-Brompro pionsäure-tert.-butylester, γ-Brombuttersäure-tert.-butylester, α-Brombuttersäure-tert.-butylester, THP-geschütztes Bromethanol, THP-geschütztes γ-Brompropanol, -Brom-γ-butyrolacton, für die reduktive Aminierung z. B. Dihydroxyaceton, Acetondicarbonsäure di-tert.-butylester und für die Michael-Addition z. B. Acrylsäure tert.-butylester, Methacrylsäure-tert.-butylester, Fumarsäure tert.-butylester eingesetzt. Die genannten tert.-Butylester wer den, soweit sie nicht käuflich zu erwerben sind, analog G. Uray, W. Lindner Tetrahedron 1988, 44, 4357-62 aus den entsprechenden Carbonsäuren hergestellt.
Als Bausteine A werden für die Alkylierung z. B. α-Bromessigsäure tert. -butylester, β-Brompropionsäure-tert.-butylester, α-Brompro pionsäure-tert.-butylester, γ-Brombuttersäure-tert.-butylester, α-Brombuttersäure-tert.-butylester, THP-geschütztes Bromethanol, THP-geschütztes γ-Brompropanol, -Brom-γ-butyrolacton, für die reduktive Aminierung z. B. Dihydroxyaceton, Acetondicarbonsäure di-tert.-butylester und für die Michael-Addition z. B. Acrylsäure tert.-butylester, Methacrylsäure-tert.-butylester, Fumarsäure tert.-butylester eingesetzt. Die genannten tert.-Butylester wer den, soweit sie nicht käuflich zu erwerben sind, analog G. Uray, W. Lindner Tetrahedron 1988, 44, 4357-62 aus den entsprechenden Carbonsäuren hergestellt.
Für die allgemeine und spezielle Synthese von Aminosäuren stehen
in der Literatur vielfältige Möglichkeiten zur Verfügung. Eine
Übersicht hierzu bietet u. a. Band E16d/Teil 1- Houben-Weyl,
S. 406 ff.
Häufig eingesetzte Edukte waren Benzophenoniminessigsäureethyl
ester, Acetamidomalonsäurediethylester und Isonitrilessigsäure
ethylester.
Die Darstellung verschiedener Glycin-und Alaninderivate erfolgte
z. B. ausgehend von Isonitrilessigsäureethylester und einem ent
sprechenden Keton bzw. Aldehyd (siehe H. -J. Prätorius, J. Floss
dorf, M. -R. Kula Chem. Ber. 1975, 108, 3079).
Die Synthesen von 2-Norbonylglycin, Adamantylalanin, y-Methylcy
clohexylalanin, 4-Isopropylcyclohex-1-yl-alanin, 4-Methylcyclo
hex-1-yl-alanin und 4-Methylcyclohex-1-ylglycin wurden über die
entsprechenden 2-Formylamino-acrylsäureethylester (U. Schöllkopf
und R. Meyer, Liebigs Ann. Chem. 1977, 1174) ausgehend von Iso
cyanessigsäureethylester mit den jeweiligen Carbonylverbindungen
2-Norbornanon, 1-Formyladamantan, 1-Formyl-1-methyl-cyclohexan,
1-Formyl-4-isopropyl-cyclohexan, 1-Formyl-4-methyl-cyclohexan und
4-Methylcyclohexanon nach folgenden allgemeinen Vorschriften
durchgeführt:
Zu 100 mMol Kalium-tert.-butylat in 150 ml THF tropft man bei 0
bis -10°C die Lösung von 100 mMol Isocyanessigsäureethylester in
50 ml THF. Nach 15 min fügt man bei gleicher Temperatur 100 mMol
der entsprechenden Carbonylverbindung in 50 ml THF zu, läßt die
Reaktionsmischung langsam auf RT ansteigen und zieht das Lösungs
mittel am Rotationsverdampfer ab. Der Rückstand wird mit 50 ml
Wasser, 100 ml Essigsäure und 100 ml DCM vermischt und das
Produkt mit DCM extrahiert. Die DCM-Phase wird über Na₂SO₄ ge
trocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen.
Die fast rein anfallenden Produkte können im Bedarfsfall säulen
chromatographisch über Kieselgel (Laufmittel: Gemische aus Ether/
Petrolether) weiter gereinigt werden.
100 mMol der 2-Formylamino-acrylsäureethylester werden mit Pd/C
(10%)-Wasserstoff in 200 ml Eisessig bis zur vollständigen Um
setzung hydriert. Dann wird der Katalysator abfiltriert, die
Essigsäure so weit wie möglich am Rotationsverdampfer abgezogen
und der Rückstand in 200 ml halbkonzentrierter Salzsäure 5 h zum
Rückfluß erhitzt. Man zieht die Salzsäure am Rotationsverdampfer
ab, trocknet das Produkt bei 50°C im Vakuum und wäscht mehrmals
mit Ether nach. Die Hydrochloride fallen als schwach gefärbte
Kristalle an.
Ausgehend von 16,5 g (150 mMol) 2-Norbornanon erhielt man 26,6 g
2-Norbonylglycin-hydrochlorid. Ausgehend von 19,7 g (120 mMol)
1-Formyladamantan erhielt man 26,0 g Adamantylalanin-hydro
chlorid. Ausgehend von 12,6 g (100 mMol) 1-Formyl-1-methyl-cyclo
hexan erhielt man 16,6 g γ-Methylcyclohexylalanin-hydrochlorid.
Ausgehend von 16,8 g (150 mMol) 4-Methylcyclohexanon erhielt man
25,9 g (4-Methyl)-cyclohexylglycin-hydrochlorid.
Ausgehend von 15 g trans-1-Formyl-4-methylcyclohexan erhielt man
18 g trans-4-Methylcyclohex-1-yl-alanin-hydrochlorid.
Ausgehend von 9 g 3,3-Dimethyl-1-formylcyclohexan erhielt man
10 g 3,3-Dimethylcyclohex-1-yl-alaninhydrochlorid.
Der für die Synthese benötigte Aldehyd, 1-Formyl-3,3-dimethylcy
clohexan, wurde in Anlehnung an Moskal und Leusen (Rec. Trav.
Chim. Pays-Bas 1987, 106, 137-141) dargestellt:
Eine Lösung von n-Butyl-lithium in n-Hexan (72 ml, 115 mmol) wurde innerhalb von 10 min bei -60°C zu einer gerührten Lösung von Diethylisocyanomethylphosphonat (17 ml, 105 mmol) in 280 ml wasserfreiem Diethylether getropft. Die entstandene Suspension wurde 15 min bei -60°C nachgerührt und innerhalb von 10 min mit einer Lösung von 3,3-Dimethylcyclohexanon (13 g, 105 inmol) in 100 ml wasserfreiem Diethylether versetzt, wobei die Temperatur unter -45°C gehalten wurde. Man ließ das Reaktionsgemisch auf 0°C koinmen, rührte 90 min bei dieser Temperatur und gab vorsichtig 150-200 ml 38%ige wäßrige Salzsäure hinzu. Zur vollständigen Hy drolyse wurde 15 h lang bei Raumtemperatur heftig gerührt. Man trennte die organische Phase ab, wusch sie mit je 200 ml Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natri umchlorid-Lösung. Man trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte ab und engte am Rotationsverdampfer ein, um die Lösungsmittel zu entfernen. Der erhaltene Rückstand wurde ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für die Synthese der Aminosäure eingesetzt.
Eine Lösung von n-Butyl-lithium in n-Hexan (72 ml, 115 mmol) wurde innerhalb von 10 min bei -60°C zu einer gerührten Lösung von Diethylisocyanomethylphosphonat (17 ml, 105 mmol) in 280 ml wasserfreiem Diethylether getropft. Die entstandene Suspension wurde 15 min bei -60°C nachgerührt und innerhalb von 10 min mit einer Lösung von 3,3-Dimethylcyclohexanon (13 g, 105 inmol) in 100 ml wasserfreiem Diethylether versetzt, wobei die Temperatur unter -45°C gehalten wurde. Man ließ das Reaktionsgemisch auf 0°C koinmen, rührte 90 min bei dieser Temperatur und gab vorsichtig 150-200 ml 38%ige wäßrige Salzsäure hinzu. Zur vollständigen Hy drolyse wurde 15 h lang bei Raumtemperatur heftig gerührt. Man trennte die organische Phase ab, wusch sie mit je 200 ml Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natri umchlorid-Lösung. Man trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte ab und engte am Rotationsverdampfer ein, um die Lösungsmittel zu entfernen. Der erhaltene Rückstand wurde ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für die Synthese der Aminosäure eingesetzt.
3,4 g (12,2 mMol) Boc-(D)-α-Methyl-Phe-OH wurden in 100 ml MeOH
bei 50°C in Gegenwart von 250 mg 5-%igem Rh auf Al₂O₃ 24 h bei
10 bar mit Wasserstoff hydriert. Man erhielt nach Filtration und
Abziehen des Lösungsmittels 2,8 g Boc-(D)-α-Methyl-Cha-OH.
¹H-NMR (DMSO-d⁶, δ in ppm): 12 (sehr breites Signal, COOH);
1,7-0,8 (25 H; 1,35 (s, Boc), 1,30 (s,Me))
Boc-(3-Ph)-Pro-OH wurde analog einer Vorschrift von J.Y.L. Chung et al. (J.Y.L. Chung et al. J.Org.Chem. 1990, 55, 270) synthe tisiert.
Boc-(3-Ph)-Pro-OH wurde analog einer Vorschrift von J.Y.L. Chung et al. (J.Y.L. Chung et al. J.Org.Chem. 1990, 55, 270) synthe tisiert.
Boc-(D,L)-Dpa-OH (1mmol) wurde in 12 ml MeOH zusammen mit kataly
tischen Mengen von 5% Rh/Al₂0₃ bei 5 bar hydriert. Nach Filtra
tion und Entfernen des Solvens im Vakuum erhielt man das Produkt
in quantitativer Ausbeute.
4,0 g Cycloheptylmethylmethansulfonat (19,39 mMol), hergestellt
aus Cycloheptylmethanol und Methansulfonsäurechlorid, wurden zu
sammen mit 4,9 g Benzophenoniminglycinethylester (18,47 mMol),
8,9 g trockenem fein gepulvertem Kaliumcarbonat (64,65 mMol) und
1 g Tetrabutylammoniumbromid (3 mMol) in 50 ml trockenem Aceto
nitril 10 h in Inertgasatmosphäre auf Rückfluß erhitzt. Danach
wurde das Kaliumcarbonat abfiltriert, das Filtrat zur Trockene
eingedampft, und das Rohprodukt direkt mit 20 ml 2N Salzsäure in
40 ml Ethanol 1,5 h unter Rühren bei RT hydrolisiert. Nach Ver
dünnen der Reaktionslösung wurde mit Essigester in sauren Bereich
Benzophenon extrahiert, anschließend im alkalischen Bereich
(pH = 9) H-(D,L)-Chea-OEt mit DCM extrahiert, die Lösung über
Magnesiumsulfat getrocknet und einrotiert. Ausbeute 3,7 g 95%
der Theorie.
Die Darstellung von (D)-(1,4-Cyclohexadien-1-yl) ala-OH erfolgte
nach G. Zivilichovsky, V. Gurvich J. Chem. Soc. Perkin Trans I 19
(1995) 2509-15.
Die Darstellung von H-(D,L)-β,β-Me₂Cha-OH erfolgte nach U. Schöll
kopf, R. Meyer, L. Ann. Chem. 1977, 1174-82.
Die genannten Aminosäuren wurden nach allgemein bekannten Verfah
ren mit Di-tert.-butyl-dicarbonat in Wasser/Dioxan in die jeweils
Boc-geschützte Form überführt und anschließend aus Essigester/He
xan-Gemischen umkristallisiert oder säulenchromatographisch über
Kieselgel (Laufmittel: Essigester/Petrolether-Gemische)
gereinigt.
Die Boc-geschützten Aminosäuren wurden als B-Bausteine ent
sprechend Schema I eingesetzt.
Die genannten Aminosäuren wurden als B-Bausteine teilweise auch
in die entsprechenden Benzylester überführt, mit den entsprechend
geschützten A-Bausteinen verknüpft und die Verbindungen mit noch
freier N-H-Funktion anschließend mit einer Boc-Gruppe geschützt.
Die Benzylestergruppe wurde abhydriert und der Baustein A-B-OH
durch Kristallisation, Salzfällung bzw. Säulenchromatographie
gereinigt. Dieser Weg ist exemplarisch für tBuOOC-CH₂-(BOC) (D)Cha
nachfolgend beschrieben.
Eine Suspension von 100 g (481 mmol) D-Cyclohexylalanin-hydro
chlorid, 104 g (962 mmol) Benzylalkohol und 110 g (577 mmol)
p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 2200 ml Toluol wurde am Wasser
abscheider langsam zum Rückfluß erhitzt. In einem Temperatur
bereich von 80-90°C beobachtete man Chlorwasserstoffentwicklung
sowie das Auflösen der Suspension zu einer klaren Lösung. Als
sich kein Wasser mehr abschied (ca. 4 h), destillierte man 500 ml
Toluol ab, ließ die Reaktionsmischung über Nacht abkühlen, fil
trierte den entstandenen Rückstand ab und wusch zweimal mit je
1000 ml Hexan nach. Der erhaltene Rückstand (195 g) wurde sodann
in 2000 ml Dichlormethan aufgeschlämmt, mit 1000 ml Wasser ver
setzt und unter Rühren durch sukzessive Zugabe von 50%iger Na
tronlauge auf pH 9-9,5 eingestellt. Man trennte die organische
Phase ab, wusch sie zweimal mit je 500 ml Wasser, trocknete sie
über Natriumsulfat, filtrierte vom Trockenmittel ab und engte das
Filtrat ein, wodurch man 115 g (94%) des Produktes als helles Öl
erhielt.
115 g (440 mmol) (D)-Cyclohexylalaninbenzylester wurden in
2000 ml Acetonitril gelöst, bei Raumtemperatur mit 608 g
(4,40 mol) Kaliumcarbonat und 94 g (484 mmol) Bromessigsäure
tert.-butylester versetzt und 3 Tage bei dieser Temperatur ge
rührt. Man filtrierte vom Carbonat ab, wusch mit Acetonitril
nach, engte die Mutterlauge ein (30 l, 20 mbar), nahm den Rück
stand in 1000 ml Methyl-tert.-butylether auf und extrudierte die
organische Phase mit 5%iger Zitronensäure und gesättigter Natri
umhydrogencarbonat-Lösung. Man trocknete die organische Phase
über Natriumsulfat, filtrierte vom Trockenmittel ab, engte ein
und setzte das erhaltene Öl (168 g) direkt in die folgende Reak
tion ein.
Das in vorheriger Synthese erhaltene Öl (168 g, 447 mmol) wurde
in 1400 ml Acetonitril gelöst, mit 618 g (4,47 mol) Kaliumcarbo
nat-Pulver und 107 g (492 mmol) Di-tert.-butyldicarbonat versetzt
und 6 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Man saugte das Kalium
carbonat ab, wusch mit ca. 1000 ml Acetonitril nach und engte das
Filtrat ein. Man erhielt 230 g des gewünschten Produkts.
115 g N-Boc-N-(tert.-butyloxycarbonylmethyl)-(D)-cyclohexyl
alaninbenzylester wurden in 1000 ml reinem Ethanol gelöst und bei
25-30°C in Gegenwart von 9 g 10%igem Pd auf Aktivkohle 2 h bei
Normaldruck mit Wasserstoff hydriert. Nach Filtration und Entfer
nen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer erhielt man 100 g
(260 mmol) eines gelben Öls, das man in 1600 ml Aceton aufnahm
und zum Rückfluß erhitzte. Man entfernte das Heizbad und gab über
einen Tropftrichter zügig eine Lösung von 27 g (273 mmol) Cyclo
hexylamin in Aceton hinzu. Beim Abkühlen der Reaktionsmischung
auf Raumtemperatur kristallisierte das gewünschte Salz aus. Man
filtrierte den Feststoff ab, wusch mit 200 ml Aceton nach und
kristallisierte zur endgültigen Reinigung noch einmal aus Aceton
um. Nach Trocknung des Rückstandes im Vakuumtrockenschrank bei
30°C erhielt man 70,2 g des gewünschten Salzes als weißes Pulver.
Das als C-Baustein eingesetzte (L)-3,4-Dehydroprolin ist käuflich
zu erwerben, die (D,L)-4,5-Dehydropipecolinsäure läßt sich nach
J. Org. Chem. 25 (1960), 489 oder C. Herdeis, W. Engel
Arch. Pharm. 326 (1993), 297 herstellen und anschließend mit Boc₂O
in Boc(D,L)-Dep-OH überführen.
Die Synthese der D-Bausteine ist in DE 44 43 390 beschrieben.
Boc-3,4-Dehydroprolin (4,7 g, 22,0 mnol) und 4-Cyanobenzylamin
(4,1 g, 24,2 mnol; DE 44 43 390) wurden in Dichlormethan (25 ml)
gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt und mit Ethyldiisopropyl
amin (26,4 ml, 154 mmol) versetzt. Anschließend wurde 50%iges
Propanphosphonsäureanhydrid in Essigsäureethylester (23,3 ml,
110 mmol) langsam zugetropft. Es wurde 1 h bei 0°C und 30 min bei
Raumtemperatur nachgerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit
Dichlormethan verdünnt und mit verdünnter Natriumhydrogensulfat
lösung (3 x), verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung (3 x), ge
sättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über Na
triumsulfat wurde im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Man erhielt
7,47 g Rohprodukt.
Das aus dem vorangegangenen Versuch erhaltene Rohprodukt von
Boc-3,4-Dehydroprolyl-4-cyanobenzylamid (7,47 g) wurde in
Dichlormethan (88 ml) gelöst und mit etherischer Salzsäurelösung
(88 ml, 5 M) versetzt. Anschließend wurde 1,5 h bei Raumtempera
tur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Wasserstrahlvakuum ab
destilliert. Der Rückstand wurde 2 × mit Dichlormethan versetzt
und das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum erneut abdestilliert.
Anschließend wurde 2 × mit Diethylether ausgerührt. Man erhielt
5,32 g Rohprodukt.
tBuOOC-CH₂-(Boc)-(D)-Cha-OH (7,59 g, 19,68 mmol) und
H-Pyr-4-cyano-benzylamid (5,19 g, 19,68 mmol) wurden in Dichlor
methan (100 ml) gelöst und mit Ethyldiisopropylamin (12,72 g,
98,4 mmol) versetzt. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt und 50%ige
Propanphosphonsäureanhydrid in Essigsäureethylester (20 ml) in
20 min zugetropft nach 3 h Rühren bei 0-10°C wurde mit Dichlor
methan (100 ml) verdünnt, mit 10%iger Natriumhydrogensulfatlö
sung (3 ×), gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (2 ×) und
Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wurde das
Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Man erhielt
13,28 g als leicht bräunliches Öl.
Das aus dem vorangegangenen Versuch erhaltene Rohprodukt von
t-BuOOC-CH₂-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-4-cyano-benzylamid (13,28 g) wurde
in Pyridin (70 ml) und Triethylamin (12 ml) gelöst, auf 0°C ge
kühlt und die Lösung mit Schwefelwasserstoff gesättigt (Lösung
färbte sich grün). Anschließend wurde 48 h bei Raumtemperatur ge
rührt. Der überschüssige Schwefelwasserstoff wurde mit Stickstoff
verdrängt und das Löungsmittel im Wasserstrahlvakuum abdestil
liert. Der Rückstand wurde in Diethylether gelöst und 3 × mit
20%iger Natriumhydrogensulfatlösung, gesättigter Natrium
hydrogencarbonatlösung (2 ×) und Wasser gewaschen. Nach Trocknen
über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum
abdestilliert. Das Rohprodukt (14,3 g) wurde mittels Flash
chromatographie (Kieselgel, Gradient von Dichlormethan bis
Dichlormethan:Methanol = 50 : 1) gereinigt. Ausbeute: 13,3 g
(leicht lösungsmittelhaltig).
Das aus dem vorangegangenen Versuch erhaltene
t-BuOOC-CH₂-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-aminothiocarbonyl-benzylamid
(13,3 g) wurde in Dichlormethan (135 ml) mit Methyliodid
(7,97 ml, 126,90 mmol) versetzt. Nach 24 h Rühren bei Raumtempe
ratur wurde das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abdestil
liert. Man erhielt 15,73 g eines leicht gelblichen Öls.
Das aus dem vorangegangenen Versuch erhaltene Rohprodukt von
t-BuOOC-CH₂-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-4-S-methyliminocarbonyl-benzylamid
hydroiodid (15,73 g) wurde in Acetonitril (1290 ml) gelöst und
mit Ammoniumacetat (3,25 g, 42,3 mmol) versetzt. Anschließend
wurde 1,5 h auf 50°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im
Wasserstrahlvakuum eingeengt und mit Dichlormethan versetzt. Die
ausgefallenen Salze wurden abfiltriert und das Filtrat im Wasser
strahlvakuum eingeengt. Man erhielt 15,17 g eines gelblichen
Schaumes. Das Rohprodukt wurde über einen Ionenaustauscher
(Fluka, Bestell-Nr. 00402, Acetat auf polymerem Träger) in das
Acetatsalz überführt. Ausbeute: 13,3 g.
t-BuOOC-CH₂-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-4-amidino-benzylamid-hydroacetat
(13,3 g) wurde in Dichlormethan (200 ml) gelöst und mit
etherischer HCl (45 ml) versetzt. Nach 2 h Rühren bei Raumtempe
ratur wurde im Wasserstrahlvakuum bis zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wurde 2 x mit Dichlormethan versetzt und das
Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Man erhielt
11,6 g Rohprodukt.
Ein Teil des Rohprodukts (3 g) wurde über einen Ionenaustauscher
(Fluka, Bestell-Nr. 00402, Acetat auf polymerem Träger) in das
Acetatsalz überführt. Das so erhaltene Produkt (2,9 g) wurde
mittels Flashchromatographie gereinigt (Kieselgel, Gradient von
Dichlormethan:Methanol = 4 : 1 über Dichlormethan:Methanol:50%ige
Essigsäure = 40 : 10 : 2 bis Dichlormethan:Methanol:50%ige Essig
säure = 35 : 15 : 5). Man erhielt ein gelbliches Öl, das in Wasser
gelöst wurde. Nach Filtration wurde das Filtrat gefriergetrock
net. Ausbeute: 2,13 g eines farblosen Feststoffes. FAB-MS
(M + H⁺): 456.
Analog Beispiel 1 wurden hergestellt:
- 2. N-(Hydroxycarbonyl-methylen)-(D)-cyclohexylglycyl-3,4-dehy
droprolyl-(4-amidino)-benzylamid:
FAB-MS (M + H⁺): 442 - 3. N-(Hydroxycarbonyl-methylen)-(D,L)-cycloheptylalanyl-3,4-de
hydroprolyl-(4-amidino)-benzylamid:
FAB-MS (M + H⁺): 470 - 4. N-(Hydroxycarbonyl-methylen)-(D)-tert.-butylalanyl-3,4-dehy
droprolyl-(4-amidino)-benzylamid:
FAB-MS (M + H⁺): 430 - 5. N-(Hydroxycarbonyl-methylen)-(D)-cyclohexylalanyl-4, 5-de
hydro-pipecolyl-(4-amidino)-benzylamid:
FAB-MS (M + H⁺): 470.
Die antithrombotische Wirkung der neuen Verbindungen wurde am
arteriovenösen Shunt an der Ratte gezeigt. In diesem Experiment
dient eine Glaskapillare in einem arteriovenösen Shunt als künst
liche thrombogene Oberfläche und löst eine Thrombose aus. Die
narkotisierte (Urethan 25%, 2 × 8 mt/kg i.p.) Ratte wird in Rüc
kenlage auf einer temperierten (37°C) Wärmebank fixiert. In die
freipräparierte rechte A. carotis und V. jugularis werden kurze
Polyethylene-Katheter (Portex, PE 50) implantiert, mit physiol.
NaCl-Lösung gefüllt und durch Klemmen verschlossen. Die freien
Enden der Katheter werden durch eine 20,0 mm lange Glaskapillare
(Innendurchmesser 1,0 mm) verbunden, die als thrombogene Ober
fläche wirkt. Die Applikation der Prüfsubstanz kann i.v., s.c.,
p.o. oder als Infusion erfolgen. Nach der gewünschten Inkuba
tionszeit mit der Prüfsubstanz oder Lösungsmittel (Kontrolle)
wird der Shunt durch Entfernen der Klemmen geöffnet. Der Blut
strom durch den Shunt führt zu einem schnellen Anstieg der Shunt
temperatur, die an der Mitte der Glaskapillare gemessen wird. Die
Erhöhung von Raumtemperatur auf Körpertemperatur ist ein Indika
tor für die Durchgängigkeit des Shunts. Die Temperatur wird bis
zum Verschluß des Shunts kontinuierlich aufgezeichnet. Bei Öff
nung des Shunts und am Ende des Experiments werden zusätzlich
Blutproben zur Bestimmung der anti-FIIa-Aktivität im Plasma ent
nommen.
Die Testsubstanzen werden unmittelbar vor der Verabreichung an
wache Mischlingshunde in isotonischer Salzlösung gelöst. Die Ap
plikationsvolumina betragen 0,1 ml/kg für die intravenöse Bolus-
Injektion und 1 ml/kg für die orale Verabreichung, die per
Schlundsonde erfolgt. Vor sowie 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120,
180, 240, 300 und 360 min (bei Bedarf nach 420, 480 min und 24 h)
nach intravenöser Applikation von 1,0 mg/kg bzw. vor sowie 10,
20, 30, 60, 120, 180, 240, 300, 360, 480 min und 24 h nach oraler
Gabe von 4,64 mg/kg werden Proben venösen Blutes (2 ml) in Ci
trat-Röhrchen genommen. Direkt nach der Probennahme wird die Eca
rinzeit (ECT = ecarin clotting time) im Ganzblut bestimmt. Nach
der Präparation des Plasmas durch Zentrifugation werden die
Plasma-Thrombinzeit und die aktivierte partielle Thromboplastin
zeit (APTT = aktivated thromboplastin time) mit Hilfe eines Koa
gulometers bestimmt.
Zusätzlich werden die anti-F IIa-Aktivität (ATU/ml) und die
Konzentration der Substanz durch ihre anti-F IIa-Aktivität im
Plasma mittels chromogenem (S-2238) Thrombin-Assay bestimmt, wo
bei Eichkurven mit r-Hirudin und der Testsubstanz eingesetzt wur
den.
Die Plasmakonzentration der Testsubstanz ist Grundlage zur Be
rechnung der pharmakokinetischen Parameter: Zeit der maximalen
Plasmakonzentration (T max), maximale Plasmakonzentration;
Plasma-Halbwertzeit, T0,5; Fläche unter der Kurve (AUC); resor
bierter Teil der Testsubstanz (F).
Ecarinzeit (ECT = ecarin clotting time): 100 µl citratbehandeltes
Blut werden 2 min bei 37°C in einem Koagulometer inkubiert (CL 8,
Kugel-Typ, Bender & Hobein, München, BRD). Nach Zugabe von 100 ,Ll
vorgewärmtem (37°C) Ecarin-Reagenz (Pentapharm) wird die Zeit bis
zur Bildung eines Fibrin-Clots bestimmt.
Aktivierte Thromboplastinzeit (APTT = activated thromboplastin
time): 50 µl citratbehandeltes Plasma und 50 µl des PTT-Reagenzes
(Pathrombin, Behring) werden gemischt und 2 min bei 37°C in einem
Koagulometer inkubiert (CL 8, Kugel-Typ, Bender & Hobein, Mün
chen, BRD). Nach der Zugabe von 50 µl vorgewärmtem (37°C) Calcium
chlorid wird die Zeit bis zur Bildung eines Fibrin-Clots be
stimmt.
Thrombinzeit (TT): 100 µl citratbehandeltes Plasma wird 2 min bei
37°C in einem Koagulometer inkubiert (CL 8, Kugel-Typ,
Bender & Hobein, München, BRD). Nach der Zugabe von 100 µl vorge
wärmtem (37°C) Thrombin-Reagenz (Boehringer Mannheim) wurde die
Zeit bis zur Bildung eines Fibrin-Clots bestimmt.
In diesen Versuchen zeigten die neuen Verbindungen eine gute
Wirkung.
Claims (8)
1. Verbindungen der Formel I
worin die Reste R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ sowie l, m und n
folgende Bedeutungen besitzen:
l 0 oder 1,
m 0,1 oder 2,
n 0,1 oder 2,
R H oder C1-4-Alkyl-,
R¹ HOOC-, C1-6-Alkyl-OOC-, Benzyl-OOC- oder -OH,
R² H-, C1-4-Alkyl- oder R¹-(CH₂)m-,
R³ H- oder C1-4-Alkyl-,
R⁴ H-, C1-4-Alkyl-, HOOC-C1-4-alkylen-,
R⁵ C₁₈-Alkyl-, Cycloalkyl-(CR⁸R⁹)r-, (r = O oder 1, R⁸, R⁹ = H-, Cycloalkyl- oder C1-4-Alkyl-), worin bis zu vier CH₂-Gruppen des Cycloalkylrestes unab hängig voneinander durch CR¹⁰R¹¹ (R¹⁰ = H-oder C1-4-Alkyl-, R¹¹ = C1-4-Alkyl-) und/oder die an CR⁸R⁹ gebundene CH-Gruppe des Cycloalkylrestes durch CR¹² (R¹² = C1-4-Alkyl-) ersetzt sein können und/oder eine oder zwei C-C-Einfachbindung(en) im Ring durch eine C = C-Doppelbindung ersetzt sein können,
R⁶ H-, C1-4-Alkyl- oder
R⁴ und R⁵ zusammen -CH₂-CH₂-CH(R⁷)-, (R⁷ = H-, Phenyl- oder Cyclohexyl-)
R² und R⁵ zusammen -CH₂-CH₂- oder -CH₂-CH₂-CH₂-, worin ein Wasserstoffatom durch C1-4-Alkyl-, Phenyl- oder Cycloalkyl- ersetzt sein kann,
sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
l 0 oder 1,
m 0,1 oder 2,
n 0,1 oder 2,
R H oder C1-4-Alkyl-,
R¹ HOOC-, C1-6-Alkyl-OOC-, Benzyl-OOC- oder -OH,
R² H-, C1-4-Alkyl- oder R¹-(CH₂)m-,
R³ H- oder C1-4-Alkyl-,
R⁴ H-, C1-4-Alkyl-, HOOC-C1-4-alkylen-,
R⁵ C₁₈-Alkyl-, Cycloalkyl-(CR⁸R⁹)r-, (r = O oder 1, R⁸, R⁹ = H-, Cycloalkyl- oder C1-4-Alkyl-), worin bis zu vier CH₂-Gruppen des Cycloalkylrestes unab hängig voneinander durch CR¹⁰R¹¹ (R¹⁰ = H-oder C1-4-Alkyl-, R¹¹ = C1-4-Alkyl-) und/oder die an CR⁸R⁹ gebundene CH-Gruppe des Cycloalkylrestes durch CR¹² (R¹² = C1-4-Alkyl-) ersetzt sein können und/oder eine oder zwei C-C-Einfachbindung(en) im Ring durch eine C = C-Doppelbindung ersetzt sein können,
R⁶ H-, C1-4-Alkyl- oder
R⁴ und R⁵ zusammen -CH₂-CH₂-CH(R⁷)-, (R⁷ = H-, Phenyl- oder Cyclohexyl-)
R² und R⁵ zusammen -CH₂-CH₂- oder -CH₂-CH₂-CH₂-, worin ein Wasserstoffatom durch C1-4-Alkyl-, Phenyl- oder Cycloalkyl- ersetzt sein kann,
sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei
der Bekämpfung von Krankheiten.
3. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 zur
Herstellung von Arzneimitteln gegen:
- - Krankheiten, deren Pathomechanismus direkt oder indirekt auf der proteolytischen Wirkung von Thrombin beruht,
- - Krankheiten, deren Pathomechanismus auf der thrombinabhängigen Aktivierung von Rezeptoren und Signaltransduktionen beruht,
- - Krankheiten, die mit Stimulation oder Inhibition von Genexpressionen in Körperzellen einhergehen,
- - Krankheiten, die auf der mitogenen Wirkung von Thrombin beruhen,
- - Krankheiten, die auf einer thrombinabhängigen Kontraktilitäts - und Permeabilitätsveränderung von Epithelzellen beruhen,
- - thrombinabhängige, thromboembolische Ereignisse,
- - disseminierte intravasale Koagulation,
- - Reokklusion und zur Verkürzung der Reperfusions zeit bei Komedikation mit Thrombolytika,
- - das Auftreten von früher Reokklusion und später Restenosierung nach PTCA,
- - die thrombinabhängige Proliferation von Glatt muskelzellen,
- - die Akkumulation aktiven Thrombins im ZNS,
- - das Tumorwachstum sowie gegen die Adhäsion und Metastasierung von Tumorzellen.
4. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Beschichtung
von Oberflächen.
5. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 zur
Herstellung von Arzneimitteln gegen:
- - Krankheiten, deren Pathomechanismus direkt oder indirekt auf der proteolytischen Wirkung von Ki ninogenasen, insbesondere Kallekrein beruht,
- - Entzündungskrankheiten wie Asthma, Pankreatitis, Rhinitis, Arthritis, Urticaria und anderen inne ren Krankheiten, bei denen Kallikrein eine Rolle spielt.
6. Verbindungen enthaltend ein strukturelles Fragment der Formel
worin 1 = 0 oder 1 und R = H- oder C1-4-Alkyl- bedeutet.
7. Verbindungen der Formel
worin die Reste R, R¹₁ R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ sowie l, m und n
die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen.
8. Verbindungen der Formel
worin l und R die Bedeutung gemäß Anspruch 1 besitzt und Y
eine N-Schutzgruppe, eine N-terminal geschützte oder unge
schützte Aminosäure oder H- bedeutet.
Priority Applications (19)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19632772A DE19632772A1 (de) | 1996-08-14 | 1996-08-14 | Neue Benzamidine |
AU37715/97A AU717692B2 (en) | 1996-08-14 | 1997-07-29 | Novel benzamidines |
US09/242,126 US6440937B1 (en) | 1996-08-14 | 1997-07-29 | Dipeptide benzamidine as a kininogenase inhibitor |
CA002263344A CA2263344A1 (en) | 1996-08-14 | 1997-07-29 | Dipeptide benzamidine as a kininogenase inhibitor |
AT97934552T ATE196637T1 (de) | 1996-08-14 | 1997-07-29 | Dipeptidische benzamidine als kininogenasen- inhibitoren |
KR1019997001284A KR20000030004A (ko) | 1996-08-14 | 1997-07-29 | 키니노게나제저해제로서의디펩티드벤즈아미딘 |
IL12823197A IL128231A0 (en) | 1996-08-14 | 1997-07-29 | Novel benzamidines |
BR9711134A BR9711134A (pt) | 1996-08-14 | 1997-07-29 | Composto e uso de um composto |
ES97934552T ES2151741T3 (es) | 1996-08-14 | 1997-07-29 | Benzamidinas dipeptidicas como inhibidores de quinino-genasas. |
EP97934552A EP0918792B1 (de) | 1996-08-14 | 1997-07-29 | Dipeptidische benzamidine als kininogenasen-inhibitoren |
CZ99311A CZ31199A3 (cs) | 1996-08-14 | 1997-07-29 | Dipeptidické benzamidiny jako inhibitor kininogenázy |
PCT/EP1997/004105 WO1998006740A1 (de) | 1996-08-14 | 1997-07-29 | Dipeptidische benzamidine als kininogenasen-inhibitoren |
CN97198721A CN1233256A (zh) | 1996-08-14 | 1997-07-29 | 作为激肽原酶抑制剂的二肽苄脒 |
DE59702414T DE59702414D1 (de) | 1996-08-14 | 1997-07-29 | Dipeptidische benzamidine als kininogenasen-inhibitoren |
JP10509341A JP2000517300A (ja) | 1996-08-14 | 1997-07-29 | キニノゲナーゼ阻害剤としてのジペプチド性ベンズアミジン |
HU0001796A HUP0001796A3 (en) | 1996-08-14 | 1997-07-29 | Dipeptide benzamidine as a kininogenase inhibitor and pharmaceutical compositions containing them |
TW086111384A TW442471B (en) | 1996-08-14 | 1997-08-08 | Novel benzamidines |
ZA977240A ZA977240B (en) | 1996-08-14 | 1997-08-13 | Novel benzamidines |
NO990667A NO990667L (no) | 1996-08-14 | 1999-02-12 | Depeptid-benzamidin som kinogenase-inhibitor |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19632772A DE19632772A1 (de) | 1996-08-14 | 1996-08-14 | Neue Benzamidine |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE19632772A1 true DE19632772A1 (de) | 1998-02-19 |
Family
ID=7802623
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19632772A Withdrawn DE19632772A1 (de) | 1996-08-14 | 1996-08-14 | Neue Benzamidine |
DE59702414T Expired - Fee Related DE59702414D1 (de) | 1996-08-14 | 1997-07-29 | Dipeptidische benzamidine als kininogenasen-inhibitoren |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE59702414T Expired - Fee Related DE59702414D1 (de) | 1996-08-14 | 1997-07-29 | Dipeptidische benzamidine als kininogenasen-inhibitoren |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6440937B1 (de) |
EP (1) | EP0918792B1 (de) |
JP (1) | JP2000517300A (de) |
KR (1) | KR20000030004A (de) |
CN (1) | CN1233256A (de) |
AT (1) | ATE196637T1 (de) |
AU (1) | AU717692B2 (de) |
BR (1) | BR9711134A (de) |
CA (1) | CA2263344A1 (de) |
CZ (1) | CZ31199A3 (de) |
DE (2) | DE19632772A1 (de) |
ES (1) | ES2151741T3 (de) |
HU (1) | HUP0001796A3 (de) |
IL (1) | IL128231A0 (de) |
NO (1) | NO990667L (de) |
TW (1) | TW442471B (de) |
WO (1) | WO1998006740A1 (de) |
ZA (1) | ZA977240B (de) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE9602263D0 (sv) | 1996-06-07 | 1996-06-07 | Astra Ab | New amino acid derivatives |
SE9602646D0 (sv) | 1996-07-04 | 1996-07-04 | Astra Ab | Pharmaceutically-useful compounds |
DE19632773A1 (de) * | 1996-08-14 | 1998-02-19 | Basf Ag | Neue Thrombininhibitoren |
AR013084A1 (es) | 1997-06-19 | 2000-12-13 | Astrazeneca Ab | Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados |
SE9704543D0 (sv) | 1997-12-05 | 1997-12-05 | Astra Ab | New compounds |
EP1086946A4 (de) * | 1998-06-08 | 2003-03-05 | Ajinomoto Kk | Benzamidinderivate |
SE9804313D0 (sv) | 1998-12-14 | 1998-12-14 | Astra Ab | New compounds |
KR100639274B1 (ko) | 1999-01-13 | 2006-10-27 | 아스트라제네카 아베 | 신규 아미디노벤질아민 유도체 및 트롬빈 억제제로서의 용도 |
DE50008510D1 (de) * | 1999-04-09 | 2004-12-09 | Abbott Gmbh & Co Kg | Niedermolekulare inhibitoren von komplementproteasen |
AR023510A1 (es) | 1999-04-21 | 2002-09-04 | Astrazeneca Ab | Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina. |
SE0001803D0 (sv) | 2000-05-16 | 2000-05-16 | Astrazeneca Ab | New compounds i |
US6433186B1 (en) | 2000-08-16 | 2002-08-13 | Astrazeneca Ab | Amidino derivatives and their use as thormbin inhibitors |
DE10049937A1 (de) * | 2000-10-06 | 2002-04-11 | Knoll Ag | Niedermolekulare Inhibitoren von Serinproteasen mit Polyhydroxyalkyl- und Polyhydroxycycloalkylresten |
US7129233B2 (en) | 2000-12-01 | 2006-10-31 | Astrazeneca Ab | Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors |
AR035216A1 (es) * | 2000-12-01 | 2004-05-05 | Astrazeneca Ab | Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios |
DE10064797A1 (de) * | 2000-12-22 | 2002-06-27 | Knoll Ag | Orale und parenterale pharmazeutische Formulierung, umfassend eine niedermolekulare Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon |
DE10117730A1 (de) | 2001-04-09 | 2002-10-10 | Basf Ag | Umsetzung von (Di)Aminen in Gegenwart einer Lysinoxidase und eines Reduktionsmittels |
AR034517A1 (es) * | 2001-06-21 | 2004-02-25 | Astrazeneca Ab | Formulacion farmaceutica |
SE0201661D0 (sv) | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | New salts |
SE0201659D0 (sv) | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
US6849084B2 (en) * | 2002-12-31 | 2005-02-01 | Intek Technology L.L.C. | Stent delivery system |
US7781424B2 (en) * | 2003-05-27 | 2010-08-24 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
WO2005095327A1 (ja) * | 2004-03-31 | 2005-10-13 | Ajinomoto Co., Inc. | アニリン誘導体 |
US7524354B2 (en) * | 2005-07-07 | 2009-04-28 | Research Foundation Of State University Of New York | Controlled synthesis of highly monodispersed gold nanoparticles |
TW200827336A (en) * | 2006-12-06 | 2008-07-01 | Astrazeneca Ab | New crystalline forms |
US20090061000A1 (en) * | 2007-08-31 | 2009-03-05 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation use 030 |
SI2521568T1 (sl) | 2010-01-06 | 2019-01-31 | Dyax Corp. | Proteini, ki vežejo plazemski kalikrein |
CN103635489B (zh) * | 2011-01-06 | 2016-04-13 | 戴埃克斯有限公司 | 血浆前激肽释放酶结合蛋白 |
CN105051068A (zh) | 2013-03-15 | 2015-11-11 | 戴埃克斯有限公司 | 抗血浆激肽释放酶抗体 |
CN116585468A (zh) | 2014-01-21 | 2023-08-15 | 武田药品工业株式会社 | 血浆激肽释放酶结合蛋白和其在治疗遗传性血管性水肿中的用途 |
CN106459210A (zh) | 2014-03-27 | 2017-02-22 | 戴埃克斯有限公司 | 用于治疗糖尿病黄斑性水肿的组合物和方法 |
EA201891388A1 (ru) | 2015-12-11 | 2018-11-30 | Дайэкс Корп. | Ингибиторы калликреина плазмы и их применение для лечения обострения наследственного ангионевротического отека |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU675981B2 (en) | 1992-12-02 | 1997-02-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors |
SE9301916D0 (sv) * | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | New peptides derivatives |
ZA951617B (en) | 1994-03-04 | 1997-02-27 | Lilly Co Eli | Antithrombotic agents. |
DE4421052A1 (de) | 1994-06-17 | 1995-12-21 | Basf Ag | Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung |
MX9706069A (es) * | 1995-02-17 | 1997-10-31 | Basf Ag | Nuevos inhibidores de la trombina. |
DE19632773A1 (de) | 1996-08-14 | 1998-02-19 | Basf Ag | Neue Thrombininhibitoren |
-
1996
- 1996-08-14 DE DE19632772A patent/DE19632772A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-07-29 BR BR9711134A patent/BR9711134A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-07-29 DE DE59702414T patent/DE59702414D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-29 IL IL12823197A patent/IL128231A0/xx unknown
- 1997-07-29 JP JP10509341A patent/JP2000517300A/ja active Pending
- 1997-07-29 HU HU0001796A patent/HUP0001796A3/hu unknown
- 1997-07-29 AU AU37715/97A patent/AU717692B2/en not_active Ceased
- 1997-07-29 CN CN97198721A patent/CN1233256A/zh active Pending
- 1997-07-29 ES ES97934552T patent/ES2151741T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-29 CA CA002263344A patent/CA2263344A1/en not_active Abandoned
- 1997-07-29 CZ CZ99311A patent/CZ31199A3/cs unknown
- 1997-07-29 AT AT97934552T patent/ATE196637T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-07-29 US US09/242,126 patent/US6440937B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-29 KR KR1019997001284A patent/KR20000030004A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-07-29 WO PCT/EP1997/004105 patent/WO1998006740A1/de not_active Application Discontinuation
- 1997-07-29 EP EP97934552A patent/EP0918792B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-08 TW TW086111384A patent/TW442471B/zh active
- 1997-08-13 ZA ZA977240A patent/ZA977240B/xx unknown
-
1999
- 1999-02-12 NO NO990667A patent/NO990667L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE59702414D1 (de) | 2000-11-02 |
AU717692B2 (en) | 2000-03-30 |
NO990667D0 (no) | 1999-02-12 |
US6440937B1 (en) | 2002-08-27 |
KR20000030004A (ko) | 2000-05-25 |
WO1998006740A1 (de) | 1998-02-19 |
CA2263344A1 (en) | 1998-02-19 |
ES2151741T3 (es) | 2001-01-01 |
HUP0001796A3 (en) | 2001-12-28 |
EP0918792B1 (de) | 2000-09-27 |
ATE196637T1 (de) | 2000-10-15 |
TW442471B (en) | 2001-06-23 |
IL128231A0 (en) | 1999-11-30 |
AU3771597A (en) | 1998-03-06 |
ZA977240B (en) | 1999-02-15 |
JP2000517300A (ja) | 2000-12-26 |
HUP0001796A2 (hu) | 2000-11-28 |
CZ31199A3 (cs) | 1999-06-16 |
BR9711134A (pt) | 1999-08-17 |
EP0918792A1 (de) | 1999-06-02 |
NO990667L (no) | 1999-04-12 |
CN1233256A (zh) | 1999-10-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0918792B1 (de) | Dipeptidische benzamidine als kininogenasen-inhibitoren | |
EP0956294B1 (de) | Thrombininhibitoren | |
RU2142469C1 (ru) | Пептидные производные, их стереоизомеры или физиологически приемлемые соли, обладающие противотромбозной, противосвертывающей или противовоспалительной активностью, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ подавления тромбина, способ подавления кининогеназ, применение соединений в качестве исходных в синтезе ингибитора тромбина | |
US5510369A (en) | Pyrrolidine thrombin inhibitors | |
EP1583526B1 (de) | Acylierte 4-amidino- und 4-guanidinobenzylaminen zur inhibierung von plasmakallikrein | |
CA2217682A1 (en) | Thrombin inhibitors | |
EP0668869B1 (de) | 2- 3-(4-amidino-phenyl)]-propionsäurederivate, ihre herstellung und verwendung | |
WO1992016549A1 (de) | Para-substituierte phenylalanin-derivate | |
US5856307A (en) | Peptide derivatives as kininogenase inhibitors | |
KR20010024676A (ko) | 신규 화합물 | |
DE4443390A1 (de) | Neue dipeptidische p-Amidinobenzylamide mit N-terminalen Sulfonyl- bzw. Aminosulfonylresten | |
WO1999037668A1 (de) | Thrombininhibitoren | |
EP1165601A2 (de) | Prodrugs von thrombininhibitoren | |
AU709088B2 (en) | Thrombin inhibitors | |
WO1999037611A1 (de) | Heterocyclische amidine als kallikrein protease inhibitoren | |
DE60010344T2 (de) | Diketopiperazinderivate als thrombininhibitoren | |
EP1169318A1 (de) | Prodrugs von thrombininhibitoren | |
MXPA99001499A (en) | Dipeptide benzamidine as a kininogenase inhibitor |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8130 | Withdrawal |