DE19823747A1 - New pivaloyl-oxirane or diol derivatives, used as photolabile linkers for solid phase synthesis in combinatorial chemistry - Google Patents

New pivaloyl-oxirane or diol derivatives, used as photolabile linkers for solid phase synthesis in combinatorial chemistry

Info

Publication number
DE19823747A1
DE19823747A1 DE19823747A DE19823747A DE19823747A1 DE 19823747 A1 DE19823747 A1 DE 19823747A1 DE 19823747 A DE19823747 A DE 19823747A DE 19823747 A DE19823747 A DE 19823747A DE 19823747 A1 DE19823747 A1 DE 19823747A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
mmol
resin
equiv
pivaloyl
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE19823747A
Other languages
German (de)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Priority to DE19823747A priority Critical patent/DE19823747A1/en
Publication of DE19823747A1 publication Critical patent/DE19823747A1/en
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/347—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing keto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/32—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by aldehydo- or ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D303/40—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by ester radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/11—Compounds covalently bound to a solid support
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

2-Pivaloyl-2-(substituted alkyl)-oxirane derivatives (including diol analogs) (I), optionally in resin-bonded form, are new. Pivaloyl compounds of formula (I) are new. A = CH2 or phenylene; B' = COOH, CH2OH or CH2NH2; R = H or 1-6C alkyl; X = O or CH2; Y, Z' = OH or together form an oxirane ring; n = 0-6. Independent claims are included for: (i) compounds (I) bonded to a resin via a functional group B', i.e. compounds (I'); and (ii) protected resin bonded compounds of formula (II). P' = alcohol protecting group; Q = resin.

Description

Das rasch wachsende Gebiet der kombinatorischen Chemie hat das Interesse an organischen Synthesetechniken für die Chemie an fester Phase erneuert. Neben der Notwendigkeit Synthesemethoden zu entwickeln, die für den Aufbau organischer Moleküle an fester Phase geeignet sind, besteht ein Bedarf an verbesserten und neuartigen Linkern für die Verknüpfung der Moleküle an die Trägerphase.The rapidly growing field of combinatorial chemistry is interested in organic synthesis techniques for chemistry on solid phase renewed. In addition to the Need to develop synthetic methods for building organic molecules solid phase, there is a need for improved and novel linkers for linking the molecules to the carrier phase.

Zusätzlich zu Linkern, die durch chemische Reagenzien (säure-, basen-, oder über­ gangsmetallabile Linker) abgespalten werden können, kommt Linkern, die durch UV-Licht gespalten werden können, besonderes Interesse zu. Photolabile Linker bieten eine eine Reihe von Vorteilen gegenüber herkömmlichen Linkern: Die photolytische Spaltung stellt eine milde Methode dar, sie ist orthogonal zu anderen Reaktionsbedingungen und erlaubt damit mehr Flexibilität in der Syntheseplanung an fester Phase. Die Freisetzung der Moleküle kann erfolgen nachdem alle Schutzgruppen entfernt und das Harz gewaschen wurde. Somit können Moleküle für biologische Tests freigesetzt werden, ohne durch die Spaltungsreagentien verunreinigt zu sein. Ein weiterer Vorteil ist, daß durch die Belichtungszeit die Menge an abgespaltenen Molekülen sehr gut eingestellt werden kann. Photolabile Linker eignen sich ebenfalls für die Befestigung von tags, charakteristischen Substanzen, die das an das Harzkügelchen gebundene Molekül kodieren. Sie können dann unabhängig vom Molekül, das mit einem chemisch-spaltbaren Linker an das Harzkügelchen gebunden ist, zur Dekodierung abgespalten werden.In addition to linkers generated by chemical reagents (acid, base, or via gangsmetallabile linker) can be split off, comes linkers by UV light can be split, of particular interest. Photolabile linkers offer one A number of advantages over conventional linkers: The photolytic cleavage provides is a mild method, it is orthogonal to other reaction conditions and allowed thus more flexibility in synthesis planning on a fixed phase. The release of the Molecules can be done after all protective groups have been removed and the resin washed has been. This means that molecules can be released for biological tests without the Cleavage reagents to be contaminated. Another advantage is that Exposure time the amount of released molecules can be adjusted very well. Photolabile linkers are also suitable for attaching characteristic tags Substances that encode the molecule bound to the resin bead. Then you can regardless of the molecule that attaches to the resin bead with a chemically cleavable linker is bound to be split off for decoding.

In der Literatur finden sich mehrere Beispiele für photolabile Linker (Schema 1). Den häufigsten Typ stellen o-Nitrobenzylverbindungen dar, die bereits seit 25 Jahren Verwendung finden (D. H. Rich; S. K. J. Gurwara, J. Chem. Soc., Chem. Coummun. 1973,610). Der ursprünglich verwendete Linker 1 wurde weiter entwickelt und ist zur Zeit in der Form 2 kommerziell erhältlich.
Several examples of photolabile linkers can be found in the literature (Scheme 1). The most common type are o-nitrobenzyl compounds that have been used for 25 years (DH Rich; SKJ Gurwara, J. Chem. Soc., Chem. Coummun. 1973, 610). The originally used linker 1 has been further developed and is currently commercially available in form 2.

Einige der mit 1 verbundenen Nachteile, wie lange Photolysezeiten, die Bildung eines reaktiven Nitrosoaldehyds als Photoprodukt, der mit freigesetzten Molkülen reagieren kann oder als innerer Lichtfilter wirkt, konnten mit der Entwicklung von 2 verringert werden. Daneben finden in begrenzten Umfang Phenacyl-Linker Verwendung, die zuerst von Wang (S. W. Wang, J. Org. Chem. 1976,41,3258) beschrieben wurden und später zu den p- Alkoxyphenacyl-Linkern 3 weiter entwickelt wurden (D. Bellof, M. Mutter, Chimia 1985, 39, 317). Ihr Nachteil liegt in längeren Bestrahlungszeiten und der reaktiven benzylischen Carbonylgruppe begründet.Some of the disadvantages associated with 1, such as long photolysis times, the formation of a reactive nitrosoaldehyde as a photo product that can react with released molecules or acting as an internal light filter could be reduced with the development of 2. In addition, phenacyl linkers are used to a limited extent, first by Wang (S. W. Wang, J. Org. Chem. 1976,41,3258) and later on to the p- Alkoxyphenacyl linkers 3 have been further developed (D. Bellof, M. Mutter, Chimia 1985, 39, 317). Their disadvantage is the longer exposure times and the reactive benzylic Carbonyl group established.

Es bestand deshalb die Aufgabe, neue Linker bereitzustellen, die die bekannten Nachteile nicht aufweisen und einfach und schnell abspaltbar sind, wobei die Abspaltungsprodukte einfach aus dem Reaktionsgemisch entfernbar sein sollten.The task was therefore to provide new linkers that have the known disadvantages do not have and are easy and quick to split off, the split-off products should be easy to remove from the reaction mixture.

Diese Aufgabe wird gelöst durch Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
This object is achieved by compounds of the general formula (I)

worin bedeuten
A CH2, Phenylen
B COOH, CH2OH, CH2NH2
R Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl
X Sauerstoff, CH2
Y, Z jeweils OH oder zusammen einen Oxiranring
n null, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 in what mean
A CH 2 , phenylene
B COOH, CH 2 OH, CH 2 NH 2
R is hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl
X oxygen, CH 2
Y, Z each OH or together an oxirane ring
n zero, 1, 2, 3, 4, 5 or 6

Diese Linker zeichnen sich durch gute chemische Stabilität (gegenüber Säuren und Basen), günstige Abspaltungs-kinetik und sehr verträgliche Photoprodukte (CO, Isobuten und harzgebundenes Aceton) aus.These linkers are characterized by good chemical stability (against acids and bases), favorable release kinetics and very compatible photo products (CO, isobutene and resin-bound acetone).

Interessant sind insbesondere die Verbindungen der Formel (I) worin A gleich CH2, R gleich Wasserstoff oder Methyl und n gleich Null ist. Besonders geeignet ist auch die Carboxylfunktion als Linker-Harz-Bindungsstelle.Of particular interest are the compounds of the formula (I) in which A is CH 2 , R is hydrogen or methyl and n is zero. The carboxyl function is also particularly suitable as a linker-resin binding site.

Gegenstand der Anmeldung sind auch Verbindungen der Formel (I), die über die funktionelle Gruppe B an ein Harz gebunden sind.The application also relates to compounds of the formula (I) which, via the functional group B are bound to a resin.

Geeignet als Harz sind prinzipiell alle Harze, die für die Festphasensynthese Verwendung finden, insbesondere Copolymersisationsharze wie z. B. Polystyrol-Harze mit 1% Divinylbenzol, Polyethylenglykol (PEG)-Polystyrol-Harze (z. B. Tentagel®), PEGA-Harze (mit Bis-2-acrylamidoprop-1yl polyethylenglycol quervernetztes Dimethylacrylamid und Mono-2- acrylamidoprop-1-yl[2-aminoprop-1-yl]ethylenglykol), SynPhase Crowns (Polyethylenkörper mit aminofunktionalisiertem Polystyrol oder Methacrylsäure/Dimethacrylamid-Copolymer oder Polyhydroxyethylmethacrylsäure), sowie auch lösliche Harze, z. B. funktionalisiertes Polyethylenglykol der molekularen Masse 3000-20000 Dalton.In principle, suitable resins are all resins which are used for solid-phase synthesis find, especially copolymerization resins such. B. Polystyrene resins with 1% Divinylbenzene, polyethylene glycol (PEG) polystyrene resins (e.g. Tentagel®), PEGA resins (with Bis-2-acrylamidoprop-1yl polyethylene glycol cross-linked dimethylacrylamide and mono-2 acrylamidoprop-1-yl [2-aminoprop-1-yl] ethylene glycol), SynPhase Crowns (polyethylene body with amino-functionalized polystyrene or methacrylic acid / dimethacrylamide copolymer or polyhydroxyethyl methacrylic acid), and also soluble resins, e.g. B. functionalized Polyethylene glycol of molecular mass 3000-20000 daltons.

Die Synthese der Verbindungen der Formel (I) mit Y=Z gleich OH kann beispielsweise nach dem in Schema 6 dargestellten Reaktionsweg erfolgen:
The compounds of the formula (I) with Y = Z equal to OH can be synthesized, for example, by the reaction route shown in Scheme 6:

Der photolabile Linker 25 kann mit dieser Synthesesequenz in Multigramm-Mengen in ca. 40% Gesamtausbeute ausgehend von Dihydroxyaceton (18) dargestellt werden.With this synthesis sequence, the photolabile linker 25 can be used in multigram quantities in approx. 40% overall yield starting from dihydroxyacetone (18) can be shown.

Abspaltung der Silylschutzgruppen aus 25 ist z. B. mit (HF)3Et3N möglich, aus den so erhaltenen Diolen oder den an der Festphase verankerten Diolen 27 kann mit Trifluormethansulfonsäuretrimethylsilylester/2,6Lutidin die entsprechend zweifach trimethylsilylgeschützte Verbindung und hieraus mit Citronensäure die Verbindung mit tertiärer O-Trimethylsilygruppierung und freier primärer Hydroxygruppe erhalten werden. Die Oxirane der allgemeinen Formel (I) mit Y und Z gleich Oxiranring können aus Verbindung 25 z. B. mit folgender Synthesesequenz dargestellt werden:
Cleavage of the silyl protective groups from 25 is, for. B. possible with (HF) 3 Et 3 N, from the diols thus obtained or the diols anchored to the solid phase 27 can with trifluoromethanesulfonic acid trimethylsilyl ester / 2,6-lutidine the corresponding double trimethylsilyl-protected compound and therefrom with citric acid the compound with tertiary O-trimethylsily grouping and free primary hydroxy group can be obtained. The oxiranes of the general formula (I) with Y and Z equal to the oxirane ring can be obtained from compound 25 z. B. can be represented with the following synthesis sequence:

Verankerung des Linkers am Harz und Beladung mit SäurenAnchoring the linker to the resin and loading with acids

Die Verankerung des Linkers 25 an kommerziell erhältliches aminoderivatisiertes Harz (TentaGel S NH2) erfolgt mit vollständigem Umsatz.
The linker 25 is anchored to commercially available amino-derivatized resin (TentaGel S NH 2 ) with complete conversion.

Die Abspaltung der beiden Silylgruppen am Linker kann mit Fluorwasserstoff-Triethylamin- Reagenz an der Festphase (Schema 7) erfolgen. The two silyl groups on the linker can be split off using hydrogen fluoride-triethylamine. Reagent on the solid phase (Scheme 7).  

Die Beladung mit Fmoc-Aminosäuren erfolgt nach der Methode der symmetrischen Anhydride. Die Beladung kann UV-spektroskopisch über die Abspaltung der Fmoc- Schutzgruppe bestimmt werden. Sie beträgt typischerweise 60%-70% bezogen auf die ursprüngliche Beladung des Harzes mit Aminogruppen. Aromatische Carbonsäuren) werden vorteilhaft über die Aktivierung mit Carbodiimid/DMAP mit dem Linker verknüpft.Fmoc amino acids are loaded using the symmetrical method Anhydrides. The loading can be UV spectroscopically by splitting off the Fmoc Protection group can be determined. It is typically 60% -70% based on the original loading of the resin with amino groups. Aromatic carboxylic acids) are advantageously linked to the linker via activation with carbodiimide / DMAP.

Abspaltung der Säuren vom HarzThe acids are split off from the resin

Als besonders geeignet für die photolytische Abspaltung der Säuren vom Linker erweist sich THF, aber auch Methylenchlorid und Dioxan stellen geeignete Lösungsmittel dar. Für wasserlösliche Säuren (Peptide, Oligonucleotide) ist eine Abspaltung auch in wäßrigen Suspensionen möglich.It has proven particularly suitable for the photolytic elimination of the acids from the linker THF, but also methylene chloride and dioxane are suitable solvents Water-soluble acids (peptides, oligonucleotides) are also split off in aqueous ones Suspensions possible.

Die Geschwindigkeit der Photoabspaltung hängt stark von der Wellenlänge des eingestrahlten Lichts ab. Mit Licht <335 nm erfolgt die Abspaltung mit einer Halbwertszeit T½ 25 min. mit Licht < 320 nm beträgt T½ ca. 2 min. mit Licht < 305 nm nimmt T½ auf ca. 0.5 min ab.The speed of the photo-cleavage strongly depends on the wavelength of the incident light. With light <335 nm, the splitting takes place with a half-life T ½ 25 min. with light <320 nm T ½ is approx. 2 min. with light <305 nm T ½ decreases to approx. 0.5 min.

Ein Vergleich eines Pivaloyl-Linker-Harzes mit einem o-Nitrobenzyl-Linker-Harz unter identischen Bedingungen ergibt folgendes Ergebnis: Bestrahlung mit der 500 W-Hg-Lampe (hν < 320 nm) ergibt eine viermal schnellere Abspaltung der Biphenylcarbonsäure beim Pivaloyl-Linker als beim o-Nitrobenzyl-Linker.A comparison of a pivaloyl linker resin with an o-nitrobenzyl linker resin below identical conditions gives the following result: irradiation with the 500 W mercury lamp (hν <320 nm) gives a four times faster cleavage of the biphenylcarboxylic acid at Pivaloyl linker than the o-nitrobenzyl linker.

Gegenstand der Anmeldung ist auch die Verwendung der erfindungsgemässen Verbindungen für die Festphasen- und kombinatorische Chemie, die hervorragende Eignung der Verbindungen für diese Zwecke wird durch die folgenden Beispiele belegt.The application also relates to the use of the inventive Compounds for solid-phase and combinatorial chemistry that are excellent Suitability of the compounds for this purpose is demonstrated by the following examples.

Synthese des Neuropeptids Leu-Enkephalin (H-Leu-Phe-Gly-Gly-Tyr-NH2) nach der Fmoc- Methodik (Schema 10). Die Verwendung eines photolabilen Linkers ermöglicht wahlweise die Abspaltung des geschützten oder entschützten Peptids. Im Fall des festphasengebundenen geschützten Peptids findet Abspaltung von H-Leu-Phe-Gly-Gly- Tyr(tBu)-Fmoc nach 15 min Bestrahlung in THF mit 86% Reinheit (88% Ausbeute) statt.
Synthesis of the neuropeptide leu-enkephalin (H-Leu-Phe-Gly-Gly-Tyr-NH 2 ) using the Fmoc methodology (Scheme 10). The use of a photolabile linker enables the protected or deprotected peptide to be split off. In the case of the solid-phase protected peptide, H-Leu-Phe-Gly-Gly-Tyr ( t Bu) -Fmoc is cleaved after irradiation for 15 min in THF with 86% purity (88% yield).

Die Abspaltung säure- und basenlabiler Substrate von der Festphase kann problematisch sein, da ein Großteil der Linker durch starke Säuren oder Basen gespalten wird. Wegen der sehr milden Bedingungen kann ein erfindungsgemässer photolabiler Linker für die Abspaltung dieser Verbindungen Verwendung finden, Schema 11 zeigt dies für Acetale bzw. Epoxide. Das Epoxid 38 wird dabei direkt an der Festphase durch Epoxidierung der linker-gebundenen 4-Vinylbenzoesäure 33 erzeugt. Photolyse unter Standardbedingungen (hν < 320 nm, 15 min. 25°C, THF) ergibt 4-(1,3-Dioxolan-2-yl)-benzoesäure (74% Ausbeute über 4 Schritte, 95% Reinheit) bzw. 4-Oxiranylbenzoesäure (65% Ausbeute nach 5 Schritten, 85% Reinheit).
The cleavage of acid and base labile substrates from the solid phase can be problematic, since a large part of the linkers is cleaved by strong acids or bases. Because of the very mild conditions, a photolabile linker according to the invention can be used for the cleavage of these compounds, Scheme 11 shows this for acetals or epoxides. The epoxy 38 is generated directly on the solid phase by epoxidation of the linker-linked 4-vinylbenzoic acid 33. Photolysis under standard conditions (hν <320 nm, 15 min. 25 ° C, THF) gives 4- (1,3-dioxolan-2-yl) -benzoic acid (74% yield over 4 steps, 95% purity) or 4- Oxiranylbenzoic acid (65% yield after 5 steps, 85% purity).

Eine wichtige Gruppe von Synthesemethoden auch in der Festphasenchemie stellen Palladium-katalysierte Rektionen dar. Die Verwendung von Pd-Katalysatoren in der Festphasenchemie führt zu einer kräftigen Dunkelfärbung des Harzes, die auch durch intensives Waschen nicht beseitigt werden kann und möglicherweise eine photolytische Abspaltung erschwert. Schema 12 zeigt die Eignung der erfindungsgemässen Linker anhand einer Stille-Kupplung mit Tributylstannan und einer Suzuki-Kupplung mit Phenylboronsäure, jeweils mit linkergebundener Iodbenzoesäure (34). Es ist offensichtlich, dass der erfindungsgemässe Linker mit den Reaktionsbedingungen der beiden Palladiumreaktionen kompatibel ist. Auch führt die Dunkelfärbung des Harzes durch die Palladiumreagenzien zu keiner wesentlichen Beeinträchtigung der Photoabspaltung.
An important group of synthetic methods also in solid-phase chemistry are palladium-catalyzed rections. The use of Pd catalysts in solid-phase chemistry leads to a strong darkening of the resin, which cannot be removed even by intensive washing and may make photolytic elimination more difficult. Scheme 12 shows the suitability of the linkers according to the invention using a Stille coupling with tributylstannane and a Suzuki coupling with phenylboronic acid, in each case with linker-linked iodobenzoic acid (34). It is obvious that the linker according to the invention is compatible with the reaction conditions of the two palladium reactions. The darkening of the resin by the palladium reagents does not lead to any significant impairment of the photo-cleavage.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie jedoch hierauf zu beschränken.The following examples are intended to illustrate the invention without, however, making any reference to it restrict.

2-Methoxy-2-methyl-1,3-dioxan-5-on (20) 2-methoxy-2-methyl-1,3-dioxan-5-one (20)

Dimeres Dihydroxyaceton (18) (4.04 g, 22.4 mmol, 1 equiv) und Campher-10-sulfonsäure (52 mg, 0.22 mmol, 0.01 equiv) werden in abs. Dioxan (200 ml) unter Argon auf 60°C erwärmt. 10 min nach vollständigem Lösen des Dimers wird Trimethylorthoacetat (60 ml, 57.0 g, 474 mmol, 10 equiv) zugegeben. Die Lösung wird über Nacht bei 60°C gerührt, am Vakuum auf 20 ml eingeengt und der Rückstand im Kugelrohrofen (bei 140°C und 20 mbar) destilliert. Der Orthoester 20 (5.31 g, 36.3 mmol, 81%) wirde als klare, farblose Flüssigkeit erhalten.
Dimeric dihydroxyacetone (18) (4.04 g, 22.4 mmol, 1 equiv) and camphor-10-sulfonic acid (52 mg, 0.22 mmol, 0.01 equiv) are abs. Dioxane (200 ml) heated to 60 ° C under argon. 10 min after the dimer has completely dissolved, trimethyl orthoacetate (60 ml, 57.0 g, 474 mmol, 10 equiv) is added. The solution is stirred at 60 ° C. overnight, concentrated to 20 ml in vacuo and the residue is distilled in a Kugelrohr oven (at 140 ° C. and 20 mbar). Orthoester 20 (5.31 g, 36.3 mmol, 81%) is obtained as a clear, colorless liquid.

C6H10O4 (146.15)
berechnet: C 49.31%; H 6.90%;
gefunden: C 49.13%; H 7.07%.
C 6 H 10 O 4 (146.15)
calculated: C 49.31%; H 6.90%;
found: C 49.13%; H 7.07%.

MS (EI):
146 (0.1, M+); 131 (2); 115 (24, M+-OMe); 43 (100); 88 (7).
MS (EI):
146 (0.1, M + ); 131 (2); 115 (24, M + -OMe); 43 (100); 88 (7).

1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
δ = 4.34 (2H, d, J = 17.9 Hz, CH aHb); 4.18 (2H, d, J = 17.9 Hz, CHa H b); 3.39 (3H, s, OMe); 1.59 (3H, s, Me).
 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ):
δ = 4.34 (2H, d, J = 17.9 Hz, C H a H b ); 4.18 (2H, d, J = 17.9 Hz, CH a H b ); 3.39 (3H, s, OMe); 1.59 (3H, s, Me).

13C-NMR (75 MHz, CDCl3):
δ = 204.5 (C=O); 112.4 (C); 67.5 (CH2); 51.3 (OMe); 20.5 (Me). 13 C-NMR (75 MHz, CDCl 3 ):
δ = 204.5 (C = O); 112.4 (C); 67.5 (CH 2 ); 51.3 (OMe); 20.5 (Me).

2-Methoxy-2-methyl-5-tert.-butyldimethylsilyloxy-5-cyano-1,3-dioxan (21) 2-methoxy-2-methyl-5-tert-butyldimethylsilyloxy-5-cyano-1,3-dioxane (21)

Zu einer Lösung des Ketons 20 (1.75 g, 12.0 mmol, 1 equiv) in DMF (13 ml) wird je eine Spatelspitze Kaliumcyanid und 18-Krone-6 gegeben und unter Argon auf 0°C gekühlt. Während 8 min wird tert.-Butyldimethylsilylcyanid (1.95 g, 13.8 mmol, 1.15 equiv) in DMF (3 ml) zugetropft. Nach 30 min wird mit Ether (200 ml) verdünnt, anschließend mit Wasser (2 × 200 ml) und mit gesättigter Kochsalz-Lösung (100 ml) gewaschen, schließlich die organische Phase am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird im Kugelrohrofen (bei 150°C und 0.08 mbar) destilliert. Man erhält das Diasterereomerengemisch 21a, b (2.90 g, 10.1 mmol, 84%) im Verhältnis 8 : 1 in Form eines klaren Öls. Für analytische Zwecke wird ein kleine Menge säulenchromatographisch (Hexan/Essigester 19 : 1) in die Diastereomere aufgetrennt.
A spatula tip of potassium cyanide and 18-crown-6 are added to a solution of ketone 20 (1.75 g, 12.0 mmol, 1 equiv) in DMF (13 ml) and the mixture is cooled to 0 ° C. under argon. Tert-butyldimethylsilyl cyanide (1.95 g, 13.8 mmol, 1.15 equiv) in DMF (3 ml) is added dropwise over 8 min. After 30 min, the mixture is diluted with ether (200 ml), then washed with water (2 × 200 ml) and with saturated sodium chloride solution (100 ml), and finally the organic phase is concentrated on a rotary evaporator. The residue is distilled in a Kugelrohr oven (at 150 ° C and 0.08 mbar). The diasterereomer mixture 21a, b (2.90 g, 10.1 mmol, 84%) is obtained in the ratio 8: 1 in the form of a clear oil. For analytical purposes, a small amount is separated into the diastereomers by column chromatography (hexane / ethyl acetate 19: 1).

C13H25NO4Si (287.43)
berechnet: C 54.32%; H 8.77%; N 4.87%;
gefunden: C 54.68%; H 8.57%; N 4.83%.
C 13 H 25 NO 4 Si (287.43)
calculated: C 54.32%; H 8.77%; N 4.87%;
found: C 54.68%; H 8.57%; N 4.83%.

DC (Hexan/Essigester 9 : 1): 21a (Hauptisomer): 0.29, 21b (Nebenisomer): 0.35.
TLC (hexane / ethyl acetate 9: 1): 21a (major isomer): 0.29, 21b (minor isomer): 0.35.

MS (Cl, NH3):
288 (52, MH+); 256 (100, M+-OMe); 230 (11, M+ -tBu); 143 (10); 126 (14).
MS (Cl, NH 3 ):
288 (52, MH + ); 256 (100, M + -OMe); 230 (11, M + - t Bu); 143 (10); 126 (14).

1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
21a: δ = 3.84 (4H, s, CH2); 3.30 (3H, s, OMe); 1.50 (3H, s, Me); 0.87 (9H, s, SitBu); 0.24 (6H, s, SiMe2).
21b: δ = 3.84 (4H, s, CH2); 3.31 (3H. s, OMe); 1.46 (3H, s, Me); 0.90 (9H, s, SitBu); 0.24 (6H, s, SiMe2).
 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ):
21a: δ = 3.84 (4H, s, CH 2 ); 3.30 (3H, s, OMe); 1.50 (3H, s, Me); 0.87 (9H, s, Si t Bu); 0.24 (6H, s, SiMe 2 ).
21b: δ = 3.84 (4H, s, CH 2 ); 3.31 (3H. S, OMe); 1.46 (3H, s, Me); 0.90 (9H, s, Si t Bu); 0.24 (6H, s, SiMe 2 ).

13C-NMR (75 MHz, CDCl3):
21a: δ = 120.2 (CN); 111.5 (CO3); 66.2 (CH2); 63.6 (C); 51.0 (OMe); 25.4 (SiCMe3); 21.2 (Me); 17.9 (SiCMe3); -3.5 (SiMe2).
21b: δ = 118.8 (CN); 111.5 (CO3); 66.2 (CH2); 63.6 (C); 50.8 (OMe); 25.7 (SiCMe3); 20.9 (Me); 17.9 (SiCMe3); -3.8 (SiMe2).
 13 C-NMR (75 MHz, CDCl 3 ):
21a: δ = 120.2 (CN); 111.5 (CO 3 ); 66.2 (CH 2 ); 63.6 (C); 51.0 (OMe); 25.4 (SiCMe 3 ); 21.2 (Me); 17.9 (Si C Me 3 ); -3.5 (SiMe 2 ).
21b: δ = 118.8 (CN); 111.5 (CO 3 ); 66.2 (CH 2 ); 63.6 (C); 50.8 (OMe); 25.7 (SiCMe 3 ); 20.9 (Me); 17.9 (Si C Me 3 ); -3.8 (SiMe 2 ).

IR (NaCl):
2956, 2860 (C-H); 2237 (CN), 1263 (Si-Me); 1152 (C-O).IR (NaCl):
2956, 2860 (CH); 2237 (CN), 1263 (Si-Me); 1152 (CO).

1-Acetoxy-2-tert.-butyldimethylsilyloxy-3-hydroxyl-2-pivaloyl-propan (22) 1-acetoxy-2-tert-butyldimethylsilyloxy-3-hydroxyl-2-pivaloyl-propane (22)

Das Nitrit 21 (2.60 g, 9.0 mmol, 1 equiv) wird mit Toluol koevaporiert, mit Kupfer(I)iodid (17.5 mg, 0.09 mmol, 0.01 equiv) versetzt und in abs. Ether (150 ml) unter Argon gelöst. Nach kurzer Behandlung im Ultraschallbad wird die Suspension auf -78°C gekühlt und langsam tBuLi-Lösung (22.6 ml, 36 mmol, 1.6M in Pentan, 4 equiv) zugespritzt. Die olivgrüne Lösung wird während 3.5 h gerührt, dann mit wäßriger Essigsäure (30 ml, HOAc/H2O 1 : 1) rasch versetzt; nach Erwärmen auf Raumtemperatur wird weitere wäßrige Essigsäure (100 ml, HOAc/H2O 2 : 1) zugegeben und über Nacht kräftig gerührt. Die etherische Phase wird abgetrennt, die wäßrige Phase mit Ether extrahiert (2 × 50 ml), die vereinigten organischen Phasen getrocknet (MgSO4) und am Rotationsverdampfer eingeengt. Die Essigsäure wird durch zweimalige Koevaporation mit Toluol entfernt. Nach Chromatographie (Hexan/Essigester 4 : 1) erhält man das Keton 22 (2.45 g, 7.4 mmol, 84%) als weißen Feststoff.
The nitrite 21 (2.60 g, 9.0 mmol, 1 equiv) is coevaporated with toluene, copper (I) iodide (17.5 mg, 0.09 mmol, 0.01 equiv) is added and abs. Ether (150 ml) dissolved under argon. After a brief treatment in an ultrasonic bath, the suspension is cooled to -78 ° C. and slowly injected with t BuLi solution (22.6 ml, 36 mmol, 1.6M in pentane, 4 equiv). The olive-green solution is stirred for 3.5 h, then aqueous acetic acid (30 ml, HOAc / H 2 O 1: 1) is added rapidly; after warming to room temperature, further aqueous acetic acid (100 ml, HOAc / H 2 O 2: 1) is added and the mixture is stirred vigorously overnight. The ethereal phase is separated off, the aqueous phase is extracted with ether (2 × 50 ml), the combined organic phases are dried (MgSO 4 ) and concentrated on a rotary evaporator. The acetic acid is removed by coevaporation with toluene twice. After chromatography (hexane / ethyl acetate 4: 1), ketone 22 (2.45 g, 7.4 mmol, 84%) is obtained as a white solid.

C16H32O5Si (332.52)
berechnet: C 57.79%; H 9.70%;
gefunden: C 57.77%; H 9.77%.
C 16 H 32 O 5 Si (332.52)
calculated: C 57.79%; H 9.70%;
found: C 57.77%; H 9.77%.

DC (Hexan/Essigester 4 : 1): 0.37.
TLC (hexane / ethyl acetate 4: 1): 0.37.

Smp.: 61-62_C.
M.p .: 61-62_C.

MS (FAB):
333 (17, MH+); 315(20); 275(8), 247(13); 171(16), 73(66); 57(100).
MS (FAB):
333 (17, MH + ); 315 (20); 275 (8), 247 (13); 171 (16), 73 (66); 57 (100).

1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
d = 4.37 (1H, d, J = 11.7 Hz, CH aHbOAc); 4.22 (1H, d, J = 11.7 Hz, CHa H bOAc), 3.83 (1H, dd, J = 11.2, 9.2 Hz, CH aHbOH), 3.65 (1H, dd, J = 11.2, 3.6 Hz, CHa H bOH), 2.21 (1H, dd, J = 9.2, 3.6 Hz, OH); 2.05 (3H, s, Ac); 1.30 (9H, s, COtBu); 0.98 (9H, s, SitBu); 0.23 (3H, s, SiMe); 0.21 (3H, s, SiMe).
 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ):
d = 4.37 (1H, d, J = 11.7 Hz, C H a H b OAc); 4.22 (1H, d, J = 11.7 Hz, CH a H b OAc), 3.83 (1H, dd, J = 11.2, 9.2 Hz, C H a H b OH), 3.65 (1H, dd, J = 11.2, 3.6 Hz, CH a H b OH), 2.21 (1H, dd, J = 9.2, 3.6 Hz, OH); 2.05 (3H, s, Ac); 1.30 (9H, s, CO t Bu); 0.98 (9H, s, Si t Bu); 0.23 (3H, s, SiMe); 0.21 (3H, s, SiMe).

13O-NMR (75 MHz, CDCl3):
δ = 217.5 (C=O), 170.3 (OC=O); 86.9 (C); 68.2 (CH2OAc)*; 66.9 (CH2OH)*, 45.1 (CMe3); 26.3 (CMe3); 26.0 (SiCMe3); 20.8 (MeC=O); 18.7 (SiCMe3); -2.2, -2.4 (SiMe2).
 13 O NMR (75 MHz, CDCl 3 ):
δ = 217.5 (C = O), 170.3 (OC = O); 86.9 (C); 68.2 (C H 2 OAc) *; 66.9 (CH 2 OH) *, 45.1 ( C Me 3 ); 26.3 (C M e 3 ); 26.0 (SiC M e 3 ); 20.8 ( Me C = O); 18.7 (Si C Me 3 ); -2.2, -2.4 (SiMe 2 ).

IR (NaCl):
3518 (O-H); 2957,2857 (C-H); 1748 (OC=O); 1698 (C=O); 1254 (Si-Me).IR (NaCl):
3518 (OH); 2957.2857 (CH); 1748 (OC = O); 1698 (C = O); 1254 (Si-Me).

1-tert.-Butyldimethylsilyloxy-2,3-dihydroxy-2-pivaloyl-propan (23) 1-tert-butyldimethylsilyloxy-2,3-dihydroxy-2-pivaloyl-propane (23)

Das Acetat 22 (3.90 g, 11.7 mmol) wird in einem Methanol-Wasser-Gemisch (20 : 1, 25 ml) gelöst, mit Kaliumcarbonat (250 mg) versetzt und 5 h gerührt. Die Mischung wird durch Kieselgel filtriert, mit Essigester nachgewaschen und am Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhält den Silylether 23 (3.40 g, 11.7 mmol, 100%) als klare Flüssigkeit ohne weitere Reinigung.
The acetate 22 (3.90 g, 11.7 mmol) is dissolved in a methanol-water mixture (20: 1, 25 ml), potassium carbonate (250 mg) is added and the mixture is stirred for 5 h. The mixture is filtered through silica gel, washed with ethyl acetate and concentrated on a rotary evaporator. Silyl ether 23 (3.40 g, 11.7 mmol, 100%) is obtained as a clear liquid without further purification.

C14H30O4Si (290.48)
berechnet: C 57.89%; H 10.41%;
gefunden: C 57.70%; H 10.23%.
C 14 H 30 O 4 Si (290.48)
calculated: C 57.89%; H 10.41%;
found: C 57.70%; H 10.23%.

DC (Hexan/Essigester 4 : 1): 0.34.
TLC (hexane / ethyl acetate 4: 1): 0.34.

MS (FAB):
291 (31, MH+); 233 (9); 205 (11), 159 (21), 73 (56), 57 (100).
MS (FAB):
291 (31, MH + ); 233 (9); 205 (11), 159 (21), 73 (56), 57 (100).

1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
δ = 3.86 (1H, d, J = 9.8 Hz, CH aHbOTBDMS); 3.74 (1H, d, J = 9.8 Hz, CHa H bOTBDMS), 3.69 (1H, dd, J = 11.3, 8.0 Hz, CH aHbOH); 3.65 (1H, s, COH); 3.59 (1H, dd, J = 11.3, 5.3 Hz, CHa H bOH), 2.39 (1H, dd, J = 8.0, 5.3 Hz, CH2OH); 1.26 (9H, s, COtBu), 0.88 (9H, s, SitBu); 0.07 (3H, s, SiMe); 0.06 (3H, s, SiMe).
 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ):
δ = 3.86 (1H, d, J = 9.8 Hz, C H a H b OTBDMS); 3.74 (1H, d, J = 9.8 Hz, CH a H b OTBDMS), 3.69 (1H, dd, J = 11.3, 8.0 Hz, C H a H b OH); 3.65 (1H, s, COH); 3.59 (1H, dd, J = 11.3, 5.3 Hz, CH a H b OH), 2.39 (1H, dd, J = 8.0, 5.3 Hz, CH 2 O H ); 1.26 (9H, s, CO t Bu), 0.88 (9H, s, Si t Bu); 0.07 (3H, s, SiMe); 0.06 (3H, s, SiMe).

13C-NMR (75 MHz, CDCl3):
δ = 217.4 (C=O); 84.2 (C); 66.5 (CH2OTBDMS)*; 65.8 (CH2OH)*; 44.8 (CMe3); 26.4 (CMe3); 25.8 (SiCMe3); 18.2 (SiCMe3); -5.5, -5.6 (SiMe2).
 13 C-NMR (75 MHz, CDCl 3 ):
δ = 217.4 (C = O); 84.2 (C); 66.5 ( C H 2 OTBDMS) *; 65.8 (CH 2 OH) *; 44.8 ( C Me 3 ); 26.4 (C M e 3 ); 25.8 (SiC M e 3 ); 18.2 (Si C Me 3 ); -5.5, -5.6 (SiMe 2 ).

IR (NaCl):
3482 (O-H); 2956, 2930, 2858 (C-H); 1693 (C=O), 1256 (Si-Me).IR (NaCl):
3482 (OH); 2956, 2930, 2858 (CH); 1693 (C = O), 1256 (Si-Me).

5-Hydroxyl-5-pivaloyl-6-tert.-butyldimethylsilyloxy-3-oxa-hexansäure-tert.-butylester (24) 5-Hydroxyl-5-pivaloyl-6-tert-butyldimethylsilyloxy-3-oxa-hexanoic acid tert-butyl ester (24)

Der Alkohol 23 (2.8 g, 9.66 mmol, 1 equiv) wird in DMF (20 ml) gelöst, auf 0°C gekühlt und mit Silber(I)oxid (3.35 g, 14.5 mmol, 1.5 equiv) versetzt. Anschließend wird Bromessigsäure­ tert.-butylester (4.25 ml, 29 mmol, 3 equiv) zugespritzt und die Suspension unter langsamer Erwärmung auf Raumtemperatur unter Lichtausschluß 18 h gerührt. Die Mischung wird mit Ether (200 ml) verdünnt und mit Wasser (3 × 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Reinigung durch Säulenchromatographie (Hexan/Essigester 9 : 1) ergibt den Ester 24 (2.8 g, 6.9 mmol, 72%) als farbloses Öl.
The alcohol 23 (2.8 g, 9.66 mmol, 1 equiv) is dissolved in DMF (20 ml), cooled to 0 ° C. and mixed with silver (I) oxide (3.35 g, 14.5 mmol, 1.5 equiv). Then bromoacetic acid tert-butyl ester (4.25 ml, 29 mmol, 3 equiv) is injected and the suspension is stirred for 18 hours while slowly warming to room temperature with the exclusion of light. The mixture is diluted with ether (200 ml) and washed with water (3 × 50 ml), dried (MgSO 4 ) and concentrated. Purification by column chromatography (hexane / ethyl acetate 9: 1) gives the ester 24 (2.8 g, 6.9 mmol, 72%) as a colorless oil.

C20H40O6Si (404.63)
berechnet: C 59.37%; H 9.96%;
gefunden: C 59.21%; H 9.98%.
C 20 H 40 O 6 Si (404.63)
calculated: C 59.37%; H 9.96%;
found: C 59.21%; H 9.98%.

DC (Hexan/Essigester 9 : 1): 0.43.
TLC (hexane / ethyl acetate 9: 1): 0.43.

MS (FAB):
405 (9, MH+); 341 (31); 291 (10), 263 (12); 129 (14); 73 (26); 57 (100).
MS (FAB):
405 (9, MH + ); 341 (31); 291 (10), 263 (12); 129 (14); 73 (26); 57 (100).

1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
δ = 4.08 (1H, s, COH); 4.03 (1H, d, J = 16.7 Hz, C=OCH aHbO); 3.93 (1H, d, J = 16.7 Hz, C=OHa H bO); 3.87 (1H, d, J = 9.6 Hz, CCH aHbOCH2); 3.85 (1H, d, J = 10.0 Hz, CH aHbOTBDMS), 3.63 (1H, d, J = 10.0 Hz, CHa H bOTBDMS); 3.53 (1H, d, J = 9.6 Hz, CCHa H bOCH2); 1.48 (9H, s, OtBu); 1.27 (9H, s, COtBu), 0.88 (9H, s, SitBu), 0.06 (3H, s, SiMe), 0.05 (3H, s, SiMe).
 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ):
δ = 4.08 (1H, s, COH); 4.03 (1H, d, J = 16.7 Hz, C = OC H a H b O); 3.93 (1H, d, J = 16.7 Hz, C = OH a H b O); 3.87 (1H, d, J = 9.6 Hz, CC H a H b OCH 2 ); 3.85 (1H, d, J = 10.0 Hz, C H a H b OTBDMS), 3.63 (1H, d, J = 10.0 Hz, CH a H b OTBDMS); 3.53 (1H, d, J = 9.6 Hz, CCH a H b OCH 2 ); 1.48 (9H, s, O t Bu); 1.27 (9H, s, CO t Bu), 0.88 (9H, s, Si t Bu), 0.06 (3H, s, SiMe), 0.05 (3H, s, SiMe).

13C-NMR (75 MHz, CDCl3):
δ = 216. 9 (C=O); 170.0 (OC=O); 85.2 (C), 82.1 (OCMe3); 75.4 (COCH2O); 69.2 (CCH2OCH2); 66.9 (CH2OTBDMS); 44.9 (CMe3); 28.1 (OCMe 3); 26.6 (CMe 3); 25.9 (SiCMe 3); 18.3 (SiCMe3), -5.4, -5.5 (SiMe2).
 13 C-NMR (75 MHz, CDCl 3 ):
δ = 216.9 (C = O); 170.0 (OC = O); 85.2 (C), 82.1 (O C Me 3 ); 75.4 (CO C H 2 O); 69.2 (C C H 2 OCH 2 ); 66.9 (C H 2 OTBDMS); 44.9 ( C Me 3 ); 28.1 (OC Me 3 ); 26.6 (C Me 3 ); 25.9 (SiC Me 3 ); 18.3 (Si C Me 3 ), -5.4, -5.5 (SiMe 2 ).

IR (NaCl):
3440 (O-H); 2930 (C-H); 1732 (OC=O); 1694 (C=O); 1253 (Si-Me),
IR (NaCl):
3440 (OH); 2930 (CH); 1732 (OC = O); 1694 (C = O); 1253 (Si-Me),

UV-VIS (THF):
300 (ε = 64, n → π* C=O).UV-VIS (THF):
300 (ε = 64, n → π * C = O).

5-Hydroxyl-5-pivaloyl-6-tert.-butyldimethylsilyloxy-3-oxa-hexansäure (25) 5-hydroxyl-5-pivaloyl-6-tert-butyldimethylsilyloxy-3-oxa-hexanoic acid (25)

Der Ester 24 (2.30 g, 5.68 mmol, 1 equiv) wird mit Toluol koevaporiert, in abs. THF (20 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. Nach Zugabe von 2,6-Lutidin (1.98 ml, 17 mmol, 3 equiv) und Trifluormethansulfonsäuretrimethylsilylester (TMSOTf, 2.57 ml, 11.4 mmol, 2 equiv) wird die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt, nach 1 h dann auf 40°C. Nach weiteren 2 h bei 40°C wird weiteres 2,6-Lutidin (1.32 ml, 11.4 mmol, 2 equiv) und TMSOTf (1.54 ml, 8.5 mmol, 1.5 equiv) zugespritzt. Nach 1 h wird die Reaktion durch Zugabe von wäßriger Essigsäure (20 ml, HOAc/H2O 1 : 2) beendet und mit Ether (200 ml) extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalz-Lösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und am Rotationsverdampfer eingeengt. Nach Säulenchromatographie (Hexan/Essigester 1 : 1 mit 1% HOAc) erhält man die Säure 25 (2.29 g, 5.45 mmol, 96%) als fast farblose Kristalle.
The ester 24 (2.30 g, 5.68 mmol, 1 equiv) is coevaporated with toluene, in abs. THF (20 ml) dissolved and cooled to 0 ° C. After adding 2,6-lutidine (1.98 ml, 17 mmol, 3 equiv) and trifluoromethanesulfonic acid trimethylsilyl ester (TMSOTf, 2.57 ml, 11.4 mmol, 2 equiv), the solution is warmed to room temperature, then after 1 h at 40 ° C. After a further 2 h at 40 ° C., further 2,6-lutidine (1.32 ml, 11.4 mmol, 2 equiv) and TMSOTf (1.54 ml, 8.5 mmol, 1.5 equiv) are injected. After 1 h, the reaction is terminated by adding aqueous acetic acid (20 ml, HOAc / H 2 O 1: 2) and extracted with ether (200 ml). The organic phase is washed with saturated sodium chloride solution (50 ml), dried (MgSO 4 ) and concentrated on a rotary evaporator. After column chromatography (hexane / ethyl acetate 1: 1 with 1% HOAc), the acid 25 (2.29 g, 5.45 mmol, 96%) is obtained as almost colorless crystals.

C19H40O6Si2 (420.70)
berechnet: C 54.25%; H 9.58%
gefunden: C 54.42%; H 9.57%.
C 19 H 40 O 6 Si 2 (420.70)
calculated: C 54.25%; H 9.58%
found: C 54.42%; H 9.57%.

DC (Hexan/Essigester 1 : 1 mit 1% HOAc): 0.50.
TLC (hexane / ethyl acetate 1: 1 with 1% HOAc): 0.50.

Smp.: 84-86_C.
M.p .: 84-86_C.

MS (FAB):
421 (19, MH+); 405 (4); 363 (5); 335 (3); 259 (17); 231 (13); 147 (18); 73 (100); 57 (88).
MS (FAB):
421 (19, MH + ); 405 (4); 363 (5); 335 (3); 259 (17); 231 (13); 147 (18); 73 (100); 57 (88).

1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
δ = 4.06 (2H, s, COCH2O); 3.89 (1H, d, J = 9.3 Hz, CCH aHbOCH2); 3.79 (1H, d, J = 10.4 Hz, CH aHbOTBDMS); 3.73 (1H, d, J = 10.4 Hz, CHa H bOTBDMS); 3.61 (1H, d, J = 9.3 Hz, CCHa H bOCH2); 1.25 (9H, s, COtBu); 0.89 (9H, s, SitBu); 0.24 (9H, s, TMS); 0.07 (3H, s, SiMe); 0.05 (3H, s, SiMe).
 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ):
δ = 4.06 (2H, s, COCH 2 O); 3.89 (1H, d, J = 9.3 Hz, CC H a H b OCH 2 ); 3.79 (1H, d, J = 10.4 Hz, C H a H b OTBDMS); 3.73 (1H, d, J = 10.4 Hz, CH a H b OTBDMS); 3.61 (1H, d, J = 9.3 Hz, CCH a H b OCH 2 ); 1.25 (9H, s, CO t Bu); 0.89 (9H, s, Si t Bu); 0.24 (9H, s, TMS); 0.07 (3H, s, SiMe); 0.05 (3H, s, SiMe).

13C-NMR (75 MHz, CDCl3):
δ = 216.7 (C=O); 172.2.(OC=O), 88.6 (C); 75.6 (COCH2O); 68.4 (CCH2OCH2); 67.4 (CH2OTBDMS); 45.1 (CMe3); 26.7 (CMe 3); 25.9 (SiCMe 3); 18.5 (SiCMe3); 2.1 (TMS), -5.5 (SiMe2).
 13 C-NMR (75 MHz, CDCl 3 ):
δ = 216.7 (C = O); 172.2. (OC = O), 88.6 (C); 75.6 (CO C H 2 O); 68.4 (C C H 2 OCH 2 ); 67.4 (C H 2 OTBDMS); 45.1 ( C Me 3 ); 26.7 (C Me 3 ); 25.9 (SiC Me 3 ); 18.5 (Si C Me 3 ); 2.1 (TMS), -5.5 (SiMe 2 ).

IR (NaCl):
3100 (COO-H); 2957, 2859 (C-H); 1732 (HOC=O); 1698 (C=O); 1250 (Si-Me).IR (NaCl):
3100 (COO-H); 2957, 2859 (CH); 1732 (HOC = O); 1698 (C = O); 1250 (Si-Me).

Abspaltung der Silyschutzgruppen Splitting off of the sily protection groups

Die Säure 25 (0.1 g, 0.237 mmol) wird in THF (1 ml) aufgelöst und mit (HF)3.Et3N (1 ml) versetzt und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird eingeengt und der Rückstand mit Methylenchlorid (10 ml) verdünnt und mit gesättigter Kochsalz-Lösung (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Diol 45 wurde als Rohprodukt weiterverwendet.The acid 25 (0.1 g, 0.237 mmol) is dissolved in THF (1 ml) and mixed with (HF) 3 .Et 3 N (1 ml) and stirred for 24 h at room temperature. The solution is concentrated and the residue is diluted with methylene chloride (10 ml) and washed with saturated sodium chloride solution (10 ml), dried over magnesium sulfate and concentrated on a rotary evaporator. Diol 45 was used as a crude product.

Umwandlung der Diole in die Oxirane Conversion of the diols into the oxiranes

Das Diol 45 (100 mg, 0.427 mmol) wird in Pyridin (2 ml) aufgenommen und unter Argon bei Raumtemperatur mit 120 mg Tosyl-Chlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 48 h bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Nach Einengen des Reaktionsproduktes am Hochvakuum wird der Rückstand in Methylenchlorid aufgelöst und mit wässeriger Salzsäure (0.1 M) gewaschen. Nach zweimaligem Waschen mit gesättigter Kochsalzlösung und Nachextraktion mit Methylenchlorid wird die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Nach Säulenchromatographie (Hexan/Essigester 1 : 2 mit 1% Essigsäure) erhält man das Säure- Epoxid 46 als farblosen Rückstand.The diol 45 (100 mg, 0.427 mmol) is taken up in pyridine (2 ml) and added under argon Room temperature with 120 mg of tosyl chloride. The reaction mixture is during Stirred for 48 h at room temperature under argon. After concentrating the reaction product on Under high vacuum, the residue is dissolved in methylene chloride and with aqueous hydrochloric acid (0.1 M) washed. After washing twice with saturated saline and After extraction with methylene chloride, the organic phase with magnesium sulfate dried and the solvent removed on a rotary evaporator. After Column chromatography (hexane / ethyl acetate 1: 2 with 1% acetic acid) gives the acid Epoxy 46 as a colorless residue.

Pivaloyl-Linker (silyliert) derivatisiertes Harz (26) Pivaloyl Linker (Silylated) Derivatized Resin (26)

TentaGel S NH2 Harz (1.0 g, 0.29 mmol/g, 0.29 mmol, Novabiochem, in einem anderen Ansatz wird TentaGel S NH2, 028 mmol/g, von Rapp Polymere eingesetzt) wird in abs. Methylenchlorid (5 ml) suspendiert, mit dem Linker 25 (183 mg, 0.435 mmol, 1.5 equiv), DMAP (9 mg, 0.07 mmol, 0.25 equiv), DIC (112 µl, 0.73 mmol, 2.5 equiv) versetzt und 18 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Anschließend wird mit Methylenchlorid (3×), DMF (3×), Methylenchlorid (3×) gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 1.10 g des Pivaloyl-Linker-Harzes 26. Der Kaiser-Test auf freie Aminogruppen am Harz fällt negativ aus. Bei positivem Ausgang ist ein Blockieren der restlichen freien Amino-unktionen durch Behandlung mit Acetanhydrid (Ac2O/Pyridin 1 : 3, 15 min) möglich. Anschließend findet auch hier der oben beschriebene Waschvorgang statt.
TentaGel S NH 2 resin (1.0 g, 0.29 mmol / g, 0.29 mmol, Novabiochem, in another approach TentaGel S NH 2 , 028 mmol / g, from Rapp Polymer is used) is used in abs. Suspended methylene chloride (5 ml), added the linker 25 (183 mg, 0.435 mmol, 1.5 equiv), DMAP (9 mg, 0.07 mmol, 0.25 equiv), DIC (112 µl, 0.73 mmol, 2.5 equiv) and added for 18 h Shaken at room temperature. The mixture is then washed with methylene chloride (3 ×), DMF (3 ×), methylene chloride (3 ×) and dried under a high vacuum. 1.10 g of the pivaloyl linker resin 26 are obtained. The Kaiser test for free amino groups on the resin is negative. If the outcome is positive, the remaining free amino unions can be blocked by treatment with acetic anhydride (Ac 2 O / pyridine 1: 3, 15 min). Then the washing process described above also takes place here.

TentaGel S NH.C19H39O5Si2
TentaGel S NH.C 19 H 39 O 5 Si 2

13C-NMR (75 MHz, CDCl3):
δ = 216.4 (C=O); 169.2 (NHC=O); 89.0 (C); 75.4 (COCH2O); 69.7 (CCH2OCH2); 67.8 (CH2OTBDMS); 45.1 (CMe3); 38.8 (CH2NH); 26.8* (SiCMe 3); 26.1* (CMe 3); 18.6 (SiCMe3); 2.3 (TMS); -5.3, -5.4 (SiMe2).
 13 C-NMR (75 MHz, CDCl 3 ):
δ = 216.4 (C = O); 169.2 (NHC = O); 89.0 (C); 75.4 (CO C H 2 O); 69.7 (C C H 2 OCH 2 ); 67.8 (C H 2 OTBDMS); 45.1 ( C Me 3 ); 38.8 (CH 2 NH); 26.8 * (SiC Me 3 ); 26.1 * (C Me 3 ); 18.6 (Si C Me 3 ); 2.3 (TMS); -5.3, -5.4 (SiMe 2 ).

IR (KBr):
2869 (C-H); 1721 (C=O); 1452; 1251; 1103.IR (KBr):
2869 (CH); 1721 (C = O); 1452; 1251; 1103.

Pivaloyl-Linker (desilyliert) derivatisiertes Harz (27) Pivaloyl linker (desilylated) derivatized resin (27)

Harz 26 (1.10 g, max. 0.29 mmol) wird in THF (4 ml) suspendiert und mit (HF)3. Et3N (1 ml) versetzt und 24 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach dem Waschen mit THF (2×), Methylenchlorid (4x) und Trocknen am Hochvakuum erhält man 1.01 g des fertigen Pivaloyl-Linker-Harzes 27.
Resin 26 (1.10 g, max. 0.29 mmol) is suspended in THF (4 ml) and with (HF) 3 . Et 3 N (1 ml) was added and shaken at room temperature for 24 h. After washing with THF (2 ×), methylene chloride (4x) and drying under high vacuum, 1.01 g of the finished pivaloyl linker resin 27 is obtained.

TentaGel S NH.C10H17O5
gefunden: C 63.68%; H 8.81%; N 0.40%; O 27.26%;
TentaGel S NH.C 10 H 17 O 5
found: C 63.68%; H 8.81%; N 0.40%; O 27.26%;

zum Vergleich: TentaGel S NH2 (0.29 mmol/g)
gefunden: C 64.25%; H 8.91%; N 0.40%; O 26.31%.
for comparison: TentaGel S NH 2 (0.29 mmol / g)
found: C 64.25%; H 8.91%; N 0.40%; O 26.31%.

13C-NMR (75 MHz, CDCl3):
δ = 216.5 (C=O); 170.1 (NHC=O); 84.8 (C), 76.1 (COCH2O), 69.8 (CCH2OCH2), 65.7 (CH2OH); 45.0 (CMe3); 38.8 (CH2NH); 25.6 (CMe 3).
 13 C-NMR (75 MHz, CDCl 3 ):
δ = 216.5 (C = O); 170.1 (NHC = O); 84.8 (C), 76.1 (CO C H 2 O), 69.8 (C C H 2 OCH 2 ), 65.7 (CH 2 OH); 45.0 ( C Me 3 ); 38.8 (CH 2 NH); 25.6 (C Me 3 ).

IR (KBr):
3350 (O-H); 2970 (C-H); 1762; 1701 (C=O); 1522; 1450; 1253; 1187.IR (KBr):
3350 (OH); 2970 (CH); 1762; 1701 (C = O); 1522; 1450; 1253; 1187.

Pivaloyl-Linker-Harz mit zwei bzw. einer TrimethylsilylschutzgruppePivaloyl linker resin with two or one trimethylsilyl protecting group

Harz 27 (200 mg, max, 0.058 mmol, 1 equiv) wird in THF (2 ml) suspendiert, auf 0°C gekühlt, mit 2,6-Lutidin (40 ml, 0.35 mmol, 6 equiv) und Trifluormethansulfonsäure­ trimethylsilylester (TMSOTf, 52 ml, 0.29 mmol, 5 equiv) versetzt und langsam auf Raumtemperatur aufgewärmt. Nach 3 h wird nochmals die gleiche Menge 2,6-Lutidin und TMSOTf zugesetzt und für 1 h auf 40°C erwärmt. Anschliessend wird mit MeOH (2×), Methylenchlorid (3×) gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 208 mg Harz 183a (zweifach trimethylsilylgeschützt).
Resin 27 (200 mg, max, 0.058 mmol, 1 equiv) is suspended in THF (2 ml), cooled to 0 ° C, with 2,6-lutidine (40 ml, 0.35 mmol, 6 equiv) and trifluoromethanesulfonic acid trimethylsilyl ester (TMSOTf , 52 ml, 0.29 mmol, 5 equiv) and slowly warmed to room temperature. After 3 h, the same amount of 2,6-lutidine and TMSOTf are again added and heated to 40 ° C. for 1 h. The mixture is then washed with MeOH (2 ×), methylene chloride (3 ×) and dried under high vacuum. 208 mg of resin 183a (protected twice with trimethylsilyl) are obtained.

TentaGel S NH. C16H33O5Si2
TentaGel S NH. C 16 H 33 O 5 Si 2

13C-NMR (75 MHz, CDCl3): d = 216.7 (C=O); 169.3 (NHC=O); 88.9 (C); 75.3 (COCH2O); 69.7 (CCH2OCH2); 66.7 (CH2OTMS); 45.1 (CMe3); 38.7 (CH2NH); 26.7 (CMe3); 2.4 (COSiMe3); -0.6 (CH2OSiMe3). 13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ): d = 216.7 (C = O); 169.3 (NHC = O); 88.9 (C); 75.3 (COCH 2 O); 69.7 (CCH 2 OCH 2 ); 66.7 (CH 2 OTMS); 45.1 (CMe 3 ); 38.7 (CH 2 NH); 26.7 (CMe 3 ); 2.4 (COSiMe 3 ); -0.6 (CH 2 OSiMe 3 ).

Photolinker(TMS)-TentaGel (183)Photolinker (TMS) -TentaGel (183)

Doppelt silyliertes Harz 183a (208 mg, max. 0.058 mmol) wird in 5% methanolischer Citronensäure-Lösung suspendiert und 4 h bei RT gerührt. Nach Waschen mit MeOH (2×), Methylenchlorid (3×) und Trocknen am Hochvakuum werden 202 mg des an der tertiären Hydroxygruppe monosilylierten Harzes 183 erhalten.
Double silylated resin 183a (208 mg, max. 0.058 mmol) is suspended in 5% methanolic citric acid solution and stirred at RT for 4 h. After washing with MeOH (2 ×), methylene chloride (3 ×) and drying under high vacuum, 202 mg of the resin 183 monosilylated on the tertiary hydroxy group are obtained.

TentaGel S NH.C13H25O5Si
TentaGel S NH.C 13 H 25 O 5 Si

13C-NMR (75 MHz, CDCl3): d = 217.3 (C=O); 169.3 (NHC = O); 87.2 (C); 74.6 (COCH2O); 69.6 (CCH2OCH2); 66.0 (CH2OH); 45.3 (CMe3); 38.9 (CH2NH); 26.7 (CMe3); 2.3 (TMS). 13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ): d = 217.3 (C = O); 169.3 (NHC = O); 87.2 (C); 74.6 (COCH 2 O); 69.6 (CCH 2 OCH 2 ); 66.0 (CH 2 OH); 45.3 (CMe 3 ); 38.9 (CH 2 NH); 26.7 (CMe 3 ); 2.3 (TMS).

Pivaloyl-Linker-Harz mit 4-Vinylbenzoesäure (33) Pivaloyl linker resin with 4-vinylbenzoic acid (33)

Pivaloyl-Linker-Harz 27 (200 mg, max. 0.058 mmol, 1 equiv) wird in abs. Methylenchlorid (2 ml) suspendiert, mit 4-Vinylbenzoesäure (17 mg, 0.116 mmol, 2 equiv), DMAP (1.4 mg, 0.12 mmol, 0.2 equiv) und zuletzt mit DIC (11 µl, 0.07 mmol, 1.2 equiv) versetzt. Es wird 6 h bei Raumtemperatur geschüttelt, mit Methylenchlorid (5×) gewaschen und am Hochvakuum getrocknet; dies ergibt 206 mg Harz 33.
Pivaloyl linker resin 27 (200 mg, max. 0.058 mmol, 1 equiv) is abs. Suspended methylene chloride (2 ml), mixed with 4-vinylbenzoic acid (17 mg, 0.116 mmol, 2 equiv), DMAP (1.4 mg, 0.12 mmol, 0.2 equiv) and finally with DIC (11 µl, 0.07 mmol, 1.2 equiv). It is shaken at room temperature for 6 h, washed with methylene chloride (5 ×) and dried under high vacuum; this gives 206 mg of resin 33.

TentaGel S NH.C19H23O6
TentaGel S NH.C 19 H 23 O 6

13C-NMR (75 MHz, CDCl3):
δ = 215.1 (C=O); 169.7 (NHC=O); 166.2 (OC=O); 142.4, 130.1, 126.3, 126.2 (Ar-C); 136.0 (CH2=CH); 117.0 (CH2 =CH); 83.9 (C); 75.6 (COCH2O); 69.8 (CCH2OCH2); 68.0 (CH2OC=O); 45.3 (CMe3); 38.9 (CH2NH); 26.8 (Cme3). 13 C-NMR (75 MHz, CDCl 3 ):
δ = 215.1 (C = O); 169.7 (NHC = O); 166.2 (OC = O); 142.4, 130.1, 126.3, 126.2 (Ar-C); 136.0 (CH 2 = C H); 117.0 (C H 2 = CH); 83.9 (C); 75.6 (CO C H 2 O); 69.8 (C C H 2 OCH 2 ); 68.0 (C H 2 OC = O); 45.3 ( C Me 3 ); 38.9 (CH 2 NH); 26.8 (C me 3).

Pivaloyl-Linker-Harz mit 4-Oxiranylbenzoesäure (38) Pivaloyl linker resin with 4-oxiranylbenzoic acid (38)

4-Vinylbenzoesäure-beladenes Harz 33 (100 mg, max. 0.029 mmol, 1 equiv) wird in Methylenchlorid (1 ml) suspendiert, mit meta-Chlorperbenzoesäure (55%, 31 mg, 0.1 mmol, 3.3 equiv) versetzt und 24 h geschüttelt. Nach Waschen mit Methylenchlorid (3×), THF (3×), Methylenchlorid (3×) und Trocknen am Hochvakuum erhält man 101 mg des weißen Harzes 38.
Resin 33 loaded with 4-vinylbenzoic acid (100 mg, max. 0.029 mmol, 1 equiv) is suspended in methylene chloride (1 ml), mixed with meta-chloroperbenzoic acid (55%, 31 mg, 0.1 mmol, 3.3 equiv) and shaken for 24 h . After washing with methylene chloride (3 ×), THF (3 ×), methylene chloride (3 ×) and drying under high vacuum, 101 mg of the white resin 38 are obtained.

TentaGel S NH.C19H23O7
TentaGel S NH.C 19 H 23 O 7

13C-NMR (75 MHz, CDCl3):
δ = 215.0 (C=O); 169.7 (NHC=O); 166.1 (OC=O); 143.6, 130, 129.4, 125.6 (Ar-C); 83.6 (C); 75.6 (COCH2O); 69.8 (CCH2OCH2); 68.0 (CH2OC=O); 51.8* (CHCH2); 51.5* (CHCH2); 45.2 (CMe3); 38.9 (CH2NH); 26.8 (CMe 3). 13 C-NMR (75 MHz, CDCl 3 ):
δ = 215.0 (C = O); 169.7 (NHC = O); 166.1 (OC = O); 143.6, 130, 129.4, 125.6 (Ar-C); 83.6 (C); 75.6 (COCH 2 O); 69.8 (C C H 2 OCH 2 ); 68.0 (C H 2 OC = O); 51.8 * ( C HCH 2 ); 51.5 * (CH C H 2 ); 45.2 ( C Me 3 ); 38.9 (CH 2 NH); 26.8 (C Me 3 ).

Pivaloyl-Linker-Harz mit 4-(1,3-Dioxolan-2-yl)-benzoesäure (30) Pivaloyl linker resin with 4- (1,3-dioxolan-2-yl) benzoic acid (30)

Pivaloyl-Linker-Harz 27 (200 mg, max. 0.058 mmol, 1 equiv) wird in abs. THF (1 ml) suspendiert, mit 4-(1,3-Dioxolan-2-yl)-benzoesäure (23 mg, 0.116 mmol, 2 equiv), DMAP (1.4 mg, 0.012 mmol, 0.2 equiv) und zuletzt mit DIC (11 µl, 0.07 mmol, 2 equiv) versetzt und 16 h geschüttelt. Nach Waschen mit THF (3×), Methylenchlorid (3×) und Trocknen am Hochvakuum erhält man 207 mg Harz 30.
Pivaloyl linker resin 27 (200 mg, max. 0.058 mmol, 1 equiv) is abs. THF (1 ml) suspended with 4- (1,3-dioxolan-2-yl) benzoic acid (23 mg, 0.116 mmol, 2 equiv), DMAP (1.4 mg, 0.012 mmol, 0.2 equiv) and finally with DIC ( 11 µl, 0.07 mmol, 2 equiv) added and shaken for 16 h. After washing with THF (3 ×), methylene chloride (3 ×) and drying under high vacuum, 207 mg of resin 30 are obtained.

TentaGel S NH.C20H25O8
TentaGel S NH.C 20 H 25 O 8

13C-NMR (75 MHz, CDCl3):
δ = 215.0 (C=O, 169.7 (NHC=O); 166,2 (OC=O), 143.4, 130.2, 129.8, 126.6 (Ar-C); 102.9 (OCHO); 83.6 (C); 75.6 (COCH2O); 69.7 (CCH2OCH2); 68.1 (CH2OC=O); 65.4 (OCH2CH2O); 45.3 (CMe3); 38.9 (CH2NH); 26.8 (CMe 3). 13 C-NMR (75 MHz, CDCl 3 ):
δ = 215.0 (C = O, 169.7 (NHC = O); 166.2 (OC = O), 143.4, 130.2, 129.8, 126.6 (Ar-C); 102.9 (OCHO); 83.6 (C); 75.6 (CO C H 2 O); 69.7 (C C H 2 OCH 2 ); 68.1 ( C H 2 OC = O); 65.4 (OCH 2 CH 2 O); 45.3 ( C Me 3 ); 38.9 (CH 2 NH); 26.8 (C Me 3 ).

Pivaloyl-Linker-Harz mit 4-Iodbenzoesäure (34) Pivaloyl linker resin with 4-iodobenzoic acid (34)

Pivaloyl-Linker-Harz 27 (300 mg, max. 0.087 mmol, 1 equiv) wird in THF (3 ml) suspendiert, mit 4-Iodbenzoesäure (43 mg, 0.174 mmol, 2 equiv), DMAP (2.2 mg, 0.017 mmol, 0.2 equiv), DIC (17.5 µl, 0.113 mmol, 1.3 equiv) versetzt und 18 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Anschließend wird mit THF (2×) und Methylenchlorid (5×) gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 308 mg des Harzes 34.
Pivaloyl linker resin 27 (300 mg, max. 0.087 mmol, 1 equiv) is suspended in THF (3 ml), with 4-iodobenzoic acid (43 mg, 0.174 mmol, 2 equiv), DMAP (2.2 mg, 0.017 mmol, 0.2 equiv), DIC (17.5 µl, 0.113 mmol, 1.3 equiv) added and shaken at room temperature for 18 h. Then it is washed with THF (2 ×) and methylene chloride (5 ×) and dried under high vacuum. 308 mg of resin 34 are obtained.

TentaGel S NH.C17H20IO6
TentaGel S NH.C 17 H 20 IO 6

13C-NMR (75 MHz, CDCl3):
δ = 215.1 (C=O), 169.7 (NHC=O); 165.9 (OC=O); 137.8, 131.2, 129.2, 101.2 (Ar-C); 83.4 (C); 75.5 (COCH2O); 69.7 (CCH2OCH2); 68.1 (CH2OCO); 45.3 (CMe3); 38.9 (CH2NH), 26.7 (CMe 3). 13 C-NMR (75 MHz, CDCl 3 ):
δ = 215.1 (C = O), 169.7 (NHC = O); 165.9 (OC = O); 137.8, 131.2, 129.2, 101.2 (Ar-C); 83.4 (C); 75.5 (CO C H 2 O); 69.7 (C C H 2 OCH 2 ); 68.1 (C H 2 OCO); 45.3 ( C Me 3 ); 38.9 (CH 2 NH), 26.7 (C Me 3 ).

Stille-Reaktion mit Harz 34Stille reaction with resin 34

Harz 34 wird in NMP (1 ml) suspendiert und 10 min mit Argon begast. Anschließend wird Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium-Chloroform-Komplex (Pd2dba3.CHCl3, 3.1 mg, 0.003 mmol, 0.1 equiv), Triphenylarsin (AsPh3, 3.7 mg, 0.012 mmol, 0.4 equiv) und nach 5 min Tributylzinnhydrid (Bu3SnH, 20 µl, 0.058 mmol, 2 equiv) zugegeben. Nach 6 h bei 50_C (mit gelegentlichem Schütteln) wird nochmals Pd2dba3 CHCl3 (1.5 mg, 0.0015 mmol, 0.05 equiv), AsPh3 (1.8 mg, 0.006 mmol, 0.2 equiv) und Bu3SnH (10 µl, 0.029 mmol, 1 equiv) zugegeben. Nach weiteren 36 h wird das Harz mit NMP (2×), THF (2×) und Methylenchlorid (2×) gewaschen und dabei im Ultraschallbad behandelt. Nach Trocknen am Hochvakuum erhält man 102 mg eines tiefbraunen Harzes 31.
Resin 34 is suspended in NMP (1 ml) and gassed with argon for 10 min. Then tris (dibenzylidene acetone) dipalladium-chloroform complex (Pd 2 dba 3 .CHCl 3 , 3.1 mg, 0.003 mmol, 0.1 equiv), triphenylarsine (AsPh 3 , 3.7 mg, 0.012 mmol, 0.4 equiv) and after 5 min tributyltin hydride ( Bu 3 SnH, 20 µl, 0.058 mmol, 2 equiv) added. After 6 h at 50_C (with occasional shaking), Pd 2 dba 3 CHCl 3 (1.5 mg, 0.0015 mmol, 0.05 equiv), AsPh 3 (1.8 mg, 0.006 mmol, 0.2 equiv) and Bu 3 SnH (10 µl, 0.029 mmol, 1 equiv) added. After a further 36 h the resin is washed with NMP (2 ×), THF (2 ×) and methylene chloride (2 ×) and treated in an ultrasonic bath. After drying in a high vacuum, 102 mg of a deep brown resin 31 are obtained.

Charakterisierung: siehe untenCharacterization: see below

Suzuki-Reaktion mit Harz 34Suzuki reaction with resin 34

Harz 34 (100 mg, max. 0.028 mmol, 1 equiv) wird in DMF suspendiert, mit Argon 10 min begast, mit Phenylboronsäure (PhB(OH)2, 14 mg, 0.112 mmol, 4 equiv), Dichloro[1,1'- bis(diphenylphoshino)ferrocen]palladium(II) (PdCl2dppf, 4 mg, 0.006 mmol, 0.2 equiv), Triethylamin (39 µl, 0.28 mmol, 10 equiv) versetzt und 18 h auf 65_C mit gelegentlichem Schütteln erwärmt. Nach dem Waschen und der Behandlung im Ultraschallbad mit DMF (3×), Methylenchlorid (3×) und dem Trocknen am Hochvakuum erhält man 101 mg eines braunen Harzes 31.
Resin 34 (100 mg, max. 0.028 mmol, 1 equiv) is suspended in DMF, gassed with argon for 10 min, with phenylboronic acid (PhB (OH) 2 , 14 mg, 0.112 mmol, 4 equiv), dichloro [1,1 ' - bis (diphenylphoshino) ferrocene] palladium (II) (PdCl 2 dppf, 4 mg, 0.006 mmol, 0.2 equiv), triethylamine (39 µl, 0.28 mmol, 10 equiv) added and heated to 65_C with occasional shaking. After washing and treatment in an ultrasonic bath with DMF (3 ×), methylene chloride (3 ×) and drying in a high vacuum, 101 mg of a brown resin 31 are obtained.

Charakterisierung: siehe untenCharacterization: see below

Pivaloyl-Linker-Harz mit Biphenyl-4-carbonsäure (31) Pivaloyl linker resin with biphenyl-4-carboxylic acid (31)

Pivaloyl-Linker-Harz 27 (400 mg, max. 0.116 mmol, 1 equiv) wird in THF (4 ml) suspendiert, mit Biphenyl-4-carbonsäure (46 mg, 0.232 mmol, 2 equiv), DMAP (2.8 mg, 0.023 mmol, 0.2 equiv), DIC (23 µl, 0.15 mmol, 1.3 equiv) versetzt und 18 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Anschließend wird mit THF (2×) und Methylenchlorid (5×) gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 418 mg des Harzes 31.
Pivaloyl linker resin 27 (400 mg, max.0.116 mmol, 1 equiv) is suspended in THF (4 ml), with biphenyl-4-carboxylic acid (46 mg, 0.232 mmol, 2 equiv), DMAP (2.8 mg, 0.023 mmol, 0.2 equiv), DIC (23 µl, 0.15 mmol, 1.3 equiv) added and shaken at room temperature for 18 h. Then it is washed with THF (2 ×) and methylene chloride (5 ×) and dried under high vacuum. 418 mg of resin 31 are obtained.

TentaGel S NH.C23H25O6
TentaGel S NH.C 23 H 25 O 6

gefunden: C 64.23%; H 8.68%; N 0.40%; O 26.71%.
found: C 64.23%; H 8.68%; N 0.40%; O 26.71%.

13C-NMR (75 MHz, CDCl3):
δ = 215.1 (C=O), 169.7 (NHC=O); 166.4 (OC=O); 146.0, 139.8, 130.3, 129.1, 128.4, 127.3, 127.2 (Ar-C); 83.6 (C); 75.6 (COCH2O); 69.7 (CCH2OCH2); 68.0 (CH2OCO); 45.3 (CMe3); 38.9 (CH2NH), 26.8 (CMe 3). 13 C-NMR (75 MHz, CDCl 3 ):
δ = 215.1 (C = O), 169.7 (NHC = O); 166.4 (OC = O); 146.0, 139.8, 130.3, 129.1, 128.4, 127.3, 127.2 (Ar-C); 83.6 (C); 75.6 (CO C H 2 O); 69.7 (C C H 2 OCH 2 ); 68.0 (C H 2 OCO); 45.3 ( C Me 3 ); 38.9 (CH 2 NH), 26.8 (C Me 3 ).

Pivaloyl-Linker-Harz mit 4-Formylbenzoesäure (32) Pivaloyl linker resin with 4-formylbenzoic acid (32)

Pivaloyl-Linker-Harz 27 (300 mg, max. 0.084 mmol, 1 equiv) wird in Methylenchlorid (3 ml) suspendiert, mit 4-Formylbenzoesäure (25 mg, 0.168 mmol, 2 equiv), DMAP (2.2 mg, 0.017 mmol, 0.2 equiv), DIC (19.5 ml, 0.126 mmol, 1.5 equiv) versetzt und 2d bei Raumtemperatur geschüttelt. Anschließend wird mit Methylenchlorid (3×), DMF (3), Methylenchlorid (3×) gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 307 mg des Harzes 32.
Pivaloyl linker resin 27 (300 mg, max. 0.084 mmol, 1 equiv) is suspended in methylene chloride (3 ml), with 4-formylbenzoic acid (25 mg, 0.168 mmol, 2 equiv), DMAP (2.2 mg, 0.017 mmol, 0.2 equiv), DIC (19.5 ml, 0.126 mmol, 1.5 equiv) added and shaken for 2 d at room temperature. It is then washed with methylene chloride (3 ×), DMF (3), methylene chloride (3 ×) and dried under high vacuum. 307 mg of resin 32 are obtained.

TentaGel S NH.C18H21O7
TentaGel S NH.C 18 H 21 O 7

gefunden: C 65.01%; H 8.63%; N 0.41%; O 25.92%.
found: C 65.01%; H 8.63%; N 0.41%; O 25.92%.

13CNMR (75 MHz, CDCl3):
δ = 215.1 (C=O); 191.6 (HC=O); 169.7 (NHC=O); 165.3 (OC=O); 139.4, 134.7, 130.3, 129.6 (Ar-C); 83.3 (C); 75.6 (COCH2O); 69.8 (CCH2OCH2); 68.3 (CH2OCO); 45.3 (CMe3); 38.9 (CH2NH), 26.7 (CMe 3).
 13 CNMR (75 MHz, CDCl 3 ):
δ = 215.1 (C = O); 191.6 (HC = O); 169.7 (NHC = O); 165.3 (OC = O); 139.4, 134.7, 130.3, 129.6 (Ar-C); 83.3 (C); 75.6 (CO C H 2 O); 69.8 (C C H 2 OCH 2 ); 68.3 (C H 2 OCO); 45.3 ( C Me 3 ); 38.9 (CH 2 NH), 26.7 (C Me 3 ).

13C-NMR (75 MHz, CDCl3):
δ = 214.8 (C=O); 169.8 (NHC=O); 166.4 (OC=O); 129.7, 128.2, 126.5, 126.1 (Ar-C); 83.6 (C); 75.5 (COCH2O); 74.8 (CHOH); 69.6 (CCH2OCH2); 67.9 (CH2OC0); 45.2 (CMe3); 38.9 (CH2NH); 32.1 (CH2CH3); 26.8 (CMe 3); 10.1 (CHg). 13 C-NMR (75 MHz, CDCl 3 ):
δ = 214.8 (C = O); 169.8 (NHC = O); 166.4 (OC = O); 129.7, 128.2, 126.5, 126.1 (Ar-C); 83.6 (C); 75.5 (CO C H 2 O); 74.8 (CHOH); 69.6 (C C H 2 OCH 2 ); 67.9 (C H 2 OC0); 45.2 ( C Me 3 ); 38.9 (CH 2 NH); 32.1 ( C H 2 CH 3 ); 26.8 (C Me 3 ); 10.1 (CHg).

Pivaloyl-Linker-Harz mit geschütztem Leu-Enkephalin (36) und entschütztem Leu- Enkephalin (37) Pivaloyl linker resin with protected leu-enkephalin (36) and deprotected leu-enkephalin (37)

Beladung mit der ersten Aminosäure Fmoc-LeucinLoaded with the first amino acid Fmoc-leucine

Die Beladung des Pivaloyl-Linker-Harzes 27 (200 mg, max. 0.058 mmol, 1 equiv) mit Fmoc- Leucin (205 mg, 0.58 mmol, 10 equiv) erfolgt analog der oben beschriebenen Beladung mit Fmoc-Glycin. Für die Aktivierung des Fmoc-Leucins mit DIC (46 µl, 0.29 mmol, 5 equiv) genügt Methylenchlorid (6 ml) allein als Lösungsmittel. Für die Kupplung des aktivierten Fmoc-Leucin an das Harz wird wiederum DMAP (7 mg, 0.058 mmol, 1 equiv) eingesetzt. Die Beladung beträgt 0.191 mmol/g (68%).The loading of the pivaloyl linker resin 27 (200 mg, max. 0.058 mmol, 1 equiv) with Fmoc- Leucine (205 mg, 0.58 mmol, 10 equiv) is carried out analogously to the loading described above Fmoc-glycine. For the activation of Fmoc leucine with DIC (46 µl, 0.29 mmol, 5 equiv) methylene chloride (6 ml) alone is sufficient as a solvent. For the coupling of the activated Fmoc-leucine on the resin is again DMAP (7 mg, 0.058 mmol, 1 equiv) used. The loading is 0.191 mmol / g (68%).

Synthese des Peptids Leu-Enkephalin am Pivaloyl-Linker-Harz 29Synthesis of the peptide Leu-enkephalin on the pivaloyl linker resin 29

Alle folgenden Reaktionsschritte werden in einem Gefäß für die manuelle Peptidsynthese an fester Phase durchgeführt. Mit Hilfe dieses Gefäßes kann abwechsend mit Argon die Reaktionslösung durchmischt werden und Reagenz-lösungen, sowie Waschlösungen entfernt werden. Folgende Reagenzien werden eingesetzt:
All of the following reaction steps are carried out in a vessel for manual peptide synthesis on a solid phase. With the help of this vessel, the reaction solution can be mixed alternately with argon and reagent solutions and washing solutions can be removed. The following reagents are used:

Harz 29 (200 mg, 0.038 mmol, 1 equiv)
1H-Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-pyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphat (PyBOP, 0.5 M in DMF, je 190 µl, 0.095 mmol, 2.5 equiv)
Disopropylethylamin (DIPEA, je 33 µl, 0.19 mmol, 5 equiv)
Fmoc-Phe-OH (37 mg, 0.095 mmol, 2.5 equiv)
Fmoc-Gly-OH (je 28 mg, 0.095 mmol, 2.5 equiv)
Fmoc-Tyr(tBu)-OH (44 mg, 0.095 mmol, 2.5 equiv). Resin 29 (200 mg, 0.038 mmol, 1 equiv)
1H-benzotriazol-1-yl-oxy-tris-pyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBOP, 0.5 M in DMF, 190 µl each, 0.095 mmol, 2.5 equiv)
Disopropylethylamine (DIPEA, 33 µl, 0.19 mmol, 5 equiv)
Fmoc-Phe-OH (37 mg, 0.095 mmol, 2.5 equiv)
Fmoc-Gly-OH (28 mg, 0.095 mmol, 2.5 equiv)
Fmoc-Tyr ( t Bu) -OH (44 mg, 0.095 mmol, 2.5 equiv).

Das Peptid wird an dem Harz 29 gemäß dem unten beschriebenen Synthesezyklus synthetisiert.The peptide is attached to resin 29 according to the synthesis cycle described below synthesized.

Fmoc-Entschützung: 20% Piperidin in DMF (2 ml) wird zu dem Harz gegeben und die Suspension während 7 min durchmischt. Die Reaktionslösung wird abgesaugt und mit DMF (3×) gewaschen. Der Kaiser-Test zeigt in allen Fällen positives Ergebnis.Fmoc deprotection: 20% piperidine in DMF (2 ml) is added to the resin and the Mix the suspension for 7 min. The reaction solution is suctioned off and with DMF (3 ×) washed. The Kaiser test shows a positive result in all cases.

Kupplung: Zu dem Fmoc-entschützten Harz wird DMF (1 ml) und die jeweilige Aminosäure (AS) gegeben. Nach dem Lösen der AS erfolgt Zugabe der PyBOP-Lösung und des DIPEA und die erhaltene Suspension wird durchmischt. Nach 30 min werden die Reaktionslösung abgesaugt und das Harz gewaschen (3× DMF, 3× Methylenchlorid, 3× DMF). Der Kaiser- Test zeigt in allen Fällen ein negatives Ergebnis an.Coupling: The Fmoc-deprotected resin is DMF (1 ml) and the respective amino acid (AS) given. After loosening the AS, the PyBOP solution and the DIPEA are added and the suspension obtained is mixed. After 30 min the reaction solution suction filtered and the resin washed (3 × DMF, 3 × methylene chloride, 3 × DMF). The emperor- Test shows a negative result in all cases.

Nach der Kupplung mit Fmoc-Tyr(tBu)-OH wird das Harz mit DMF (3×) und THF (3×) gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält das Pivaloyl-Linker Harz mit geschütztem Leu-Enkephalin (36) (240 mg, 0.147 mmol/g). Vollständige Entschützung erfolgt durch Behandlung mit 20% Piperidin in DMF (2 ml, 7 min), Waschen mit DMF (3×), THF (3×) und Behandlung mit Trifluoressigsäure/Wasser/Triethylsilan (95 : 2.5 : 2.5, 2 ml, 90 min). Man erhält das Pivaloyl-Linker-Harz mit entschütztem Leu-Enkephalin (37) (230 mg) nach Waschen mit THF (5×) und Trocknen am Hochvakuum.After coupling with Fmoc-Tyr ( t Bu) -OH, the resin is washed with DMF (3 ×) and THF (3 ×) and dried under high vacuum. The pivaloyl linker resin is obtained with protected leu-enkephalin (36) (240 mg, 0.147 mmol / g). Complete deprotection is achieved by treatment with 20% piperidine in DMF (2 ml, 7 min), washing with DMF (3 ×), THF (3 ×) and treatment with trifluoroacetic acid / water / triethylsilane (95: 2.5: 2.5, 2 ml, 90 min). The pivaloyl linker resin is obtained with deprotected Leu-enkephalin (37) (230 mg) after washing with THF (5 ×) and drying under high vacuum.

Allgemeine PhotolysebedingungenGeneral photolysis conditions

In der Quarzglasküvette: Das Harz (2-8 mg) wird in einer mit einem Rührfisch versehenen Quarzglasküvette in Lösungsmittel (3 ml) suspendiert. Die Photolyse wird durch Bestrahlung der Probe mit einer 500 W-Hg-Lampe und einem vorgeschaltenem Kantenfilter (meist < 320 nm) durchgeführt. Die Lichtintensität beträgt bei fokussiertem Strahl 1000 mW/cm2 (gemessen zwischen 300 und 400 nm). Durch Defokussierung des Lichtstrahls kann die Intensität für bestimmte Experimente auf 50 mW/cm2 verringert werden. Die Proben werden von der Seite bestrahlt und währenddessen mit Hilfe eines Magnetrührers durchmischt. Der Fortgang der Photolyse wird UV-spektroskopisch verfolgt. Im Fall der Aminosäuren und Peptide wird die Ausbeute UV-spektroskopisch unter Verwendung einer Eichkurve mit Standards authentischen Materials bestimmt. Im Fall der aromatischen Carbonsäuren wird die überstehende Lösung mit RP-HPLC analysiert. Für eine quantitative Bestimmung wird zur Photolyselösung eine definierte Menge (meist 1 µmol) einer Standardlösung von Benzoesäure zugegeben, ein Teil entnommen, lyophilisiert, in MeCN/H2O (9 : 1) aufgenommen und mittels RP-HPLC untersucht. Die Menge an Photolyseprodukt wird nach Peakintegration und Kenntnis der Flächenfaktoren berechnet. Die Charakterisierung der Photolyseprodukte erfolgt durch Koelution mit authentischem Material. Im Fall des geschützten und entschützten Leu-Enkephalins erfolgt zusätzliche Charakterisierung durch MALDI-TOF Massenspektrometrie.In the quartz glass cuvette: The resin (2-8 mg) is suspended in solvent (3 ml) in a quartz glass cuvette equipped with a stirring fish. The photolysis is carried out by irradiating the sample with a 500 W mercury lamp and an upstream edge filter (usually <320 nm). With a focused beam, the light intensity is 1000 mW / cm 2 (measured between 300 and 400 nm). Defocusing the light beam can reduce the intensity to 50 mW / cm 2 for certain experiments. The samples are irradiated from the side and mixed in the meantime using a magnetic stirrer. The progress of the photolysis is monitored by UV spectroscopy. In the case of amino acids and peptides, the yield is determined by UV spectroscopy using a calibration curve with standards of authentic material. In the case of aromatic carboxylic acids, the supernatant solution is analyzed with RP-HPLC. For a quantitative determination, a defined amount (usually 1 µmol) of a standard solution of benzoic acid is added to the photolysis solution, a part is removed, lyophilized, taken up in MeCN / H 2 O (9: 1) and examined by RP-HPLC. The amount of photolysis product is calculated after peak integration and knowledge of the area factors. The photolysis products are characterized by coelution with authentic material. In the case of protected and deprotected Leu enkephalin, additional characterization is carried out by MALDI-TOF mass spectrometry.

In der Mikrotiterplatte: Harz (2-8 mg) wird in die Vertiefungen einer Mikrotiterplatte gegeben und mit Lösungsmittel (0.2 ml) überschichtet. Photolysen werden mit einer 500 W- Hg-Lampe, die mit einem 280-400 nm dichroitischem Spiegel und einem 320 nm Kantenfilter versehen ist, durchgeführt. Jeweils 9 Vertiefungen können gleichzeitig von oben bestrahlt werden. Die quantitative Bestimmung der Photolyseprodukte erfolgt wie oben beschrieben durch Zugabe eines Standards und mittels RP-HPLC.In the microtiter plate: Resin (2-8 mg) is placed in the wells of a microtiter plate added and covered with solvent (0.2 ml). Photolysis with a 500 W Mercury lamp with a 280-400 nm dichroic mirror and a 320 nm Edge filter is provided. Each 9 wells can be from be irradiated at the top. The quantitative determination of the photolysis products is carried out as described above by adding a standard and using RP-HPLC.

Ergebnistabelle 1 Results table 1

Aminosäuren und Peptide Amino acids and peptides

Ergebnistabelle 2 Results table 2

Biphenylcarbonsäuren Biphenylcarboxylic acids

Ergebnistabelle 3 Results table 3

andere aromatische Carbonsäuren other aromatic carboxylic acids

Claims (9)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin bedeuten
A CH2, Phenylen
B COOH, CH2OH, CH2NH2
R Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl
X Sauerstoff, CH2
Y, Z jeweils OH oder zusammen einen Oxiranring
n null, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6.1. Compounds of the general formula (I)
in what mean
A CH 2 , phenylene
B COOH, CH 2 OH, CH 2 NH 2
R is hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl
X oxygen, CH 2
Y, Z each OH or together an oxirane ring
n zero, 1, 2, 3, 4, 5 or 6. 2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin bedeuten
A CH2
B COOH, CH2OH, CH2NH2
R Wasserstoff, Methyl
X Sauerstoff, CH2
Y, Z jeweils OH oder zusammen einen Oxiranring
n null. 2. Compounds of general formula (I) according to claim 1, wherein
A CH 2
B COOH, CH 2 OH, CH 2 NH 2
R is hydrogen, methyl
X oxygen, CH 2
Y, Z each OH or together an oxirane ring
n zero. 3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin bedeuten
A CH2
B COOH
R Wasserstoff
X Sauerstoff, CH2
Y, Z jeweils OH oder zusammen einen Oxiranring
n null.3. Compounds of general formula (I) according to claim 1, wherein
A CH 2
B COOH
R is hydrogen
X oxygen, CH 2
Y, Z each OH or together an oxirane ring
n zero. 4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie über die funktionelle Gruppe B an ein Harz gebunden sind.4. Compounds of general formula (I) according to claim 1 to 3, characterized characterized in that they are bonded to a resin via functional group B. 5. Verbindungen der Formel (II)
worin PG eine Schutzgruppe der Alkoholfunktion, insbesondere Trimethylsilyl bedeutet und das Kreissymbol das Harz darstellt.5. Compounds of formula (II)
where PG is a protective group of the alcohol function, in particular trimethylsilyl and the circle symbol represents the resin. 6. Verbindungen der Formeln (III)
6. Compounds of the formulas (III)
7. Verbindung der Formel (IV)
7. Compound of formula (IV)
8. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3 und 7, als Linker in der Festphasensynthese.8. Use of the compounds according to claim 1 to 3 and 7, as a linker in the Solid phase synthesis. 9. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 7, für Synthesen der kombinatorischen Chemie.9. Use of the compounds according to claim 1 to 7, for syntheses of combinatorial chemistry.
DE19823747A 1998-05-27 1998-05-27 New pivaloyl-oxirane or diol derivatives, used as photolabile linkers for solid phase synthesis in combinatorial chemistry Ceased DE19823747A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823747A DE19823747A1 (en) 1998-05-27 1998-05-27 New pivaloyl-oxirane or diol derivatives, used as photolabile linkers for solid phase synthesis in combinatorial chemistry

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823747A DE19823747A1 (en) 1998-05-27 1998-05-27 New pivaloyl-oxirane or diol derivatives, used as photolabile linkers for solid phase synthesis in combinatorial chemistry

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE19823747A1 true DE19823747A1 (en) 1999-12-02

Family

ID=7869115

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19823747A Ceased DE19823747A1 (en) 1998-05-27 1998-05-27 New pivaloyl-oxirane or diol derivatives, used as photolabile linkers for solid phase synthesis in combinatorial chemistry

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE19823747A1 (en)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1585834A1 (en) * 2002-12-17 2005-10-19 Affymetrix, Inc. Releasable polymer arrays
EP1591160A2 (en) * 2004-03-02 2005-11-02 Affymetrix, Inc. Releasable polymer arrays
WO2009030372A1 (en) * 2007-09-03 2009-03-12 Merck Patent Gmbh Bi-functional dha derivatives
EP2108646A1 (en) * 2005-10-05 2009-10-14 Merck Patent GmbH Alpha, Alpha'-Dihydroxyketone derivatives and their use as UV filters
US8034912B2 (en) 2004-12-31 2011-10-11 Affymetrix, Inc. Parallel preparation of high fidelity probes in an array format

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3738567A1 (en) * 1987-03-12 1988-09-22 Merck Patent Gmbh COREACTIVE PHOTOINITIATORS
US5767288A (en) * 1996-01-05 1998-06-16 California Institute Of Technology Photolabile linkers and probes

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3738567A1 (en) * 1987-03-12 1988-09-22 Merck Patent Gmbh COREACTIVE PHOTOINITIATORS
US5767288A (en) * 1996-01-05 1998-06-16 California Institute Of Technology Photolabile linkers and probes

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1996:288889 *
1997:218627 *
CAPLUS Abstracts: 1997:738515 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1585834A1 (en) * 2002-12-17 2005-10-19 Affymetrix, Inc. Releasable polymer arrays
EP1585834A4 (en) * 2002-12-17 2006-04-19 Affymetrix Inc Releasable polymer arrays
EP1591160A2 (en) * 2004-03-02 2005-11-02 Affymetrix, Inc. Releasable polymer arrays
EP1591160A3 (en) * 2004-03-02 2006-01-25 Affymetrix, Inc. Releasable polymer arrays
US8034912B2 (en) 2004-12-31 2011-10-11 Affymetrix, Inc. Parallel preparation of high fidelity probes in an array format
EP2108646A1 (en) * 2005-10-05 2009-10-14 Merck Patent GmbH Alpha, Alpha'-Dihydroxyketone derivatives and their use as UV filters
WO2009030372A1 (en) * 2007-09-03 2009-03-12 Merck Patent Gmbh Bi-functional dha derivatives

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107043339B (en) New cross-linking reagent, macromolecular, treatment conjugate and its synthetic method
JP3266600B2 (en) Method for producing a resin for solid phase peptide synthesis
CN110407899A (en) A kind of double-click on chemistry combination synthesis can operate with the method containing sugar derivatives of rear polymeric modification
WO1997010281A1 (en) Selectively functionalizable desdendrimers
DE19823747A1 (en) New pivaloyl-oxirane or diol derivatives, used as photolabile linkers for solid phase synthesis in combinatorial chemistry
JP4934811B2 (en) Photoreactive compound, photoreactive polyamine and method for producing polyamine sheet
DE69921850T2 (en) MACROMONOMERS BASED ON PEG, INTERNAL POLYMERS MADE THEREFOR AND THEIR USES FOR ORGANIC SYNTHESIS AND ENZYME REACTIONS
Miranda et al. SPOCC-194, a new high functional group density PEG-based resin for solid-phase organic synthesis
ES2213825T3 (en) CLOUD SILILO FOR ORGANIC SYNTHESIS IN SOLID PHASE OF MOLECULES CONTAINING ARILO.
CN109824759A (en) A kind of Preparation Method And Their Intermediate of the drug-linker MC-MMAF for antibody drug conjugates
Roice et al. Optimization in peptide synthetic conditions of 1, 4-butanediol dimethacrylate cross-linked polystyrene resin and its efficiency in solid phase peptide synthesis
EP0295540B1 (en) Solid-phase system containing allylic chains, process for its preparation and its use in solid-phase reactions
US6150548A (en) Linkers
KR100750321B1 (en) A compound used as a stationary phase of an affinity chromatography for purifying cucurbituril and a method of purifying cucurbituril using the compound
EP0501250A1 (en) Fucose-marked batracylin derivatives
KR100637683B1 (en) Biodegradable molecular imprinted polymer
CN116041225B (en) AIE fluorescent compound targeted by prostate specific membrane antigen and preparation method thereof
DE60316941T2 (en) polyvinyl
DE60032759T2 (en) FUNCTIONALIZED SOLID CARRIER FOR THE PREPARATION OF ALPHA-OXOALDEHYDE
Renil et al. Tetraethyleneglycol diacrylate (TTEGDA)-crosslinked polystyrene resin as an efficient solid support for gel phase peptide synthesis
Ballard Optimization of Linker System of Potential Melanoma Skin Cancer Probe
Siyad et al. Synthesis and characterization of linear and cyclic endothelin peptides on PEGylated poly (O-benzyl ether) dendrimeric supports
Love Synthesis and Characterization of Time-Resolved Lanthanide (III) Luminescent Probes for Potential Detection of Melanoma Skin Cancer
JP4338478B2 (en) Solid phase carrier and solid phase synthesis of liquid crystal compound using it
CN110903349A (en) Method for solid-phase synthesis of Alloferon-2

Legal Events

Date Code Title Description
OM8 Search report available as to paragraph 43 lit. 1 sentence 1 patent law
8131 Rejection