DE19931708A1 - Verfahren zur Herstellung schnell zerfallender, fester pharmazeutischer Zubereitungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung schnell zerfallender, fester pharmazeutischer Zubereitungen

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Abstract

Schnell zerfallende Zubereitungen, enthaltend mindestens einen pharmazeutischen Wirkstoff und mindestens einen Hilfsstoff, lassen sich durch ein einfaches Verfahren erhalten, wonach man mindestens den überwiegenden Teil der Gesamtmasse der Inhaltsstoffe für die herzustellende Zubereitung granuliert. Das erhaltene Granulat und gegebenenfalls den Rest der Inhaltsstoffe in Gegenwart von Flüssigkeit nahezu drucklos formt und die erhaltenen Formkörper trocknet.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung in wäßrigen Flüssigkeiten (wie z. B. Wasser, Speichel) schnell zerfallender fester Zubereitungen enthaltend pharma­ zeutischen Wirkstoff.
Von sofort wirksamen Arzneimittelformulierungen fordert man schnellen Zerfall in Flüssigkeiten und rasche Freisetzung des Wirkstoffs. Dieses Ziel versucht man oft dadurch zu erreichen, daß man den Wirkstoff ohne Bindemittel, aber mit Hilfs­ stoffen, die den Zerfall der Zubereitungen nach Zutritt der Flüssigkeit fördern, zu Formulierungen, wie z. B. Tabletten, verarbeitet. Jedoch erhält man nicht in allen Fällen zufriedenstellende Ergebnisse.
Von einer neuen Generation sofort wirksamer pharmazeutischer Zubereitungen er­ wartet man Zerfall und Freisetzung des Wirkstoffs in möglichst kurzer Zeit. Darüber hinaus wäre es aber auch von Vorteil, wenn die Zubereitungen in Anwesenheit nur geringer Flüssigkeitsmengen, wie sie z. B. bei oraler Applikation ohne Zugabe von Flüssigkeit gegeben sind, innerhalb kürzester Zeit zerfallen, ohne daß grobe Granulatpartikel zurückbleiben, die ein "Sandgefühl" im Mund verursachen.
Brausezubereitungen wie Brausepulver und Brausetabletten sind bei Wirkstoffen mit langer Resorptionszeit und/oder mit eingeschränkter Magenverträglichkeit eine Formulierungsform, die nachteilige Wirkstoffeigenschaften deutlich verbessern kann. Arzneimittel enthaltende Brausezubereitungen erfreuen sich deshalb steigender Beliebtheit. Es wäre daher wünschenswert, daß die zu findende Problemlösung auch auf pharmazeutische Brausezubereitungen anwendbar ist.
Die gewünschten pharmazeutischen Zubereitungen sollten auch die Eigenschaften der einzelnen Wirkstoffe, wie etwa die häufig anzutreffende Wasserempfindlichkeit, gebührend berücksichtigen. Selbstverständlich sollte die zu findende Problemlösung zu mechanisch stabilen Formulierungen (geringer Abrieb, hohe Bruch- und Druck­ festigkeit) führen, die ohne weiteres verpackt und unter üblichen Bedingungen ge­ lagert und befördert werden können.
Es hat vielfältige Versuche gegeben, dieses Ziel zu erreichen:
Aus der JP-A 08291051 ist ein Verfahren zur Tablettenherstellung bekannt, wonach die Wirkstoffe, wasserlösliches Bindemittel und wasserlöslicher Füllstoff zunächst unter sehr geringem Druck tablettiert werden; dann werden die erhaltenen Tabletten befeuchtet und anschließend getrocknet.
Die EP-A 192 460 beschreibt Tabletten mit einer relativ harten Schale aus gepreßtem Material, das relativ widerstandsfähig gegen Flüssigkeiten ist, wobei sich die Tabletteninhaltsstoffe nach dem Zerbrechen der Tablette in Gegenwart von Flüssig­ keit rasch auflösen.
Die EP-A 352 190 beschreibt die Herstellung poröser, in Wasser schnell zerfallender Tabletten, deren Poren durch Gefriertrocknung einer Dispersion erzeugt werden. Die Formmasse zur Herstellung der Tabletten enthält eine bestimmte Menge Wasser zur Einstellung der gewünschten Viskosität.
Die EP-A 450 141 betrifft ein schnell lösliches Trägermaterial, u. a. für pharma­ zeutische Wirkstoffe, mit porösem wasserlöslichem, hydratisierbarem Gel- oder Schaummaterial, das mit Wasser hydratisiert, in hydratisiertem Zustand gehärtet und dann derart dehydratisiert worden ist, daß anstelle der Hydratisierflüssigkeit Hohl­ räume zurückbleiben.
Aus EP-PS 548 356 sind Zerfallmittel und/oder Quellmittel oder lösliche Substanzen enthaltende Tabletten bekannt, wobei der (schlecht schmeckende) Wirkstoff multi­ partikulär ist und in Form umhüllter Mikrokristalle oder eines umhüllten Mikro­ granulats vorliegt.
Die EP-A 553 777 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung poröser, schnell zer­ fallender Tabletten, wonach man ein Wirkstoff und Kohlenhydrat enthaltendes Granulat mit Wasser befeuchtet, daraus eine Tablette formt und diese trocknet. Die Auflösungszeiten (im Mund) liegen zwischen 0.2 und 1.5 Minuten.
Aus der US-PS 2 926 121 ist ein Verfahren zur Herstellung medizinischer Bonbons bekannt, wonach man einer hochkonzentrierten wäßrigen Aluminiumhydroxid- Suspension Zucker zufügt, zu der resultierenden Mischung ein festes Schutzkolloid gibt, die Mischung homogenisiert und Luft einbringt und die erhaltene pastöse Masse ohne Wärmeeinwirkung bei Raumtemperatur trocknen läßt.
Die US-PS 4 946 684 beschreibt schnell zerfallende Tabletten auf Basis einer Matrix-Netzwerkstruktur aus Mannitol und einem natürlichen Gummi wie Guar­ gummi oder Acaciagummi.
Die US-PS 5 851 553 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung schnell zerfallender Tabletten, wonach man eine Mischung enthaltend Wirkstoff und amorphen Zucker einem sog. flash flow-Verfahren ("flash flow process") unterwirft, wobei der Zucker in Form einer Art Zuckerwatte kristallisiert. Die Zuckerwatte enthaltende voluminöse Masse kann mit geringen Kräften (vorzugsweise nicht mehr als 80 psi) zu Tabletten geformt und dann, gegebenenfalls in feuchter Atmosphäre, einer Temperung unterworfen werden.
Die WO 98/23656 betrifft ein Gefriertrocknungsverfahren zur Herstellung von schnell zerfallenden Tabletten unter Verwendung von Lipiden und strukturbildenden Mitteln.
Die WO 98/29137 beschreibt schnell zerfallende Tabletten, die eine feste Dispersion eines schwerlöslichen Wirkstoffs in einem gelbildenden wasserlöslichen Polymer umfassen und ein Alkalisalz einer schwachen Säure oder einer starken Säure mit einer endothermen Standardlösungsenthalpie oder Lösungswärme enthalten.
Aus der WO 98/46215 ist eine Technologie bekannt, wonach man auf Granulation verzichtet und die Wirkstoffe und eine Matrix enthaltend einen nicht direkt kom­ primierbaren Füllstoff ("a non-direct compression filler"), z. B. Mannitol, und ein Gleitmittel zu Tabletten verpreßt. Die Tabletten sollen im Mund rasch zerfallen und dabei ein minimales "Sandgefühl" verursachen.
Weiterhin ist bekannt, daß Saccharosekristalle geringfügig angefeuchtet werden (Restfeuchte unter 2 Gew.-%) und nach Verdichtung unter hohem Druck getrocknet werden, wobei sich poröse, aber stabile Formkörper ergeben.
Die genannten Verfahren sind entweder technisch aufwendig oder führen zu Produkten, die nicht die erwarteten kurzen Zerfallzeiten aufweisen oder die eine zu geringe mechanische Stabilität besitzen, so daß zum Schutz vor Beschädigung teilweise sogar spezielle Verpackungstechniken vorgeschlagen werden. Während also die bekannten Verfahren in der Regel Teillösungen für bestimmte Probleme anbieten, fehlt bislang ein wirtschaftliches Verfahren für Zubereitungen, die allen oben genannten Anforderungen in hohem Maße gerecht werden.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß sich die gestellte Aufgabe durch ein technisch sehr einfaches Verfahren lösen läßt.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Zubereitungen enthaltend A) mindestens einen pharmazeutischen Wirkstoff und B) mindestens einen Hilfsstoff, aber - bis auf einen gegebenenfalls vorhandenen Brausesatz - kein Sprengmittel, wonach man mindestens den überwiegenden Teil der Gesamtmasse der Inhaltsstoffe für die herzustellende Zubereitung granuliert, das erhaltene Granulat und gegebenenfalls den Rest der Inhaltsstoffe in Gegenwart von 2.5 bis 15 Gew.-% Flüssigkeit C), bezogen auf die Summe von festen Inhaltsstoffen und Flüssigkeit, vorzugsweise Wasser, Ethanol und/oder Isopropanol, unter einem Druck von bis zu 100, vorzugsweise 0.1 bis 50, insbesondere 1 bis 20 N/cm2 mit einem Verdichtungs­ grad von 30 bis 80%, bezogen auf feuchte zu formende Gesamtmasse, formt und die erhaltenen Formkörper trocknet.
Die so erhältlichen festen Zubereitungen sind porös und werden bei Kontakt mit wäßriger Flüssigkeit sofort durchfeuchtet. Der Zerfall und die Auflösung von Brausesatz-haltigen erfindungsgemäß hergestellten Zubereitungen finden nahezu gleichzeitig innerhalb weniger Sekunden statt. In der Regel sind Zerfall und Auflösung innerhalb von 2 bis 12 sec, vorzugsweise innerhalb von weniger als 8 sec, insbesondere innerhalb von weniger als 5 sec beendet (gemessen in einem mit 150 ml Wasser von 20°C gefüllten Gefäß bzw. auf der Zunge ohne Zugabe zusätzlicher Flüssigkeit); Brausesatz-freie erfindungsgemäß hergestellte Zubereitungen sind in dieser Zeit vollständig zerfallen und mindestens zur Hälfte gelöst.
Die mechanische Stabilität der erfindungsgemäß erhältlichen Zubereitungen ermöglicht problemlos Transport, Lagerung und Handhabung.
Der Begriff "Wirkstoff" im Sinne dieser Erfindung umfaßt pharmazeutische Wirk­ stoffe im engeren Sinn, d. h. vorzugsweise nicht Lebensmittel (wie z. B. Milch­ produkte) und Vitamine nur in pharmazeutischer Dosierung.
Bevorzugte Wirkstoffe A) für die erfindungsgemäß herzustellenden Zubereitungen sind beispielsweise
  • - Analgetika wie Ibuprofen, Ketoprofen, Paracetamol, Acetylsalicylsäure, -COX2-Hemmer wie Nimesulid, Meloxicam, Naproxen, Propyphenanzon, Metamizol,
  • - Antacida wie Hydrotalcid, Magaldrat, Calciumcarbonat,
  • - Antiasthmatika/Broncholytika wie Salbutamol, Tulobuterol, Terbutalin, Cromoglycinsäure, Ketotifen, Theophyllin,
  • - Antibiotika wie Chinolone, Tetracycline, Cephalosporine, Penicilline, Makrolide, Sulfonamide, Polypeptide,
  • - Psychopharmaka wie Benzodiazepine, Haloperidol, Anitriptyllin, Carbamazepin,
  • - Antirheumatika wie Phenylbutazon, Indometacin, Diclofenac, Piroxicam,
  • - Antidiabetika wie Metformin, Glibenclamid, Acarbose, Glisoxepid,
  • - Antiallergika/Antihistaminika wie Astemizol, Terfenadin, Loratadin, Clemastin, Bamipin, Cetrizin,
  • - Antihypotonika wie Etilefrin, Norfenefrin, Dihydroergotaminmesilat,
  • - Antitussiva wie Codein, Dextromethorphan, Clobutinol, Dopropizin,
  • - Antihypertonika wie Betablocker wie Propanolol, Atenolol, Metoprolol, Prazosin,
  • - Antihypertonika wie Calciumantagonisten wie Nifedipin, Nitrendipin, Diltiazem, Verapamil, Felodipin, Nimodipin,
  • - Laxantia wie Natriumpicosulfat, Lactulose, Lactitol,
  • - Mucolytika/Expectorantia wie Ambroxol, Bromhexin, Guaifenesin, Acetyl­ cystein, Carbocystein,
  • - H2-Blocker wie Ranitidin, Famotidin, Pirenzepin,
  • - Lokalanaestetika wie Benzocain, Lidocain, Procain,
  • - Antiemetika/Prokinetika wie Metoclopramid, Domperidon, Meclozin, Dimen­ hydrinat,
  • - Lipidsenker wie Fenofibrat, Bezafibrat, Pravastatin, Fluvastatin,
  • - gegen Migräne wirksame Mittel wie Coffein, Dihydroergotamin, Ergotamin, Sumatriptan, Pizotifen,
  • - Sympathomimetika wie Pseudoephedrin, Pholedrin,
  • - Vitamine und Mineralien.
Bei an sich schwerlöslichen Wirkstoffen A) ist es generell von Vorteil, wenn man die Wirkstoffe A) in wasserlösliche Salze überführt. Bevorzugte wasserlösliche ASS- Salze umfassen ASS-Lysinat und ASS-Arginat.
Weitere Inhaltsstoffe umfassen
  • - Trägerstoffe wie Lactose, Maltodextrin, Isomaltitol, Glucose, Mannitol, Natriumcitrat,
  • - Bindemittel wie Glykokoll, Maltodextrin, Polyvinylalkohol, Polyvinyl­ pyrrolidon, Vinylalkohol/Vinylpyrrolidon-Copolymerisate, Polyethylen­ glykol, Ethylenoxid/ Propylenoxid-Mischether, Celluloseether, vorzugsweise Hydroxypropylcellulose,
  • - Netzmittel wie Di-octyl-natrium-sulfosuccinat, Natriumlaurylsulfat,
  • - Schmiermittel wie Polyethylenglykol, Dinatriumfumarat,
  • - Füllmittel wie hochdisperses Siliciumdioxid,
  • - Vitamine und
  • - andere pharmazeutische Hilfsmittel entsprechend den Spezifikationen der Arzneimittel-Handbücher.
Die Hilfsstoffe B) sind vorzugsweise wasserlöslich. "Wasserlöslich" in diesem Sinne bedeutet eine Löslichkeit in Wasser (20°C) von mindestens 10, vorzugsweise mindestens 30 und insbesondere mindestens 40 g/100 ml Wasser. Ein besonders bevorzugter Hilfsstoff B) ist Maltodextrin.
Weiterhin umfassen die Hilfsstoffe B) den für Brausezubereitungen notwendigen Brausesatz enthaltend (i) CO2-Spender und (ii) saure Komponente.
Bevorzugte CO2-Spender (i) umfassen Alkali- und Erdalkalicarbonate und -hydro­ gencarbonate, insbesondere Natrium- und Kaliumcarbonat und -hydrogencarbonat sowie Magnesium- und Calciumcarbonat.
Als saure Komponente (ii), die der Freisetzung von Kohlendioxid aus dem CO2- Spender (i) dient, eignen sich alle physiologisch unbedenklichen Säuren (sog. "Genußsäuren"), die stark genug sind, Kohlendioxid aus der Komponente (i) freizusetzen; solche Säuren besitzen einen ersten Gleichgewichtsexponenten pKs von 1 bis 7, vorzugsweise von 2 bis 6 (bei 25°C). Bevorzugte saure Komponenten (ii) umfassen Ascorbinsäure und mehrbasische Carbonsäuren mit 3 bis 8, vorzugsweise 4 bis 6, C-Atomen und 2 bis 4 Carboxylgruppen pro Molekül, wie z. B. Vitamin C, Äpfelsäure, Citronensäure, Weinsäure und deren Mischungen. Weitere bevorzugte saure Komponenten (ii) umfassen die sauren Salze der oben genannten mehr­ basischen Säuren.
Der Brausesatz enthält vorzugsweise 30 bis 70 Gew.-% CO2-Spender (i) und 70 bis 30 Gew.-% saure Komponente (ii), jeweils bezogen auf die Summe der Kompo­ nenten (i) und (ii).
Die erfindungsgemäß erhältlichen Formkörper sollen - bis auf den ggf. vorhandenen Brausesatz - frei von sog. Sprengmitteln (Zerfallhilfsmitteln) sein. Dazu gehört z. B. normale Stärke (wie Mais- oder Reisstärke). In diesem Zusammenhang sei darauf hingewiesen, daß der Begriff "Sprengmittel" bei einzelnen Stoffen, wie z. B. Stärke, auch mengenabhängig ist: Während Mengen von mindestens 5 Gew.-% Stärke (gewöhnlich in Pulverform, d. h. unter Vermeidung von Wasserkontakt), bezogen auf fertigen Formkörper, als Sprengmittel wirken; werden Mengen bis zu 3 Gew-% Stärke, bezogen auf fertigen Formkörper, bei der Granulierung als Bindemittel verwendet.
Der Begriff "Sprengmittel" umfaßt insbesondere die sog. "super disintegrants"; dazu gehören a) vernetztes Polyvinylpyrrolidon, das normalerweise in Mengen von 2 bis 5 Gew.-%, bezogen auf fertigen Formkörper, eingesetzt wird; b) vernetzte Carboxymethylcellulose ("cross ceramellose-sodium"), die in der Regel in Mengen von 2 bis 5 Gew.-%, bezogen auf fertigen Formkörper, eingesetzt wird; c) vernetzte Stärke, die im allgemeinen in Mengen von 2 bis 10 Gew.-% eingesetzt wird; und d) niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose (L-HPC), die normalerweise in Mengen von 2 bis 5 Gew.-%, bezogen auf fertigen Formköper, eingesetzt wird.
Nach einer besonderen Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäß herge­ stellten Zubereitungen weniger als 3 Gew.-%, bezogen auf fertigen Formkörper, quellbare Bindemittel. "Quellbare Bindemittel" in diesem Sinne sind vor allem natürliche Stärken, nicht aber nicht-quellende wasserlösliche Stärken.
Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäß erhältliche Zubereitung enthält einen Brausesatz sowie A) Acetylsalicylsäure und/oder Ibuprofen bzw. deren wasser­ lösliche Salze und B) Maltodextrin und/oder Mannitol.
Wasser ist die bevorzugteste Flüssigkeit C). Als bevorzugte Flüssigkeit C) kommen auch Ethanol und Isopropanol sowie sämtliche denkbaren Mischungen, die aus mindestens zwei Gliedern der Gruppe Wasser, Ethanol und Isopropanol hergestellt werden können, in Frage.
Die für die Granulierung einzusetzenden Primärteilchen sollen möglichst klein und, falls möglich, amorph sein. Die Primärteilchengröße der Wirkstoffe kann innerhalb weiter Grenzen schwanken, wird aber meistens zwischen 100 und 600, vorzugsweise 150 und 500, insbesondere unterhalb 250 µm liegen. Die Granulierung kann auf an sich bekannte Weise auf Granuliertellern, in Granuliertrommeln, in der Wirbelschicht oder durch Vibration erfolgen. Ein besonders poröses Granulat kann man durch Vorreaktion des Brausesatzes mit Wasser erhalten.
Die Gleichmäßigkeit und die Geschwindigkeit des Zerfalls der erfindungsgemäß hergestellten Zubereitungen werden durch eine enge Teilchengrößenverteilung des Granulats gefördert. Der bevorzugte mittlere Teilchendurchmesser d50 beträgt 500 bis 900 µm, wobei d50 der Teilchendurchmesser ist, oberhalb und unterhalb dessen jeweils 50 Gew.-% der Teilchen liegen. Der Teilchendurchmesser d10-d90 liegt vorzugsweise im Bereich von 300 bis 1300, insbesondere von 500 bis 1000 µm. Weil kugelförmiges Granulat ein Optimum an Porosität und Zahl möglicher Kontakt­ stellen bietet, sind kugelförmige und nahezu kugelförmige Granulate bevorzugt; eine enge Teilchengrößenverteilung ist besonders bevorzugt.
Die erfindungsgemäß zu verwendende Flüssigkeit C) kann vor, während oder nach der Granulation zugesetzt werden. Da die Flüssigkeit C) bei der Verformung während des erfindungsgemäßen Verfahrens als Gleitmittel wirkt, kann auf andere Gleitmittel verzichtet werden.
Man kann unerwünscht große Agglomerate durch Sieben, z. B. durch Zwangssiebung, entfernen. Die Siebmaschenweite kann innerhalb weiter Grenzen schwanken; sie beträgt in der Regel 0.5 bis 2.0 mm, bevorzugt 0.8 bis 1.5 mm.
Die Restfeuchte der Masse vor der Formgebung kann 2.5 bis 15, vorzugsweise 5 bis 10 Gew.-%, bezogen auf die Summe von festen Inhaltsstoffen und Flüssigkeit, betragen. Sie kann mit einer Trockenwaage, z. B. mit einem Gerät MA 40 der Firma Sartorius, bei 50°C bestimmt werden. Eventuell vorhandenes Kristallwasser soll bei der Feuchtebestimmung nicht berücksichtigt werden.
Die Schüttdichte des Granulats beträgt im allgemeinen 0.5 bis 1.8, vorzugsweise 0.7 bis 1.5 g/cm3.
Die Porosität des Granulats kann 0.3 bis 0.7, vorzugsweise 0.4 bis 0.6, betragen.
Die Formgebung kann beispielsweise auf Tablettiermaschinen erfolgen (Um uner­ wünschtes Haften der Zubereitungen am Werkzeug zu vermeiden, kann das Werk­ zeug mit Polytetrafluorethylen beschichtet sein, da das Werkzeug nur geringen Kräften ausgesetzt wird). Bei Tablettiermaschinen und Formkompaktoren empfiehlt es sich, die geformten Zubereitungen nach unten auszuwerfen.
Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt den Verzicht auf sog. Schmier- oder Form­ trennmittel. Falls dennoch solche Mittel eingesetzt werden sollen, kommt man mit sehr geringen Mengen, wie z. B. 0.001 bis 0.2, vorzugsweise 0.03 bis 0.1, Gew.-%, bezogen auf feuchte Masse vor der Formgebung, aus.
Durch das Verdichten des Granulats in feuchter Form wird die zur Formgebung erforderliche Arbeit auf ein Minimum reduziert. Bei der Formgebung sollte ein Minimum an angewandtem Druck angestrebt werden.
Bei der Formgebung hat sich ein Verdichtungsgrad von 30 bis 80, vorzugsweise 55 bis 70, insbesondere 60 bis 65%, bezogen auf Schüttdichte (feucht) vor der Form­ gebung, bewährt. Als Bezug für den Verdichtungsgrad kann die Höhe des ge­ schütteten Materials in der Matrize dienen.
Die wahre Dichte der erfindungsgemäß erhältlichen Zubereitungen (wird aus Probeneinwaage und in Helium bestimmtem Volumen (Vergleichsgaspyknometer, z. B. Ultrapyknometer der Fa. Quantachrome) errechnet) beträgt im allgemeinen 0.7 bis 2.5, vorzugsweise 1.5 bis 1.8 g/cm3. Die scheinbare Dichte (Bestimmung des Hüllvolumens in Quecksilber (z. B. mit einem Pascal 440 Porosimeter der Firma Carlo Erba) wird aus Probeneinwaage und Tablettenvolumen (= Feststoffvolumen + Porenvolumen) berechnet) der getrockneten erfindungsgemäß hergestellten Zuberei­ tungen kann 0.2 bis 1.8, vorzugsweise 0.5 bis 1.5 g/cm3, ihre Porosität (Quotient aus Porenvolumen und Tablettenvolumen) 0.2 bis 0.8, vorzugsweise 0.4 bis 0.7, insbe­ sondere 0.5 bis 0.7 betragen.
Die Trocknung kann nach üblichen Methoden, z. B. über Kontakt, Konvektion oder Strahlung erfolgen. Bevorzugte Trockengeräte umfassen Kanaltrockner, Umluft- Hordenschränke, Vakuumtrockner, Infrarot-, Mikrowellen- und Hochfrequenzgeräte. Die Trocknungsbedingungen sind von der Größe der Formulierungen abhängig. In der Regel führen Temperaturen von 20 bis 80°C, in Gegenwart von Brausesatz von 20 bis 50°C zu guten Ergebnissen. Beispielsweise ist die Umlufttrocknung bei 40°C für die meisten Wirkstoffe unproblematisch. Die Trocknungszeiten können 10 Minuten bis 6 Stunden, vorzugsweise 0.5 bis 4 Stunden betragen. Bei Bedarf kann der Trocknung ein Kühlungsschritt nachgeschaltet werden.
Die Bruchfestigkeit der erfindungsgemäß hergestellten Zubereitungen erreicht Werte von 10 bis 110, vorzugsweise 20 bis 50 N/cm2, bestimmt im Bruchfestigkeitstester Typ 2E/205 der Firma Schleuniger/Schweiz. Dabei wird die vom Meßinstrument angezeigte Kraft auf die Bruchfläche der idealerweise in der Mitte brechenden Tablette bezogen; bei einer runden Tablette mit einem Durchmesser von 20 mm und einer Höhe von 7 mm (Bruchfläche 140 mm2 = 1.4 cm2) ergibt sich also bei einer angezeigten Kraft von 140 N eine Bruchfestigkeit von 140 : 1.4 = 100 N/cm2.
Sofern Wirk- bzw. Hilfsstoffe hygroskopisch, luft- oder lichtempfindlich sind, ist dies bei der Art der Verpackung zu berücksichtigen.
Da der rasche Zerfall und die schnelle Freisetzung schon mit geringen Flüssigkeits­ mengen stattfinden, sind die erfindungsgemäß hergestellten Zubereitungen auch für perorale oder rektale Applikation geeignet.
Die Prozentangaben der nachfolgenden Beispiele beziehen sich jeweils auf das Gewicht; Teile sind Gewichtsteile.
Beispiele Beispiel 1 2 g - Brauseformulierung mit 500 mg Wirkstoff Acetylsalicylsäure (ASS) A. Zusammensetzung und Herstellung
21.0 Teile Natriumhydrogencarbonat,
37.0 Teile Natriumdihydrogencitrat,
29.4 Teile Maltodextrin (DE 19), (DE = Dextrose-Äquivalentwert)
29.4 Teile Acetylsalicylsäure und
0.8 Teile Orangentrockenaroma.
2000 g einer trockenen Mischung dieser Substanzen wurden 15 Minuten lang vermischt. Die erhaltene Mischung wurde unter Rollieren auf einem Granulierteller nacheinander mit insgesamt 150 ml demineralisiertem Wasser von Raumtemperatur fein besprüht; das erhaltene Granulat wurde anschließend durch ein Sieb der Maschenweite 1.0 mm gestrichen, um große Agglomerate zu entfernen.
Das feuchte Granulat wurde dann einer Tablettiermaschine zugeführt, deren Form mit Polytetrafluorethylen beschichtet war. Der maximale Preßdruck betrug 64 N/cm2, die Verdichtung 62%. Die ausgeworfenen Tabletten (Durchmesser 20 mm, Höhe 7 mm) wurden anschließend in einem Umluft-Trockenschrank bei 38°C 3 Stunden lang getrocknet. Danach wiesen die Tabletten eine Druckfestigkeit, gemessen im Bruchfestigkeitstester Typ 2E/205 der Firma Schleuniger/Schweiz, von 0.25 kg/cm2 auf.
B. Zerfall- und Freisetzungstest in 150 ml Wasser/20°C
Die Tablette sinkt sofort zu Boden, wobei sie vollständig durchfeuchtet wird. Innerhalb von 2 bis 5 sec beobachtet man spontanen Zerfall unter Kohlendioxid- Entwicklung, wobei durch den Zerfall entstandene Tablettenteile zur Oberfläche getrieben werden. Nach 10 bis 20 sec, gemessen vom Einbringen der Tablette in das Wasser, ist die Auflösung der Tabletteninhaltsstoffe beendet.
Beispiel 2 2.0 g - Formulierung mit Wirkstoff 500 mg ASS-Lysinat (ohne Brausesatz) Zusammensetzung
49.0 Teile Natriumcitrat
60.0 Teile Isomaltitol
90.0 Teile ASS-Lysinat
1.0 Teil Orangentrockenaroma
Beispiel 3 1.6 g - Brauseformulierung mit 200 mg Wirkstoff Ibuprofen-Lysinat Zusammensetzung
21.0 Teile Natriumhydrogencarbonat
37.0 Teile Natriumdihydrogencitrat
33.7 Teile Mannitol
25.1 Teile Ibuprofen-Lysinat
0.8 Teile Orangentrockenaroma
Beispiel 4 2 g - Brauseformulierung mit 600 mg Wirkstoff Acetylcystein Zusammensetzung
21.0 Teile Kaliumhydrogencarbonat
17.4 Teile Natriumdihydrogencitrat
19.6 Teile Natriumdihydrogenphosphat
23.5 Teile Maltodextrin (DE 19)
35.3 Teile Acetylcystein
0.8 Teile Orangentrockenaroma
Beispiel 5 1.5 g - Formulierung mit 50 mg Wirkstoff Diphenhydramin-Hydrochlorid (ohne Brausesatz) Zusammensetzung
39.0 Teile Natriumcitrat
105.0 Teile Lactose (®Spherolac 100)
5.0 Teile Diphenhydramin-Hydrochlorid
1.0 Teil Orangentrockenaroma
Beispiel 6 1.5 g - Formulierung mit 500 mg Wirkstoff Metamizol-Natrium-Monohydrat Zusammensetzung
91.0 Teile Maltodextrin
50.0 Teile Metamizol-Natrium-Monohydrat
2.5 Teile Aspartam
2.5 Teile Azesulfam
4.0 Teile Zitronenaroma

Claims (9)

1. Verfahren zur Herstellung von Zubereitungen enthaltend A) mindestens einen pharmazeutischen Wirkstoff und B) mindestens einen Hilfsstoff, aber - bis auf einen gegebenenfalls vorhandenen Brausesatz - kein Sprengmittel, wonach man mindestens den überwiegenden Teil der Gesamtmasse der Inhaltsstoffe für die herzustellende Zubereitung granuliert, das erhaltene Granulat und gegebenenfalls den Rest der Inhaltsstoffe in Gegenwart von 2.5 bis 15 Gew.-% Flüssigkeit C), bezogen auf die Summe von festen Inhaltsstoffen und Flüssigkeit, unter einem Druck von bis zu 100 N/mm2 mit einem Ver­ dichtungsgrad von 30 bis 80%, bezogen auf feuchte zu formende Gesamt­ masse, formt und die erhaltenen Formkörper trocknet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wonach der pharmazeutische Wirkstoff A) aus der Gruppe Analgetika, Antacida, Antiasthmatika/Broncholytika, Antibiotika, Psychopharmaka, Antidiabetika, Antiallergika/Antihistaminika, Antihypoto­ nika, Antitussiva, Laxantia, Mucolytika/Expectorantia, H2-Blocker, Lokal­ anaestetika, Antiemetika/Prokinetika, Lipidsenker, gegen Migräne wirksame Mittel, Sympathomimetika ausgewählt ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, wonach die Hilfsstoffe B) einen Brausesatz ent­ halten.
4. Verfahren nach Anspruch 1, wonach die Flüssigkeit C) aus der Gruppe Wasser, Ethanol, Isopropanol und deren Mischungen ausgewählt ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, wonach die Teilchengröße des feuchten Granulats vor der Formgebung maximal 2.0 mm beträgt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, wonach der während der Formgebung erreichte Verdichtungsgrad 30 bis 80% beträgt.
7. Verfahren nach Anspruch 1, wonach die Restfeuchte der Formmasse vor der Formgebung 5 bis 10 Gew.-% beträgt.
8. Verfahren nach Anspruch 1, wonach der Druck bei der Formgebung 0.1 bis 50 N/cm2 beträgt.
9. Verfahren nach Anspruch 1, wonach die erhaltene Zubereitung eine Porosität von 0.4 bis 0.7 besitzt.
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