DE19723807A1 - Verfahren zur Herstellung von Copolyestern - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Copolyestern

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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Copolyestern unter Verwendung cyclischer Ester als Monomere und eines Metallsalzes der Formel Me2⁺X2 als Katalysator.
Biologisch abbaubare Kunststoffe wie Polylactide oder Copolyester der Milchsäure mit anderen Hydroxycarbonsäuren werden in zunehmendem Maße für medizinische und pharmazeutische Zwecke eingesetzt, beispielsweise als Matrixmaterialien für pharmazeuti­ sche Wirkstoffe, als medizinische Nahtmaterialien, als Vor­ richtungen zur Fixierung von Knochenbrüchen oder als Wundmateria­ lien.
Bei der Herstellung von Depotarzneimitteln sind im allgemeinen amorphe Polymere bevorzugt, da diese im Körper ein homogenes Abbauverhalten zeigen und somit eine gleichförmige Freisetzung des Wirkstoffs gewährleisten. Außerdem lassen sich Wirkstoffe besser in amorphe als in kristalline Polymerbereiche einlagern.
Da Homopolymere meist eine semikristalline Struktur aufweisen, sind Copolymere zur Herstellung von Depotarzneimitteln bevorzugt.
Gilding und Reed, Polymer 20 (1979) 1459, beschreiben die Herstellung von Copolyestern aus Glykol- und Milchsäure unter Verwendung von Zinnoctoat als Initiator. Zinnoctoat erlaubt jedoch nur eine unzureichende Kontrolle der Polymerisations­ reaktion. Aufgrund der unterschiedlichen Reaktivitäten der Monomere wird zunächst überwiegend das Glykolid in die wachsenden Polymerketten eingebaut. Erst wenn dieses weitgehend verbraucht ist, erfolgt ein nennenswerter Einbau des Lactids. Als Folge werden Blockcopolymere erhalten, die zur Ausbildung kristalliner Teilbereiche neigen. Zudem ist die Verwendung von Zinn- und anderen Schwermetallsalzen bei der Herstellung von Polymeren für medizinische Zwecke problematisch.
Kricheldorf et al., Makromol. Chem., Suppl. 12, 25-38 (1985) 25, untersuchen die Copolymerisation von Glycolid mit L,L-Lactid und anderen Lactonen. Als Initiatoren werden neben Zinnsalzen u. a. FeCl3, ZnCl2, ZnO, ZnS sowie Zinkstaub verwendet. Monomer und Initiator werden in einem Verhältnis von 100 : 1 eingesetzt. Auch hier wurden bei der Verwendung von FeCl3, ZnCl2 und ZnS aus­ schließlich Blockcopolymere erhalten. Lediglich ZnO und Zinkstaub führten bei Temperaturen von 150°C zu amorphen Copolymeren, jedoch bewirkt ZnO eine Racemisierung von L-Lactid und ergibt nur relativ niedrige Molekulargewichte. Zinkpulver muß nach der Polymerisation in einem zusätzlichen Reinigungsschritt um­ ständlich abgetrennt werden, und die Molekulargewichte der Polymeren lassen sich kaum regeln.
Bero et al., Makromol. Chem. 194 (1993), 907, und Kasperczyk und Bero, Makromol. Chem. 194 (1993), 913, offenbaren die Copolymeri­ sation von L,L-Lactid und ε-Caprolacton unter Verwendung von u. a. ZnEtOiPr als Initiator und Chlorbenzol als Lösungsmittel. Die Verwendung nichttoxischer Lösungsmittel oder lösungsmittelfreie Reaktionen werden nicht beschrieben.
Keines der bisher bekannten Verfahren erlaubt die reproduzier­ bare, kontrollierte Herstellung von Copolyestern mit statisti­ scher Sequenz. Zudem ist die Verwendung der aufgeführten Ini­ tiatoren zum Teil mit gravierenden Nachteilen verbunden.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens, daß die reproduzierbare Herstellung von Copolyestern mit statistischer Sequenz unter kontrollierten Bedingungen erlaubt.
Diese Aufgabe wurde überraschend dadurch gelöst, daß man cyclische Ester in Gegenwart eines Metallsalzes gemäß der Formel Me2⁺X2 polymerisiert, wobei Me2⁺ die Bedeutung Mg, Ca, Fe(II), Mn(II) oder Zn, und X ein Anion einer Aminocarbonsäure, Hydroxy­ carbonsäure oder ein Halogenid ist und wobei Monomer und Katalysator in einem Verhältnis von Monomer/Katalysator von größer 100 eingesetzt werden.
Bevorzugte Aminocarbonsäuren sind aliphatische oder aromatische, α- oder ω-Aminocarbonsäure wie 4-Amino- und/oder 4-(Acetyl­ amino)benzoesäure, gesättigte oder ungesättigte C1-C18-Acylamino­ benzoesäure, besonders bevorzugt C2-C18-Acylaminobenzoesäure mit einer geraden Anzahl von C-Atomen, insbesondere C4-, C6-, C16- oder C18-Acylaminobenzoesäure. Weiter bevorzugt sind α- und ω-Aminoalkansäuren, besonders α- und ω-Amino-C2-C6-alkansäuren oder N-Acyl-, N-Alkoxycarbonyl- oder Oligopeptidderivate davon, wobei Acyl vorzugsweise die oben angegebene Bedeutung hat. Besonders geeignete N-Alkoxycarbonylreste sind C1-C18-, insbesondere C1-C4-Alkoxycarbonylreste, am meisten bevorzugt ist Ethoxycarbonyl. Bevorzugte Oligopeptidderivate sind Dipeptidderivate, ins­ besondere Dipeptidderivate der Aminosäuren Glycin, Alanin, Sarcosin und Prolin.
Bevorzugte Hydroxycarbonsäuren sind aliphatische oder aromatische α- oder ω-Hydroxycarbonsäuren wie Glykolsäure, β-Hydroxybut­ tersäure, β-Hydroxyvaleriansäure, Milchsäure, Mandelsäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure und N-Acetylsalicylsäure.
Bevorzugte Halogenide sind Chlorid, Bromid und Iodid.
Me2⁺ hat vorzugsweise die Bedeutung Fe(II), Mn(II) oder Zn, ganz besonders bevorzugt Zn.
X hat vorzugsweise die Bedeutung Lactat, Mandelat, Glycolat, Bromid, Iodid, besonders bevorzugt Lactat, Bromid, ganz besonders bevorzugt Lactat.
Besonders bevorzugte Katalysatoren sind Eisen(II)lactat, Manganlactat, Zinklactat, Zinkmandelat, Zinkbromid und Zinkiodid, insbesondere Zinkbromid, Zinklactat und Eisen(II)lactat.
Zur Herstellung von Copolymeren werden zwei oder mehrere unter­ schiedliche Monomere eingesetzt, wobei vorzugsweise strukturver­ schiedene Monomere verwendet werden, d. h. Monomere, die sich nicht lediglich durch ihre Stereochemie unterscheiden.
Als Monomere eignen sich besonders cyclische Ester und Cyclocar­ bonate. Bevorzugte cyclische Ester sind Dilactone, wie Glycolid und Lactide, sowie Lactone und Ester gemäß den Formeln
in denen m = 0 bis 4, vorzugsweise 1 bis 2 und ganz besonders bevorzugt 2 ist. Der Index n hat die Bedeutung 2 bis 12, vorzugsweise 2 bis 6 und besonders bevorzugt 2 bis 4, und R die Bedeutung H, CH3, oder C2H5.
Bevorzugte Lactide sind L,L-Lactid und das Racemat aus L,L-Lactid und D,D-Lactid. L,L-Lactid wird häufig auch als L-Lactid bezeichnet.
Lactone sind innere Ester der Hydroxycarbonsäuren. Bevorzugte Lactone sind β-Butyrolacton, ε-Caprolacton, p-Dioxanon und (L- oder D,L)-δ-Valerolacton. Ganz besonders bevorzugt sind ε-Caprolacton und p-Dioxanon.
Bevorzugte Cyclocarbonate sind Verbindungen gemäß der Formel
in der p = 1 bis 8, vorzugsweise 1 oder 2 ist. R1 und R2 haben unabhängig voneinander die Bedeutung H, geradkettiges C1-C6-Alkyl oder bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Spiroring.
Vorzugsweise werden zwei unterschiedliche cyclische Ester, insbesondere zwei unterschiedliche Lactone und/oder Dilactone, oder Cyclocarbonate oder eine Mischung aus mindestens einem cyclischen Ester und mindestens einem Cyclocarbonat miteinander umgesetzt.
Bevorzugt sind Mischungen aus Lactid und Glykolid, Lactid und ε-Caprolacton sowie Lactid und Trimethylencarbonat. Lactid und Glycolid werden vorzugsweise in einem molaren Verhältnis von 1 : 1 bis 9 : 1, Lactid und ε-Carolacton bzw. Lactid und Trimethylencarbonat in einem Verhältnis von 9 : 1 bis 1 : 9, insbesondere 9 : 1 bis 1 : 1 eingesetzt.
Die Polymerisation wird in erster Linie als Polymerisation in Substanz, d. h. in der Schmelze in Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt. Zur Verbesserung der Wärmeübertragung können geringe Mengen einer inerten Flüssigkeit wie z. B. Paraffinöl oder ein Siloxan, beispielsweise Polydimethylsiloxan, zugesetzt werden. Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise in Abwesenheit von Wasser durchgeführt.
Die Initiatoren können zur Erleichterung der Dosierung in Form von Lösungen eingesetzt werden. Bevorzugtes Lösungsmittel ist Di­ ethylether. Darüber hinaus wurde gefunden, daß bei der Verwendung von etherischen Lösungen des Katalysators Polymere mit höheren Molekulargewichten erhalten werden können. Besonders geeignet ist diese Verfahrensvariante bei der Verwendung von Metallhalogeni­ den.
Die Polymerisationstemperatur beträgt vorzugsweise 40 bis 250°C, besonders bevorzugt 60 bis 200°C und ganz besonders bevorzugt 60 bis 180°C. Am meisten bevorzugt ist ein Temperaturbereich von 100 bis 160°C. Die für das jeweilige System optimale Reaktion­ stemperatur hängt von den verwendeten Monomeren sowie dem eingesetzten Katalysator ab. Bei Mischungen aus Lactid und ε-Caprolacton ist beispielsweise eine Reaktionstemperatur im Bereich von 100 bis 150°C, beim Mischungen aus Glykolid und Lactid im Bereich von 130 bis 160°C und bei Mischungen aus Cyclocarbonaten und ε-Caprolacton im Bereich von 60 bis 120°C bevorzugt.
Die Reaktionszeit ist abhängig von der Reaktionstemperatur und der Zusammensetzung der Reaktionsmischung und liegt üblicherweise zwischen 2 Stunden und 2 Wochen, bevorzugt zwischen 0,5 bis 2 Tagen.
Monomer und Katalysator werden vorzugsweise in einem molaren Verhältnis Monomer/Katalysator von < 100 bis 15 000, besonders bevorzugt 150 bis 4000 eingesetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann in Anwesenheit von Coini­ tiatoren durchgeführt werden. Als Coinitiatoren eignen sich besonders Alkohole, vorzugsweise primäre Alkohole. Die Coinitia­ toren werden als Endgruppe in die Polyesterkette eingebaut. Durch die Verwendung biologisch aktiver Alkohole wie Geraniol, Menthol, Hormonen, z. B. Stigmasterol, Testosteron oder Cortison, Vit­ aminen, z. B. α-Tocopherol, und pharmazeutischen Wirkstoffen sind biologisch aktive Polymere und Oligomere zugänglich. Über das Verhältnis von Monomer zu Coinitiator ist außerdem eine Steuerung des Molekulargewichts der Polymeren möglich.
Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet die kontrollierte und reproduzierbare Herstellung von Copolyestern mit annähernd statistischer Sequenz unter milden Bedingungen. Beispielsweise werden bei der Copolymerisation von Glycolid und Lactid (molares Verhältnis von Glycolid zu Lactid 1 : 1) Copolyester mit Glycolidblocklängen von weniger als 5, insbesondere weniger als 4 Glycolsäureeinheiten erhalten.
Bisher waren zur Herstellung statistischer Copolyester entweder hohe Temperaturen, welche geringe Molekulargewichte zur Folge hatten, oder die Verwendung toxischer oder aus anderen Gründen nachteiliger Initiatoren erforderlich. Die erfindungsgemäß verwendeten Initiatoren enthalten ausschließlich Ionen, die im menschlichen oder tierischen Körper vorgefunden werden. Sie sind vollständig resorbierbar und biokompatibel. Das Verfahren eignet sich daher besonders zur Herstellung biologisch abbaubarer, resorbierbarer Polyester.
Als biologisch abbaubar werden solche Polyester bezeichnet, die bei Temperaturen unterhalb von ca. 50°C enzymatisch oder hydrolytisch zu unschädlichen, niedermolekularen Verbindungen abbaubar sind.
Resorbierbar sind Polyester, die im tierischen oder menschlichen Körper vollständig zu nicht toxischen Verbindungen abgebaut werden.
Aufgrund der weitgehend statistischen Verteilung der Monomerbau­ steine sind die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Polymere praktisch vollständig amorph und weisen keine kristal­ linen Bereiche auf. Sie zeichnen sich durch einen sehr gleichför­ migen biologischen Abbau aus und eignen sich insbesondere zur Herstellung von Arzneimitteln mit kontrollierter Freisetzung des Wirkstoffs wie z. B. Depotarzneimitteln, als Träger und Container für Zellkulturen, beispielsweise für die Osteosynthese, zur Herstellung von Folien, Pulvern und Schäumen für die Wundbehand­ lung, beispielsweise transparenten Verbänden für Brandver­ letzungen.
Zur Herstellung von Depotarzneimitteln wird ein erfindungsgemäß hergestelltes Polymer mit dem gewünschten Wirkstoff belanden, beispielsweise indem man den gelösten oder suspendierten Wirkstoff gemeinsam mit dem Polymer aus einer Polymerlösung ausfällt, durch Gefriertrocknen einer gemeinsamen Lösung von Polymer und Wirkstoff oder durch Einkneten des Wirkstoffs in das Polymer. Als Wirkstoffe eignen sich beispielsweise Steroidhormone, Peptidhor­ mone, Kontrazeptiva, Antidepressiva und Antitumorreagenzien.
Das Freisetzungsverhalten der Wirkstoffe läßt sich durch Variation der Zusammensetzung und des Molekulargewichts des Polymers in weiten Bereichen variieren.
Aufgrund des amorphen Charakters der Polymere lassen sich hohe Wirkstoff/Polymer-Verhältnisse erzielen. Außerdem gewährleistet die amorphe Struktur ein gleichförmiges Abbauverhalten und stellt so eine gleichmäßige Freisetzung des Wirkstoffs sicher.
Zur Polymerisation werden vorzugsweise Katalysatoren mit einer Reinheit von mindestens 97%, vorzugsweise 99% und besonders bevorzugt von < 99% eingesetzt. Katalysatoren dieser Reinheits­ stufe können aus kommerziellen Produkten durch übliche Reini­ gungsverfahren wie beispielsweise durch Umkristallisieren erhalten werden. Eine hohe Reinheit von Katalysatoren und Monomeren begünstigt die Bildung von Polymeren mit hohen Molekulargewichten.
Besonders reines Zinklactat ist dadurch erhältlich, daß man Zinkoxid und/oder Zinkcarbonat zusammen mit Lactid, vorzugsweise L,L-Lactid, in Wasser suspendiert, dann die Suspension solange rührt, bis eine klare Lösung erhalten wird und anschließend das Produkt isoliert. Zur Isolation wird beispielsweise das Wasser so weit abgedampft bis eine trübe Lösung entsteht, die abgekühlt wird. Das ausgefallene Produkt läßt sich abfiltrieren. Das Rohprodukt kann durch Umkristallisieren aus Wasser weiter gereinigt werden. Dieses Verfahren ergibt Zinklactat mit hoher Reinheit und zeichnet sich durch seine einfache Handhabung aus.
Alternativ kann reines Zinklactat erhalten werden, indem man ZnO, Ethyl-L-Lactat und Wasser mischt und die Mischung erhitzt, bis eine klare Lösung erhalten wird. Das gebildete Zinklactat kann isoliert werden, indem man die Lösung durch Entfernen des Lösungsmittels aufkonzentriert und anschließend abgekühlt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und kann wie oben be­ schrieben weiter aufgereinigt werden.
Die erfindungsgemäßen Metallsalze weisen eine hohe Lagerfähigkeit und Oxidationsbeständigkeit auf. Zinklactat ist praktisch unbegrenzt lagerfähig. Außerdem zeichnen sich insbesondere die Salze der Amino- und Hydroxycarbonsäuren durch eine sehr geringe Hygroskopizität aus. Die Katalysatoren sind daher gut handhabbar und gewährleisten eine hohe Reproduzierbarkeit des erfindungs­ gemäßen Verfahrens.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Beispiel 1 Herstellung von Zinklactat aus Ethyllactat
ZnO (25 mmol, ZnO purissimum, E. Merck Co., Darmstadt, FRG), Ethyl-L-Lactat (100 mmol, [α] 20|D = 10°, Aldrich Co., Milwaukee, Wisc., USA) und Wasser (100 ml) wurden gemischt und unter Rückfluß für 3 Stunden gerührt. Die klare Lösung wurde im Vakuum auf ca. 50% ihres anfänglichen Volumens konzentriert und dann in einem Eisbad abgekühlt. Anschließend wurde das ausgefallene Produkt abfiltriert, zweimal aus Wasser (je 30 ml) umkristalli­ siert und bei 110°C im Vakuum über P4O10 getrocknet.
Ausbeute: 36%. [α] 20|D - 8,1°, c = 2,5 g/dl in H2O.C6H10O6Zn (243,52 g/mol)
Ber.: C 29,59; H 4,14.Gef.: C 29,36; H 4,14.
Beispiel 2 Herstellung von Zinklactat aus L-Lactid
L-Lactid (S-Grad, Boehringer Ingelheim KG, Ingelheim, FRG) wurde zweimal aus Ethylacetat umkristallisiert und über P4O10 getrock­ net. ZnO (60 mmol, E. Merck Co., Darmstadt, FRG) und das getrocknete L-Lactid (80 mmol) wurden in destilliertem Wasser (150 ml) suspendiert und für 24 Stunden bei 20 bis 22°C gerührt. Die klare Lösung wurde bis zum Auftreten einer Trübung aufkonzen­ triert, dann in einem Eisbad abgekühlt und das ausgefallene Produkt abfiltriert. Das Rohprodukt wurde aus Wasser (50 ml) umkristallisiert. Ausbeute: 40%.
[α] 20|D - 9,1°, c = 2,5 g/dl in H2O.
C6H10O6Zn (243,52 g/mol)
Ber.: C 29,59; H 4,14.
Gef.: C 29,97; H 4,18.
Beispiel 3 Herstellung von Zink-L-mandelat
ZnCl2 (25 mmol, Reinheit 99,9%, Aldrich Co., Milwaukee, Wisc., USA) wurde in Wasser (100 ml) gelöst und die Lösung tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von Li-L-Mandelat (60 mmol, Alrich Co., Milwaukee, Wisc., USA) in Wasser (100 ml) gegeben. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit kaltem Wasser (1°C) gewaschen und aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute nach Trocknen bei 110°C im Vakuum: 61%.
[α] 20|D + 92,5°, c = 0,1 g/dl in H2O.
C16H14O6Zn (367,7)
Ber. : C 52,27; H 3,84.
Gef.: C 51,85; H 3,86.
Beispiel 4 Herstellung von Eisen(II)-L-Lactat
Eine Lösung von Li-L-Lactat (50 mmol, Sigma Chemicals, München, FRG) in sauerstofffreiem Methanol (50 ml) und eine Lösung von FeCl2 (25 mmol), Aldrich Co., Milwaukee, Wisc., USA), ebenfalls in sauerstofffreiem Methanol (50 ml), wurden unter Rühren langsam gemischt, wobei sich ein weißer Niederschlag bildete. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit kaltem Methanol chloridfrei gewaschen und bei 60°C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 47%.
[α] 20|D + 12,88°, c = 2,5 g/dl in H2O.
C6H10O6Fe (236,0)
Ber.: C 30,80; H 4,31.
Gef.: C 30,86; H 4,45.
Beispiel 5 Copolymerisation von Glykolid und L,L-Lactid unter Verwendung von Zinklactat aus Katalysator
Umkristallisiertes Glykolid, L-Lactid (Aldrich Co., Milwaukee, Wisc., USA) und Katalysator wurden in den in Tabelle 1 angegebe­ nen Mengenverhältnissen unter Stickstoff in einen 50 ml Erlenmey­ erkolben mit silanisierten Glaswänden eingewogen. Das Reaktions­ gefäß wurde mit einem Glasstopfen verschlossen, der mit einer Stahlklammer gesichert wurde, und vollständig in ein temperiertes Ölbad mit einer Temperatur 150°C eingetaucht. Nach 48 h wurde der Kolben aus dem Ölbad entnommen, abgekühlt, das Reaktions­ produkt in Dichlormethan (50 ml) gelöst und durch Gießen dieser Lösung in kaltes Methanol (700 ml) gefällt. Der isolierte Copolyester wurde bei 50°C im Vakuum getrocknet.
ZnLac2-katalysierte Copolymerisation von Glykolid und L,L-Lactid in Substanz bei 150°C bei einer Reaktionszeit von 48 Stunden
ZnLac2-katalysierte Copolymerisation von Glykolid und L,L-Lactid in Substanz bei 150°C bei einer Reaktionszeit von 48 Stunden
Die Zusammensetzung der Copolyester wurde anhand der 1H-NMR-Spek­ tren durch computergestützte Quantifizierung der Signal­ intensitäten ermittelt. Die 1H-NMR Spektren wurden mit einem Bruker AC-100 oder AM-360 FT-Spektrometer in 5 mm o.d. Proberöhr­ chen bei 25°C gemessen.
Die inhärenten Viskositäten wurden mit einem auf 25°C thermo­ statisierten automatischen Ubbelohde Viskosimeter (Viscoboy, Fa. Lauda) bestimmt.
Optische Rotationen wurden bei 25°C in Küvetten mit einer Länge von 10 cm in einem Polarimeter (Perkin Elmer Md 421) gemessen.
Beispiel 6 Copolymerisation von Glykolid und L,L-Lactid unter Verwendung von Zinklactat aus Katalysator
Glykolid (0,5 mol) und L-Lactid (0,5 mol) (beide S-Grad, Boehringer KG, Ingelheim) wurden in einem 250 ml Dreiheilkolben mit silanisierten Glaswänden, ausgestattet mit einem Rührer, auf 150°C erhitzt, um eine homogene Schmelze beider Monomere zu erhalten. Anschließend wurde der Initiator zugesetzt, das Reaktionsgefäß mit Glasstopfen verschlossen und mit Stahlklammern gesichert. Der Rührer wurde entfernt, nachdem die Mischung zum Rühren zu viskos geworden war. Der dritte Kolbenhals wurde ebenfalls mit einem Glasstopfen verschlossen und mit einer Stahlklammer gesichert. Nach den in Tabelle 2 angegebenen Reaktionszeiten wurde der Kolben abgekühlt, 10 g des Reaktions­ produkts in Dichlormethan/Trifluoressigsäure (Volumenverhältnis 4 : 1) gelöst, in kaltem Methanol gefällt und das Produkt abfil­ triert. Der isolierte Copolyester wurde bei 40°C im Vakuum getrocknet.
Anschließend wurden die mittleren Blocklängen der Glycolid- (LG) und Lactideinheiten (LL) anhand der 13C-NMR-Spektren ermittelt. Hierzu wurden die Intensitäten der CO-Signale gemessen und gemäß den folgenden Gleichungen ausgewertet:
IGG und ILL sind die Signalintensitäten von CO-Signalen, welche die Verknüpfung von Glycolid- mit Glycolideinheiten bzw. Lactid- mit Lactideinheiten anzeigen.
IGL und ILG sind die Intensitäten der CO-Signale, welche Glycolid-Lactid bzw. Lactid-Glycolid-Verknüpfungen (Diaden) anzeigen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefaßt.
ZnLac2-katalysierte Copolymerisation von Glykolid und L,L-Lactid (molares Verhältnis 1 : 1) in Sub­ stanz bei 150°C
ZnLac2-katalysierte Copolymerisation von Glykolid und L,L-Lactid (molares Verhältnis 1 : 1) in Sub­ stanz bei 150°C
Beispiel 7 Copolymerisation von L,L-Lactid und ε-Caprolacton unter Verwendung von Zinklactat als Katalysator
Analog zu Beispiel 5 wurden L,L-Lactid und ε-Caprolacton in einem molaren Verhältnis von 1 : 2 bei 120°C und 150°C copolymeri­ siert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefaßt.
ZnLac2-katalysierte Copolymerisation von L,L-Lactid und ε-Caprolacton (molares Verhältnis 1 : 2) in Substanz
ZnLac2-katalysierte Copolymerisation von L,L-Lactid und ε-Caprolacton (molares Verhältnis 1 : 2) in Substanz
Beispiel 8 Copolymerisation von ε-Caprolacton und Trimethylencarbonat unter Verwendung von Zinklactat als Katalysator
In einem mit Dimethyldichlorsilan silanisierten 100 ml Erlenmey­ erkolben wurden 5,7 g (0,05 Mol) ε-Caprolacton (2 × über CaH2 destilliert) und 5,1 g (0,05 Mol) Trimethylencarbonat (Boehringer Ingelheim, aus Ethylacetat umkristallisiert und über Phosphor­ pentoxid im Vakuum getrocknet) eingewogen. Der Kolben wurde mit einem Glasstopfen verschlossen und in ein auf 100°C bzw. 150°C temperiertes Ölbad eingetaucht. Nach dem Schmelzen der Monomere wurden 0,0353 g Zn(lac)2 als Initiator hinzugegeben (Mono­ mer/Initiator = 1000). Der Kolben wurde wieder verschlossen und für die in Tabelle 4 genannten Zeiten in dem Ölbad belassen. Anschließend wurde das Produkt in 100 ml Dichlormethan gelöst, aus ca. 1 l kaltem Methanol gefällt und für 30 Minuten im Gefrierschrank aufbewahrt. Nach dem Abdekantieren des Methanols wurde das Produkt bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengefaßt.
Analog zu Beispiel 6 wurden die mittleren Blocklängen der ε-Caprolacton- (LC) und Trimethylencarbonateinheiten (LT) bestimmt. Es wurden folgende Werte gefunden: LC = 2; LT = 2.
ZnLac2-initiierte Copolymerisation von ε-Caprolac­ ton und Trimethylencarbonat (TMC) (1 : 1) in Substanz
ZnLac2-initiierte Copolymerisation von ε-Caprolac­ ton und Trimethylencarbonat (TMC) (1 : 1) in Substanz
Beispiel 9 Copolymerisation von β-D,L-Butyrolacton und Trimethylencarbonat unter Verwendung von Zinklactat als Katalysator
In einem mit Dimethyldichlorsilan silanisierten 100 ml Erlenmey­ erkolben wurden 4,3 g (0,05 Mol) β-D,L-Butyrolacton (Aldrich) und 5,1 g (0,05 Mol) Trimethylencarbonat (Boehringer Ingelheim, aus Ethylacetat umkristallisiert und über Phosphorpentoxid im Vakuum getrocknet) eingewogen. Der Erlenmeyerkolben wurde mit einem Glasstopfen verschlossen und in ein auf 100°C temperiertes Ölbad eingetaucht. Nach dem Schmelzen der Monomere wurden 0,0353 g Zn(lac)2 als Initiator hinzugegeben (Monomer/Initiator = 1000). Der Kolben wurde wieder verschlossen und für 8 bis 72 Stunden in dem temperierten Ölbad belassen. Anschließend wurde das Produkt in 100 ml Dichlormethan gelöst, aus ca. 1 l kaltem Methanol gefällt und für 30 Minuten im Gefrierschrank aufbewahrt. Nach dem Abdekantieren des Lösungsmittels wurde das Produkt bei Raumtem­ peratur im Vakuum getrocknet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 zusammengefaßt.
ZnLac2-initiierte Copolymerisation von β-D,L-Butyrolacton und Trimethylencarbonat (TMC) (1 : 1)
ZnLac2-initiierte Copolymerisation von β-D,L-Butyrolacton und Trimethylencarbonat (TMC) (1 : 1)
Beispiel 10 Copolymerisation von L,L-Lactid und Trimethy­ lencarbonat unter Verwendung von Zinklactat als Katalysator
In einem mit Dimethyldichlorsilan silanisierten 100 ml Erlenmey­ erkolben wurden 4,8 g (0,033 Mol) L,L-Lactid Boehringer Ingel­ heim) und 6,8 g (0,066 Mol) Trimethylencarbonat (Boehringer Ingelheim) eingewogen. Beide Monomere wurden zuvor aus Ethyl­ acetat umkristallisiert und über Phosphorpentoxid im Vakuum getrocknet. Der Erlenmeyerkolben wurde mit einem Glasstopfen verschlossen und in ein auf 100°C bzw. 150°C temperiertes Ölbad eingetaucht. Nach dem Schmelzen der Monomere wurde Zn(lac)2 als Initiator hinzugegeben. Die Initiatormenge wurde so bemessen, daß die in Tabelle 6 aufgeführten Monomer/Initiator-Verhältnisse erzielt wurden (0,0176 g Zn(lac)2 ergeben z. B. ein Monomer/Ini­ tiator-Verhältnis von 2000). Der Kolben wurde erneut ver­ schlossen und für 8 bis 168 Stunden in dem temperierten Ölbad belassen. Anschließend wurde das Produkt in 100 ml Dichlormethan gelöst, aus ca. 1 l kaltem Methanol gefällt und bei 40°C im Vakuum getrocknet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 zusammen­ gefaßt.
Analog zu Beispiel 6 wurden die mittleren Blocklängen der L-Lactid- (LL) und Trimethylencarbonateinheiten (LT) bestimmt. Es wurden folgende Werte gefunden: LL = 1,8; LT = 2,7.
Znlac2-initiierte Copolymerisation von L,L-Lactid und Trimethylencarbonat (TMC) (1 : 2) in Substanz
Znlac2-initiierte Copolymerisation von L,L-Lactid und Trimethylencarbonat (TMC) (1 : 2) in Substanz
Beispiel 11 Copolymerisation von Glykolid und L,L-Lactid unter Verwendung von Zinklactat als Katalysator und Diethylenglykolmonobutylether als Coinitiator
129,6 g (0,9 mol) L,L-Lactid (Reinheitsgrad S, Boehringer Ingelheim, Ingelheim, FRG) und 11,6 g (0,1 mol) Glykolid (Reinheitsgrad S, Boehringer Ingelheim, Ingelheim, FRG) wurden in einen mit Dimethyldichlorsilan silanisierten 250 ml Dreihals­ kolben eingewogen. Beide Monomere wurden zuvor für 24 Stunden im Exsikkator über Phosphorpentoxid im Vakuum getrocknet. Der Dreihalskolben wurde mit einem Glasrührer und Hülse versehen, die übrigen Hälse mit Glasstopfen verschlossen und mit Stahlfedern gesichert.
Anschließend wurde der Kolben in ein auf 130°C temperiertes Ölbad eingetaucht. Nachdem die Monomeren unter Rühren aufge­ schmolzen worden waren wurde der Kolben geöffnet und unter weiterem Rühren 0,707 g Zinklactat als Katalysator (Monomer/Ka­ talysator = 500) und 4 ml einer 1 M Lösung von Diethylen­ glykolmonobutylether in trockenem Dioxan als Coinitiator zugesetzt (Monomer/Coinitiator = 250). Die Mischung wurde weiter im Ölbad belassen. Der Glasrührer wurde entfernt, nachdem das entstehende Copolymer eine Viskosität erreicht hatte, die ein weiteres Rühren unmöglich machte. Die Öffnung wurde ebenfalls mit einem Glasstopfen verschlossen und die Reaktion fortgesetzt. Nach 8 Tagen wurde der Kolben aus dem Ölbad entnommen und abgekühlt.
Die Aufarbeitung des Polymerisationsansatzes erfolgte wie in Beispiel 5 beschrieben. Die Analyse des Copolymers ergab folgende Ergebnisse: ηinh = 0,49 dl/g; LL = 2; LG = 10; Tg = 52°C (bestimmt durch DSC-Messung).
Beispiel 12 Polymerisation von L-Lactid unter Verwendung von Zinklactat als Katalysator und verschiedenen biologisch aktiven Alkoholen als Coinitiatoren
Analog zu Beispiel 11 wurde L-Lactid bei 150°C unter Verwendung von Zinklactat als Katalysator polymerisiert. Als Coinitiatoren wurden die in Tabelle 7 aufgeführten biologisch aktiven Alkohole zugesetzt. Die geringen Viskositäten und die 1H-NMR-Spektren zeigen, daß Vitamine und Hormone als Esterendgruppen in das Polymer integriert werden.
Polymerisation von L-Lactida) in Substanz bei 150°C unter Verwendung von ZnLac2 b) als Katalysa­ tor und verschiedenen Alkoholen als Coinitiatoren
Polymerisation von L-Lactida) in Substanz bei 150°C unter Verwendung von ZnLac2 b) als Katalysa­ tor und verschiedenen Alkoholen als Coinitiatoren
Beispiel 13 Copolymerisation von Glykolid und L,L-Lactid unter Verwendung von Zinklactat als Katalysator
Analog zu Beispiel 5 wurde eine Mischung von Glykolid (Rein­ heitsgrad S, Boehringer Ingelheim, Ingelheim, FRG) und L,L-Lactid (Reinheitsgrad S, Boehringer Ingelheim, Ingelheim, FRG) bei 150°C unter Verwendung von Zinklactat als Katalysator polymeri­ siert. Es wurden jeweils 0,4 mol der Monomere verwendet (Mol­ verhältnis 1 : 1). Reaktionsbedingungen und Ergebnisse sind in Tabelle 8 zusammengefaßt.
ZnLac2-initiierte Copolymerisation von Glykolid und L,L-Lactid (Molverhältnis 1 : 1) in Substanz bei 150°C
ZnLac2-initiierte Copolymerisation von Glykolid und L,L-Lactid (Molverhältnis 1 : 1) in Substanz bei 150°C
Beispiel 14 Copolymerisation von Glykolid und L,L-Lactid unter Verwendung von Zinkbromid als Katalysator
72 g (0,5 mol) L,L-Lactid (Reinheitsgrad S, Boehringer Ingelheim, Ingelheim, FRG) und 58 g (0,5 mol) Glykolid (Reinheitsgrad S, Boehringer Ingelheim, Ingelheim, FRG) wurden in einen mit Dimethyldichlorsilan silanisierten 250 ml Dreihalskolben eingewogen. Beide Monomere wurden zuvor für 24 Stunden im Exsikkator über Phosphorpentoxid im Vakuum getrocknet. Der Dreihalskolben wurde mit einem Glasrührer und Hülse versehen, die übrigen Hälse mit Glasstopfen verschlossen und mit Stahlfedern gesichert. Anschließend wurde der Kolben in ein auf 150°C temperiertes Ölbad eingetaucht. Nachdem die Monomeren unter Rühren aufgeschmolzen worden waren, wurde der Kolben geöffnet und unter weiterem Rühren 2 ml einer 1 M ZnBr2-Lösung in trockenem Diethylether als Katalysator (Monomer/Katalysator = 500) und 4 ml einer 1 M Lösung von Diethylenglykolmonobutylether in trockenem Dioxan als Coinitiator zugesetzt (Monomer/Coinitiator = 250). Die Mischung wurde weiter im Ölbad belassen. Der Glasrührer wurde entfernt, nachdem das entstehende Copolymer eine Viskosität erreicht hatte, die ein weiteres Rühren unmöglich machte. Die Öffnung wurde ebenfalls mit einem Glasstopfen verschlossen und die Reaktion fortgesetzt. Nach 96 Stunden wurde der Kolben aus dem Ölbad entnommen und abgekühlt. Die Aufarbeitung des Polymeri­ sationsansatzes erfolgte wie in Beispiel 5 beschrieben. Die Analyse des Copolymers ergab folgende Ergebnisse: ηinh = 0,4 dl/g; LL = 2,3; LG = 2,2; Tg = 42°C.
Beispiel 15 Copolymerisation von L-Lactid und Glykolid unter Verwendung von Mangan(II)salzen als Initiatoren
Glycolid (12,5 mmol, 1 × aus Ethylacetat umkristallisiert), L-Lactid (37,5 mmol, 1 × aus Ethylacetat umkristallisiert) und Mn(II)salz (0,1 Mol) wurden in einen 50 ml Erlenmeyerkolben mit silianisiertem Glaswänden eingewogen. Der Kolben wurde mit einem Glasstopfen verschlossen und in ein auf 150°C thermostatisiertes Ölbad eingetaucht. Die Monomere wurden nach ihrem Aufschmelzen ca. 5 Minuten im Ölbad geschwenkt, um eine gute Durchmischung zu erreichen. Anschließend wurde der Kolben wurde für 2 bis 3 Tage in dem Ölbad belassen und danach das Reaktionsprodukt in 50 ml Dichlormethan gelöst, in 600 ml kaltem Methanol gefällt und bei 40°C im Vakuum getrocknet. Die Ergebnisse für unterschiedliche Mn(II)salze sind in Tabelle 9 zusammengefaßt.
Copolymerisation von L-Lactid und Glykolid (3 : 1) in Substanz bei 150°C
Copolymerisation von L-Lactid und Glykolid (3 : 1) in Substanz bei 150°C
Beispiel 16 Copolymerisation von L-Lactid und Glykolid unter Verwendung von Eisen(II)salzen als Initiatoren
Glykolid (12,5 mmol, 1 × aus Ethylacetat umkristallisiert), L-Lactid (37,5 mmol, 1 × aus Ethylacetat umkristallisiert) und Fe(II)-Lactat bzw. FeCl2 wurden in einen 50 ml Erlenmeyerkolben mit silanisierten Glaswänden eingewogen, der Kolben mit einem Glasstopfen verschlossen und in ein auf 150°C thermostatisiertes Ölbad eingetaucht. Nach dem Aufschmelzen der Monomere wurde der Kolben für ca. 5 Minuten im Ölbad geschwenkt, um eine gute Durchmischung zu erzielen. Nach einer Reaktionszeit von 2 bis 4 Tagen wurde das Reaktionsprodukt in 50 ml Dichlormethan gelöst, in 600 ml kaltem Methanol gefällt und bei 40°C im Vakuum getrocknet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 10 zusammengefaßt.
Copolymerisation von L-Lactid und Glykolid (3 : 1) in Substanz bei 150°C
Copolymerisation von L-Lactid und Glykolid (3 : 1) in Substanz bei 150°C
Beispiel 17 Copolymerisation von L-Lactid und Caprolacton unter Verwendung von Zinksalzen als Initiatoren
Caprolacton (33,3 mmol, 1 × destilliert), L-Lactid (16,7 mmol, 1 × aus Ethylacetat umkristallisiert) und Zn(II)salicylat bzw. Zn(II)prolinat (Zinksalz der Aminosäure Prolin) wurden in einen 50 ml Erlenmeyerkolben mit silanisierten Glaswänden eingewogen, der Kolben mit einem Glasstopfen verschlossen und in ein auf 150°C thermostatisiertes Ölbad eingetaucht. Nach dem Auf­ schmelzen des Lactids wurde der Kolben ca. 5 Minuten im Ölbad geschwenkt, um eine gute Durchmischung zu erzielen. Nach einer Reaktionszeit von 2 bis 4 Tagen wurde das Reaktionsprodukt in 50 ml Dichlormethan gelöst, in 600 ml kaltem Methanol gefällt und bei 40°C im Vakuum getrocknet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 11 gezeigt.
Copolymerisation von L-Lactid und Caprolacton (1 : 2) in Substanz bei 150°C
Copolymerisation von L-Lactid und Caprolacton (1 : 2) in Substanz bei 150°C
Beispiel 18 Copolymerisation von L-Lactid und Caprolacton unter Verwendung von Mangan(II)salzen als Initiatoren
Analog zu Beispiel 17 wurde eine Mischung aus Caprolacton (33,3 mmol) und L-Lactid (16,7 mmol) unter Verwendung von MnBr2 bzw. Mn-Lactat bei 150°C copolymerisiert. Die Reaktionsbedingun­ gen und Ergebnisse sind in Tabelle 12 zusammengefaßt.
Copolymerisation von L-Lactid und Caprolacton (1 : 2) in Substanz bei 150°C
Copolymerisation von L-Lactid und Caprolacton (1 : 2) in Substanz bei 150°C

Claims (21)

1. Verfahren zur Herstellung von Copolyestern unter Verwendung von cyclischen Estern als Monomere und einem Metallsalz der Formel Me2⁺X2 als Katalysator, dadurch gekennzeichnet, daß Me2⁺ die Bedeutung Ca, Fe(II), Mg, Mn(II) oder Zn hat, und X ein Anion einer Aminocarbonsäure, Hydroxycarbonsäure oder ein Halogenid ist, und daß Monomer und Katalysator in einem Verhältnis von Monomer/ Katalysator von größer 100 einge­ setzt werden.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Me2⁺ die Bedeutung Fe(II), Mn(II) oder Zn hat.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Anion von 4-Amino- und/oder 4-(Acetylamino)ben­ zoesäure, einer gesättigten oder ungesättigten C1-C18-Acyl­ aminobenzoesäure, einer α- und ω-Amino-C2-C6-alkansäure, eines N-Acyl-, N-Alkoxycarbonyl- oder Oligopeptidderivats davon, Glycolsäure, β-Hydroxybuttersäure, β-Hydroxyvale­ riansäure, Milchsäure, Mandelsäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, N-Acetylsalicylsäure, oder Chlorid, Bromid oder Iodid ist.
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß X Mandelat, Glycolat, Iodid, Bromid oder Lactat ist.
5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator Eisenlactat, Manganlactat oder Zinklactat verwendet.
6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekenn­ zeichnet, daß man als Monomere mindestens zwei unterschied­ liche cyclische Ester oder Cyclocarbonate oder eine Mischung aus mindestens einem cyclischen Ester und mindestens einem Cyclocarbonat verwendet.
7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als cyclischen Ester Glycolid, ein Lactid, ein Lacton gemäß der Formel
ein Dioxanon der Formel
und/oder einen Ester gemäß der Formel
verwendet, in der m = 0-4, n = 2-12 ist und R die Bedeutung H, CH3 und/oder C2H5 hat.
8. Verfahren gemäß Anspruch 6 oder 7, dadurch daß man als Monomer ein Cyclocarbonat gemäß der Formel
verwendet, in der in der p = 1-8 ist und R1 und R2 unabhängig voneinander die Bedeutung H oder geradkettiges C1-C6-Alkyl haben oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Spiroring bilden.
9. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekenn­ zeichnet, daß man als Lacton β-Butyrolacton, ε-Caprolacton, p-Dioxan und/oder (L- oder D,L)-δ-Valerolacton verwendet.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekenn­ zeichnet, daß man die Polymerisation in der Schmelze in Abwesenheit von Lösungsmitteln durchführt.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekenn­ zeichnet, daß man die Polymerisation bei einer Temperatur von 40 bis 250°C durchführt.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekenn­ zeichnet, daß man Monomer und Katalysator in einem molaren Verhältnis Monomer/Katalysator von 150 bis 15 000 verwendet.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekenn­ zeichnet, daß man zusätzlich einen Alkohol als Coinitiator verwendet.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man als Coinitiator ein Vitamin, Hormon und/oder einen pharma­ zeutischen Wirkstoff verwendet.
15. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels mit kon­ trollierter Wirkstofffreisetzung, dadurch gekennzeichnet, daß man ein gemäß den Ansprüchen 1 bis 14 hergestelltes Polymer mit einem pharmazeutischen Wirkstoff belädt.
16. Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man den gelösten oder suspendierten Wirkstoff gemeinsam mit dem Polymer aus einer Polymerlösung ausfällt, man eine gemeinsa­ me Lösung von Polymer und Wirkstoff gefriertrocknet oder man den Wirkstoff in das Polymer einknetet.
17. Copolyester, dadurch gekennzeichnet, daß er nach einem Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 14 erhältlich ist.
18. Arzneimittel mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung, enthaltend ein gemäß den Ansprüchen 1 bis 14 herstellbares Copolymer.
19. Verfahren zur Herstellung von Zinklactat, dadurch gekenn­ zeichnet, daß man ZnO und Ethyl-L-Lactat in Wasser sus­ pendiert, die Suspension erhitzt bis eine klare Lösung erhalten wird und dann das Produkt isoliert.
20. Verfahren zur Herstellung von Zinklactat, dadurch gekenn­ zeichnet, daß man ZnO und/oder ZnCO3 und L,L-Lactid in Wasser suspendiert, die Suspension so lange rührt, bis eine klare Lösung erhalten wird und dann das Produkt isoliert.
21. Zinklactat, dadurch gekennzeichnet, daß es nach dem Verfah­ ren gemäß Anspruch 19 oder 20 erhältlich ist.
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