DE19832428A1 - Imidazolderivate mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament - Google Patents

Imidazolderivate mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

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DE19832428A1
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Heinz-Werner Kleemann
Hans Jochen Lang
Jan-Robert Schwark
Stefan Petry
Andreas Weichert
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Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH
Hoechst Marion Roussel Inc
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Abstract

Imidazolderivate mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament. DOLLAR A Verbindungen der Formel I, DOLLAR F1 in welcher die Symbole die in den Ansprüchen angegebenen Bedeutungen haben, haben hervorragende antiarrhythmische Eigenschaften, sie weisen eine cardioprotektive Komponente auf. Sie können präventiv die pathophysiologischen Vorgänge beim Entstehen ischämisch induzierter Schäden, insbesondere bei der Auslösung ischämisch induzierter Herzarrhythmien, inhibieren oder stark vermindern. Darüber hinaus haben sie eine starke inhibierende Wirkung auf die Proliferationen von Zellen.

Description

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I,
in welcher die Symbole folgende Bedeutung haben:
R(1) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -CaH2a-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(8)R(9);
R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
a Null, 1 oder 2; oder
R(1) -CbH2b-Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, wobei der Heteroarylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(10)R(11);
R(10) und R(11) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
b Null, 1 oder 2; oder
R(1) -CdH2d-Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen;
d Null, 1 oder 2;
R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CF3, -CN, -NO2, CH2OR(17), CO-R(6), O-R(7), O-(Alkylen mit 2, 3, oder 4 C-Atomen)-O-R(17) oder NR(50)R(51);
R(17) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(6) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, OR(30) oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(31)R(32);
R(31) und R(32) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(30) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; R(50) und R(51) unabhängig voneinander -(Alkylen mit 2, 3, oder 4 C-Atomen)-O-R(52);
R(52) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(7) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(12)R(13);
R(12) und R(13) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder
R(7) Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(14)R(15);
R(14) und R(15) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -C9H2g-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(18)R(19);
R(18) und R(19) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
g Null, 1 oder 2; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander -ClH2l-Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, wobei der Heteroarylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(20)R(21);
R(20) und R(21) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
l Null, 1 oder 2; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander SOn-R(22);
n Null, 1 oder 2;
R(22) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -CsC2s Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(34)R(35);
R(34) und R(35) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
s Null, 1 oder 2;
R(4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, F, Cl, Br, I, CF3, -CN, -NO2, SOp R(16), CO-R(23) oder O-R(24),
p Null, 1 oder 2;
R(16) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(26)R(27);
R(26) und R(27) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, oder 4 C-Atomen;
R(23) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder OR(25); R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(24) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(28)R(29);
R(28) und R(29) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4-C-Atomen; sowie deren physiologisch verträgliche Salze;
mit der Maßgabe, daß zumindest einer der Reste R(2) oder R(3) O-(Alkylen mit 2, 3, oder 4 C-Atomen)-O-R(17) oder NR(50)R(51) bedeutet.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in der bedeuten:
R(1) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder -CaH2a-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(8)R(9);
R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
a Null oder 1; oder
R(1) Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy oder NR(10)R(11);
R(10) und R(11) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder
R(1) -CdH2d-Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen;
d Null oder 1;
R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, CF3, -CN, -NO2, CH2OR(17), CO-R(6), O-R(7), O-(Alkylen mit 2 oder 3 C-Atomen)-O-R(17) oder NR(50)R(51);
R(17) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(6) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, OR(30) oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(31)R(32);
R(31) und R(32) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
R(30) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(7) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(12)R(13);
R(12) und R(13) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder
R(7) Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(14)R(15);
R(14) und R(15) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
R(50) und R(51) unabhängig voneinander -(Alkylen mit 2 oder 3 C-Atomen)-O-R(52);
R(52) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -CgH2g-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(18)R(19);
R(18) und R(19) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
g Null oder 1; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(20)R(21);
R(20) und R(21) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander SOn-R22;
n Null, 1 oder 2;
R(22) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -CsH2s-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(34)R(35);
R(34) und R(35) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
s Null oder 1;
R(4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, Br, CF3, -CN, -NO2, SOp-R(16), CO-R(23) oder O-R(24);
p Null, 1 oder 2;
R(16) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, CF3 Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(26)R(27);
R(26) und R(27) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
R(23) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder OR(25);
R(25) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(24) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(28)R(29);
R(28) und R(29) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; sowie deren physiologisch verträgliche Salze;
mit der Maßgabe, daß zumindest einer der Reste R(2) oder (R(3) O-(Alkylen mit 2 oder 3 C-Atomen)-O-R(17) oder NR(50)R(51) bedeutet.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in welcher bedeuten:
R(1) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(8)R(9);
R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder
R(1) Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(10)R(11);
R(10) und R(11) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder
R(1) Cycloalkyl mit 3, 4, 5; 6 oder 7 C-Atomen;
R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, CF3, -CN, -NO2, CO-R(6), O-R(7), O-CH2-CH2-O-R(17) oder NR(50)R(51);
R(6) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, OR(30) oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder
NR(31)R(32);
R(31) und R(32) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
R(30) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
R(7) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(12)R(13);
R(12) und R(13) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder
R(7) Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(14)R(15);
R(14) und R(15) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
R(17) Methyl oder Ethyl;
R(50) und R(51) unabhängig voneinander -CH2-CH2-O-R(52);
R(52) Methyl oder Ethyl; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(18)R(19);
R(18) und R(19) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy oder NR(20)R(21);
R(20) und R(21) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander SOn-R(22);
n Null oder 2;
R(22) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(34)R(35);
R(34) und R(35) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
R(4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, CF3, -CN, -NO2, SOp-R(16), CO-R(23) oder O-R(24);
p Null oder 2;
R(23) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder OR(25);
R(25) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
R(24) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(28)R(29);
R(28) und R(29) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
R(16) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(26)R(27);
R(26) und R(27) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; sowie deren physiologisch verträgliche Salze;
mit der Maßgabe, daß zumindest einer der Reste R(2) oder (R(3) O-CH2-CH2-O-R(17) oder NR(50)R(51) bedeutet.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in welcher bedeuten:
R(1) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy; oder
R(1) Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy; oder
R(1) Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen;
R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, CF3, -CN, CO-R(6), O-R(7); O-CH2-CH2-O-CH3 oder NR(50)R(51);
R(6) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, OR(30) oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy;
R(30) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(7) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy; oder
R(7) Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl oder Methoxy;
R(50) und R(51) -CH2-CH2-O-CH3; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl und Methoxy; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander SOn-R(22);
n Null oder 2;
R(22) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy;
R(4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, F, Cl, CF3, -CN, SO2-R(16), CO-R(23) oder O-R(24); R(16) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy;
R(23) Wasserstoff, Methyl oder OR(25);
R(25) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(24) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy; sowie deren physiologisch verträgliche Salze;
mit der Maßgabe, daß zumindest einer der Reste R(2) oder (R(3) O-CH2-CH2-O-CH3 oder NR(50)R(51) bedeutet.
Bevorzugt sind des weiteren Verbindungen, in denen bedeutet:
R(1) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -CdH2d-Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen mit d gleich Null, 1 oder 2 oder -CaH2a-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(8)R(9);
R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
a Null, 1 oder 2;
R(2) O-(Alkylen mit 2, 3, oder 4 C-Atomen)-O-R(17) oder NR(50)R(51);
R(17) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(50) und R(51) unabhängig voneinander -(Alkylen mit 2, 3, oder 4 C-Atomen)-O-R(52);
R(52) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(3) Wasserstoff, -CN, oder CO-R(6);
R(6) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder OR(30);
R(30) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(4) Cl, F, Br, I oder SOp-R(16),
p Null, 1 oder 2;
R(16) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(26)R(27);
R(26) und R(27) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(5) Wasserstoff; sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen, in denen bedeutet:
R(1) -CaH2a-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(8)R(9);
R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
a Null oder 1;
R(2) O-(Alkylen mit 2, 3, oder 4 C-Atomen)-O-R(17) oder NR(50)R(51);
R(17) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, insbesondere Methyl;
R(50) und R(51) unabhängig voneinander -(Alkylen mit 2, 3, oder 4 C-Atomen)-O-R(52);
R(52) Alkyl mit 1, 2, 3, oder 4 C-Atomen, insbesondere Methyl;
R(3) CO-R(6);
R(6) Wasserstoff;
R(4) SO2R(16) mit R(16) gleich Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen; insbesondere Methyl;
R(5) Wasserstoff; sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
Bevorzugt sind insbesondere Verbindungen der Formel I, in denen R(2) O-CH2-CH2-O-R(17) oder NR(50)R(51) bedeutet mit R(17) gleich Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, insbesondere Methyl und R(50) und R(51) gleich -CH2-CH2-O-R(52) mit R(52) gleich Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, insbesondere Methyl; und R(1), R(3), R(4) und R(5) wie oben definiert sind, sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
Bevorzugt sind des weiteren Verbindungen der Formel I, in denen die Reste R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) wie oben definiert sind und der Biphenylsubstituent wie in Formel Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih oder Ii, bevorzugt wie in Formel Ii verknüpft ist,
sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
Bevorzugt sind des weiteren Verbindungen der Formel I, in denen die Reste R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) wie oben definiert sind und die Reste R(4) und R(5) wie in Formel Ij mit dem Biphenylsubstituent verknüpft sind,
sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
Alkylreste und Alkylenreste können geradkettig oder verzweigt sein. Dies gilt auch für die Alkylenreste der Formeln CaH2a, CbH2b, CdH2d, CgH2g, und ClH2l. Alkylreste und Alkylenreste können auch geradkettig oder verzweigt sein, wenn sie substituiert sind oder in anderen Resten enthalten sind, z. B. in einem Alkoxyrest oder in einem Alkylmercaptorest oder in einem fluorierten Alkylrest.
Unter Cycloalkyl werden auch Alkyl-substituierte Ringe verstanden.
Beipiele für Alkylreste mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen sind: Methyl, Ethyl, n- Propyl, n-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Isopropyl, Isobutyl, Isopentyl, Neopentyl, Isohexyl, 3-Methylpentyl, sec-Butyl, tert-Butyl, tert-Pentyl. Die von diesen Resten abgeleiteten zweiwertigen Reste, z. B. Methylen, 1,1-Ethylen, 1,2-Ethylen, 1,1-Propylen, 1,2-Propylen, 2,2-Propylen, 1,3-Propylen, 1,4-Butylen, 1,5-Pentylen, 2,2-Dimethyl-1,3-propylen, 1,6-Hexylen, usw. sind Beispiele für Alkylenreste.
Cycloalkylreste mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen sind insbesondere Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, die aber auch beispielsweise durch Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen substituiert sein können. Als Beispiel für substituierte Cycloalkylreste seien 4-Methylcyclohexyl und 2,3-Dimethylcyclopentyl genannt.
Unter Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen werden insbesondere Reste verstanden, die sich von Phenyl oder Naphthyl ableiten, in welchen eine oder mehrere CH-Gruppen durch N ersetzt sind und/oder in welchen mindestens zwei benachbarte CH-Gruppen (unter Bildung eines fünfgliedrigen aromatischen Rings) durch S, NH oder O ersetzt sind. Des weiteren können auch ein oder beide Atome der Kondensationsstelle bicyclischer Reste (wie im Indolizinyl) N-Atome sein.
Als Heteroaryl gelten insbesondere Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Clnnolinyl. Als N-haltige Heterocyclen mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen gelten insbesondere die aromatischen Systeme 1-, 2- oder 3- Pyrrolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder 5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder -5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder 5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3-oder 5-yl, 1,3,4-Oxadiazol-2-yl oder -5-yl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4- oder 5-yl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8- Cinnolinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinoxalinyl, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Phthalazinyl.
Besonders bevorzugt sind die N-haltigen Heterocyclen Pyrrolyl, Imidazolyl, Chinolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl und Pyridazinyl.
Thienyl steht sowohl für 2- als auch 3-Thienyl. Furyl steht für 2- und 3-Furyl.
Monosubstituierte Phenylreste können in der 2-, der 3- oder der 4-Position substituiert sein, disubstituierte in der 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Position, trisubstituierte in der 2,3,4-, 2,3,5-, 2, 3,6-2,4,5-, 2,4,6- oder 3,4,5-Position. Entsprechendes gilt sinngemäß analog auch für die N-haltigen Heterocylen oder den Thiophenrest.
Bei Di- oder Trisubstitution eines Restes können die Substituenten gleich oder verschieden sein.
Enthalten die Verbindungen der Formel I eine oder mehrere saure oder basische Gruppen bzw. einen oder mehrere basische Heterocyclen, so sind auch die entsprechenden physiologisch oder toxikologisch verträglichen Salze Gegenstand der Erfindung, insbesondere die pharmazeutisch verwendbaren Salze. So können die Verbindungen der Formel I, die saure Gruppen, z. B. eine oder mehrere COOH- Gruppen, tragen, beispielsweise als Alkalimetallsalze, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumsalze, oder als Erdalkalimetallsalze, z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze, oder als Ammoniumsalze, z. B. als Salze mit Ammoniak oder organischen Aminen oder Aminosäuren, verwendet werden. Verbindungen der Formel I, die eine oder mehrere basische, d. h. protonierbare, Gruppen tragen oder einen oder mehrere basische heterocyclische Ringe enthalten, können auch in Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren verwendet werden, beispielsweise als Hydrochloride, Phosphate, Sulfate, Methansulfonate, Acetate, Lactate, Maleinate, Fumarate, Malate, Gluconate usw. Enthalten die Verbindungen der Formel I gleichzeitig saure und basische Gruppen im Molekül, so gehören neben den geschilderten Salzformen auch innere Salze, sogenannte Betaine, zu der Erfindung. Salze können aus den Verbindungen der Formel I nach üblichen Verfahren erhalten werden, beispielsweise durch Vereinigung mit einer Säure bzw. Base in einem Lösungs- oder Dispergiermittel oder auch durch Anionenaustausch aus anderen Salzen.
Unter physiologisch verträglichen Salzen von Verbindungen der Formel (I) sind beispielsweise auch organische und anorganische Salze zu verstehen, wie sie in Remington's Pharmaceutical Sciences (17. Auflage, Seite 1418 (1985)) beschrieben sind. Aufgrund der physikalischen und chemischen Stabilität und der Löslichkeit sind für saure Gruppen unter anderem Natrium-, Kalium-, Calcium- und Ammoniumsalze bevorzugt; für basische Gruppen sind unter anderem Salze der Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder von Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie z. B. Essigsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure und p-Toluolsulfonsäure bevorzugt.
Die Verbindungen der Formel I können bei entsprechender Substitution in stereoisomeren Formen vorliegen. Enthalten die Verbindungen der Formel I ein oder mehrere Asymmetriezentren, so können diese unabhängig voneinander die S- Konfiguration oder die R-Konfiguration aufweisen. Zur Erfindung gehören alle möglichen Stereoisomeren, z. B. Enantiomere oder Diastereomere, und Mischungen von zwei oder mehr stereoisomeren Formen, z. B. Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in beliebigen Verhältnissen. Enantiomere z. B. sind also in enantiomerenreiner Form, sowohl als links- als auch als rechtsdrehende Antipoden, und auch in Form von Mischungen der beiden Enantiomeren in unterschiedlichen Verhältnissen oder in Form von Racematen Gegenstand der Erfindung. Bei Vorliegen einer cis/trans-Isomerie sind sowohl die cis-Form als auch die trans-Form und Gemische dieser Formen Gegenstand der Erfindung. Die Herstellung von einzelnen Stereoisomeren kann gewünschtenfalls durch Auftrennung eines Gemisches nach üblichen Methoden oder z. B. durch stereoselektive Synthese erfolgen. Bei Vorliegen von beweglichen Wasserstoffatomen umfaßt die vorliegende Erfindung auch alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formel I.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, sowie deren physiologisch verträglicher Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II
worin die Reste wie oben definiert sind und die analog zu J. Med. Chem. 1995, 38, in an sich bekannter Weise hergestellt werden können, mit Bromcyan umsetzt. Die Reaktion erfolgt vorteilhaft in einem dipolar aprotischen Lösungsmittel, das gegen Bromcyan stabil ist, zum Beispiel Acetonitril, DMA, TMU oder NMP mit einer starken Hilfsbase, die wenig nucleophil ist wie zum Beispiel K2CO3 oder Cs2CO3. Als Reaktionstemperatur kommt eine Temperatur von 0°C bis zu dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels in Frage, bevorzugt ist eine Temperatur von 60°C bis 120°C.
Die Einführung der Substituenten R(2) oder R(3) gleich Alkoxyalkoxy gelingt durch nucleophile aromatische Substitution an Verbindungen der Formel II mit R(2) gleich einer nucleofugen Abgangsgruppe, bevorzugt F, Cl oder Br und R(3) gleich Formyl oder an Verbindungen der Formel II mit R(3) gleich einer nucleofugen Abgangsgruppe, bevorzugt F, Cl oder Br und R(2) gleich Formyl. Als Nucleophil wird vorteilhaft ein Alkalisalz des betreffenden Alkohols, bevorzugt ist das Natrium-, Kalium- oder Cäsiumsalz, in dem betreffenden Alkohol als Lösungsmittel eingesetzt. Reaktionstemperatur ist eine Temperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Alkohols, bevorzugt ist eine Temperatur zwischen 40°C und dem Siedepunkt des Alkohols.
Die Einführung der Substituenten R(2) oder R(3) gleich Bis(alkoxyalyl)amino gelingt durch nucleophile aromatische Substitution an Verbindungen der Formel II mit R(2) gleich einer nucleofugen Abgangsgruppe, bevorzugt F, Cl oder Br und R(3) gleich Formyl oder an Verbindungen der Formel II mit R(3) gleich einer nucleofugen Abgangsgruppe, bevorzugt F, Cl oder Br und R(2) gleich Formyl. Als Nucleophil wird entweder das betreffende Bis(alkoxyalyl)amin selbst oder ein Alkalisalz des betreffenden Amins, bevorzugt ist das Lithium- Natrium-, Kalium- oder Cäsiumsalz, in einem dipolar aprotischen Lösungsmittel eingesetzt. Als Lösungsmittel kommen daher infrage THF, DMF, Tetramethylharnstoff, N-Methylpyrrolidon und Hexamethylphosphorsäuretriamid. Reaktionstemperatur ist eine Temperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, bevorzugt ist eine Temperatur zwischen 40°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels.
Die Einführung des Substituenten R(4) erfolgt vorteilhaft auf der Stufe des Toluolderivats III,
wobei Hal eine mit der Suzuki-Reaktion vereinbare Abgangsgruppe, bevorzugt Brom oder Iod bedeutet. Die Einführung eines SO2-Alkyl-Restes über Chlorsulfonierung ist beispielhaft in J. Med. Chem. 1997, 40, 2017 oder J. Org. Chem. (1991), 56(16), 4974-6 beschrieben.
Alle Reaktionen zur Synthese der Verbindungen der Formel I sind dem Fachmann an sich wohlbekannt und können unter Standardbedingungen nach oder analog zu Literaturvorschriften durchgeführt werden, wie sie zum Beispiel in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Thieme-Verlag, Stuttgart, oder Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York, beschrieben sind. Je nach den Gegebenheiten des Einzelfalls kann es bei der Synthese der Verbindungen der Formel I zur Vermeidung von Nebenreaktionen auch vorteilhaft oder notwendig sein, bestimmte funktionelle Gruppen vorübergehend durch die Einführung von Schutzgruppen zu blockieren und später dann wieder freizusetzen oder funktionelle Gruppen zunächst in Form von Vorstufen einzusetzen, aus denen in einem späteren Schritt dann die gewünschte funktionelle Gruppe erzeugt wird. Solche Synthesestrategien und die für den Einzelfall geeigneten Schutzgruppen oder Vorstufen sind dem Fachmann bekannt. Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können gegebenenfalls nach üblichen Reinigungsmethoden, zum Beispiel durch Umkristallisation oder Chromatographie, gereinigt werden. Die Ausgangsverbindungen für die Herstellung der Verbindungen der Formel I sind käuflich erhältlich oder können nach oder analog zu Literaturvorschriften hergestellt werden.
Des weiteren betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von durch ischämische Zustände hervorgerufenen Krankheiten;
sowie die Verwendung einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe des Herzinfarkts;
sowie die Verwendung einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe der Angina Pectoris;
sowie die Verwendung einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des Herzens;
sowie die Verwendung einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des peripheren und zentralen Nervensystems und des Schlaganfalls;
sowie die Verwendung einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen peripherer Organe und Gliedmaßen;
sowie die Verwendung einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schockzuständen;
sowie die Verwendung einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zum Einsatz bei chirurgischen Operationen und Organtransplantationen;
sowie die Verwendung einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Konservierung und Lagerung von Transplantaten für chirurgische Maßnahmen;
sowie die Verwendung einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt; und somit ihre Verwendung zur Herstellung eines Antiatherosklerotikums, eines Mittels gegen diabetische Spätkomplikationen, Krebserkrankungen, fibrotische Erkrankungen wie Lungenfibrose, Leberfibrose oder Nierenfibrose, Prostatahyperplasie;
sowie die Verwendung einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von gestörtem Atemantrieb;
sowie eine pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I eignen sich als Inhibitoren des Natrium-abhängigen Bicarbonat/Chlorid-Austauschers (NCBE) bzw. des Natrium/Bicarbonat-Symporters.
Den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I ähnliche Verbindungen sind aus den US-Patentschriften 5,482,957 und 5,604,251 bekannt. Sie weisen jedoch nicht die nach der Erfindung stets vorhandene Sulfonylcyanamid-Seitenkette auf. Imidazolderivate als Angiotensin II-antagonisten werden auch in WO 9523792, WO 9523791, US 5391732, EP-A 648763 beschrieben. Die bekannten Verbindungen sind Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten des Subtyps AT1, welche Wirkung bei den erfindungsgemäßen Verbindungen I nicht oder nur im geringen Ausmaß vorhanden ist.
In der älteren, nicht veröffentlichten europäischen Patentanmeldung (Anmeldenummer 98100595.2) werden Imidazolderivate mit einer Biphenylsulfonylcyanamid-Seitenkette als NCBE-Inhibitoren vorgeschlagen.
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen neuen Imidazolderivate mit Biphenylsulfonylcyanamid-Seitenkette weisen einen speziellen Substituenten R(2) und/oder R(3) am Imidazolring auf und zeichnen sich durch eine hohe Wirksamkeit in der Inhibition des zellulärenen Na+-abhängigen Bicarbonat/Chlorid-Austauschs sowie einer verbesserten Bioverfügbarkeit aus.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zeigen sehr gute antiarrhythmische Eigenschaften, wie sie beispielsweise für die Behandlung von Krankheiten wichtig sind, welche bei Sauerstoffmangelerscheinungen auftreten. Die Verbindungen der Formel (I) sind infolge ihrer pharmakologischen Eigenschaften als antiarrhythmische Arzneimittel mit cardioprotektiver Komponente zur Infarktprophylaxe und der Infarktbehandlung sowie zur Behandlung der Angina Pectoris hervorragend geeignet, wobei sie auch präventiv die pathophysiologischen Vorgänge beim Entstehen ischämisch induzierter Schäden, insbesondere bei der Auslösung ischämisch induzierter Herzarrhythmien, inhibieren oder stark vermindern.
Wegen ihrer schützenden Wirkungen gegen pathologische hypoxische und ischämische Situationen können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) infolge Inhibition des zellulären Na+-abhängigen Cl-/HCO3 -- Austauschmechanismus (NCBE) bzw. des Natrium/Bicarbonat-Symporters als Arzneimittel zur Behandlung aller akuten oder chronischen durch Ischämie ausgelösten Schäden oder dadurch primär oder sekundär induzierten Krankheiten verwendet werden. Sie schützen akut oder chronisch sauerstoffmangel-versorgte Organe durch Verringerung oder Verhinderung ischämisch induzierter Schäden und eignen sich somit als Arzneimittel beispielsweise bei Thrombosen, Gefäßspasmen, Atherosklerose oder bei operativen Eingriffen (z. B. bei Organ- Transplantationen von Niere und Leber, wobei die Verbindungen sowohl für den Schutz der Organe im Spender vor und während der Entnahme, zum Schutz entnommener Organe beispielsweise bei Behandlung mit oder deren Lagerung in physiologischen Badflüssigkeiten, wie auch bei der Überführung in den Empfängerorganismus verwendet werden können) oder chronischem oder akutem Nierenversagen.
Die Verbindungen der Formel (I) sind ebenfalls wertvolle, protektiv wirkende Arzneimittel bei der Durchführung angioplastischer operativer Eingriffe beispielsweise am Herzen wie auch an peripheren Gefäßen. Entsprechend ihrer protektiven Wirkung gegen ischämisch induzierte Schäden sind die Verbindungen auch als Arzneimittel zur Behandlung von Ischämien des Nervensystems, insbesondere des ZNS, geeignet, wobei sie z. B. zur Behandlung des Schlaganfalls oder des Hirnödems geeignet sind. Darüberhinaus eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ebenfalls zur Behandlung von Formen des Schocks, wie beispielsweise des allergischen, cardiogenen, hypovolämischen und des bakteriellen Schocks.
Darüberhinaus zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) durch starke inhibierende Wirkung auf die Proliferationen von Zellen, beispielsweise der Fibroblasten-Zellproliferation und der Proliferation der glatten Gefäßmuskelzellen und der Mesangiumzellen aus. Deshalb kommen die Verbindungen der Formel (I) als wertvolle Therapeutika für Krankheiten infrage, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt, und können deshalb als Antiatherosklerotika, Mittel gegen diabetische Spätkomplikationen, Krebserkrankungen, fibrotische Erkrankungen wie Lungenfibrose, Leberfibrose oder Nierenfibrose, Organhypertrophien und -hyperplasien, insbesondere bei Prostatahyperplasie bzw. Prostatahypertrophie verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie ihre physiologisch verträglichen Salze eignen sich zur Verwendung in der Theraphie und/oder Prophylaxe des Herzinfarkts, der Angina Pectoris, von durch ischämische Zustände hervorgerufenen Krankheiten, von gestörtem Atemantrieb, von ischämischen Zuständen des Herzens, von ischämischen Zuständen des peripheren und zentralen Nervensystems und des Schlaganfalls, von ischämischen Zuständen peripherer Organe und Gliedmaßen, von Krankheiten, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt oder in der Behandlung von Schockzuständen, oder zum Einsatz bei chirurgischen Operationen und Organtransplantationen oder zur Konservierung und Lagerung von Transplantaten für chirurgische Maßnahmen.
Es wurde gefunden, daß Inhibitoren des Na+-abhängigen Cl-/HCO3 --Austauschers (NCBE-Inhibitoren) bzw. des Natrium/Bicarbonat-Symporters die Atmung durch eine Zunahme der Chemosensibiliät der Atmungs-Chemorezeptoren stimulieren können. Diese Chemorezeptoren sind in beträchtlichem Umfang für die Aufrechterhaltung einer geordneten Atemtätigkeit verantwortlich. Sie werden durch Hypoxie, pH-Abfall und Anstieg von CO2 (Hyperkapnie) im Körper aktiviert und führen zu einer Anpassung des Atemminutenvolumens. Im Schlaf ist die Atmung besonders störanfällig und in hohem Maße abhängig von der Aktivität der Chemorezeptoren. Eine Verbesserung des Atemantriebes durch Stimulation der Chemorezeptoren mit Substanzen, die den Na+-abhängigen Cl-/HCO3 --Austausch hemmen, führt zu einer Verbesserung der Atmung bei folgenden klinischen Zuständen und Krankheiten: Gestörter zentraler Atemantrieb (z. B. zentrale Schlafapnoen, plötzlicher Kindstod, postoperative Hypoxie), muskulär-bedingte Atemstörungen, Atemstörungen nach Langzeitbeatmung, Atemstörungen bei Adapation im Hochgebirge, obstruktive und gemischte Form der Schlafapnoen, akute und chronische Lungenkrankheiten mit Hypoxie und Hyperkapnie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze können am Tier, bevorzugt am Säugetier, und insbesondere am Menschen als Arzneimittel für sich allein, in Mischungen untereinander oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze zur Anwendung als Arzneimittel, ihre Verwendung in der Therapie und Prophylaxe der genannten Krankheitsbilder und ihre Herstellung von Medikamenten dafür. Weiterhin sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung pharmazeutische Zubereitungen, die als aktiven Bestandteil eine wirksame Dosis mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon neben üblichen pharmazeutisch einwandfreien Träger- und Hilfsstoffen enthalten. Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten normalerweise 0,1 bis 99 Gewichtsprozent, bevorzugt 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze. Die Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Dazu werden die Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zusammen mit einem oder mehreren festen oder flüssigen galenischen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen und, wenn gewünscht, in Kombination mit anderen Arzneimittelwirkstoffen in eine geeignete Darreichungsform bzw. Dosierungsform gebracht, die dann als Arzneimittel in der Humanmedizin oder Veterinärmedizin verwendet werden kann.
Arzneimittel, die eine Verbindung der Formel (I) und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze enthalten, können dabei oral, parenteral, intravenös, rektal oder durch Inhalation appliziert werden, wobei die bevorzugte Applikation von dem jeweiligen Erscheinungsbild der Erkrankung abhängig ist. Die Verbindungen der Formel I können dabei allein oder zusammen mit galenischen Hilfsstoffen zur Anwendung kommen, und zwar sowohl in der Veterinär- als auch in der Humanmedizin.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung geeignet sind, ist dem Fachmann auf Grund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositorien-Grundlagen, Tablettenhilfsstoffen, und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler oder Farbstoffe verwendet werden.
Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür geeigneten Zusatzstoffen, wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmittel vermischt und durch die üblichen Methoden in die geeigneten Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z. B. Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glucose oder Stärke, insbesondere Maisstärke, verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- als auch als Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder als Lösemittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl oder Lebertran.
Zur subkutanen oder intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen, gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propanol, Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.
Als pharmazeutische Formulierungen für die Verabreichung in Form von Aerosolen oder Sprays sind geeignet z. B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen des Wirkstoffes der Formel I in einem pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittels, wie insbesondere Ethanol oder Wasser, oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel.
Die Formulierung kann nach Bedarf auch noch andere pharmazeutische Hilfsstoffe wie Tenside, Emulgatoren und Stabilisatoren sowie ein Treibgas enthalten. Eine solche Zubereitung enthält den Wirkstoff üblicherweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 10, insbesondere von etwa 0,3 bis 3 Gew.-%.
Die Dosierung des zu verabreichenden Wirkstoffs einer Verbindung der Formel (I) und die Häufigkeit der Verabreichung hängen von der Wirkstärke und Wirkdauer der verwendeten Verbindungen ab; außerdem auch von Art und Stärke der zu behandelnden Krankheit sowie von Geschlecht, Alter, Gewicht und individueller Ansprechbarkeit des zu behandelnden Säugers.
Im Durchschnitt beträgt die tägliche Dosis einer Verbindung der Formel I bei einem etwa 75 kg schweren Patienten mindestens 0,001 mg/kg, vorzugsweise 0,01 mg/kg, bis höchstens 10 mg/kg, vorzugsweise 1 mg/kg Körpergewicht. Bei akuten Ausbrüchen der Krankheit, etwa unmittelbar nach Erleiden eines Herzinfarkts, können auch noch höhere und vor allem häufigere Dosierungen notwendig sein, z. B. bis zu 4 Einzeldosen pro Tag. Insbesondere bei i. v. Anwendung, etwa bei einem Infarktpatienten auf der Intensivstation können bis zu 200 mg pro Tag notwendig werden.
Die Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze können zur Erzielung einer vorteilhaften therapeutischen Wirkung auch zusammen mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen zur Behandlung oder Prophylaxe der obengenannten Krankheitsbilder, insbesonders zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen eingesetzt werden. Bevorzugt ist die Kombination mit Inhibitoren des Natrium/Wasserstoff-Austauschers (NHE) und/oder mit aktiven Substanzen aus anderen Herz-Kreislauf-Wirkstoffklassen.
Die Erfindung betrifft des weiteren die Kombination von a) NCBE-Inhibitoren der Formel I und/oder deren physiologisch verträglichen Salze mit NHE-Inhibitoren und/oder deren physiologisch verträglichen Salze; b) NCBE-Inhibitoren der Formel I und/oder deren physiologisch verträglichen Salze mit aktiven Substanzen aus anderen Herz-Kreislauf-Wirkstoffklassen und/oder deren physiologisch verträglichen Salze sowie c) von NCBE-Inhibitoren der Formel I und/oder deren physiologisch verträglichen Salze mit NHE-Inhibitoren und/oder deren physiologisch verträglichen Salze und mit aktiven Substanzen aus anderen Herz-Kreislauf- Wirkstoffklassen und/oder deren physiologisch verträglichen Salze.
Bei den bekannten und als NHE-Inhibitoren identifizierten Wirkstoffen handelt es sich um Guanidin-Derivate, vorzugsweise um Acylguanidine, unter anderem wie sie in Edward J. Cragoe, Jr., DIURETICS, Chemistry, Pharmacology and Medicine, J. WILEY & Sons (1983), 303-341 beschrieben sind oder um die in DE 197 37 224.4 aufgeführten NHE-Inhibitoren.
Geeignete NHE-Inhibitoren sind beispielsweise auch Benzoylguanidine, wie sie in US 5292755, US 5373024, US 5364868, US 5591754, US 5516805, US 5559153, US 5571842, US 5641792, US 5631293, EP-A 577024, EP-A 602522, EP-A 602523, EP-A 603650, EP-A 604852, EP-A 612723, EP-A 627413, EP-A 628543, EP-A 640593, EP-A 640588, EP-A702001, EP-A 713864, EP-A 723956, EP-A 754680, EP-A 765868, EP-A 774459, EP-A 794171, EP-A 814077, DE 197 13 427.0 beschrieben sind; ortho-substituierte Benzoylguanidine, wie sie in EP-A 556673, EP-A 791577, EP-A 794172 beschrieben sind; ortho-amino-substituierte Benzoyl­ guanidine, wie sie in EP-A 690048 beschrieben sind; Isochinoline, wie sie in EP-A 590455 beschrieben sind; Benzokondensierte 5-Ring-Heterocyclen, wie sie in EP-A 639573 beschrieben sind; Diacylsubstituierte Guanidine, wie sie in EP-A 640587 beschrieben sind; Acylguanidine, wie sie in US 5547953 beschrieben sind; Perfluoralkylgruppen tragende Phenylsubstituierte Alkyl- bzw. Alkenylcarbonsäure- Guanidine, wie sie in US 5567734, EP-A 688766 beschrieben sind; Heteroaroyl­ guanidine, wie sie in EP-A 676395 beschrieben sind; Bizyklische Heteroaroyl­ guanidine, wie sie in EP-A 682017 beschrieben sind; Indenoylguanidine, wie sie in EP-A 738712 beschrieben sind; Benzyloxycarbonyl-guanidine, wie sie in EP-A 748795 beschrieben sind; Fluorphenylgruppen tragende Phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-Guanidine, wie sie in EP-A 744397 beschrieben sind; substituierte Zimtsäureguanidine, wie sie in EP-A 755919 beschrieben sind; Sulfonimidamide, wie sie in EP-A 771788 beschrieben sind; Benzoldicarbonsäure­ diguanidine, wie sie in EP-A 774458, EP-A 774457 beschrieben sind; Diarylcarbonsäure-diguanidine, wie sie in EP-A 787717 beschrieben sind; substituierte Thiophenylalkenylcarbonsäureguanidine, wie sie in EP-A 790245 beschrieben sind; Bis-ortho-substituierte Benzoylguanidine, wie sie in EP-A 810207 beschrieben sind; Substituierte 1- oder 2-Naphthylguanidine, wie sie in EP-A 810205 und EP-A 810206 beschrieben sind; Indanylidin-acetylguanidine, wie sie in EP-A 837055 beschrieben sind; Phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, wie sie in EP-A 825178 beschrieben sind; Aminopiperidyl-Benzoylguanidine, wie sie in EP-A 667341 beschrieben sind; Heterocycloxy-Benzylguanidine, wie sie in EP-A 694537 beschrieben sind; ortho­ substituierte Benzoylguanidine, wie sie in EP-A 704431 beschrieben sind; ortho­ substituierte Alkyl-Benzylguanidine, wie sie in EP-A 699660 beschrieben sind; ortho-substituierte Heterocyclyl-Benzoylguanidine, wie sie in EP-A 699666 beschrieben sind; ortho-substituierte 5-Methylsulfonylbenzoylguanidine, wie sie EP-A 708088 beschrieben sind; ortho-substituierte 5-Alkylsulfonyl-benzoylguanidine mit 4-amino Substituenten, wie sie in EP-A 723963 beschrieben sind; ortho­ substituierte 5-Alkylsulfonyl-Benzoylguanidine mit 4-Mercapto Substituenten, wie sie in EP-A 743301 beschrieben sind; 4-Sulfonyl- oder 4-Sulphinyl-Benzylguanidine, wie sie in EP-A 758644 beschrieben sind; Alkenylbenzoylguanidine, wie sie in EP-A 760365 beschrieben sind; Benzoylguanidine mit annelierten, cyclischen Sulfonen, wie sie in DE 195 48 708 beschrieben sind; Benzoyl-, polycyclische Aroyl- und Heteroaroylguanidine, wie sie in WO 9426709 beschrieben sind; 3-AryI/Heteroaryl- Benzoylguanidine, wie sie in WO 9604241 beschrieben sind; 3-Phenyl- Benzoylguanidine mit einem basischen Amid in der 5-Position, wie sie in WO 9725310 beschrieben sind; 3-Dihalothienyl- oder 3-Dihalophenyl-Benzoylguanidine mit einem basichen Substituenten in der 5-Position, wie sie in WO 9727183 beschrieben sind; 3-Methylsulfonylbenzoylguanidinen mit bestimmten Aminosubstituenten in der 4-Position, wie sie in WO 9512584 beschrieben sind; Amilorid-Derivate, wie sie in WO 9512592 beschrieben sind; 3-Methylsulfonyl­ benzoylguanidine mit bestimmten Aminosubstituenten in der 4-Position, wie sie in WO 9726253 beschrieben sind; Indoloylguanidine, wie sie in EP-A 622356 und EP-A 708091 beschrieben sind; Indoloylguanidine mit einem annelierten zusätzlichen Ringsystem, wie sie in EP 787728 beschrieben sind; Methylguanidin-Derivate, wie sie in WO 9504052 beschrieben sind; 1,4-Benzoxazinoylguanidine, wie sie in EP-A 719766 beschrieben sind; 5-Brom-2-Naphthoylguanidine, wie sie in JP 8225513 beschrieben sind; Quinolin-4-Carbonylguanidine mit einem Phenylrest in 2-Position, wie sie in EP-A 726254 beschrieben sind; Cinnamoylguanidine, wie sie in JP 09059245 beschrieben sind; Propenoylguanidine mit einem Naphthalin- Substituenten, wie sie in JP 9067332 beschrieben sind; Propenoylguanidine mit Indolsubstituenten, wie sie in JP 9067340 beschrieben sind; oder Heteroaryl­ substituierte Acroylguanidine, wie sie in WO 9711055 beschrieben sind, sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
Bevorzugte NHE-Inhibitoren sind die in den genannten Publikationen als bevorzugt hervorgehobenen Verbindungen. Ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen Cariporid (HOE 642), HOE 694, EMD 96785, FR 168888, FR 183998, SM-20550, KBR-9032, sowie deren physiologisch verträglichen Salze. Am meisten bevorzugt ist Cariporid oder ein anderes physiologisch verträgliches Salz des N-(4-Isopropyl- 3-methansulfonyl-benzoyl)-guanidin.
Beispiele für herzkreislaufaktive Wirkstoffklassen, die sich therapeutisch vorteilhaft mit NCBE-Inhibitoren kombinieren lassen oder zusätzlich mit Kombinationen von NCBE-Inhibitoren und NHE-Inhibitoren kombiniert werden können, sind Beta- Rezeptoren-Blocker, Calcium-Antagonisten, Angiotensin-Conversions-Enzym- Hemmer, Angiotensin-Rezeptorblocker, Schleifendiuretika, Thiaziddiuretika, kaliumsparende Diuretika, Aldosteronantagonisten, wie sie beispielsweise in der Blutdrucksenkung eingesetzt werden, sowie Herzglykoside oder andere kontraktionskraftverstärkende Mittel in der Behandlung der Herzinsuffizienz und des Congestive Heart Failures, sowie Antiarrhythmika der Klassen I-IV, Nitrate, KATP- Öffner, KATP-Blocker, Hemmer des Veratridin-aktivierbaren Natriumkanals usw. So sind zum Beispiel geeignet: die Betablocker Propanolol, Atenolol, Metoprolol; die Calciumantagonisten Diltiazem-Hydrochlorid, Verapamil-Hydrochlorid, Nifedipin; die ACE-Hemmer Captopril, Enalapril, Ramipril; Trandolapril, Quinapril, Spirapril, bevorzugt Ramipril oder Trandolapril; die Angiotensin II-Rezeptorantagonisten Losartan, Valsartan, Telmisartan, Eprosartan, Tasosartan, Candesartan, Irbesartan; die Schleifendiruetika Furosemid, Piretanid, Torasemid; die Thiazid-Diuretika Hydrochlorothiazid, Metolazon, Indapamid; die kaliumsparenden Diuretika Amilorid, Triamteren, Spironolacton; die Herzglykoside Digoxin, Digitoxin, Strophanthin; die Antiarrhythmika Amiodaron, Sotalol, Bretylium, Flecainid; das Nitrat Glyceroltrinitrat; die K+(ATP)-Öffner Cromakalim, Lemakalim, Nocorandil, Pinacidil, Minoxidil; die Hemmer des veratridin-aktivierbaren Na+-Kanals.
Ein Beispiel eines solchen besonders vorteilhaften Kombinationspartners mit NCBE- Inhibitoren sind Blocker des nicht-inaktivierenden-Natriumkanals (Veratridin­ aktivierbarer Natriumkanal). Die Kombinationen eines NCBE-Inhibitors mit einem Blocker des nicht-inaktivierenden-Natriumkanals (Veratridinaktivierbarer Natriumkanal) eignen sich zur Infarkt- und Re-infarktprophylaxe und der Infarktbehandlung sowie zur Behandlung der Angina Pectoris und der Inhibierung ischämisch induzierter Herzarrhythmien, der Tachykardie und der Entstehung und Aufrechterhaltung des Kammerflimmerns, wobei die Kombinationen eines NCBE- Inhibitors mit einem Blocker des nicht-inaktivierenden-Natriumkanals auch präventiv die pathophysiologischen Vorgänge beim Entstehen ischämisch induzierter Schäden inhibieren oder stark vermindern. Wegen ihrer verstärkten schützenden Wirkungen gegen pathologische hypoxische und ischämische Situationen können die erfindungsgemäßen Kombinationen eines NCBE-Inhibitors mit einem Blocker des nicht-inaktivierenden-Natriumkanals infolge verstärkter Inhibierung des Na+ Einstroms in die Zelle als Arzneimittel zur Behandlung aller akuten oder chronischen, durch Ischämie ausgelösten Schäden oder dadurch primär oder sekundäre induzierter Krankheiten verwendet werden. Dies betrifft ihre Verwendung als Arzneimittel für operative Eingriffe, z. B. bei Organtransplantationen, wobei die Kombinationen eines NCBE-Inhibitors mit einem Blocker des nicht-inaktivierenden- Natriumkanals sowohl für den Schutz der Organe im Spender vor und während der Entnahme, zum Schutz entnommener Organe beispielweise auch bei deren Lagerung in physiologischen Badflüssigkeiten, wie auch bei der Überführung in den Empfängerorganismus verwendet werden können. Die Kombinationen eines NCBE- Inhibitors mit einem Blocker des nicht-inaktivierenden-Natriumkanals sind ebenfalls wertvolle, protektiv wirkende Arzneimittel bei der Durchführung angioplastischer operativer Eingriffe beispielweise am Herzen wie auch an peripheren Gefäßen. Entsprechend ihrer protektiven Wirkung gegen ischämisch induzierte Schäden sind die Kombinationen eines NCBE-Inhibitors mit einem Blocker des nicht- inaktivierenden-Natriumkanals auch als Arzneimittel zur Behandlung von Ischämien des Nervensystems, insbesondere des Zentralnervensystems geeignet, wobei sie zur Behandlung des Schlaganfalls oder des Hirnödems geeignet sind. Darüber hinaus eignen sich die erfindungsgemäßen Kombinationen eines NCBE-Inhibitors mit einem Blocker des nicht-inaktivierenden-Natriumkanals ebenfalls zur Behandlung von Formen des Schocks, wie beispielsweise des allergischen, cardiogenen, hypovolämischen und des bakteriellen Schocks.
Neben der Anwendung als fixe Kombination betrifft die Erfindung auch die gleichzeitige, getrennte oder zeitlich abgestufte Anwendung von NCBE-Inhibitoren der Formel I und/oder deren physiologisch verträgliches Salze mit NHE-Inhibitoren und/oder einer zusätzlichen aktiven Substanz aus einer anderen Herz-Kreislauf- Wirkstoffklasse zur Behandlung der obengenannten Krankheiten.
Die Erfindung betrifft des weiteren eine pharmazeutische Zubereitung, enthaltend a) einen NCBE-Inhibitor der Formel I und/oder deren physiologisch verträgliches Salz und einen NHE-Inhibitor und/oder deren physiologisch verträglichen Salze; oder b) einen NCBE-Inhibitor der Formel I und/oder deren physiologisch verträgliches Salz und zusätzlich eine aktive Substanz aus einer anderen Herz- Kreislauf-Wirkstoffklasse und/oder deren physiologisch verträglichen Salze; oder c) einen NCBE-Inhibitor der Formel I und/oder deren physiologisch verträgliches Salz, einen NHE-Inhibitor und zusätzlich eine aktive Substanz aus einer anderen Herz- Kreislauf-Wirkstoffklasse, und/oder deren physiologisch verträglichen Salze.
Durch die kombinierte Anwendung kann der Effekt des einen Kombinationspartners durch den jeweiligen anderen Partner potenziert werden, d. h., die Wirkung und/oder Wirkdauer einer erfindungsgemäßen Kombination oder Zubereitung ist stärker bzw. anhaltender als die Wirkung und/oder Wirkdauer der jeweiligen Einzelkomponenten (synergistischer Effekt). Dies führt bei einer kombinierten Anwendung zu einer Verringerung der Dosis der jeweiligen Kombinationspartner, verglichen mit der Einzelanwendung. Die erfindungsgemäßen Kombinationen und Zubereitungen besitzen demnach den Vorteil, daß die zu applizierenden Wirkstoffmengen signifikant reduziert und unerwünschte Nebenwirkungen eliminiert bzw. stark reduziert werden können.
Die Erfindung betrifft ferner eine Handelspackung, enthaltend als pharmazeutischen Wirkstoff a) einen NCBE-Inhibitor der Formel I und einen NHE-Inhibitor und/oder deren physiologisch verträglichen Salze; oder b) einen NCBE-Inhibitor der Formel I und zusätzlich eine aktive Substanz aus einer anderen Herz-Kreislauf- Wirkstoffklasse und/oder deren physiologisch verträglichen Salze; oder c) einen NCBE-Inhibitor der Formel I, einen NHE-Inhibitor und zusätzlich eine aktive Substanz aus einer anderen Herz-Kreislauf-Wirkstoffklasse und/oder deren physiologisch verträglichen Salze jeweils zusammen mit Instruktionen für die Verwendung dieser Wirkstoffe in Kombination zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung in der Behandlung oder Prophylaxe der obengenannten Krankheitsbilder, insbesondere zur Behandlung von Herz-Kreislauf- Erkrankungen.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen können beispielsweise hergestellt werden, indem man entweder die Einzelkomponenten als Pulver intensiv mischt, oder indem man die Einzelkomponenten in den geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise einem niederen Alkohol auflöst und das Lösungsmittel anschließend entfernt.
Das Gewichstverhältnis vom NBCE-Inhibitor zum NHE-Inhibitor oder der herz­ kreislaufaktiven Substanz in den erfindungsgemäßen Kombinationen und Zubereitungen beträgt zweckmässigerweise 1 : 0,01 bis 1 : 100, vorzugsweise 1 : 0,1 bis 1 : 10.
Die erfindungsgemäßen Kombination und Zubereitungen enthalten insgesamt vorzugsweise 0,5-99,5 Gew.-%, insbesondere 4-99 Gew.-% dieser Wirkstoffe.
Bei der erfindungsgemäßen Anwendung bei Säugern, vorzugsweise beim Menschen bewegen sich beispielsweise die Dosen der verschieden Wirkstoffkomponenten im Berreich von 0,001 bis 100 mg/kg/Tag.
Liste der Abkürzungen
BCECF 2',7'-Bis(2-carboxyethyl)-5,6-carboxyfluorescein
CH2
Cl2
Dichlormethan
DCI Desorption-Chemical Ionisation
DMF N,N-Dimethylformamid
EE Ethylacetat (EtOAc)
EI electron impact
ES Elektrospray-Ionisation
HEP n-Heptan
MeOH Methanol
mp Schmelzpunkt
NCBE Natriumabhängiger Chlorid/Bicarbonat-Austauscher
NHE Natrium/Wasserstoff-Austauscher
RT Raumtemperatur
ZNS Zentralnervensystem
Allgemeine Vorschrift zur Herstellung von Sulfonylcyanamiden aus Sulfonamiden
Das Sulfonamid-Ausgangsmaterial wird in 10 ml/mmol wasserfreiem Acetonitril gelöst, 3 Mol-Äquivalente K2CO3 sowie ein Mol-Äquivalent einer 5 N Lösung von BrCN in Acetonitril zugetropft und bis zum vollständigen Umsatz unter Rückfluß erhitzt (typische Reaktionszeit 10 Minuten bis 6 Stunden). Das Reaktionsgemisch wird anschließend ohne weitere Aufarbeitung an Kieselgel chromatographiert.
Beispiele
Beispiel 1
4'-[5-Formyl-4-(2-methoxy-ethoxy)-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl]-3'- methansulfonyl-biphenyl-2-sulfonylcyanamid
a) 2-Brom-5-methyl-benzolsulfonyl chlorid
40 g 4-Bromtoluol werden unter Rühren langsam bei -10°C in 250 ml Chlorsulfonsäure eingetragen. 30 Minuten wird bei dieser Temperatur nachgerührt, man läßt auf 0°C erwärmen und gießt auf überschüssiges Eis. Das Produkt wird abgesaugt und mit wenig Wasser gewaschen. Über P4O10 wird im Vakuum getrocknet und man erhält 63 g eines farblosen Feststoffs, der direkt weiter umgesetzt wird.
b) 2-Brom-5-methyl-benzolsulfinsäure
37.6 g Natriumsulfit werden in 500 ml Wasser gelöst und auf 70°C erwärmt. Bei dieser Temperatur werden portionsweise 62 g 2-Brom-5-methyl-benzolsulfonyl chlorid zugegeben. Hierbei wird gleichzeitig eine 10 N wäßrige NaOH-Lösung zugetropft, sodaß der pH-Wert der Lösung zwischen pH = 9 und pH = 10 gehalten wird. 1.5 Stunden wird bei 70°C nachgerührt, die Lösung abfiltriert und anschließend im Eisbad mit einer gesättigten wäßrigen HCl-Lösung auf pH = 0 gestellt. 30 Minuten wird nachgerührt, anschließend das Produkt abfiltriert, mit wenig Wasser nachgewaschen und getrocknet. Man erhält 49.6 g weißer Kristalle, mp 120-122°C. MS (ES): 236 (M+H)+
c) Natrium-2-brom-5-methyl-benzolsulfinat
49.6 g 2-Brom-5-methyl-benzolsulfinsäure werden in 400 ml Methanol gelöst und mit einer äquimolaren Menge NaOH in 50 ml Wasser versetzt. 3 Stunden wird bei RT nachgerührt, die Lösung abfiltriert und anschließend die Solventien im Vakuum entfernt. Zuletzt werden Wasserreste azeotrop mit 50 ml Toluol entfernt. Der feste Rückstand wird über P4O10 wird im Vakuum getrocknet und man erhält 54.0 g Produkt, mp 288-290°C (unter Zersetzung).
d) 1-Brom-2-methansulfonyl-4-methyl-benzol
54.0 g Natrium-2-brom-5-methyl-benzolsulfinat werden in 300 ml wasserfreiem DMF suspendiert und mit 45.7 ml Methyliodid versetzt. Dabei steigt die Temperatur der Lösung auf 50°C an. 3 Stunden wird bei 50°C nachgerührt und das DMF im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 500 ml Wasser verrührt, 1 Stunde bei 0°C nachgerührt und abfiltriert. Das Produkt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus 400 ml HEP/250 ml EE mit Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält 27.0 g farbloser Kristalle, mp 110-114°C.
Rf(EE/HEP 1 : 4) = 0.09 MS (DCI): 250 (M+H)+
e) 1-Brom-4-brommethyl-2-methansulfonyl-benzol
9.9 g 1-Brom-2-methansulfonyl-4-methyl-benzol werden in 100 ml Chlorbenzol aufgenommen, 77 mg Benzoylperoxid sowie 7.1 g N-Bromsuccinimid zugegeben und 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Solvens im Vakuum entfernt, der Rückstand in 100 ml CH2Cl2 aufgenommen und 2 mal mit 50 ml einer gesättigten wäßrigen Na2CO3-Lösung und 1 mal mit 50 ml Wasser gewaschen. Über Na2SO4 wird getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus 80 ml HEP/30 ml EE umkristallisiert und man erhält 6.9 g eines blaßgelben Feststoffs, mp 120-124°C.
Rf(EE/HEP 1 : 2) = 0.38 MS (DCI): 329 (M+H)+
f) 3-(4-Brom-3-methanesulfonyl-benzyl)-5-chlor-2-phenyl-3H-imidazol-4- carbaldehyd
1.0 g 5-Chloro-2-phenyl-3H-imidazol-4-carbaldehyd (Chem. Pharm. Bull. 1976, 24(5), 960), 1.6 g 1-Brom-4-brommethyl-2-methansulfonyl-benzol und 691 mg K2CO3 werden in 25 ml wasserfreiem DMF 18 Stunden bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 300 ml einer halbgesättigten wäßrigen NaHCO3-Lösung gegossen und 3 mal mit je 150 ml EE extrahiert. Über Na2SO4 wird getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt. Chromatographie an Kieselgel mit EE/HEP 1 : 2 liefert 1.2 g eines farblosen Öls.
Rf(EE/HEP 1 : 2) = 0.16 MS (FAB): 454 (M+H)+
g) 4'-(4-Chloro-5-formyl-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl)-3'-methansulfonyl-biphenyl-2- sulfonsäure-tert-butylamid
970 mg 3-(4-Brom-3-methanesulfonyl-benzyl)-5-chlor-2-phenyl-3H-imidazol-4- carbaldehyd, 660 mg N-tert.-Butyl-2-dihydroxyboran-2-yl-benzolsulfonamid (J. Med. Chem. 1997, 40, 547), 24 mg Pd(II)-acetat und 56 mg Triphenylphosphin werden in 13 ml Toluol und 3.5 ml Ethanol aufgenommen und 2.1 ml einer wäßrigen 2 M Na2CO3-Lösung zugesetzt. 105 Minuten wird unter Rückfluß gekocht, dann läßt man auf RT abkühlen und das Reaktionsgemisch wird in 200 ml einer halbgesätigten wäßrigen NaHCO3-Lösung aufgenommen. 3 mal wird mit je 150 ml EE extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt. Chromatographie an Kieselgel mit EE/HEP 1 : 2 liefert 660 mg eines farblosen Öls.
Rf(EE/HEP 1 : 2) = 0.12 MS (ES): 587 (M+H)+
h) 4'-(4-Chloro-5-formyl-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl)-3'-methansulfonyl-biphenyl- 2-sulfonamid
650 mg 4'-(4-Chloro-5-formyl-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl)-3'-methansulfonyl­ biphenyl-2-sulfonsäure-tert-butylamid werden in 5.6 ml Trifluoressigsäure gelöst und 133 µl Anisol zugespritzt. 8 Stunden wird bei RT gerührt, anschließend die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. 3 mal wird der Rückstand erneut in 20 ml Wasser aufgenommen und das Wasser anschließend im Vakuum entfernt. Schließlich wird der Rückstand noch 2 mal in je 30 ml Toluol suspendiert und erneut die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Man erhält 570 mg eines blaßgelben Feststoffs, der wegen ungenügender Löslichkeit ohne Reinigung weiter umgesetzt wird.
Rf(EE/HEP 2 : 1) = 0.24
i) 4'-[5-Formyl-4-(2-methoxy-ethoxy)-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl]-3'- methansulfonyl-biphenyl-2-sulfonamid
330 mg 4'-(4-Chloro-5-formyl-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl)-3'-methansulfonyl­ biphenyl-2-sulfonamid und 250 mg NaOH werden in 12.5 ml Methoxyethanol 2 Stunden bei 90°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend auf RT abgekühlt und anschließend auf 100 ml einer halbgesättigten wäßrigen NaHCO3- Lösung gegossen. 3 mal wird mit je 100 ml EE extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt. Man erhält 350 mg eines farblosen Öls, das wegen überraschender Instabilität ohne Reinigung sofort weiter eingesetzt werden muß.
Rf(EE/HEP 2 : 1) = 0.18
j) 4'-[5-Formyl-4-(2-methoxy-ethoxy)-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl]-3'-methansulfonyl­ biphenyl-2-sulfonylcyanamid
340 mg 4'-[5-Formyl-4-(2-methoxy-ethoxy)-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl]-3'- methansulfonyl-biphenyl-2-sulfonamid werden nach der allgemeinen Vorschrift zur Herstellung von Sulfonylcyanamiden aus Sulfonamiden umgesetzt (Reaktionszeit 15 Minuten) und nach Chromatographie an Kieselgel mit EE/MeOH 1 : 5 erhält man 90 mg weißer Kristalle, mp <270°C.
Rf(EE/MeOH 1 : 5) = 0.27 IR (C∼N): 2178.1 cm-1 MS (FAB): 595 (M+H)+
Beispiel 2
3'-Chloro-4'-[5-formyl-4-(2-methoxy-ethoxy)-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl]- biphenyl-2-sulfonylcyanamid
a) 4-Brom-1-brommethyl-2-chlor-benzol
7.1 ml 4-Brom-2-chlortoluol werden in 20 ml Chlorbenzol gelöst und bei 130°C portionsweise mit einer Mischung aus 9.4 g N-Bromsuccinimid und 200 mg Dibenzoylperoxid versetzt. 30 Minuten wird unter Rückfluß gekocht, nach dem Abkühlen mit 100 ml CH2Cl2 verdünnt und je 1 mal mit 50 ml einer gesättigten wäßrigen Na2SO3 -Lösung und 100 ml einer gesättigten wäßrigen NaHCO3-Lösung gewaschen. Über Na2SO4 wird getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt. Man erhält 11.0 g eines blaßgelben Öls.
Rf(EE/HEP 1 : 8) = 0.49 MS (DCI): 283 (M+H)+
b) 3-(4-Brom-2-chlor-benzyl)-5-chlor-2-phenyl-3H-imidazol-4-carbaldehyd
1.5 g 4-Chloro-5-formyl-2-phenyl-imidazol (Chem. Pharm. Bull. 1976, 24(5), 960), 5.8 g K2CO3 und 8.0 g 4-Brom-1-brommethyl-2-chlor-benzol werden in 50 ml DMF 24 h bei RT gerührt. Anschließend wird mit 250 ml EE verdünnt und 2 mal mit je 100 ml Wasser und 1 mal mit 100 ml einer gesättigten wäßrigen NaCl-Lösung gewaschen. Über Na2SO4 wird getrocknet und die Solventien im Vakuum entfernt. Chromatographie an Kieselgel mit EE/HEP 1 : 4 liefert 2.2 g eines farblosen Öls.
Rf(EE/HEP 1 : 4) = 0.47 MS (ES): 411 (M+H)+
c) 3'-Chloro-4'-(4-chloro-5-formyl-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl)-biphenyl-2- sulfonsäure-tert-butylamid
2.2 g 3-(4-Brom-2-chlor-benzyl)-5-chlor-2-phenyl-3H-imidazol-4-carbaldehyd, 2.0 g N-tert-Butyl-2-dihydroxyboran-2-yl-benzolsulfonamid (J. Med. Chem. 1997, 40, 547), 140 mg Triphenylphosphin, 64 mg Pd(II)-acetat sowie 1.2 g Na2CO3 werden in 30 ml Toluol, 10 ml Ethanol sowie 10 ml Wasser gelöst und 3 h unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen werden 200 ml einer gesättigten wäßrigen NaHC03-Lösung zugegeben und 3 mal mit je 200 ml EE extrahiert. Über MgSO4 wird getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt. Chromatographie an Kieselgel liefert 1.5 g eines farblosen Schaums.
Rf(DIP) = 0.25 MS (ES): 542 (M+H)+
d) 3'-Chloro-4'-(4-chloro-5-formyl-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl)-biphenyl-2- sulfonamid
1.5 g 3'-Chloro-4'-(4-chloro-5-formyl-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl)-biphenyl-2- sulfonsäure-tert-butylamid und 340 µl Anisol werden in 10 ml Trifluoressigsäure gelöst und bei RT 24 h gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum entfernt, je 2 mal mit 50 ml Toluol aufgenommen und erneut die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Man erhält 1.5 g eines farblosen Schaums.
Rf(DIP) = 0.15 MS (ES): 486 (M+H)+
e) 3'-Chloro-4'-[5-formyl-4-(2-methoxy-ethoxy)-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl]-biphenyl-2- sulfonamid
280 mg 3'-Chloro-4'-(4-chlor-5-formyl-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl)-biphenyl-2- sulfonamid und 230 mg NaOH werden in 11.5 ml Methoxyethanol 3 Stunden bei 90°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 150 ml einer halbgesättigten wäßrigen NaHCO3-Lösung aufgenommen und 3 mal mit je 100 ml EE extrahiert. Über Na2SO4 wird getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt. Man erhält 310 mg eines farblosen Öls, das ohne Reinigung direkt weiter umgesetzt wird.
Rf(EE/HEP 2 : 1) = 0.37
f) 3'-Chloro-4'-[5-formyl-4-(2-methoxy-ethoxy)-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl]- biphenyl-2-sulfonylcyanamid
69 mg 3'-Chloro-4'-[5-formyl-4-(2-methoxy-ethoxy)-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl]- biphenyl-2-sulfonamid werden nach der allgemeinen Vorschrift zur Herstellung von Sulfonylcyanamiden aus Sulfonamiden umgesetzt (Reaktionszeit 1 Stunde) und nach Chromatographie an Kieselgel mit EE/MeOH 1 : 5 erhält man 63 mg weißer Kristalle, mp 195°C (unter Zersetzung).
Rf(EE/MeOH 1 : 5) = 0.33 IR (C∼N): 2178.6 cm-1 MS (ES): 552 (M+H)+
Pharmakologische Daten Inhibition des Na+-abhängigen Cl-/HCO3 --Austauschers (NCBE) in humanen Endothelzellen
Humane Endothelzellen (ECV-304) wurden aus Kulturflaschen mit Hilfe von Trypsin/EDTA-Puffer (0,05/0,02% in Phoshatpuffer) abgelöst und nach Zentrifugation (100 g, 5 min) in einer gepufferten Salzlösung (mmol/l: 115 NaCl, 20 NH4Cl, 5 KCl, 1 CaCl2, 1 MgSO4, 20 N-(2-Hydroxyethyl)piperazin-N=-2-ethansulfonsäure (HEPES), 5 Glucose und 1 g/l Rinderserumalbumin; pH 7,4) aufgenommen. Diese Zellsuspension wurde mit 5 µM BCECF-acetoxymethylester für 20 min bei 37°C inkubiert. Anschließend wurden die Zellen gewaschen und in einer Natrium- und Bicarbonat­ freien Pufferlösung (mmol/l: 5 HEPES, 133,8 Cholinchlorid, 4,7 KCl, 1,25 MgCl2, 0,97 K2HPO4, 0,23 KH2PO4, 5 Glucose; pH 7,4) resuspendiert.
Für die nachfolgende Fluoreszenzmessung im FLIPR (Fluorescent Imaging Plate Reader) wurden pro well einer 96-well-Mikrotiterplatte 100 µl dieser Z 02073 00070 552 001000280000000200012000285910196200040 0002019832428 00004 01954ellsuspension mit jeweils 20000 Zellen einpipettiert und diese Mikrotiterplatte zentrifugiert (100 g, 5 min).
Im FLIPR wurden nun aus einer weiteren vorbereiteten Mikrotiterplatte jeweils 100 µl Pufferlösung entnommen und in jedes der 96 wells der Meßplatte einpipettiert. Dabei wurde für eine 100% Kontrolle, d. h. eine Erholung des intrazellulären pH (pHi) über den NCBE, eine Bicarbonat- und Natrium-haltige Pufferlösung (mmol/l: 5 HEPES, 93,8 NaCl, 40 NaHCO3, 4,7 KCl, 1,25 CaCl2, 1,25 MgCl2, 0,97 Na2HPO4, 0,23 NaH2PO4, 5 Glucose; pH 7,4) verwendet, die 50 µM HOE 642 enthielt. Für eine 0% Kontrolle, d. h. keinerlei pHi-Erholung, wurde eine Bicarbonat-freie, Natrium-haltige Pufferlösung (mmol/l: 5 HEPES, 133,8 NaCl, 4,7 KCl, 1,25 CaCl2, 1,25 MgCl2, 0,97 Na2HPO4, 0,23 NaH2PO4, 5 Glucose; pH 7,4) eingesetzt, welcher ebenfalls 50 µM HOE 642 zugefügt waren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in verschiedenen Konzentrationen der Natrium-und Bicarbonat-haltigen Lösung zugesetzt. Nach Zugabe der Pufferlösungen zu den in der Meßplatte befindlichen farbstoffbeladenen, angesäuerten Zellen wurde der Anstieg der Fluoreszenzintensität, welcher einem Anstieg des pHi entsprach, in jedem well der Mikrotiterplatte bestimmt. Die Kinetiken wurden dabei über einen Zeitraum von 2 Minuten bei 35°C aufgenommen.
Die Zunahme der Fluoreszenzintensitäten für unterschiedliche Konzentrationen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde auf die beiden Kontrollen bezogen und daraus die Hemmwirkung der Substanzen ermittelt.
Ergebnisse Restaktivität des NCBE bei einer Inhibitorkonzentration von 10 µM (in %)
Verbindung des Beispiels Nr. 1
1 9,8
2 18,9

Claims (13)

1. Verbindungen der Formel I,
in welcher die Symbole folgende Bedeutung haben:
R(1) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -CaH2a-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(8)R(9);
R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
a Null, 1 oder 2; oder
R(1) -CbH2b-Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, wobei der Heteroarylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(10)R(11);
R(10) und R(11) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
b Null, 1 oder 2; oder
R(1) -CdH2d-Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen;
d Null, 1 oder 2;
R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CF3, -CN, -NO2, CH2OR(17), CO-R(6), O-R(7), O-(Alkylen mit 2, 3, oder 4 C-Atomen)-O-R(17) oder NR(50)R(51);
R(17) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(6) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, OR(30) oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(31)R(32);
R(31) und R(32) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(30) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(50) und R(51) unabhängig voneinander -(Alkylen mit 2, 3, oder 4 C-Atomen)-O-R(52);
R(52) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(7) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(12)R(13);
R(12) und R(13) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder
R(7) Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(14)R(15);
R(14) und R(15) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -CgH2g-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(18)R(19);
R(18) und R(19) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
g Null, 1 oder 2; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander -ClH2l-Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, wobei der Heteroarylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl; Methoxy, Hydroxy oder NR(20)R(21);
R(20) und R(21) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
l Null, 1 oder 2; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander SOn-R(22);
n Null, 1 oder 2;
R(22) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -CsC2s-Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(34)R(35);
R(34) und R(35) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
s Null, 1 oder 2;
R(4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, F, Cl, Br, I, CF3, -CN, -NO2, SOp-R(16), CO-R(23) oder O-R(24),
p Null, 1 oder 2;
R(16) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(26)R(27);
R(26) und R(27) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, oder 4 C-Atomen;
R(23) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder OR(25);
R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(24) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(28)R(29);
R(28) und R(29) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4-C-Atomen; sowie deren physiologisch verträgliche Salze;
mit der Maßgabe, daß zumindest einer der Reste R(2) oder R(3) O-(Alkylen mit 2, 3, oder 4 C-Atomen)-O-R(17) oder NR(50)R(51) bedeutet.
2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, in der bedeuten:
R(1) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder -CaH2a-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(8)R(9);
R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
a Null oder 1; oder
R(1) Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy oder NR(10)R(11);
R(10) und R(11) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder
R(1) -CdH2d-Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen;
d Null oder 1;
R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, CF3, -CN, -NO2, CH2OR(17), CO-R(6), O-R(7), O-(Alkylen mit 2 oder 3 C-Atomen)-O-R(17) oder NR(50)R(51);
R(17) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(6) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, OR(30) oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(31)R(32);
R(31) und R(32) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
R(30) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(7) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(12)R(13);
R(12) und R(13) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder
R(7) Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(14)R(15);
R(14) und R(15) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
R(50) und R(51) unabhängig voneinander -(Alkylen mit 2 oder 3 C-Atomen)-O-R(52);
R(52) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -CgH2g-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(18)R(19);
R(18) und R(19) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
g Null oder 1 oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(20)R(21);
R(20) und R(21) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander SOn-R22;
n Null, 1 oder 2;
R(22) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -CsH2s-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(34)R(35);
R(34) und R(35) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
s Null oder 1;
R(4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, Br, CF3, -CN, -NO2, SOp-R(16), CO-R(23) oder O-R(24);
p Null, 1 oder 2;
R(16) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, CF3 Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(26)R(27);
R(26) und R(27) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
R(23) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder OR(25); R(25) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(24) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(28)R(29);
R(28) und R(29) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; sowie deren physiologisch verträgliche Salze;
mit der Maßgabe, daß zumindest einer der Reste R(2) oder (R(3) O-(Alkylen mit 2 oder 3 C-Atomen)-O-R(17) oder NR(50)R(51) bedeutet.
3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 und/oder 2, in welcher bedeuten:
R(1) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(8)R(9);
R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder
R(1) Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(10)R(11);
R(10) und R(11) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder
R(1) Cycloalkyl mit 3, 4, 5; 6 oder 7 C-Atomen;
R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, CF3, -CN, -NO2, CO-R(6), O-R(7), O-CH2CH2-O-R(17) oder NR(50)R(51);
R(6) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, OR(30) oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(31)R(32);
R(31) und R(32) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
R(30) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
R(7) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(12)R(13);
R(12) und R(13) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder
R(7) Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(14)R(15);
R(14) und R(15) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
R(17) Methyl oder Ethyl;
R(50) und R(51) unabhängig voneinander -CH2-CH2-O-R (52);
R(52) Methyl oder Ethyl; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(18)R(19);
R(18) und R(19) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy oder NR(20)R(21);
R(20) und R(21) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander SOn-R(22);
n Null oder 2;
R(22) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(34)R(35);
R(34) und R(35) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
R(4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, CF3, -CN, -NO2, SOp-R(16), CO-R(23) oder O-R(24);
p Null oder 2;
R(23) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder OR(25);
R(25) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
R(24) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(28)R(29);
R(28) und R(29) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
R(16) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(26)R(27);
R(26) und R(27) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; sowie deren physiologisch verträgliche Salze;
mit der Maßgabe, daß zumindest einer der Reste R(2) oder (R(3) O-CH2-CH2-O-R(17) oder NR(50)R(51) bedeutet.
4. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, in welcher bedeuten:
R(1) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy; oder
R(1) Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy; oder
R(1) Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen;
R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, CF3, -CN, CO-R(6), O-R(7); O-CH2-CH2-O-CH3 oder NR(50)R(51);
R(6) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, OR(30) oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy;
R(30) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(7) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy; oder
R(7) Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, Br, CF3 Methyl oder Methoxy;
R(50) und R(51)
-CH2-CH2-O-CH3; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl und Methoxy; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
SOn-R(22);
n Null oder 2;
R(22) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy;
R(4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, F, Cl, CF3, -CN, SO2-R(16), CO-R(23) oder O-R(24); R(16) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy;
R(23) Wasserstoff, Methyl oder OR(25);
R(25) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(24) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy; sowie deren physiologisch verträgliche Salze;
mit der Maßgabe, daß zumindest einer der Reste R(2) oder (R(3) O-CH2-CH2-O-CH3 oder NR(50)R(51) bedeutet.
5. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, in denen bedeutet:
R(1) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -CdH2d-Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen mit d gleich Null, 1 oder 2 oder -CaH2a-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(8)R(9);
R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
a Null, 1 oder 2;
R(2) O-(Alkylen mit 2, 3, oder 4 C-Atomen)-O-R(17) oder NR(50)R(51);
R(17) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(50) und R(51) unabhängig voneinander -(Alkylen mit 2, 3, oder 4 C-Atomen)-O-R(52);
R(52) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(3) Wasserstoff, -CN, oder CO-R(6);
R(6) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder OR(30);
R(30) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(4) Cl, F, Br, I oder SOp-R(16),
p Null, 1 oder 2;
R(16) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(26)R(27);
R(26) und R(27) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(5) Wasserstoff; sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
6. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, in denen bedeutet:
R(1) -CaH2a-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(8)R(9);
R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
a Null oder 1;
R(2) O-(Alkylen mit 2, 3, oder 4 C-Atomen)-O-R(17) oder NR(50)R(51);
R(17) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(50) und R(51) unabhängig voneinander -(Alkylen mit 2, 3, oder 4 C-Atomen)-O-R(52);
R(52) Alkyl mit 1, 2, 3, oder 4 C-Atomen;
R(3) CO-R(6);
R(6) Wasserstoff;
R(4) SO2R(16) mit R(16) gleich Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(5) Wasserstoff; sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
7. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, in denen R(2) O-CH2-CH2-O-R(17) oder NR(50)R(51) bedeutet mit R(17) gleich Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen und R(50) und R(51) gleich -CH2-CH2-O-R(52) mit R(52) gleich Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
8. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zur Anwendung als Arzneimittel.
9. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt einer Verbindung der Formel 1 nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon.
10. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich eine wirksame Menge eines NHE-Inhibitors und/oder eine wirksame Substanz aus einer anderen Herz-Kreislauf-Wirkstoffklasse, und/oder deren physiologisch verträglichen Salze enthält.
11. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zur Verwendung als Inhibitor des Natrium-abhängigen Bicarbonat/Chlorid-Austauschers.
12. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zur Verwendung in der Theraphie und/oder Prophylaxe des Herzinfarkts, der Angina Pectoris, von durch ischämische Zustände hervorgerufenen Krankheiten, von gestörtem Atemantrieb, von ischämischen Zuständen des Herzens, von ischämischen Zuständen des peripheren und zentralen Nervensystems und des Schlaganfalls, von ischämischen Zuständen peripherer Organe und Gliedmaßen, von Krankheiten, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt oder in der Behandlung von Schockzuständen, oder zum Einsatz bei chirurgischen Operationen und Organtransplantationen oder zur Konservierung und Lagerung von Transplantaten für chirurgische Maßnahmen.
13. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 9 und/oder 10 zur Verwendung in der Theraphie und/oder Prophylaxe des Herzinfarkts, der Angina Pectoris, von durch ischämische Zustände hervorgerufenen Krankheiten, von gestörtem Atemantrieb, von ischämischen Zuständen des Herzens, von ischämischen Zuständen des peripheren und zentralen Nervensystems und des Schlaganfalls, von ischämischen Zuständen peripherer Organe und Gliedmaßen, von Krankheiten, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt oder in der Behandlung von Schockzuständen, oder zum Einsatz bei chirurgischen Operationen und Organtransplantationen oder zur Konservierung und Lagerung von Transplantaten für chirurgische Maßnahmen.
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