DE19707628A1 - Oxazolidinone - Google Patents

Oxazolidinone

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DE19707628A1
DE19707628A1 DE19707628A DE19707628A DE19707628A1 DE 19707628 A1 DE19707628 A1 DE 19707628A1 DE 19707628 A DE19707628 A DE 19707628A DE 19707628 A DE19707628 A DE 19707628A DE 19707628 A1 DE19707628 A1 DE 19707628A1
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piperidinylmethyl
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Henning Dr Boettcher
Hartmut Dr Greiner
Christoph Dr Seyfried
Helmut Pruecher
Gerd Bartoszyk
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Merck Patent GmbH
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Description

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
worin
R1 H, CN, Hal oder OA,
R2, R3 jeweils unabhängig voneinander H, CN, Hal oder OA,
R2 und R3 zusammen auch Methylendioxy,
A H, CF3 oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen und
Hal F, Cl, Br, I
bedeuten,
sowie deren Salze.
5-[(2-Oxo-benzimidazolin-1-yl)-piperidino-methyl]-oxazolidin-2-one mit Wirkungen auf das Zentralnervensystem sind z. B. aus der EP 0 443 197 bekannt.
Durch Indolalkylreste N-alkylierte Indolpiperidine sind z. B. in der EP 0 683 166 beschrieben.
3-Phenyl-5-[(4-R-X-piperidino)-alkyl]-oxazolidin-2-on-Derivate, worin R Phenyl und X -O-, -S-, -SO- oder -SO2- bedeutet, mit Wirkungen auf das Zentralnervensystem sind z. B. aus der EP 0 635 505 bekannt. Indolpiperidin-Derivate mit tricyclischem Rest und Wirkungen auf das Zentralnervensystem sind z. B. in der EP 0 722 942 beschrieben.
4-Aryl-1-(indan-, dihydrobenzofuran- oder dihydrobenzothiophen-methyl)- piperidin-Derivate mit Einfluß auf die serotoninerge und dopaminerge Transmission als auch mit 5-HT-Reuptake-hemmender Wirkung, sind z. B. in der WO 95/33721 beschrieben.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvol­ len Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit besonders wertvolle pharmakologische Eigenschaf­ ten besitzen, da sie Wirkungen auf das Zentralnervensystem, insbeson­ dere Dopamin-antagonistische und 5-HT-reuptake hemmende Wirkungen, aufweisen, indem sie sowohl die serotoninerge als auch die dopaminerge Transmission beeinflussen. Insbesondere weisen sie Affinitäten zu den 5- HT1A- und/oder 5-HT2A-Rezeptoren auf.
Die Verbindungen der Formel I hemmen die Bindung von tritiierten Sero­ toninrezeptorliganden an hippocampale Rezeptoren (Cossery et al., Euro­ pean J. Pharmacol. 140 (1987), 143-155) und hemmen die synaptosomale Serotoninwiederaufnahme (Sherman et al., Life Sci. 23 (1978), 1863-1870). Insbesondere binden sie an 5-HT2A- und D2-Rezeptoren. Außerdem treten Veränderungen der DOPA-Akkumulation im Striatum und der 5- HTP-Akkumulation in N.raphe auf (Seyfried et al., European J. Pharmacol. 160 (1989), 31-41). Die 5-HT1A- antagonistische Wirkung wird in vitro z. b. durch Hemmung der 8-OH-DPAT-verursachte Aufhebung der elektrisch induzierten Kontraktion des Meerschweinchenileums nachgewiesen (Fozard und Kilbinger, Br. J. Pharmacol. 86 (1985) 601P). Ex-vivo dient zum Nachweis der 5-HT1A-antagonistischen Wirkung die Hemmung der durch 8-OH-DPAT verminderten 5-HTP-Akkumulation (Seyfried et al., Eu­ ropean J. Pharmacol. 160 (1989), 31-41).
Zum ex vivo Nachweis der Serotoninwiederaufnahmehemmung wird die synaptosomale Aufnahmehemmung (Wong et al. Neuropsychopharmacol. 8 (1993), 23-33) und der p-Chloramphetaminantagonismus (Fuller et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 212 (1980), 115-119) herangezogen.
Im übrigen können die pharmakologischen Tests analog der Methoden durchgeführt werden, wie sie in der WO 95/33721 beschrieben sind.
Die Verbindungen der Formel I eignen sich daher sowohl in der Veterinär- als auch in der Humanmedizin zur Behandlung von Funktionsstörungen des Zentralnervensystems. Sie können zur Prophylaxe und zur Bekämp­ fung von Folgen cerebraler Infarktgeschehen (apoplexia cerebri) wie Schlaganfall und cerebraler Ischämien, sowie zur Behandlung extrapyra­ midal-motorischer Nebenwirkungen von Neuroleptika sowie des Morbus Parkinson verwendet werden. Insbesondere sind sie jedoch geeignet als Arzneimittelwirkstoffe für Anxiolytika, Antidepressiva, Antipsychotika und/oder zur Behandlung von Zwangsverhalten (obsessive-compulsive di­ sorder, OCD), Angstzuständen, Panikattacken, Depressionen, Psychosen, Schizophrenie, wahnhaften Zwangsvorstellungen, der Alzheimer Krank­ heit, Migräne, Anorexie, Schlafstörungen, tardiver Dyskinesien, Lern­ störungen, altersabhängiger Erinnerungsstörungen, Eßstörungen wie Bu­ limie, Drogenmißbrauch und/oder Sexualfunktionsstörungen.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze können daher als Arzneimittelwirkstoffe für Anxioly­ tika, Antidepressiva, Antipsychotika, Neuroleptika und/oder Antihyper­ tonika sowie zur positiven Beeinflussung von Zwangsverhalten, Eßstörun­ gen wie Bulimie, tardiver Dyskinesien, Lernstörungen und altersab­ hängiger Erinnerungsstörungen verwendet werden.
Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arz­ neimittelwirkstoffe eingesetzt werden.
Gegenstand der Erfindung sind somit die Verbindungen der Formel I so­ wie ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Gegenstand der Erfindung sind dementsprechend die Verbindungen der Formel I sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der For­ mel I, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) eine Verbindung der Formel II
    worin R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und
    L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
    mit einer Verbindung der Formel III
    worin R2 und R3 die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben,
    umsetzt,
    oder
  • b) eine Verbindung der Formel IV
    worin R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
    mit einer Verbindung der Formel V
    worin L und L' jeweils unabhängig voneinander Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
    umsetzt,
    oder
  • c) eine Verbindung der Formel VI
    worin R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
    hydriert,
    und/oder daß man eine basische Verbindung der Formel I durch Behan­ deln mit einer Säure in eines ihrer Salze überführt.
Vor- und nachstehend haben die Reste R1, R2, R3 und L die bei den For­ meln I, II, III, IV und V angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrück­ lich etwas anderes angegeben ist.
Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls Arzneimittel der Formel I und ih­ re physiologisch unbedenklichen Salze mit 5-HT1A-, 5-HT2A- antagonisti­ scher und 5-HT-reuptake-hemmender Wirkung.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I gemäß An­ spruch I sowie deren Enantiomere und deren Salze.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, wie z. B. A, gilt, daß deren Bedeu­ tungen unabhängig voneinander sind.
Alkyl hat 1 bis 10, vorzugsweise 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome. Alkyl bedeu­ tet daher insbesondere z. B. Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3- Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-,1,2-,1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethyl­ butyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl, ferner auch Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 1,1,1-Trichlorethyl oder Pentafluorethyl.
A-O- bedeutet Hydroxy oder Alkoxy, insbesondere z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butyloxy.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden her­ gestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben- Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stutt­ gart), beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Ge­ brauch machen.
L bedeutet in den Verbindungen der Formel II, bzw. L und L' in den Ver­ bindungen der Formel V, jeweils unabhängig voneinander Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe.
Falls L eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bedeutet, so ist diese vorzugsweise Trichlormethoxy, Alkoxy, wie z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy, weiter Phenoxy, Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevor­ zugt Methylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevor­ zugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy, ferner auch 2-Naphthalinsulfonyl­ oxy). Insbesondere in den Verbindungen der Formel V bedeutet L Cl, 1- Imidazolyl, Ethoxy, Trichlormethoxy, Phenoxy oder Nitrophenoxy.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Andererseits ist es möglich, die Reaktion stufenweise durchzuführen.
Die Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, in­ dem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III um­ setzt.
Die Ausgangsstoffe der Formeln II und III sind teilweise bekannt. Sofern sie nicht bekannt sind, können sie nach an sich bekannten Methoden her­ gestellt werden.
Primäre Alkohole der Formeln II sind z. B. durch Reduktion der entsprech­ enden Carbonsäuren oder ihrer Ester erhältlich. Behandlung mit Thionyl­ chlorid, Bromwasserstoff, Phosphortribromid oder ähnlichen Halogenver­ bindungen liefert die entsprechenden Halogenide der Formel II.
3-(4-Piperidyl)-indole der Formel III können z. B. durch Umsetzung von 4- Piperidonen mit Indol oder entsprechenden durch R2 und/oder R3 substitu­ ierten Derivaten mit anschließender Säurebehandlung und Hydrierung hergestellt werden.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Gegen­ wart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise eines Alkali- oder Erd­ alkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugs­ weise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums. Auch der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin kann günstig sein. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewen­ deten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reakti­ onstemperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 20° und 130°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono­ methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen­ glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Verbindungen der Formel I lassen sich weiterhin bevorzugt durch Umset­ zung von Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V er­ halten. Als Verbindungen der Formel V eignen sich bevorzugt Dialkyl­ carbonate wie Dimethyl-, Ditrichlormethyl- oder Diethylcarbonat, Chlor­ ameisensäureester wie Chlorameisensäuremethyl- oder -ethylester, N,N'- Carbonyldiimidazol oder Phosgen.
Die Ausgangsstoffe der Formeln IV und V sind teilweise bekannt. Sofern sie nicht bekannt sind, können sie nach an sich bekannten Methoden her­ gestellt werden. Die Umsetzung erfolgt in Lösungsmitteln und bei Tempe­ raturen wie oben beschrieben.
Verbindungen der Formel VI lassen sich weiterhin reduktiv in Verbindun­ gen der Formel I überführen. Vorzugsweise bedient man sich hierzu der katalytischen Hydrierung mit z. B. Palladium auf Aktivkohle und Wasser­ stoff.
Die Ausgangsstoffe der Formel VI sind teilweise bekannt. Sofern sie nicht bekannt sind, können sie nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Die Reduktion erfolgt in Lösungsmitteln und bei Temperaturen wie oben beschrieben.
Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I, worin R1 OH bedeutet, durch Alkylierung in eine Etherverbindung der Formel I umzuwandeln, in der R1 Alkoxy bedeutet.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säure­ additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui­ valenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kom­ men insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Sal­ ze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwas­ serstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho­ phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocycli­ sche ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessig­ säure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Malein­ säure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfon­ säure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfon­ säure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und Disulfonsäuren, Lauryl­ schwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer Molekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in zwei enantio­ meren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.
Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereo­ isomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.
Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trenn­ mittel eignen sich z. B. optisch aktiven Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z. B. N- Benzoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen op­ tisch aktiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromato­ graphische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trenn­ mittels (z. B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivati­ sierte Methacrylatpolymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z. B. Hexan/Isopropanol/­ Acetonitril z. B. im Verhältnis 82 : 15 : 3.
Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, kön­ nen zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Her­ stellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chemi­ schem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenen­ falls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veteri­ närmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbin­ dungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzyl­ alkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen An­ wendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugs­ weise ölige oder wäßrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet wer­ den. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/ oder Netz­ mittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder mehrere weitere Wirk­ stoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel I werden in der Re­ gel in Analogie zu anderen bekannten, für die beanspruchten Indikationen im Handel erhältlichen Präparaten verabreicht (z. B. Imipramin, Fluoxetin, Clomipramin), vorzugsweise in Dosierungen zwischen 0,1 mg und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 300 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0.01 und 250 mg/kg, insbe­ sondere zwischen 0,02 und 100 mg/kg Körpergewicht.
Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschie­ densten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetz­ ten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Ge­ sundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeit­ punkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkom­ bination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kie­ selgel, wobei auch eine Trennung der nachfolgend beschriebenen Isome­ ren erfolgt, und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmit­ tel: Ethylacetat/Methanol 9 : 1.
Massenspektrometrie:
El (Elektronenstoßionisation): M⁺
FAB (Fast Atom Bombardment): (M+H)⁺
Beispiel 1
Eine Lösung von 5-(Methansulfonyloxymethyl)-3-p-methoxyphenyl-oxazol­ idin-2-on [erhältlich durch Umsetzung von 2,3-Epoxypropanol mit N- Benzyl-p-methoxyanilin zu 1-(N-Benzyl-p-methoxy-anilino-propan-2,3-diol, Hydrogenolyse zu 1-p-Methoxyanilinopropan-2,3-diol, Umsetzung mit Diethylcarbonat zu 5-Hydroxymethyl-3-p-methoxyphenyl-oxazolidin-2-on und Reaktion mit CH3SO2Cl] in Acetonitril wird mit äquimolaren Mengen 4-(3-Indolyl)-piperidin ("A"), Kaliumiodid und Kaliumcarbonat versetzt, 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt und danach wie üblich aufgearbeitet. Man erhält
3-(4-Methoxyphenyl)-5-[4-(3-indolyl)-1-piperidinylmethyl]-oxazolidin-2-on, F. 151-153°.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit (5S)-5-(Methansulfonyloxymethyl)-3-p-methoxyphenyl-oxazolidin-2-on
(5S)-(-)3-(4-Methoxyphenyl)-5-[4-(3-indolyl)-1-piperidinylmethyl]- oxazolidin-2-on, Hydrochlorid, F. 234-236°, α 20|D -56° (c=1, Methanol);
mit (5S-5-(Methansulfonyloxymethyl)-3-p-chlorphenyl-oxazolidin-2-on
(5S)-(-)3-(4-Chlorphenyl)-5-[4-(3-indolyl)-1-piperidinylmethyl]- oxazolidin-2-on, F. 188-1890, α 20|D -28° (c=1, DMSO); Hydrochlorid, F. 260-263°;
mit 5-(Methansulfonyloxymethyl)-3-p-cyanphenyl-oxazolidin-2-on
3-(4-Cyanphenyl)-5-[4-(3-indolyl)-1-piperidinylmethyl]-oxazolidin-2- on;
mit 5-(Methansulfonyloxymethyl)-3-phenyl-oxazolidin-2-on
3-Phenyl-5-[4-(3-indolyl)-1-piperidinylmethyl]-oxazolidin-2-on;
mit 5-(Methansulfonyloxymethyl)-3-p-fluorphenyl-oxazolidin-2-on
3-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(3-indolyl)-1-piperidinylmethyl]-oxazolidin-2- on.
Analog erhält man durch Umsetzung von 4-(5H-1,3-dioxolo[4,5-f]-indol-7- yl)-piperidin ("B")
mit (5S)-5-(Methansulfonyloxymethyl)-3-p-methoxyphenyl-oxazolidin-2-on
(5S)-(-)3-(4-Methoxyphenyl)-5-[4-(5H-1,3-dioxolo[4,5-f]-indol-7-yl)-1- piperidinylmethyl]-oxazolidin-2-on, Hydrochlorid, F. 232-234°, α 20|D -50,5° (c=1, Methanol);
mit (5S)-5-(Methansulfonyloxymethyl)-3-p-chlorphenyl-oxazolidin-2-on
(5S)-(-)3-(4-Chlorphenyl)-5-[4-(5H-1,3-dioxolo[4,5-f]-indol-7-yl)-1- piperidinylmethyl]-oxazolidin-2-on.
Analog erhält man durch Umsetzung von 4-(5-Fluor-3-indolyl)-piperidin ("C")
mit (5S)-5-(Methansulfonyloxymethyl)-3-p-methoxyphenyl-oxazolidin-2-on
(5S)-(-)3-(4-Methoxyphenyl)-5-[4-(5-fluor-3-indolyl)-1-piperidinyl­ methyl]-oxazolidin-2-on, Hydrochlorid, F. 233-234°, α 20|D -58,5° (c=1, DMSO);
mit 5-(Methansulfonyloxymethyl)-3-p-cyanphenyl-oxazolidin-2-on
3-(4-Cyanphenyl)-5-[4-(5-fluor-3-indolyl)-1-piperidinylmethyl]­ oxazolidin-2-on, Hydrochlorid, F. 290-292°;
mit (5S)-5-(Methansulfonyloxymethyl)-3-p-cyanphenyl-oxazolidin-2-on
(5S)-(-)3-(4-Cyanphenyl)-5-[4-(5-fluor-3-indolyil-1-piperidinylmethyl]- oxazolidin-2-on, Hydrochlorid, F. 203-204°, α 20|D -36,5° (c=1, DMSO);
mit (5R)-5-(Methansulfonyloxymethyl)-3-p-cyanphenyl-oxazolidin-2-on
(5R)-(+)3-(4-Cyanphenyl)-5-[4-(5-fluor-3-indolyl)-1-piperidinylmethyl]- oxazolidin-2-on, Hydrochlorid, F. 286-287°, α 20|D +41,50 (c=1, DMSO).
Analog erhält man durch Umsetzung von 4-(5-Cyan-3-indolyl)-piperidin ("D")
mit 5-(Methansulfonyloxymethyl)-3-p-cyanphenyl-oxazolidin-2-on
3-(4-Cyanphenyl)-5-[4-(5-cyan-3-indolyl)-1-piperidinylmethyl]-oxazol­ idin-2-on, Hydrochlorid, F. 290°;
mit (5S)-5-(Methansulfonyloxymethyl)-3-p-fluorphenyl-oxazolidin-2-on
(5S)-(-)-3-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(5-cyan-3-indolyl)-1-piperidinyl­ methyl]-oxazolidin-2-on, Hydrochlorid, F. 252-253°;
mit (5S)-5-(Methansulfonyloxymethyl)-3-p-cyanphenyl-oxazolidin-2-on
(5S)-(-)-3-(4-Cyanphenyl)-5-[4-(5-cyan-3-indolyl)-1-piperidinyl­ methyl]-oxazolidin-2-on, Hydrochlorid, F. 270-271°, α 20|D -38,7° (c=1, DMSO);
mit (5R)-5-(Methansulfonyloxymethyl)-3-p-cyanphenyl-oxazolidin-2-on
(5R)-(+)-3-(4-Cyanphenyl)-5-[4-(5-cyan-3-indolyl)-1-piperidinyl­ methyl]-oxazolidin-2-on, Hydrochlorid, F. 270-272°, α 20|D +37,7° (c=1, DMSO);
mit 5-(Methansulfonyloxymethyl)-3-p-fluorphenyl-oxazolidin-2-on
3-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(5-cyan-3-indolyl)-1-piperidinylmethyl]-oxazol­ idin-2-on, Hydrochlorid, F. 264-268°;
mit 5-(Methansulfonyloxymethyl)-3-phenyl-oxazolidin-2-on
3-Phenyl-5-[4-(5-cyan-3-indolyl)-1-piperidinylmethyl]-oxazolidin-2-on, Hy­ drochlorid Hydrat, F. 183-185°;
mit (5R)-5-(Methansulfonyloxymethyl)-3-p-fluorphenyl-oxazolidin-2-on
(5R)-(+)-3-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(5-cyan-3-indolyl)-1-piperidinyl­ methyl]-oxazolidin-2-on, Hydrochlorid, F. 184-188°, α 20|D +27,2° (c=1, DMSO);
Analog erhält man durch Umsetzung von 4-(6-Fluor-3-indolyl)-piperidin ("E")
mit (5S)-5-(Methansulfonyloxymethyl)-3-p-cyanphenyl-oxazolidin-2-on
(5S)-(-)-3-(4-Cyanphenyl)-5-[4-(6-fluor-3-indolyl)-1-piperidinylmethyl]- oxazolidin-2-on, Hydrochlorid, F. 287-2880, α 20|D -38,40 (c=1, DMSO);
mit 5-(Methansulfonyloxymethyl)-3-p-fluorphenyl-oxazolidin-2-on
3-(4-Fluorphenyl)-5-4-(6-fluor-3-indolyl)-1-piperidinylmethyl]oxazol­ idin-2-on, Hydrochlorid, F. 257-259°.
mit (5R)-5-(Methansulfonyloxymethyl)-3-p-cyanphenyl-oxazolidin-2-on
(5R)-(+)-3-(4-Cyanphenyl)-5-[4-(6-fluor-3-indolyl)-1-piperidinyl­ methyl]-oxazolidin-2-on, Hydrochlorid, F. 288-290°, α 20|D +38,8° (c=1, DMSO);
mit 5-(Methansulfonyloxymethyl)-3-phenyl-oxazolidin-2-on
3-Phenyl-5-[4-(6-fluor-3-indolyl)-1-piperidinylmethyl]-oxazolidin-2-on, Hydrochlorid, F. 234-236°.
Beispiel 2
Eine Lösung von 1-[4-(3-Indolyl)-piperidin-1-yl]-3-(4-methoxy-anilino)- propan-2-ol in Dichlormethan wird mit äquimolaren Mengen Di­ trichlormethyl-carbonat versetzt und 5 Stunden gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 3-(4-Methoxyphenyl)-5-[4-(3-indolyl)-1- piperidinylmethyl]-oxazolidin-2-on, F. 151-153°.
Beispiel 3
Durch eine Lösung von 5-[4-(3-Indolyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]- 3-(4-methoxyphenyl)-oxazolidin-2-on [erhältlich durch Dehydratisierung von 3-(4-Methoxyphenyl)-5-[4-(3-indolyl)-4-hydroxy-1-piperidinylmethyl]- oxazolidin-2-on, welches durch Reaktion von 3-(4-Methoxyphenyl)-5-[4- oxo-1-piperidinylmethyl]-oxazolidin-2-on mit Indol hergestellt wurde] in Methanol leitet man in Gegenwart von Palladium (10% auf Aktivkohle) 1 Stunde Wasserstoff. Nach Abtrennung des Katalysators und üblicher Auf­ arbeitung erhält man 3-(4-Methoxyphenyl)-5-[4-(3-indolyl)-1-piperidinyl­ methyl]-oxazolidin-2-on, F. 151-153°.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffs der Formel I und 5 g Dinatriumhy­ drogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäu­ re auf pH 6.5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injekti­ onsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffs der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffs der Formel I, 9.38 g NaH2PO42H2O, 28.48 g Na2HPO4.12H2O und 0.1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6.8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung.
Beispiel D Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffs der Formel I mit 99.5 g Vaseline un­ ter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Laktose, 1.2 kg Kartof­ felstärke, 0.2 kg Talk und 0.1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragent und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekap­ sein gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun­ gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims (10)

1. Verbindungen der Formel I
worin
R1 H, CN, Hal oder OA,
R2 1 R3 jeweils unabhängig voneinander H, CN, Hal oder OA,
R2 und R3 zusammen auch Methylendioxy,
A H, CF3 oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen und
Hal F, Cl, Br, I
bedeuten,
sowie deren Salze.
2. Enantiomere der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1.
3. Verbindungen der Formel I gemäß der Ansprüche 1 oder 2
  • a) (5S)-(-)-3-(4-Chlorphenyl)-5-[4-(3-indolyl)-1-piperidinylmethyl]- oxazolidin-2-on;
  • b) 3-(4-Cyanphenyl)-5-[4-(5-cyan-3-indolyl)-1-piperidinylmethyl]- oxazolidin-2-on;
  • c) (5S)-(-)-3-(4-Cyanphenyl)-5-[4-(6-fluor-3-indolyl)-1-piperidinyl­ methyl]-oxazolidin-2-on;
  • d) (5R)-(+)-3-(4-Cyanphenyl)-5-[4-(5-fluor-3-indolyl)-1-piperidinyl­ methyl]-oxazolidin-2-on;
  • e) (5R)-(+)-3-(4-Cyanphenyl)-5-[4-(6-fluor-3-indolyl)-1 -piperidinyl­ methyl]-oxazolidin-2-on;
  • f) 3-Phenyl-5-[4-(5-cyan-3-indolyl)-1-piperidinyl-methyl]-oxazolidin-2- on;
  • g) 3-Phenyl-5-[4-(6-fluor-3-indolyl)-1-piperidinyl-methyl]-oxazolidin-2- on;
    sowie deren Salze.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß An­ spruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) eine Verbindung der Formel II
    worin R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und
    L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abge­ wandelte OH-Gruppe bedeutet,
    mit einer Verbindung der Formel III
    worin R2 und R3 die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben,
    umsetzt,
    oder
  • b) eine Verbindung der Formel IV
    worin R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen ha­ ben,
    mit einer Verbindung der Formel V
    worin L und L' jeweils unabhängig voneinander Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeu­ tet,
    umsetzt,
    oder
  • c) eine Verbindung der Formel VI
    worin R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen ha­ ben
    hydriert,
    und/oder daß man eine basische Verbindung der Formel I durch Be­ handeln mit einer Säure in eines ihrer Salze überführt.
5. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I nach An­ spruch 1 und/oder eines ihrer physiologisch verträglichen Salze oder eines ihrer Enantiomere zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenen­ falls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform bringt.
6. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
7. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Bekämpfung der Folgen von Schlaganfall und cerebraler Ischämien, zur Behandlung von Zwangsverhalten (OCD), Angstzuständen, Panikattaken, Depressionen, Psychosen, Schizophrenie und des Morbus Parkinson.
8. Arzneimittel der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch un­ bedenklichen Salze als 5-HT2A-Antagonisten mit 5-HT-reuptake­ hemmender Wirkung.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung ei­ nes Arzneimittels.
10. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze bei der Bekämp­ fung der Folgen von Schlaganfall und cerebraler Ischämien, zur Be­ handlung von Zwangsverhalten (OCD), Angstzuständen, Panikatta­ ken, Depressionen, Psychosen, Schizophrenie und des Morbus Par­ kinson.
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