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TECHNISCHES GEBIET
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Die
Erfindung betrifft allgemein eine verbesserte Elektrotransport-Arzneimittelabgabe.
Speziell betrifft die Erfindung eine Vorrichtung, eine Zusammensetzung
und ein Verfahren für
eine verbesserte Elektrotransport-Abgabe analgetischer Arzneimittel,
insbesondere von Fentanyl und Analoga von Fentanyl.
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STAND DER TECHNIK
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Die
transdermale Abgabe von Arzneimitteln durch Diffusion durch die
Epidermis bietet Verbesserungen gegenüber traditionelleren Abgabeverfahren,
wie subkutanen Injektionen und oraler Abgabe. Eine transdermale
Arzneimittelabgabe vermeidet den hepatischen First-pass-Effekt,
dem man bei oraler Arzneimittelabgabe begegnet. Eine transdermale
Arzneimittelabgabe beseitigt auch die mit subkutanen Injektionen
verbundenen Unannehmlichkeiten für
den Patienten. Zusätzlich
kann eine transdermale Abgabe gleichförmigere Arzneimittelkonzentrationen
im Blutstrom des Patienten über
die Zeit bewirken aufgrund der verlängerten gesteuerten Abgabeprofile
bestimmter Typen transdermaler Abgabevorrichtungen. Der Begriff „transdermale" Abgabe umfaßt ganz
allgemein die Abgabe eines Mittels durch eine Körperoberfläche, wie die Haut, Schleimhaut oder
Nägel eines
Tiers.
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Die
Haut wirkt als primäre
Barriere für
das transdermale Eindringen von Stoffen in den Körper und stellt den Hauptwiderstand
des Körpers
für die
transdermale Abgabe therapeutischer Mittel, wie Arzneimittel, dar. Bis
heute haben sich die Bemühungen
darauf konzentriert, den physikalischen Widerstand zu verringern
oder die Permeabilität
der Haut für
die Abgabe von Arzneimitteln durch passive Diffusion zu verstärken. Verschiedene
Verfahren zur Erhöhung
der Rate des transdermalen Arzneimittelflusses sind versucht worden,
wobei vor allem chemische Flußverstärker verwendet
wurden.
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Andere
Strategien, um die Raten einer transdermalen Arzneimittelabgabe
zu erhöhen,
umfassen die Verwendung alternativer Energiequellen, wie elektrischer
Energie und Ultraschallenergie. Elektrisch unterstützte transdermale
Abgabe wird auch als Elektrotransport bezeichnet. Der Begriff „Elektrotransport", wie hier verwendet,
bezieht sich allgemein auf die Abgabe eines Mittels (z. B. eines
Arzneimittels) durch eine Membran, wie Haut, Schleimhautmembranen
oder Nägel.
Die Abgabe wird induziert oder unterstützt durch Anlegen eines elektrischen
Potentials. Beispielsweise kann ein heilsames therapeutisches Mittel
durch eine Elektrotransport-Abgabe durch die Haut in den großen Kreislauf
eines menschlichen Körpers
eingeführt
werden. Ein weithin verwendetes Elektrotransport-Verfahren, Elektromigration
(auch bezeichnet als Iontophorese), umfaßt den elektrisch induzierten
Transport geladener Ionen. Ein anderer Typ von Elektrotransport,
Elektroosmose, umfaßt
den Fluß einer
Flüssigkeit,
wobei die Flüssigkeit
das abzugebende Mittel enthält,
unter dem Einfluß eines elektrischen
Felds. Ein noch weiterer Typ von Elektrotransport-Verfahren, Elektroporation,
umfaßt
die Bildung von vorübergehend
existierenden Poren in einer biologischen Membran durch die Anwendung
eines elektrischen Felds. Ein Mittel kann durch die Poren entweder
passiv (d. h. ohne elektrische Unterstützung) oder aktiv (d. h. unter
dem Einfluß eines
elektrischen Potentials) abgegeben werden. Jedoch kann bei jedem
angegebenen Elektrotransportverfahren mehr als eines dieser Verfahren
einschließlich
zumindest eines gewissen Ausmaßes
an „passiver" Diffusion gleichzeitig
bis zu einem bestimmten Ausmaß auftreten.
Dementsprechend sollte der Begriff „Elektrotransport", wie er hier verwendet
wird, die breitestmögliche
Interpretation erfahren, so daß er
den elektrisch induzierten oder verstärkten Transport von mindestens
einem Mittel, das geladen, ungeladen oder eine Mischung davon sein
kann, umfaßt
unabhängig
von dem speziellen Mechanismus oder den speziellen Mechanismen,
durch den oder die das Mittel im Einzelfall transportiert wird.
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Elektrotransport-Vorrichtungen
verwenden mindestens zwei Elektroden, die in elektrischem Kontakt mit
einem Abschnitt der Haut, der Nagel, einer Schleimhautmembran oder
einer anderen Körperoberfläche stehen.
Eine Elektrode, die üblicherweise
als „Donor"-Elektrode bezeichnet
wird, ist die Elektrode, von der das Mittel in den Körper abgegeben
wird. Die andere Elektrode, die typischerweise als „Gegen"-Elektrode bezeichnet
wird, dient dazu, den elektrischen Stromkreis durch den Körper zu
schließen.
Wenn beispielsweise das abzugebende Mittel positiv geladen ist,
d. h. ein Kation, dann ist die Anode die Donorelektrode, während die
Kathode die Gegenelektrode ist, die zur Vervollständigung
des Stromkreises dient. Wenn alternativ ein Mittel negativ geladen
ist, d. h. ein Anion, ist die Kathode die Donorelektrode und die
Anode ist die Gegenelektrode. Zusätzlich können sowohl die Anode als auch
die Kathode als Donorelektroden angesehen werden, wenn Ionen sowohl
anionischer als auch kationischer Mittel oder ungeladene gelöste Mittel
abgegeben werden sollen.
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Darüberhinaus
erfordern Elektrotransport-Abgabesysteme im allgemeinen mindestens
ein Reservoir oder eine Quelle des an den Körper abzugebenden Mittels.
Beispiele derartiger Donorreservoire umfassen eine Tasche oder einen
Hohlraum, einen porösen
Schwamm oder ein poröses
Kissen und ein hydrophiles Polymer oder eine Gelmatrix. Derartige
Donorreservoire sind elektrisch mit der Anode oder der Kathode und
der Körperoberfläche verbunden
und zwischen diesen angeordnet, um eine fixierte oder erneuerbare
Quelle für
ein oder mehrere Mittel oder Arzneimittel bereitzustellen. Elektrotransport-Vorrichtungen
haben auch eine elektrische Stromquelle, wie eine oder mehrere Batterien.
Typischerweise ist zu jeder Zeit ein Pol der Stromquelle elektrisch
mit der Donorelektrode verbunden, während der entgegengesetzte
Pol elektrisch mit der Gegenelektrode verbunden ist. Da gezeigt
worden ist, daß die Rate
der Elektrotransport-Arzneimittelabgabe ungefähr proportional zu dem durch
die Vorrichtung beaufschlagten elektrischen Strom ist, haben viele
Elektrotransport-Vorrichtungen
typischerweise eine elektrische Steuereinheit, die die Spannung
und/oder den Strom, die durch die Elektroden angelegt bzw. beaufschlagt werden,
steuert, wodurch die Rate der Arzneimittelabgabe geregelt wird.
Diese Steuerstromkreise verwenden verschiedene elektrische Komponenten,
um Amplitude, Polarität,
Zeitverlauf, Wellenformgestalt, u. s. w. des elektrischen Stroms
und/oder der Spannung, die durch die Stromquelle geliefert werden,
zu steuern. Siehe beispielsweise McNichols et al.,
US 5 047 007 A .
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Bis
heute haben kommerziell vertriebene transdermale Elektrotransport-Arzneimittelabgabevorrichtungen im
allgemeinen eine elektrische Tischgerät-Stromversorgungseinheit und
ein Paar von mit der Haut in Kontakt stehenden Elektroden eingesetzt.
Die Donorelektrode enthält
eine Arzneimittellösung,
während
die Gegenelektrode eine Lösung
eines biologisch verträglichen
Elektrolytsalzes enthält.
Die Stromversorgungseinheit verfügt über elektrische
Einsteller, um den Pegel des elektrischen Stroms, der durch die
Elektroden beaufschlagt wird, einzustellen. Die „Satelliten"-Elektroden sind
mit der elektrischen Stromversorgungseinheit durch lange (z. B.
1–2 Meter),
elektrisch leitende Drähte
oder Kabel verbunden. Die Drahtverbindungen können unterbrochen werden und
schränken
die. Bewegungen und die Mobilität
des Patienten ein. Drähte
zwischen Elektroden und Einstellern können gleichfalls für den Patienten
lästig
und unbequem sein. Andere Beispiele von elektrischen Tischgerät-Stromversorgungseinheiten,
die „Satelliten"-Elektrodenanordnungen
verwenden, sind in Jacobsen et al.,
US 4 141 359 A (siehe
3 und
4), LaPrade,
US 5 006 108 A (siehe
9), und
Maurer et al.,
US 5
254 081 A offenbart.
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Unlängst sind
kleine unabhängige
Elektrotransport-Abgabevorrichtungen vorgeschlagen worden, die auf
der Haut, manchmal unauffällig
unter der Kleidung, über
längere
Zeit hinweg getragen werden sollen. Derartige kleine unabhängige Elektrotransport-Abgabevorrichtungen
werden beispielsweise in Tapper,
US 5 224 927 A , Sibalis et al.,
US 5 224 928 A und Haynes
et al.,
US 5 246 418
A , offenbart.
WO
93/01807 A1 beschreibt ein unabhängiges transdermales Arzneimittelabgabesystem,
das sowohl ein aktives Arzneimittelreservoir, das ein Arzneimittel
durch Iontophorese abgibt, als auch ein passives Arzneimittelreservoir,
das ein Arzneimittel durch Diffusion abgibt, aufweist. In einem
Beispiel wird ein System zum transder malen Abgeben von Fentanyl und
in einem anderen Beispiel ein System zum transdermalen Abgeben von
Sufentanil bereitgestellt. Das Dokument beschreibt auch eine Anzahl
früherer
Patente und Veröffentlichungen,
die sich auf passive und auf Iontophorese beruhende transdermale
Arzneimittelabgabesysteme beziehen.
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Unlängst gab
es Vorschläge,
Elektrotransport-Vorrichtungen einzusetzen, die eine wiederverwendbare
Steuereinheit aufweisen, die für
eine Verwendung mit einer Mehrzahl Arzneimittel enthaltender Einheiten angepaßt ist.
Die Arzneimittel enthaltenden Einheiten werden einfach von der Steuereinheit
getrennt, wenn das Arzneimittel aufgebraucht ist, und danach wird
eine frische Arzneimittel enthaltende Einheit mit der Steuereinheit
verbunden. Auf diese Weise können
die relativ teureren Hardware-Komponenten
der Vorrichtung (z. B. Batterien, LED-Dioden, Schaltkreis-Hardware,
u. s. w.) in der wiederverwendbaren Steuereinheit enthalten sein
und die relativ weniger teuren Donorreservoir- und Gegenreservoir-Matrices
können
in der Arzneimittel enthaltenden Einweg- oder Wegwerf-Einheit enthalten
sein, wodurch die Gesamtkosten der Elektrotransport-Arzneimittelabgabe
gesenkt werden. Beispiele für
Elektrotransport-Vorrichtungen, die eine wiederverwendbare Steuereinheit
umfassen, die entfernbar mit einer Arzneimittel enthaltenden Einheit
verbunden ist, sind in Sage, Jr., et al.,
US 5 320 597 A , Sibalis,
US 5 358 483 A ,
Sibalis et al.,
US 5
135 479 A (
12), und Devane
et al.,
GB 2 239 803
A offenbart.
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Bei
der Weiterentwicklung von Elektrotransport-Vorrichtungen wurden
Hydrogele für
eine Verwendung als Arzneimittel- und Elektrolytreservoirmatrices
besonders bevorzugt, zum Teil aufgrund der Tatsache, daß Wasser
das bevorzugte flüssige
Lösemittel
für eine
Verwendung bei der Elektrotransport-Arzneimittel abgabe ist aufgrund
von dessen hervorragender biologischer Verträglichkeit oder Biokompatibilität im Vergleich
zu anderen flüssigen
Lösemitteln,
wie Alkoholen und Glykolen. Hydrogele haben einen hohen Gleichgewichtswassergehalt
und können
Wasser rasch absorbieren. Zusätzlich
neigen Hydrogele dazu, eine gute biologische Verträglichkeit
gegenüber
der Haut und gegenüber
Schleimhautmembranen aufzuweisen.
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Von
besonderem Interesse bei der transdermalen Abgabe ist die Abgabe
analgetischer Arzneimittel für
die Behandlung von mäßigen bis
starken Schmerzen. Eine Steuerung der Rate und Dauer der Arzneimittelabgabe
ist besonders wichtig für
die transdermale Abgabe analgetischer Arzneimittel, um das potentielle
Risiko einer Überdosis
und die Unannehmlichkeiten einer unzureichenden Dosierung zu vermeiden.
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Eine
Klasse von Analgetika, die Anwendung in einer transdermalen Abgaberoute
gefunden hat, sind die synthetischen Opiate, eine Gruppe von 4-Anilinpiperidinen.
Die synthetischen Opiate, z. B. Fentanyl und bestimmte seiner Derivate,
wie Sufentanil, sind für
eine transdermale Verabreichung besonders gut geeignet. Diese synthetischen
Opiate sind durch den raschen Beginn der Analgesie, die hohe Wirksamkeit
und die kurze Wirkungsdauer gekennzeichnet. Sie werden als 80- bzw.
800 mal wirksamer als Morphin eingeschätzt. Diese Arzneimittel sind
schwache Basen, d. h. Amine, von denen der Hauptteil in sauren Medien
kationisch ist.
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In
einer in vivo-Studie zur Bestimmung der Plasmakonzentration verglichen
Thysman und Preat (Anesth. Analg. 77 (1993), S. 61–66) die
einfache Diffusion von Fentanyl und Sufentanil mit einer Elektrotransport-Abgabe
in Citratpuffer bei pH 5. Die einfache Diffusion erzeugte keine
nachweisbare Plasmakonzentrati on. Die erzielbaren Plasmakonzentrationen
hingen von dem maximalen Fluß des
Arzneimittels, der durch die Haut hindurchtreten kann, und von den
pharmakokinetischen Eigenschaften des Arzneimittels, wie Clearance und
Verteilungsvolumen, ab. Es wurde berichtet, daß die Elektrotransport-Abgabe
eine signifikant verringerte lag-Phase (d. h. erforderliche Zeit
bis zur Erzielung von Spitzen-Plasmakonzentrationen) im Vergleich
zu passiven Transdermalpflastern (1,5 h gegenüber 14 h) aufwies. Die Schlußfolgerungen
der Forscher waren, daß ein
Elektrotransport dieser analgetischen Arzneimittel eine raschere
Kontrolle von Schmerz als klassische Pflaster ermöglichen
kann und daß eine
gepulste Arzneimittelfreisetzung (durch Steuerung des elektrischen Stroms)
mit der konstanten Abgabe klassischer Pflaster vergleichbar war.
Siehe auch z. B. Thysman et al., Int. J. Pharm., 101 (1994), S.
105–113,
V. Préat
et al., Int. J. Pharm., 96 (1993), S. 189–196 (Sufentanil), Gourlav et
al., Pain, 37 (1989), S. 193–202
(Fentanyl), Sebel et al., Eur. J. Clin. Pharmacol. 32 (1987), S.
529–531
(Fentanyl und Sufentanil). Passive, d. h. durch Diffusion, und elektrisch
unterstützte
transdermale Abgabe narkotischer analgetischer Arzneimittel, wie
Fentanyl, zur Induzierung von Analgesie sind ebenfalls beide in
der Patentliteratur beschrieben worden. Siehe beispielsweise Gale
et
US 4 588 580 B1 ,
und Theeuwes et al.,
US
5 232 438 B1 .
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In
den letzten Jahren wurde hinsichtlich der Behandlung postoperativer
Schmerzen das Interesse auf andere Abgabesysteme als die Elektrotransport-Abgabe
gerichtet. Besondere Aufmerksamkeit ist Vorrichtungen und Systemen
zugewandt worden, die es innerhalb vorherbestimmter Grenzen dem
Patienten ermöglichen,
die Menge an Analgetikum zu steuern, die der Patient erhält. Mit
diesen Vorrichtungstypen ist allgemein die Erfahrung gemacht worden,
daß die
Kontrolle der Verabreichung von Analgetika durch den Patienten zu der
Verabreichung von weniger Analgetika an den Patienten geführt hat,
als verabreicht worden wäre,
wenn die Dosierung von einem Arzt verordnet worden wäre. Eine
selbstverabreichte oder durch den Patienten gesteuerte Selbstverabreichung
ist als Patienten-gesteuerte oder Patientenkontrollierte Analgesie
(PCA; „patient-controlled
analgesia") bekannt
geworden (und wird hier als solche bezeichnet).
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Bekannte
PCA-Vorrichtungen sind typischerweise elektromechanische Pumpen,
die elektrische Stromquellen mit großer Kapazität erfordern, z. B. Wechselstrom
oder eine Mehrzahl von Batteriesätzen
mit großer
Kapazität,
die sperrig sind. Aufgrund ihrer Größe und Komplexität erfordern
kommerziell erhältliche PCA-Vorrichtungen im
allgemeinen, daß der
Patient an ein Bett oder an einen anderen im wesentlichen fixierten
Ort gefesselt bleibt. Bekannte PCA-Vorrichtungen verabreichen Arzneimittel
an den Patienten mittels einer intravenösen Leitung oder eines Katheters,
die bzw. der in die Zielvene, -arterie oder ein andersartiges Zielorgan
durch qualifiziertes ärztliches
Personal eingeführt
werden muß.
Diese Technik erfordert, daß die
Hautbarriere durchbrochen wird, um das Analgetikum zu verabreichen.
(Siehe Zdeb,
US 5 232
448 A ). Dementsprechend erfordert PCA, wie sie unter Einsatz
kommerziell erhältlicher
PCA-Vorrichtungen
betrieben wird, die Anwesenheit von hochqualifiziertem ärztlichem
Personal, um den Betrieb der PCA-Vorrichtung zu beginnen und zu überwachen,
neben dem damit verbundenen Infektionsrisiko. Ferner sind kommerziell
erhältliche
PCA-Vorrichtungen
selbst nur unter gewissen Schmerzen aufgrund ihres perkutanen (d.
h. intravenösen
oder subkutanen) Zugangs anzuwenden.
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Aus
dem
US 5 203 768 A ist
eine Transport-Vorrichtung zum transdermalen Verabreichen von Arzneimitteln
bekannt, die ein aktives und ein passives Arzneimittelreservoir
aufweist. Das aktive Reservoir dient zur Verabreichung des Arzneimittels
durch Iontophorese, während
das passive Reservoir der Verabreichung durch Diffusion dient. Das
Arzneimittel indem aktiven Reservoir kann ein Fentanyl- oder Sufentanilsalz
umfassen.
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US 5 320 731 A offenbart
eine iontophoretische Vorrichtung zur transkutanen Verabreichung
eines Wirkstoffes, die Elektroden umfasst, von denen wenigstens
eine ein elektrochemisch abbaubares Material aufweist. Die Menge
dieses abbaubaren Materials entspricht der Menge an Elektrizität, die zur
Verabreichung der vorgegebenen Gesamtmenge an Wirkstoff erforderlich
ist.
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Der
Stand der Technik hat nur wenig in Richtung transdermaler Elektrotransport-Vorrichtungen
hervorgebracht, die mit den her kömmlichen PCA-Vorrichtungen
hinsichtlich der Arzneimittelmenge, die zur Erzielung adäquater Analgesie
und auf eine durch den Patienten gesteuerte Weise verabreicht wird,
konkurrieren können.
Ferner wurden nur geringe Fortschritte gemacht, um eine Hydrogelformulierung
für einen
Elektrotransport von Analgetika, insbesondere eine transdermale
Elektrotransport-Abgabe von Fentanyl, bereitzustellen, die Langzeitstabilität aufweist
und Leistungscharakteristika aufweist, die mit den durch den Patienten
gesteuerten elektromechanischen Pumpen z. B. für eine intravenöse Abgabe
von Analgetika verglichen werden können. Es besteht ein Bedarf,
eine analgetische Formulierung in einer geeigneten Vorrichtung bereitzustellen,
um die Vorteile aus der Bequemlichkeit einer Elektrotransport-Abgabe
in einer kleinen, unabhängigen,
durch den Patienten gesteuerten Vorrichtung zu ziehen.
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BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Die
Erfindung stellt eine Vorrichtung für eine verbesserte transdermale
Elektrotransport-Abgabe von Fentanyl und Fentanyl-Analoga, insbesondere
Sufentanil, bereit. Als solche stellt die Vorrichtung der Erfindung ein
größeres Ausmaß an Effizienz
bei der Elektrotransport-Abgabe von analgetisch wirksamem Fentanyl
oder Sufentanil bereit, wobei zugleich ein größeres Maß an Sicherheit und Bequemlichkeit
für den
Patienten bei der Schmerzbehandlung ermöglicht wird. Die genannten
und andere Vorteile der Erfindung werden durch eine Elektrotransport-Abgabevorrichtung
zur Abgabe von Fentanyl oder Sufentanil durch eine Körperoberfläche (z. B.
intakte Haut) durch Elektrotransport bereitgestellt, wobei die Vorrichtung eine
anodische Silber-Donorelektrode, eine kathodische Gegenelektrode,
ein Donorreservoir, das eine Beladungsmenge eines analgetischen Arzneimittels
enthält,
in elektrischem Kontakt mit der Donorrelektrode, wobei das analgetische
Arzneimittel ein Salz eines Wirkstoffs ist, der aus Fentanyl und
Fentanylanaloga ausgewählt
ist, und einen elektronischen Schaltkreis, der die Abgabe des Analgetikums
durch Beaufschlagen eines Elektrotransportstroms steuert, umfasst.
Die Vorrichtung ist dazu angepasst, eine zur Induzierung und Aufrechterhaltung
der Analgesie erforderliche Gesamtmenge des analgetischen Arzneimittels über einen
Zeitraum abzugeben. Dabei ist die Beladungsmenge zweimal höher als
die zur Induzierung und Aufrechterhaltung der Analgesie erforderliche
Gesamtmenge, um eine vorrübergehende
Verfärbung
der Epidermis zu verhindern. Das anodische Donorreservoir enthält eine
zumindest teilweise wässrige
Lösung
eines Fentanyl-/Sufentanilsalzes. Weiterhin stellt die Erfindung
ein Verfahren zur Bereitstellung einer solchen Elektrotransport-Abgabevorrichtung
bereit, wobei das Verfahren durch Eindringen einer Menge des Fentanyl-
oder Sufentanilhalogenids in das Reservoir gekennzeichnet ist, die
ausreicht, eine vorrübergehende
Verfärbung
der Epidermis zu verhindern und eine zur Induzierung und Aufrechterhaltung
der Analgesie erforderliche Gesamtmenge an Analgetikum abzugeben.
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In
der Elektrotransport-Vorrichtung der Erfindung wird eine Donorreservoirformulierung
für eine
transdermale Elektrotransport-Vorrichtung zur Fentanyl/Sufentanil-Abgabe
eingesetzt, die eine Silber enthaltende anodische Donorelektrode
aufweist, wobei die Donorreservoirformulierung eine Wanderung von
Silberionen in die Haut des Patienten und eine Verfärbung derselben
im wesentlichen verhindert. Während
der Stand der Technik den Vorteil gelehrt hat, ein Arzneimittel-Halogenidsalz zu
verwenden, um die Wanderung von elektrochemisch erzeugten Silberionen
zu verhindern (siehe Untereker et al.,
US 5 135 477 A ), ist jetzt
entdeckt worden, daß für Halogenidsalze
von Fentanyl oder Sufentanil, die entweder kontinuierlich oder mit
Unterbrechungen über
längere
Elektrotransport-Abgabezeiträume
(z. B. über
Zeitspannen von mindestens mehreren Stunden) abgegeben werden, die
Menge an Fentanyl-/Sufentanilhalogenid, die in dem Donorreservoir
benötigt wird,
um diese Silberwanderung zu verhindern, in beträchtlichem Überschuß gegenüber der Menge an Fentanyl/Sufentanil,
die für
therapeutische Zwecke erforderlich ist, vorliegen muß. Für Fentanylhydrochlorid
ist festgestellt worden, daß die
Menge von Arzneimittel, die benötigt
wird, um eine Silberionenwanderung zu verhindern, mindestens die
etwa dreifache Menge bezogen auf die Menge, die für eine Abgabe
an den Patienten benötigt
wird, zumindest unter den speziellen Elektrotransport-Abgabebedingungen
(d. h. beaufschlagter Elektrotransportstrom, Reservoirgröße/-gewicht/-zusammensetzung
und Zeitdauer der Beaufschlagung mit Elektrotransportstrom), die
nachfolgend detaillierter beschrieben werden, ist.
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Andere
Vorteile und eine vollständigere
Würdigung
spezieller Anpassungen, Zusammensetzungsvariationen und physikalischer
Eigenschaften der Erfindung können
aus einer Prüfung
der folgenden Zeichnungen, der detaillierten Beschreibung, der Beispiele
und der beigefügten
Ansprüche
entnommen werden.
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KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNG
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Die
Erfindung wird nachfolgend in Verbindung mit der beigefügten Zeichnung
beschrieben, in der:
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1 eine
perspektivische Explosionsdarstellung einer Elektrotransport-Arzneimittelabgabevorrichtung
gemäß der Erfindung
ist.
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WEISEN ZUM AUSFÜHREN DER ERFINDUNG
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Die
Erfindung betrifft allgemein verbesserte Vorrichtungen für die transdermale
Elektrotransportabgabe von Fentanyl oder Sufentanil in Form wasserlöslicher
Salze, um eine systemische analgetische Wirkung zu erzielen. Dabei
ist die Fentanyl- oder Sufentanilhalogenid-Donorreservoirzusammensetzung
dazu angepaßt, in
der Elektrotransport-Abgabevorrichtung
mit einer anodischen Silber-Donorelektrode verwendet zu werden, wobei
die Formulierung wirksam ist, Verfärbungen der Haut durch Silberionen,
die während
der Oxidation der Silberanode gebildet und gemeinsam mit dem Arzneimittel
in die Haut des Patienten abgegeben werden, zu verhindern.
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Da
Fentanyl und Sufentanil beides Basen sind, sind die Salze von Fentanyl
und Sufentanil typischerweise Säureadditionssalze,
z. B. Citratsalze, Hydrochloridsalze, u. s. w. Die Säureadditionssalze
von Fentanyl haben typischerweise Löslichkeiten in Wasser von ungefähr 25 bis
30 mg/ml. Die Säureadditionssalze
von Sufentanil haben typischerweise Löslichkeiten in Wasser von ungefähr 45 bis
50 mg/ml. Wenn diese Salze in eine Lösung (z. B. eine wäßrige Lösung) eingebracht
werden, lösen
sich die Salze und bilden protonierte Fentanyl- oder Sufentanilkationen
und Gegen (z. B. Citrat- oder Chlorid-)Anionen. Als solche werden
die Fentanyl-/Sufentanilkationen von der anodischen Elektrode einer
Elektrotransport-Abgabevorrichtung verabreicht. Anodische Silberelektroden
sind für
eine transdermale Elektrotransport-Abgabe als ein Weg zur Aufrechterhaltung
von pH-Stabilität
in dem anodischen Reservoir vorgeschlagen worden. Siehe beispielsweise
Untereker et al.,
US
5 135 477 A , und Petelenz et al.,
US 4 752 285 B1 . Diese Patente
erwähnen
auch einen der Nachteile einer Verwendung einer anodischen Silberelektrode
in einer Elektrotransport-Abgabevorrichtung, nämlich daß das Beaufschlagen mit Strom
durch die Silberanode dazu führt,
daß das
Silber oxidiert wird (Ag → Ag
+ + e
–), wodurch Silberkationen
gebildet werden, die mit dem kationischen Arzneimittel um eine Abgabe
in die Haut durch Elektrotransport konkurrieren. Eine Wanderung
von Silberionen in die Haut führt
zu einer vorübergehenden
Verfärbung
der Epidermis („transient
epidermal discoloration” (TED))
der Haut. Zusätzlich
zu diesen Patenten lehren Phipps et al.,
WO 95/27350 A1 die Verwendung
von zusätzlichen
Chloridionenquellen in Form von Chloridharzen mit hohem Molekulargewicht
in dem Donorreservoir einer transdermalen Elektrotransport-Abgabevorrichtung.
Obwohl diese Harze hochwirksam sind, ausreichend Chlorid bereitzustellen,
um eine Wanderung von Silberionen und die damit verbundenen Hautverfärbungen
zu verhindern, können
diese Harze auch nachteilige Reaktionen mit entweder dem abzugebenden
Arzneimittel (d. h. eine Bindung von Arzneimittel an das Harz) und/oder
mit der Haut des Patienten (d. h. wodurch zu Hautirritationsreaktionen
beigetragen wird) eingehen. Dementsprechend wird für die Zwecke
der folgenden Diskussion angenommen, daß die Donorreservoirformulierungen
der Erfindung im wesentlichen frei von derartigen Harzen als sekundären Chloridionenquellen
sind. Selbstverständlich
werden während
eines Betriebs einer transdermalen Elektrotransport-Vorrichtung Chloridionen
aus dem Körper
des Patienten von der Haut zu dem anodischen Reservoir wandern.
Dieses inhärente
Phänomen
findet auch während
des Betriebs der Vorrichtungen der Erfindung statt und als solches
wird das aus der Haut zu dem anodischen Donorreservoir ausströmende Chlorid
nicht als eine „zusätzliche
Quelle von Halogenid-/Chloridionen" in dem Sinne, wie der Begriff hier
verwendet wird, aufgefaßt. Während die
Patente von Untereker und Petelenz lehren, daß durch das Vorsehen eines
kationischen Arzneimittel in Form eines Halogenidsalzes die Wanderung
von Silberionen verhindert wird (d. h. indem die Silberionen mit
dem Halogenid-Gegenion des Arzneimittels unter Bildung eines Wasser-unlöslichen
Silberhalogenidniederschlags reagieren; Ag
+ +
X
– → AgX), ist
jetzt festgestellt worden, daß ein
beträchtlicher Überschuß (d. h. eine
Menge, die in beträchtlichem Überschuß gegenüber dem
Fentanylhalogenidsalz, das an den Patienten zum Zwecke der Erzielung
von Analgesie abgegeben werden muß, vorliegt) von Fentanylhalogenid
in einem Donorreservoir einer Fentanyl-Elektrotransport-Abgabevorrichtung
bereitgestellt werden muß,
um eine Silberionenwanderung zu verhindern. Dies trifft insbesondere
für jene
transdermalen Elektrotransport-Abgabevorrichtungen zu, die dazu
angepaßt
sind, einen Elektrotransportstrom für längere Zeitspannen, z. B. länger als
ungefähr
6 h, zu beaufschlagen.
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Im
allgemeinen wird die „Überschuß"menge Fentanylhalogenid,
die benötigt
wird, um eine Silberionenwanderung zu verhindern, in hohem Maße von einer
Anzahl von Faktoren abhängen,
einschließlich
dem jeweiligen verwendeten Halogenidsalz (z. B. Chlorid-, Fluorid-,
Bromid- oder Iodidsalz des Arzneimittels), dem Pegel des beaufschlagten
Elektrotransportstroms, Größe/Gewicht/Zusammensetzung
des Donorreservoirs, dem Wert der beaufschlagten Stromdichte und
der Zeitdauer, über
welche der Elektrotransportstrom beaufschlagt wird. Wir haben für ein Abgeben
von Fentanylhydrochlorid aus Donorreservoiren auf Basis von Polyvinyl alkohol,
die verwendet werden, um Fentanyl für Zeitspannen bis zu ungefähr 15 h
abzugeben, bestimmt, daß die
Menge an Fentanyl-HCl, die benötigt
wird, um eine Silberionenwanderung während der Elektrotransport-Abgabe
zu verhindern, ungefähr
die 2- bis 3fache
Menge Fentanyl-HCl bezogen auf jene Menge ist, die für eine Abgabe
in den Patienten über
den gleichen Zeitraum zu Zwecken einer Induzierung und Aufrechterhaltung
von Analgesie benötigt
wird.
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In
dem speziellen Fall einer Elektrotransport-Abgabevorrichtung, die
ein Donorreservoir auf Grundlage von Polyvinylalkohol aufweist,
das Fentanylhydrochlorid enthält
und ein Gesamtgewicht (auf hydratisierter Basis) von ungefähr 0,3 bis
0,8 g hat, wobei die Vorrichtung (1) eine Silber (z. B. Silberfolie
oder eine mit Silberpulver beladene Polymerfolie) enthaltende anodische
Donorelektrode, die in elektrischem Kontakt mit dem Donorreservoir
steht, aufweist, (2) eine elektrische Stromquelle, die die Donorelektrode
und die Gegenelektrode mit einem GS- oder DC-Strom von ungefähr 190 μA bis 230 μA beaufschlagt,
aufweist, (3) eine Stromdichte, gemessen als der gesamte beaufschlagte
Strom geteilt durch die Hautkontaktfläche des Donorreservoirs, von weniger
als ungefähr
0,3 mA/cm2 beaufschlagt und (4) in der Lage
ist, einen derartigen Strom für
bis zu ungefähr
achtzig separate Abgabeintervalle von ungefähr 8 bis ungefähr 12 min
Dauer zu beaufschlagen, ist die zur Induzierung und Aufrechterhaltung
von Analgesie erforderliche Fentanyl-HCl-Beladung ungefähr 2,5 bis 3,5 mg, wohingegen
die Fentanyl-HCl-Beladung,
die zur Verhinderung von TED erforderlich ist, mindestens ungefähr 8 bis
10 mg und vorzugsweise mindestens ungefähr 11 bis 13 mg ist. Speziell
in dem Falle einer Elektrotransport-Abgabevorrichtung, die ein Donorreservoir
auf Grundlage von Polyvinylalkohol aufweist, das Fentanylhydrochlorid
enthält
und ein Gesamtgewicht (auf hydratisierter Basis) von ungefähr 0,5 bis
0,8 g aufweist, wobei die Vorrichtung die Elektroden mit einem GS-
oder DC-Strom von ungefähr
210 μA beaufschlagt
und in der Lage ist, einen derartigen Strom für bis zu ungefähr achtzig
separate Abgabeintervalle von ungefähr 10 min Dauer zu beaufschlagen,
ist die Fentanyl-HCl-Beladung, die zur Induzierung und Aufrechterhaltung
von Analgesie benötigt
wird, ungefähr
3 mg, wohingegen die Fentanyl-HCl-Beladung, die zur Verhinderung
von TED erforderlich ist, mindestens ungefähr 9 mg und vorzugsweise mindestens
ungefähr
12 mg ist.
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Um
die Beladungsmenge eines anderen Halogenidsalzes von Fentanyl als
Fentanyl-HCl zu ermitteln, ist nur erforderlich, eine äquivalente
molare Menge an Halogenidionen dem Reservoir zuzuführen, da
die Silberhalogenidsalze eine ziemlich gleichförmig geringe Wasserlöslichkeit
aufweisen. Beispielsweise entspricht die Beladung von 8 bis 10 mg
Fentanyl-HCl einer molaren Beladung von ungefähr 20 bis 25 μmol. Dementsprechend
werden ungefähr
20 bis 25 μmol
eines beliebigen anderen der Fentanylhalogenide (z. B. Fentanylfluorid,
Fentanylbromid oder Fentanyliodid) ein ähnliches Ausmaß einer
Verhinderung einer Silberwanderung wie Fentanyl-HCl bewirken.
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Zusätzlich zu
Fentanyl können „Überschuß"mengen von Sufentanilhalogenidsalzen
gleichfalls verwendet werden, um eine Wanderung von Silberionen
zu verhindern. Da Sufentanil ungefähr 7 bis 10fach wirksamer als
Fentanyl ist, ist nur das ungefähr
0,1 bis 0,14-fache der Fentanyldosis erforderlich, um ein äquivalentes
Ausmaß an
Analgesie zu erzielen. Da jedoch die transdermale Elektrotransport-Abgabeeffizienz
von Sufentanil (d. h. die Rate, mit der Sufentanil pro Einheit des
beaufschlagten Elektrotransportstroms abgegeben wird) nur ungefähr ein Drittel
derjenigen von Fentanyl ist, ist der beaufschlagte Elektrotransportstrom,
der erforderlich ist, um das gleiche Ausmaß von Analgesie mit Sufentanil
zu erzielen, ungefähr
der 0,3- bis 0,4-fache bezogen auf jenen, der für Fentanyl benötigt wird.
Dementsprechend wird die „Überschuß"menge von Sufentanilchlorid,
die benötigt
wird, um eine Silberionenwanderung während der Elektrotransport-Abgabe von Sufentanil
zu verhindern, entsprechend auf ungefähr 6 bis 10 μmol oder
ungefähr
2,4 bis 4 mg reduziert. Die Menge an Sufentanil-HCl-Beladung, die
benötigt
wird, um eine Silberionenwanderung zu verhindern, bezogen auf die
Beladung, die benötigt
wird, um eine analgetische Wirkung in einem Patienten zu erzielen,
ist mindestens das ungefähr
4-fache der analgetisch wirksamen Beladung.
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Solange
das Reservoirmatrixmaterial im wesentlichen keine Silberionen-Bindungskapazität aufweist (d.
h. mittels fixierter anionischer (z. B. COO–)
Gruppen, wie sie in Kationenaustauschmembranen gefunden werden),
hat das jeweilige als Donorreservoirmatrix gewählte Matrixmaterial wenn überhaupt
nur eine geringe Wirkung auf die Mindestbeladung von Halogenidsalzen
von Fentanyl und Sufentanil, die wirksam ist, um eine Silberionenwanderung
in die Haut des Patienten zu verhindern. Insbesondere Hydrogelmatrices
zeigen geringe oder gar keine Neigung, Silberionen zu binden, und
sind dementsprechend ein bevorzugtes Matrixmaterial für eine Verwendung
unter diesem Aspekt der Erfindung.
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Vorzugsweise
wird die Konzentration an Fentanyl oder Sufentanil in Lösung in
dem Donorreservoir bei oder über
einer Konzentration gehalten, bei der der transdermale Fentanyl/Sufentanil-Elektrotransportfluß abhängig von
der Arzneimittelkonzentration in dem Donorreservoir wird. Der transdermale
Fentanyl-Elektrotransportfluß beginnt
von der Konzentration des Fentanylsalzes in wäßriger Lösung abhängig zu werden, wenn die Fentanylsalzkonzentration
unter ungefähr
11 bis 16 mM fällt.
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Die
Konzentration von 11 bis 16 mM wird nur auf Grundlage des Volumens
von flüssigem
Lösemittel, das
in dem Donorreservoir verwendet wird, und nicht auf Grundlage des
Gesamtvolumens des Reservoirs berechnet. In anderen Worten umfaßt die Konzentration
von 11 bis 16 mM nicht das Volumen des Reservoirs, das durch das
Reservoirmatrixmaterial (z. B. Hydrogel- oder andersartiges Matrixmaterial)
dargestellt wird. Darüberhinaus
beruht die Konzentration von 11 bis 16 mM auf der Anzahl von Molen
Fentanylsalz und nicht auf der äquivalenten
Anzahl von Molen der freien Fentanylbase, die in der Donorreservoirlösung enthalten sind.
Für Fentanyl-HCl
entspricht die Konzentration von 11 bis 16 mM ungefähr 4 bis
6 mg/ml. Andere Fentanylhalogenidsalze werden geringfügig davon
abweichende auf das Gewicht bezogene Konzentrationsbereiche aufweisen
beruhend auf dem Unterschied im Molekulargewicht des Gegenions des
jeweiligen in Frage kommenden Fentanylsalzes. Wenn die Fentanylsalzkonzentration
auf ungefähr
11 bis 16 mM abfällt,
beginnt der transdermale Fentanyl-Elektrotransportfluß signifikant abzunehmen, sogar
wenn der beaufschlagte Elektrotransportstrom konstant bleibt. Um
einen vorhersagbaren Fentanylfluß bei einem bestimmten Pegel
des beaufschlagten Elektrotransportstroms sicherzustellen, wird
dementsprechend die Fentanylsalzkonzentration in der in dem Donorreservoir
enthaltenen Lösung
vorzugsweise über
ungefähr
11 mM und noch bevorzugter über ungefähr 16 mM
gehalten. Zusätzlich
zu Fentanyl haben auch wasserlösliche
Salze von Sufentanil Mindestkonzentrationen in wäßriger Lösung, unter denen der transdermale
Elektrotransportfluß abhängig von
der Konzentration des Sufentanilsalzes in Lösung wird. Die Mindestkonzentration
für Sufentanil
beträgt
ungefähr
1,7 mM.
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Die
Erfindung stellt eine Elektrotransport-Abgabevorrichtung für das Abgeben
von Fentanyl oder Sufentanil durch eine Körperoberfläche, z. B. Haut, um eine analgetische
Wirkung zu erzie len, bereit. Das Fentanyl- oder Sufentanilsalz wird
vorzugsweise in einem Donorreservoir einer Elektrotransport-Abgabevorrichtung
als eine wäßrige Salzlösung bereitgestellt.
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Die
Fentanyl-Dosis, die durch transdermalen Elektrotransport abgegeben
wird, beträgt
vorzugsweise ungefähr
20 μg bis
ungefähr
60 μg über einen
Abgabezeitraum von bis zu ungefähr
20 min bei humanen Patienten mit einem Körpergewicht von 35 kg oder
mehr. Bevorzugter ist eine Dosierung von ungefähr 35 μg bis ungefähr 45 μg und am meisten bevorzugt ist
eine Dosierung von ungefähr
40 μg für den Abgabezeitraum.
Die Vorrichtung der Erfindung umfaßt ferner vorzugsweise Mittel
zum Abgeben von ungefähr
10 bis 100 und noch bevorzugter ungefähr 20 bis 80 zusätzlichen ähnlichen
Dosen über
einen Zeitraum von 24 h, um die analgetische Wirkung zu erzielen
und aufrechtzuerhalten.
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Die
Sufentanil-Dosis, die durch transdermalen Elektrotransport abgegeben
wird, beträgt
vorzugsweise ungefähr
2,3 μg bis
ungefähr
7,0 μg über einen
Abgabezeitraum von bis zu ungefähr
20 min bei humanen Patienten mit einem Körpergewicht von 35 kg oder
mehr. Bevorzugter ist eine Dosierung von ungefähr 4 μg bis ungefähr 5,5 μg und am meisten bevorzugt ist
eine Dosierung von ungefähr
4,7 μg für den Abgabezeitraum. Die
Vorrichtung der Erfindung umfaßt
ferner vorzugsweise Mittel zum Abgeben von ungefähr 10 bis 100 und noch bevorzugter
ungefähr
20 bis 80 zusätzlichen ähnlichen
Dosen über
einen Zeitraum von 24 h, um die analgetische Wirkung zu erzielen
und aufrechtzuerhalten.
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Die
Formulierung in dem Fentanyl-/Sufentanilsalz enthaltenden anodischen
Reservoir für
eine transdermale Abgabe der vorstehend angegebenen Dosen von Fentanyl/Sufentanil
durch Elektrotransport umfaßt vorzugsweise
eine wäßrige Lösung eines
wasserlöslichen
Fentanyl-/Sufentanilsalzes, wie HCl-Salzes. Am meisten bevorzugt
ist die wäßrige Lösung innerhalb
einer hydrophilen Polymermatrix, wie einer Hydrogelmatrix, enthalten.
Das Fentanyl-/Sufentanilsalz liegt in einer ausreichenden Menge
vor, um die vorstehend angegebenen Dosen transdermal durch Elektrotransport über einen
Abgabezeitraum von bis zu ungefähr
20 min abzugeben, um eine systemische analgetische Wirkung zu erzielen.
Das Fentanyl-/Sufentanilsalz macht typischerweise ungefähr 1 bis
10 Gew.-% der Donorreservoirformulierung (einschließlich des
Gewichts der polymeren Matrix) auf vollständig hydratisierter Basis und
noch bevorzugter ungefähr
1 bis 5 Gew.-% der Donorreservoirformulierung auf vollständig hydratisierter
Basis aus. Obwohl dies für
die Erfindung nicht kritisch ist, liegen die beaufschlagte Elektrotransportstromdichte
typischerweise im Bereich von ungefähr 50 bis 150 μA/cm2 und der beaufschlagte Elektrotransportstrom
typischerweise im Bereich von ungefähr 150 bis 240 μA.
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Das
anodische, Fentanyl-/Sufentanilsalz enthaltende Hydrogel kann geeigneterweise
aus einer beliebigen Vielzahl von Materialien hergestellt sein,
umfaßt
aber vorzugsweise ein hydrophiles polymeres Material, vorzugsweise
eines, das von polarer Natur ist, um die Arzneimittelstabilität zu verbessern.
Geeignete polare Polymere für
die Hydrogelmatrix umfassen eine Vielzahl synthetischer und natürlich vorkommender
polymerer Materialien. Eine bevorzugte Hydrogelformulierung enthält ein geeignetes
hydrophiles Polymer, einen Puffer, ein Feuchthaltemittel, ein Verdickungsmittel,
Wasser und ein wasserlösliches
Fentanyl- oder Sufentanilsalz
(z. B. HCl-Salz). Eine bevorzugte hydrophile Polymermatrix ist Polyvinylalkohol,
beispielsweise ein gewaschener und vollständig hydrolysierter Polyvinylalkohol
(PVOH). Ein geeigneter Puffer ist ein Ionenaustauschharz, das ein
Copolymer von Methacrylsäure
und Divinylbenzol ist und sowohl in einer Säure- als auch in einer Salzform vorliegt.
Ein Beispiel eines derartigen Puffers ist eine Mischung von Polacrilin
(Copolymer von Methacrylsäure und
Divinylbenzol, und dem Kaliumsalz davon. Eine Mischung der Säure- und
Kaliumsalzformen von Polacrilin wirkt als ein polymerer Puffer,
um den pH-Wert des Hydrogels auf ungefähr pH 6 einzustellen. Die Verwendung eines
Feuchthaltemittels in der Hydrogelformulierung ist nützlich,
um den Verlust von Feuchtigkeit aus dem Hydrogel zu hemmen. Ein
Beispiel für
ein geeignetes Feuchthaltemittel ist Guaran. Verdickungsmittel sind
in einer Hydrogelformulierung gleichfalls hilfreich. Beispielsweise
trägt ein
Polyvinylalkoholverdickungsmittel, wie Hydroxypropylmethylcellulose
(z. B. Methocel K100MP, erhältlich
von Dow Chemical, Midland, MI), dazu bei, die Rheologie einer heißen Polymerlösung, wenn
sie in eine Form oder einen Hohlraum abgefüllt wird, zu modifizieren.
Die Hydroxypropylmethylcellulose nimmt beim Abkühlen an Viskosität zu und
verringert die Neigung einer abgekühlten Polymerlösung signifikant,
die Form oder den Hohlraum zu überfüllen.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
umfaßt
die anodische Fentanyl-/Sufentanilsalz enthaltende Hydrogelformulierung
ungefähr
10 bis 15 Gew.-% Polyvinylalkohol, 0,1 bis 0,4 Gew.-% Harzpuffer
und ungefähr 1
bis 2 Gew.-% Fentanyl- oder Sufentanilsalz, vorzugsweise das Hydrochloridsalz.
Der Rest sind Wasser und Inhaltsstoffe, wie Feuchthaltemittel, Verdickungsmittel,
u. s. w. Die auf Polyvinylalkohol (PVOH) basierende Hydrogelformulierung
wird hergestellt, indem alle Materialien einschließlich des
Fentanyl- oder Sufentanilsalzes in einem einzigen Gefäß bei erhöhten Temperaturen
von ungefähr
90°C bis
95°C für mindestens
ungefähr 0,5
h gemischt werden. Die heiße
Mischung wird dann in Schaumstofformen gegossen und bei Gefriertemperatur
von ungefähr –35°C über Nacht
gelagert, um das PVOH zu vernetzen. Bei Erwärmen auf Raumtemperatur wird
ein zähes
elastomeres Gel erhalten, das für
einen Elektrotransport von Fentanyl geeignet ist.
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Die
Hydrogelformulierungen werden in einer Elektrotransportvorrichtung,
wie nachfolgend beschrieben, verwendet. Eine geeignete Elektrotransportvorrichtung
umfaßt
eine anodische, vorzugsweise Silber enthaltende Donorelektrode und
eine kathodische, vorzugsweise Silberchlorid enthaltende Gegenelektrode.
Die Donorelektrode steht in elektrischem Kontakt mit dem Donorreservoir,
das die wäßrige Lösung eines
Fentanyl-/Sufentanilsalzes enthält.
Wie vorstehend beschrieben, ist das Donorreservoir vorzugsweise
eine Hydrogelformulierung. Das Gegenreservoir umfaßt gleichfalls
vorzugsweise eine Hydrogelformulierung, die eine (z. B. wäßrige) Lösung eines
biologisch verträglichen
Elektrolyten, wie mit Citrat gepufferte Kochsalzlösung, enthält. Die
anodischen und kathodischen Hydrogelreservoire weisen vorzugsweise
jeweils eine Hautkontaktfläche
von ungefähr
1 bis 5 cm2 und noch bevorzugter von ungefähr 2 bis
3 cm2 auf. Die anodischen und kathodischen
Hydrogelreservoire haben vorzugsweise eine Dicke von ungefähr 0,05
bis 0,25 cm und noch bevorzugter von ungefähr 0,15 cm. Der beaufschlagte
Elektrotransportstrom beträgt
ungefähr
150 μA bis
ungefähr 240 μA abhängig von
der gewünschten
analgetischen Wirkung. Am meisten bevorzugt ist der beaufschlagte Elektrotransportstrom
ein im wesentlichen konstanter GS- oder DC-Strom während des
Dosierungsintervalls.
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Es
wird nun Bezug auf die 1 genommen, die eine beispielhafte
Elektrotransport-Vorrichtung zeigt, die erfindungsgemäß verwendet
werden kann. 1 zeigt eine perspektivische
Explosionsdarstellung einer Elektrotransport-Vorrichtung 10 mit
einem Aktivierungsschalter in Form eines Tastschalters 12 und
einer Anzeige in Form einer lichtemittierenden Diode (LED) 14.
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Die
Vorrichtung 10 umfaßt
ein oberes Gehäuse 16,
eine Baugruppe mit einer gedruckten Schaltung 18, ein unteres
Gehäuse 20,
eine Anodenelektrode 22, eine Kathodenelektrode 24,
ein Anodenreservoir 26, ein Kathodenreservoir 28 und
einen hautverträglichen
Klebstoff 30. Das obere Gehäuse 16 hat seitliche
Flügel 15,
die dazu beitragen, die Vorrichtung 10 auf der Haut eines
Patienten zu halten. Das obere Gehäuse 16 ist vorzugsweise
aus einem spritzgießbaren
Elastomer (z. B. Ethylenvinylacetat) gebildet. Die Baugruppe mit
der gedruckten Schaltung 18 umfaßt einen integrierten Stromkreis 19,
der mit diskreten elektrischen Komponenten 40 und einer
Batterie 32 gekoppelt ist. Die Baugruppe mit der gedruckten
Schaltung 18 ist an dem Gehäuse 16 durch Zapfen
(in 1 nicht gezeigt) befestigt, die durch Öffnungen 13a und 13b hindurchgehen,
wobei die Enden der Zapfen erwärmt
bzw. geschmolzen werden, um die Baugruppe mit der gedruckten Schaltung 18 mit dem
Gehäuse 16 heiß zusammenzufügen. Das
untere Gehäuse 20 ist
an dem oberen Gehäuse 16 mittels
des Klebstoffs 30 angeheftet, wobei die obere Oberfläche 34 des
Klebstoffs 30 sowohl an das untere Gehäuse 20 als auch an
das obere Gehäuse 16 einschließlich der
nach unten weisenden Oberflächen
der Flügel 15 anhaftet.
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Auf
der Unterseite der Baugruppe mit der gedruckten Schaltung 18 (teilweise)
gezeigt ist eine Batterie 32, die vorzugsweise eine Knopfzellenbatterie
und am meisten bevorzugt eine Lithiumzelle ist. Andere Batterietypen
können
für die
Versorgung der Vorrichtung 10 mit Energie gleichfalls eingesetzt
werden.
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Die
Stromkreisausgänge
(in 1 nicht gezeigt) der Baugruppe mit der gedruckten
Schaltung 18 stellen einen elektrischen Kontakt mit den
Elektroden 24 und 22 durch Öffnungen 23, 23' in den Vertiefungen 25, 25', die in dem
unteren Gehäuse
gebildet sind, mittels elektrisch leitender Klebstoffstreifen 42, 42' her. Die Elektroden 22 und 24 ihrerseits
stehen in direktem mechanischen und elektrischen Kontakt mit den
Oberseiten 44', 44 von
Reservoiren 26 und 28. Die Unterseiten 46', 46 der
Reservoire 26, 28 berühren die Haut des Patienten
durch die Öffnungen 29', 29 im
Klebstoff 30. Nach einem Herunterdrücken des Tastschalters 12 liefert der
elektronische Schaltkreis auf der Baugruppe mit der gedruckten Schaltung 18 einen
vorher festgelegten GS- oder DC-Strom zu den Elektroden/Reservoiren 22, 26 und 24, 28 für ein Abgabeintervall
von vorher festgelegter Länge,
z. B. ungefähr
10 min. Vorzugsweise übermittelt
die Vorrichtung an den Verwender eine visuelle oder akustische Bestätigung des
Beginns des Arzneimittelabgabe- oder -bolusintervalls mittels der
LED 14, die erleuchtet wird, und/oder mittels eines akustischen
Tonsignals von z. B. einer Piep- oder Hupvorrichtung („Beeper"). Dann wird ein
analgetisches Arzneimittel, z. B. Fentanyl, durch die Haut des Patienten,
z. B. auf dem Arm, für
das vorher festgelegte (z. B. 10-minütige) Abgabeintervall abgegeben.
In der Praxis erhält ein
Verwender eine Rückmeldung
hinsichtlich des Beginns des Arzneimittelabgabeintervalls durch
visuelle (LED 14 wird erleuchtet) und/oder akustische Signale
(ein Piepsen oder Hupen von dem „Beeper").
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Die
anodische Elektrode 22 enthält vorzugsweise Silber und
die kathodische Elektrode 24 enthält vorzugsweise Silberchlorid.
Beide Reservoire 26 und 28 enthalten vorzugsweise
Polymerhydrogelmaterialien, wie hier beschrieben. Die Elektroden 22, 24 und
Reservoire 26, 28 werden durch das untere Gehäuse 20 zurückgehalten.
Für Fentanyl-
und Sufentanilsalze ist das anodische Reservoir 26 das „Donor"-Reservoir, das das Arzneimittel
enthält,
und das kathodische Reservoir 28 enthält einen biologisch verträglichen
Elektrolyten.
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Der
Tastschalter 12, der elektronische Schaltkreis auf der
Baugruppe mit der gedruckten Schaltung 18 und die Batterie 32 sind
haftend zwischen dem oberen Gehäuse 16 und
dem unteren Gehäuse 20 „angesiegelt". Das obere Gehäuse 16 enthält vorzugsweise
ein Gummimaterial oder andersartiges elastomeres Material. Das untere
Gehäuse 20 enthält vorzugsweise
ein lagenförmiges
Kunststoff- oder Elastomermaterial (z. B. Polyethylen), das leicht
unter Bildung von Vertiefungen 25, 25' geformt und
zur Bildung von Öffnungen 23, 23' geschnitten
werden kann. Die zusammengefügte
Vorrichtung 10 ist vorzugsweise wasserbeständig (d.
h. beständig
gegen Spritzer) und am meisten bevorzugt wasserdicht. Das System
hat einen geringen Querschnitt, der sich leicht an den Körper anpaßt, wodurch
Bewegungsfreiheit bei der Tragestelle und um diese herum ermöglicht wird.
Das Anoden-/Arzneimittelreservoir 26 und das Kathoden-/Salzreservoir 28 sind
auf der die Haut berührenden
Seite der Vorrichtung 10 lokalisiert und sind ausreichend
voneinander getrennt, um einen unbeabsichtigten elektrischen Kurzschluß während normaler
Handhabung und Verwendung zu verhindern.
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Die
Vorrichtung 10 haftet auf der Körperoberfläche des Patienten (z. B. der
Haut) mittels eines umlaufenden Klebstoffs 30, der eine
Oberseite 34 und eine den Körper berührende Seite 36 aufweist.
Die Klebstoffseite 36 hat Hafteigenschaften, die sicherstellen,
daß die
Vorrichtung 10 auf dem Körper während normaler Aktivität des Verwenders
an Ort und Stelle bleibt, und erlaubt dennoch eine vernünftige Entfernung
nach der vorher festgelegten Tragedauer (z. B. 24 h). Die obere
Klebstoffseite 34 haftet an dem unteren Gehäuse 20 und hält die Elektroden
und Arzneimittelreservoire innerhalb der Gehäusevertiefungen 25, 25' zurück und hält gleichfalls
das untere Gehäuse 20 angeheftet
an dem oberen Gehäuse 16.
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Der
Tastschalter 12 ist an der Oberseite der Vorrichtung 10 lokalisiert
und wird durch Kleidung hindurch leicht betätigt. Ein zweifaches Drücken des
Tastschalters 12 innerhalb einer kurzen Zeitspanne, z.
B. drei Sekunden, wird vorzugsweise verwendet, um die Vorrichtung 10 für eine Abgabe
von Arzneimittel zu aktivieren, wodurch die Wahrscheinlichkeit einer
unbeabsichtigten Betätigung
der Vorrichtung 10 minimiert wird.
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Bei
einer Aktivierung mittels des Schalters signalisiert ein akustischer
Alarm den Beginn der Arzneimittelabgabe, zu welcher Zeit der Stromkreis
einen vorher festgelegten Pegel GS- oder DC-Strom an die Elektroden/Reservoire
für ein
vorher festgelegtes Abgabeintervall (z. B. 10 min) liefert. Die
LED 14 bleibt während des
Abgabeintervalls „an", wodurch angezeigt
wird, daß die
Vorrichtung 10 sich in einer Betriebsweise der aktiven
Arzneimittelabgabe befindet. Die Batterie hat vorzugsweise ausreichende
Kapazität,
um die Vorrichtung 10 kontinuierlich mit dem vorher festgelegten
Pegel an GS- oder DC-Strom für
die gesamte Tragedauer (z. B. 24 h) zu beaufschlagen.
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Die
Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele erläutert, die
die Erfindung veranschaulichen, aber den Umfang der Erfindung nicht
beschränken.
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BEISPIEL 1
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Die
folgende Studie wurde ausgeführt,
um die Menge an Fentanylhydrochlorid-Arzneimittelbeladung zu bestimmen,
die erforderlich ist, um eine Silberwanderung, die zu einer vorübergehenden
Verfärbung
der Epidermis führt,
aus einer transdermalen Fentanyl-Elektrotransport-Abgabevorrichtung
mit einem Donorreservoirgel, das ungefähr 0,6 g wiegt und eine Hautkontaktfläche von
ungefähr
2,8 cm2 aufweist, wobei die Vorrichtung
für eine Zeitdauer
von bis zu 24 h getragen wird und einen Elektrotransportstrom von
240 μA (d.
h eine Stromdichte von 87 μA/cm2) über
ein Abgabeintervall von ungefähr
10 min zur Abgabe einer 40 μg
Dosis beaufschlagt und bis zu 80 solcher Dosen über die 24-stündige
Tragedauer abgeben kann, zu verhindern. Demzufolge hat die Vorrichtung
die Fähigkeit,
bis zu 3,2 mg Fentanyl (80 × 40 μg = 3,2 mg)
für therapeutische
Zwecke abzugeben.
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Fentanyl-HCl
enthaltende Donorreservoire auf Grundlage von Polyvinylalkohol (PVOH)-Hydrogel,
wobei jedes Reservoir ein Gesamtgewicht von ungefähr 0,15
g hatte, wurden aus der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
| Material | Gew.-% |
| Wasser | 80,8 |
| PVOH | 15,0 |
| Fentanyl-HCl | 2,0 |
| Polacrilin | 0,1 |
| 0,5
N NaOH | 2,1 |
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Die
Materialien wurden in einem mit einem Mantel versehenen Becherglas
bei 90°C
gemischt und dann wurden 0,15 g-Aliquots des flüssigen Gels in Schaumstofformen
abgefüllt
und über
Nacht bei Temperaturen, die von –15 bis zu –50°C reichten, eingefroren. Die
Gele hatten eine Scheibenform mit einer Fläche von 1,0 cm2 und
einer Dicke von 1,6 mm.
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Eine
Silberfolie wurde an eine Oberfläche
jedes der Gele zur Bildung einer anodischen Donorelektrodenanordnung,
umfassend die Silberfolienanode und das Fentanyl enthaltende Gelreservoir,
laminiert. Gegenelektrodenanordnungen wurden unter Verwendung von
PVOH-Gelen ähnlicher
Größe, die
Citrat-gepufferte Kochsalzlösung
(pH 4) enthielten, hergestellt. Eine kathodische Silberchloridelektrode
(d. h. eine mit Silberchloridpulver beladene Polyisobutylenfolie)
wurde an eine Oberfläche
der Gegengele laminiert. Die Elektroden wurden elektrisch mit auf übliche Weise
hergestellten Stromquellen, die einen konstanten DC- oder GS-Strom von
240 μA (87 μA/cm2) anlegten, verbunden.
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Die
Elektrotransportsysteme wurden auf die Außenseite der Oberarme von sechs
männlichen
Freiwilligen aufgebracht und für
eine Zeitdauer von 15 h getragen, was ungefähr 10% länger ist als die maximale Zeit, für die durch
dieses System Strom beaufschlagt wird (d. h. 80 × 10 min = 13,3 h). Über die
15-stündige
Tragedauer beaufschlagten die Systeme kontinuierlich Strom, wonach
die Systeme entfernt wurden und der Arm jeder Testperson sorgfältig untersucht
wurde, um zu bestimmen, ob eine vorübergehende Verfärbung der
Epidermis (TED), verursacht durch Wanderung von in der anodischen
Elektrodenanordnung gebildeten Silberionen, aufgetreten war. Die
Testpersonen wurden erneut eine Stunde und nochmals 24 h nach der
Entfernung des Systems zur Bestätigung
der anfänglichen
TED-Ablesung untersucht. Bei allen sechs Testpersonen trat keine
TED an der Stelle der Anheftung der anodischen Elektrodenanordnung
auf. Dies legt nahe, daß eine Fentanyl-HCl-Beladung
von ungefähr
1,8 bis 2 Gew.-% oder ungefähr
3 mg in diesen Gelen eine ausreichende Menge an Chloridionen bereitstellt,
um eine Wanderung von Silberionen, die durch Oxidation der Silberanode gebildet
werden, in die Haut des Patienten über die 15-stündige Tragedauer
zu verhindern. Dementsprechend wird ein Elektrotransport-System,
das den gleichen Pegel an Elektrotransportstrom über eine maximale Dosierungsdauer
von 13,3 h beaufschlagt, in ähnlicher
Weise keine TED hervorrufen, sogar unter Bedingungen maximaler Verwendung
nicht. Die Beladung mit 2 Gew.-% Fentanyl-HCl in diesen Donorgelreservoiren
auf Grundlae von PVOH kann hinsichtlich größerer Reservoire vergrößert werden.
Für ein
Fentanyl-HCl enthaltendes Donorreservoir auf PVOH-Basis mit einem
Gesamtgewicht von ungefähr
0,6 g, wobei das Reservoir im wesentlichen keine andere Quelle für Chloridionen
als die Arzneimittelgegenionen enthält, sollte dementsprechend
die Fentanyl-HCl-Beladung mindestens ungefähr 11 mg (d. h. 1,8 Gew.-% × 0,6 g
= 11 mg) betragen, sogar obwohl die Höchstmenge an Fentanyl, die
aus der Vorrichtung über
die 24-stündige
Tragedauer hinweg abgegeben werden kann, nur ungefähr 3,2 mg
Fentanyl beträgt.
Um eine Silberwanderung in dieser Vorrichtung unter Bedingungen
einer maximalen Verwendung zu verhindern, muß eine Überschußmenge an Fentanyl-HCl in das
anodische Donorreservoir eingebracht werden, wobei die Überschußbeladung
der ungefähr
3- bis 4fachen Menge bezogen auf die Menge an Fentanyl, die für therapeutische
Zwecke benötigt
wird, entspricht.
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Zusammenfassend
festgestellt, stellt die Erfindung eine verbesserte Vorrichtung
für den
transdermalen Elektrotransport von wasserlöslichen Salzen von Fentanyl
und Sufentanil bereit, wobei die Vorrichtung eine anodische Silber-Donorelektrode
und vorzugsweise ein Donorreservoir auf Hydrogelbasis aufweist.
Die Elektrotransport-Vorrichtung ist vorzugsweise eine durch den
Patienten gesteuerte Vorrichtung. Die Hydrogelformulierung enthält eine
Arzneimittelkonzentration, die ausreicht, um eine Wanderung von
Silberionen zur Haut eines Trägers
der Elektrotransport-Vorrichtung zu hemmen und dementsprechend eine
vorübergehende
Verfärbung
der Epidermis zu verhindern, und ein annehmbares Ausmaß von Analgesie
bereitzustellen.