DE19955169A1

DE19955169A1 - Solenoids with air gap to influence magnetic particles in fluid in a titration plate, is useful for mixing, vibration, precipitation and filtration

Info

Publication number: DE19955169A1
Application number: DE1999155169
Authority: DE
Inventors: Siegfried Brandtner; Helmut Herz; Klaus Kaufmann
Original assignee: INNOLABTEC GmbH
Current assignee: INNOLABTEC GmbH
Priority date: 1999-11-16
Filing date: 1999-11-16
Publication date: 2001-05-31

Abstract

A magnetic field produced by a coil comprising a soft iron magnetic circuit with an air gap for influencing particles in a titration plate is new. An Independent claim is included for the apparatus carrying out the method.

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Ausübung einer Kraft auf innerhalb eines Be hälters befindliche, in einer Flüssigkeit verteilte magnetische Partikel durch Anlegen eines magnetischen Feldes, insbesondere ein Verfahren zur Abtrennung einer Komponente einer Flüssigkeit von anderen Komponenten der Flüssigkeit sowie eine dafür geeignete Vorrichtung.The invention relates to a method for exerting a force on within a loading magnetic particles contained in a liquid by applying a magnetic field, in particular a method for separating a component of a Liquid from other components of the liquid and a device suitable therefor.

In der Folge werden unter Flüssigkeiten insbesondere solche verstanden, wie sie in der klini schen Analytik, im Bereich der chemischen Synthese oder des Hochdurchsatzscreenings an fallen. Dazu gehören insbesondere Körperflüssigkeiten wie Blut, Serum, Plasma, Lymphflüs sigkeit, Stuhl, Sputum oder Urin sowie durch Zugabe von Reagenzien oder durch Entnahme einzelner Komponenten davon abgeleitete Flüssigkeiten. Komponenten dieser Flüssigkeiten sind insbesondere chemische Substanzen mit einer analytischen Bedeutung wie z. B. immu nologisch aktive Substanzen, z. B. Antikörper, Antigene, Haptene aber auch Nukleinsäuren z. B. aus Zellen des betreffenden Körpers, jedoch auch Organismen, die diesen Körper befal len haben wie z. B. Vieren oder Bakterien sowie Zellen z. B. des Abwehrsystems des Körpers wie Lymphozyten.In the following, liquids are to be understood in particular as those in the clini analytics, in the field of chemical synthesis or high-throughput screening fall. This includes in particular body fluids such as blood, serum, plasma, lymphatic fluids liquid, stool, sputum or urine, and by adding reagents or taking samples liquids derived from individual components. Components of these liquids are in particular chemical substances with an analytical meaning such. B. immu nologically active substances, e.g. B. antibodies, antigens, haptens but also nucleic acids e.g. B. from cells of the body in question, but also organisms that infested this body len have such. B. fours or bacteria and cells z. B. the body's defense system like lymphocytes.

Bei der Analyse von Komponenten einer Flüssigkeit stellt sich oft das Problem, daß die Flüs sigkeit nur kleine Mengen der zu bestimmenden Komponente enthält und außerdem noch eine Reihe ganz ähnlicher Komponente vorhanden sind.When analyzing components of a liquid, the problem often arises that the rivers contains only small amounts of the component to be determined and also one There are a number of very similar components.

Aus diesem Grund wird schon seit längerer Zeit der eigentlichen Detektion der Komponente ein Schritt zur Anreicherung bzw. Reinigung der nachzuweisenden Komponente vorgeschaltet. Bevorzugt wird z. B. die möglichst selektive Immobilisierung der Komponente an einer festen Phase und deren anschließende Abtrennung von der Flüssigkeit. Die immobilisierte Kompo nente wird dann entweder an der festen Phase direkt oder nach Überführung in eine weitere Flüssigkeit nachgewiesen. Als feste Phase können saugfähige Vliese, Behälterwandungen oder auch teilchenförmige Phasen verwendet werden. For this reason, the actual detection of the component has been going on for a long time a step upstream to enrich or clean the component to be detected. Is preferably z. B. the most selective immobilization of the component on a solid Phase and its subsequent separation from the liquid. The immobilized compo Nente is then either on the solid phase directly or after conversion into another Liquid detected. Absorbent nonwovens, container walls or Particulate phases can also be used.

Magnetische oder magnetisierbare Teilchen als feste Phasen eignen sich besonders gut für entsprechende Bindungen, da diese wegen ihrer Suspendierbarkeit eine ausreichend schnelle Immobilisierung der Komponenten an ihre Oberfläche erlauben, andererseits aber auch durch Anlegen eines Magnetfeldes schnell von den sie umgebenen Flüssigkeiten zu separieren sind.Magnetic or magnetizable particles as solid phases are particularly suitable for appropriate bindings, because these are sufficiently fast because of their suspendability Allow the components to be immobilized on their surface, but also by Apply a magnetic field to be quickly separated from the surrounding liquids.

Unter magnetischen Mikropartikeln oder magnetischen Teilchen sollen solche Mikropartikel verstanden werden, die durch ein magnetisches Feld angezogen werden. Diese Partikel kön nen demnach selbst eine Magnetisierung besitzen, bevorzugt sind jedoch solche Materialien, die eine möglichst kleine Remanenz aufweisen. Das Material der Mikropartikel kann ein zu sammengesetztes Material sein, beispielsweise eine Matrix, die magnetisch anziehbare Teil chen enthält. Bei dem magnetisch anziehbaren Material kann es sich beispielsweise um Eisen, Eisenoxyde, Nickel, Kobalt, Samarium oder Chromoxyde handeln. Ein oder mehrere Teilchen dieses Materials können in einer Matrix eingebettet sein. Die Matrix selbst kann aus einer Vielzahl von Materialien z. B. organischen oder anorganischen Polymeren bestehen.Such microparticles are said to be magnetic magnetic particles or magnetic particles are understood that are attracted by a magnetic field. These particles can Accordingly, they themselves have a magnetization, but preference is given to materials which which have the smallest possible remanence. The material of the microparticles can be too composite material, for example a matrix, the magnetically attractable part chen contains. The magnetically attractable material can be, for example, iron, Trade iron oxides, nickel, cobalt, samarium or chromium oxides. One or more particles of this material can be embedded in a matrix. The matrix itself can consist of a Variety of materials such. B. organic or inorganic polymers.

Bekannt geworden sind auch beschichtete Mikropartikel, deren Beschichtung z. B. aus einem Polymer bestehen kann, das auf seiner Oberfläche reaktive Gruppen trägt (vgl. US 4,454,234) oder mit einer biologisch aktiven Komponente beschichtet ist (vgl. US 4,177,253, US 3,933,977). Sowohl die Herstellung von magnetischen Mikropartikeln als auch deren Be schichtung ist im Stand der Technik hinlänglich bekannt (vgl. US 4,297,377, DE 30 14 036, DE 39 00 945). Mit biologisch aktiven Gruppen (Funktionalitäten) beschichtete Mikropartikel sind ebenfalls im Handel erhältlich z. B. von den Firmen Chemagen, Dynal-Tech und Rhône Pou lenc. Da die eigentliche Durchführung immunologischer Tests mit magnetischen Mikroparti keln im Stand der Technik bekannt ist (z. B. US 4,219,335 oder DE 44 21 058) wird an dieser Stelle nicht mehr auf den chemischen bzw. immunologischen Aspekt eingegangen.Coated microparticles, the coating of which, for. B. from one Polymer can exist which has reactive groups on its surface (cf. US 4,454,234) or is coated with a biologically active component (cf. US 4,177,253, US 3,933,977). Both the production of magnetic microparticles and their loading Layering is well known in the prior art (cf. US 4,297,377, DE 30 14 036, DE 39 00 945). Microparticles coated with biologically active groups (functionalities) also commercially available e.g. B. from the companies Chemagen, Dynal-Tech and Rhône Pou lenc. Since the actual conduct of immunological tests with magnetic microparties is known in the state of the art (e.g. US 4,219,335 or DE 44 21 058) No longer dealt with the chemical or immunological aspect.

Zur Trennung der Lösung von der festen Komponente wurden verschiedene Techniken entwic kelt. In der EP 0 589 636 wird z. B. ein Verfahren beschrieben, bei dem ein Behälter in eine Vorrichtung eingebracht wird, unter der sich ein oder mehrere Stabmagneten oder eine ma gnetisierte Platte befinden, so daß die magnetischen Partikel kreisringförmig an die Seiten wandung gezogen werden können.Various techniques have been developed to separate the solution from the solid component celt. In EP 0 589 636 z. B. describes a method in which a container in a Device is introduced under which one or more bar magnets or a ma gnetized plate so that the magnetic particles are annular to the sides wall can be pulled.

Neben der Verwendung von Permanentmagneten in Form von unter Behältern angebrachten Magnetstäben oder Magneteinheiten wurden auch magnetisierbare Pipettenspitzen entwickelt (vgl. DE 44 23 878). In der DE 296 14 623 schließlich wird ein Magnetseparator zum Trennen und Waschen von paramagnetischen Partikeln sowie zur Elution von Stoffen mit bewegten Dauermagneten beschrieben.In addition to the use of permanent magnets in the form of attached under containers Magnetic rods or magnet units have also been developed for magnetizable pipette tips (see DE 44 23 878). Finally, in DE 296 14 623 a magnetic separator for separation and washing paramagnetic particles as well as for the elution of substances with moving particles Permanent magnets described.

Die bisher bekannten Verfahren sind für einen Einsatz im Bereich der Automatisierung, hier insbesondere im Bereich der Hochdurchsatz-Screeninganlagen nicht geeignet, da entweder Röhrchen transportiert oder die Magnete an die Reaktionsbehälter herangebracht werden müssen. Weiterer Nachteil der bisher beschriebenen Verfahren und Vorrichtungen ist es, daß sie eine komplizierte und oft wenig effektive Resuspendierung erfordern.The previously known methods are for use in the field of automation, here not suitable especially in the area of high-throughput screening systems because either Tubes transported or the magnets are brought to the reaction vessel have to. Another disadvantage of the methods and devices described so far is that they require a complicated and often ineffective resuspension.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, ein Verfahren und eine Vorrichtung zu schaffen, bei dem unter Vermeidung der aus dem Stand der Technik bekannten Nachteile die Abtrennung von Magnetpartikeln einfach und effektiv, insbesondere auch in Verbindung mit automatisierten Einrichtungen durchgeführt werden kann und bei dem keine Permanentma gneten, magnetische Stäbe oder sonstige magnetische Einrichtungen bewegt, insbesondere nicht in die entsprechenden Behälter eingetaucht werden müssen, so daß diese vor Kontami nationen geschützt sind.The object of the present invention was therefore to provide a method and an apparatus create the, while avoiding the disadvantages known from the prior art Removal of magnetic particles easily and effectively, especially in connection with automated facilities can be carried out and in which no permanentma magnetic, magnetic rods or other magnetic devices moved, in particular do not have to be immersed in the corresponding container, so that this before contamination nations are protected.

Diese Aufgabe wird mit einem Verfahren nach Anspruch 1 bzw. einer Vorrichtung nach An spruch 6 gelöst. Vorteilhafte Ausgestaltungen sind Gegenstand der Unteransprüche.This object is achieved with a method according to claim 1 or a device according to An saying 6 solved. Advantageous refinements are the subject of the dependent claims.

Die Erfindung wird nachstehend anhand bevorzugter Ausführungsformen und unter Bezug nahme auf die beigefügten Zeichnungsfiguren näher erläutert, die Folgendes zeigen:The invention is described below on the basis of preferred embodiments and with reference explained in more detail on the accompanying drawing figures, which show the following:

Fig. 1 zeigt eine erste Anordnung von Spulen für einen Magnet-Separator; Fig. 1 shows a first arrangement of coils for a magnetic separator;

Fig. 2 zeigt eine Edelstahl-Haube für die Anordnung aus Fig. 1; Fig. 2 shows a stainless steel hood for the arrangement of Fig. 1;

Fig. 3 zeigt den kompletten Magnetseparator mit eingesetzten Behältern in Aufsicht; Fig. 3 shows the complete magnetic separator with inserted containers in supervision;

Fig. 4 zeigt den kompletten Magnetseparator mit eingesetzten Behältern in Längsseiten ansicht; Fig. 4 shows the complete magnetic separator with inserted containers in the longitudinal view;

Fig. 5 zeigt den kompletten Magnetseparator mit eingesetzten Behältern in Querseitenan sicht; Fig. 5 shows the complete magnetic separator with inserted containers in Quererseitenan view;

Fig. 6 zeigt den kompletten Magnetseparator im Schnitt A-A aus Fig. 3; FIG. 6 shows the complete magnetic separator in section AA from FIG. 3;

Fig. 7 zeigt den kompletten Magnetseparator in Unteransicht; Fig. 7 shows the complete magnetic separator in bottom view;

Fig. 8 zeigt eine zweite Anordnung für einen Magnetseparator in geschnittener Seitenan sicht; Fig. 8 shows a second arrangement for a magnetic separator in sectional Seitenan view;

Fig. 9 zeigt die Rückschlußplatte für die Anordnung aus Fig. 8; und Fig. 9 shows the yoke plate for the arrangement of Fig. 8; and

Fig. 10 zeigt die Vergußschale für die Anordnung aus Fig. 8. Fig. 10 shows the potting shell for the arrangement of Fig. 8.

Unter Behälter werden im Folgenden solche verstanden, welche die Flüssigkeit sowie die darin enthaltenen Komponenten enthält. Es kann sich hierbei um einen nach unten hin geschlosse nen Behälter wie ein Test-Tube, eine Küvette oder ein Eppendorfgefäß handeln. Erfindungsge mäß kann es sich jedoch auch um einen nach unten hin zu öffnenden Behälter handeln oder auch um einen Behälter, welcher nach unten mit einer Filtrationsschicht mit einer Filtrations matte oder einem Filter geschlossen ist. Diese Behälter bestehen üblicherweise aus einem nicht magnetischen und nicht magnetisierbaren Material, z. B. Glas oder Kunststoff, bevorzugt aus Polystyrol, PE, PP, Polycarbonat oder Polyurethan. Bevorzugt fassen diese Behälter einen Inhalt zwischen 20 µl und 5000 ml und besonders bevorzugt einen Inhalt zwischen 50 µl und 25 ml. Eine zylindrische Form des entsprechenden Behälters wird hierbei bevorzugt, wobei es sich jedoch auch um eine Anordnung von vielen einzelnen Kavitäten innerhalb einer Mikroti terplatte mit 8 bis 1536 Kavitäten handeln kann.In the following, containers are to be understood as meaning those which contain the liquid as well as those contained therein contains contained components. It can be closed at the bottom Trade a container such as a test tube, a cuvette or an Eppendorf tube. Invention Ge however, it can also be a container that can be opened downwards or also around a container, which is covered with a filtration layer with a filtration mat or a filter is closed. These containers usually consist of one non-magnetic and non-magnetizable material, e.g. B. glass or plastic, preferred made of polystyrene, PE, PP, polycarbonate or polyurethane. These containers preferably hold one Content between 20 µl and 5000 ml and particularly preferably a content between 50 µl and 25 ml. A cylindrical shape of the corresponding container is preferred, it being However, it is also an arrangement of many individual cavities within a microti 8 to 1536 cavities.

Um in einem Behältnis räumlich in etwa gleichmäßig verteilte weichmagnetische Partikel an einer definierten Stelle der Behälterwandung abzuscheiden, muß auf alle Magnetpartikel eine Kraft in Richtung auf die Abscheidestelle wirksam werden. Weichmagnetische Teilchen kön nen über die Divergenz eines äußeren Magnetfeldes an die Stelle höchster magnetischer Feldstärke gezogen werden. Ein homogenes Magnetfeld wie z. B. im Innern einer geeigneten Spule bewirkt dagegen keine Kraft auf diese Partikel mit intern geringem magnetischen Wi derstand.Around soft magnetic particles distributed approximately uniformly in a container to separate a defined point on the container wall must be one on all magnetic particles Force in the direction of the separation point. Soft magnetic particles can over the divergence of an external magnetic field in place of the highest magnetic Field strength can be drawn. A homogeneous magnetic field such as B. inside a suitable In contrast, the coil does not exert any force on these particles with low internal magnetic Wi the state.

Ziel bei der Auslegung des elektromagnetischen Partikelabschneiders war, Konfigurationen zu finden, die gleichzeitig in vielen Behältnissen bei möglichst geringer elektrischer Verlustlei stung (Erwärmung) zu einer schnellen Abscheidung führen (hohe Felddivergenz zu den Ab scheidestellen).The goal when designing the electromagnetic particle cutter was to configure find that at the same time in many containers with the lowest possible electrical loss lead to rapid deposition (high field divergence to the ab divisions).

Der relativ zur elektrischen Spulenleistung höchste magnetische Fluß kann durch einen um die Erregerspule geschlossenen, weichmagnetischen Eisenkreis (Permeabilität µr»1) erreicht werden. Wird in diesen Magnetkreis ein Luftspalt eingebracht, so vermindert sich zwar der magnetische Gesamtfluß, allerdings entsteht gleichzeitig ein für die vorliegende Aufgabe nutz bares Streufeld in Spaltumgebung, das die gewünschte hohe Divergenz zum Anziehen von magnetischen Partikeln aufweist. Die Spaltbreite kann so optimiert werden, daß bei gegebe nem Strom und Windungszahl der Erregerspule (Spulenverlustleistung) eine maximale Diver genz der magnetischen Feldstärke neben dem Luftspalt selbst entsteht. Ist die Feldstärke durch nicht zu große Spaltbreite ausreichend groß, ergibt sich eine starke Abnahme neben dem Spalt. Ist der Spalt zu klein, ergibt sich zwar eine große Feldstärke im Spalt, aber nur ein kleiner Streufluß außerhalb des Spalts. Im Grenzfall ergibt sich ein großer Fluß ausschließlich im Eisenkreismaterial und keine Feldstärke außerhalb.The highest magnetic flux relative to the electrical coil power can be caused by a the excitation coil has reached a closed, soft magnetic iron circuit (permeability µr »1) become. If an air gap is introduced into this magnetic circuit, the air gap decreases total magnetic flux, but at the same time a useful for the present task arises Scattered stray field in the gap environment that the desired high divergence for attracting has magnetic particles. The gap width can be optimized so that given nem current and number of turns of the excitation coil (coil power loss) a maximum diver the magnetic field strength next to the air gap itself arises. Is the field strength due to the gap width not being too large, there is a strong decrease in addition the gap. If the gap is too small, there is a large field strength in the gap, but only one small leakage flow outside the gap. In the borderline case there is only a large river in the iron circle material and no field strength outside.

Bei der vorliegenden Erfindung wird dieser Effekt dadurch genutzt, daß der auf Streuflußdiver genz optimierte Magnetspalt seitlich an die Behälterwandungen angelegt ist. Der Effekt ist damit im Gegensatz zu z. B. aus der EP 0 589 636 bekannten Polschuhkonfigurationen unab hängig von Behälterdurchmesser und -form. Die Spaltlänge und damit die Länge des Gebietes der Abscheidung sowie der Höhe dieser Region relativ zum Behälterboden kann damit der Aufgabenstellung angepaßt werden.In the present invention, this effect is used in that the stray flux diver optimized magnetic gap is placed on the side of the container walls. The effect is in contrast to z. B. known from EP 0 589 636 pole shoe configurations depending on the container diameter and shape. The gap length and thus the length of the area the deposition and the height of this region relative to the tank bottom can thus Task to be adjusted.

Bei manuellem Pipettieren in Vielfachsystemen ist es vorteilhaft, wenn die Abscheideregion in den Behältern asymmetrisch immer auf ein und derselben Seite liegt, da die handhabende Person an der immer gleichen, gegenüberliegenden Innenseite der Behälter mit der Pipettier nadel bis zum Boden entlangstreifen kann, ohne die Magnetpartikel dabei abzustreifen bzw. wieder zu vermischen.In manual pipetting in multiple systems, it is advantageous if the separation region is in the containers always lie asymmetrically on one and the same side, since the handling Person on the same, opposite inside of the container with the pipette can pin down to the floor without stripping the magnetic particles or to mix again.

Dies führte zu der elektromagnetischen Streifenkonfiguration A gemäß Fig. 1 bis 7 mit Rückschlußstreifen, im Wickelsinn wechselseitig bestromten Spulen mit Weicheisenkernen und Polschuhblechen, die einen entsprechenden Luftspalt für den Magnetfluß bilden. Diese Anordnung eignet sich daher besonders z. B. für Eppendorfgefäße und eine manuelle Bedie nung. Ein zusätzlicher Vorteil der Anordnung besteht darin, daß unter den Behältern kein Raum für Spulenwicklungen oder Eisenkreis benötigt wird, so daß die Möglichkeit einer hier nicht dargestellten Beleuchtung bzw. Durchleuchtung von unten her zur optischen Kontrolle der Reaktionen gegeben ist.This led to the electromagnetic strip configuration A according to FIGS . 1 to 7 with return strips, in the winding direction mutually energized coils with soft iron cores and pole shoe plates, which form a corresponding air gap for the magnetic flux. This arrangement is therefore particularly suitable for. B. for Eppendorf vessels and manual operation. An additional advantage of the arrangement is that no space for coil windings or iron circles is required under the containers, so that there is the possibility of illumination or fluoroscopy (not shown here) from below for optical control of the reactions.

Für kleinere Behältergrößen mit entsprechend mehr Behälterpositionen (z. B. Titerplatten) wurde die Konfiguration B gemäß Fig. 8 bis 10 entwickelt. Da hier vorwiegend Automaten (XYZ-Pipettierautomaten) die Pipettieraufgaben übernehmen, die exakt mittig entlang der Ro tationsachse der Behälter zum Boden vordringen können, muß die Abscheideregion nicht in jedem Behälter auf der gleichen Seite liegen. Daher kann in diesen Fällen ein und derselbe Luftspalt jeweils zwei Behälter bedienen. Dies reduziert den Fertigungsaufwand um den Faktor zwei. Außerdem sind die Abstände zwischen den Behältern so gering, daß keine Polschuhble che mehr benötigt werden. Hier übernehmen spezielle Schrauben aus geeignetem magneti sierbarem Material sowohl die Funktion der Spulenkerne als auch mit ihren Schraubenköpfen die Funktion der Polschuhbleche und bilden über Kopfdurchmesser und -abstand zueinander einen geeigneten Luftspalt, der wiederum seitlich an den Behälterwandungen einen Streifen hoher Magnetfelddivergenz bildet. Der magnetische Kreis wird hier über eine unter den Behäl tern liegende Weicheisenplatte gebildet, die an den Behälterpositionen Bohrungen haben kann, um z. B. eine optische Messung der Reaktionen in den Behältern von unten her zu er möglichen.Configuration B according to FIGS . 8 to 10 was developed for smaller container sizes with correspondingly more container positions (eg titer plates). Since mainly automatic machines (XYZ automatic pipetting machines) take over the pipetting tasks, which can penetrate to the bottom in the exact center along the axis of rotation of the containers, the separation region does not have to be on the same side in every container. In these cases, therefore, one and the same air gap can serve two containers. This reduces the manufacturing effort by a factor of two. In addition, the distances between the containers are so small that no Polschuhble che are required. Here, special screws made of suitable magnetizable material take on the function of the coil cores as well as the function of the pole shoe sheets with their screw heads and form a suitable air gap based on the head diameter and spacing, which in turn forms a strip of high magnetic field divergence on the side of the container. The magnetic circuit is formed here via a soft iron plate lying beneath the container, which can have holes in the container positions in order, for. B. an optical measurement of the reactions in the containers from below to he possible.

Wie oben dargelegt erfolgt die magnetische Abscheidung in beiden Konfigurationen A und B einseitig an den Behälterinnenwandungen. Beide Konfigurationen können durch die Verdop pelung der Einzelteile und beiderseitigen Aufbau derart verwendet werden, daß bei wechsel seitigem Einschalten der entsprechenden Spulenreihen die Magnetpartikel von der einen Be hälterseite zur gegenüberliegenden Seite wandern. Beim Durchstreifen der Restflüssigkeit sammeln sie dabei die gewünschten Moleküle, Molekülgruppen oder Antikörper etc. mit ihrer spezifischen Oberfläche auf. Die Restflüssigkeit wird durch diese magnetisch hervorgerufene Strömung vermischt, so daß es keine strömungstoten Bereiche gibt und nach gegebener Zeit alle vorhandenen aufzusammelnden Suspensionsteilchen mit der spezifischen, noch freien Oberfläche eines magnetischen Sammelteilchens in Kontakt gekommen sind und dort ange dockt haben.As stated above, magnetic deposition occurs in both configurations A and B. one-sided on the inside walls of the container. The Verdop pelung of the individual parts and mutual construction are used so that when changing switching on the corresponding coil rows the magnetic particles from one side hike on the opposite side. When roaming the residual liquid collect the desired molecules, groups of molecules or antibodies etc. with yours specific surface. The residual liquid is caused by this magnetically Current mixed so that there are no dead zones and after a given time all available suspension particles to be collected with the specific, still free Surface of a magnetic collecting particle have come into contact and are there have docked.

Dieser doppelte Aufbau erübrigt daher Schüttel- oder Vortexeinrichtungen zum Vermischen der Suspensionen in den Einzelbehältern und kann auch bei entsprechender Einzelverdrahtung und der Ansteuerung von Einzelspulen oder Spulengruppen nur partiell auf bestimmte Behäl ter der Vielfachanordnung angewendet werden.This double structure therefore eliminates the need for shaking or vortexing to mix of the suspensions in the individual containers and can also be used with appropriate individual wiring and the control of individual coils or coil groups only partially on certain containers ter of the multiple arrangement can be applied.

Des weiteren kann eine starke, mechanische Mischung erfolgen, indem weichmagnetische Plättchen, Stifte oder Kügelchen z. B. unter dem Boden der Behälter befestigt sind (oder seit lich in Höhe der Magnetspalte) und die Behälter oder Teile davon aus einem elastischen Mate rial bestehen. Das makroskopische, weichmagnetische Teil wird dabei über die wechselseitig wirkende Kraft hin und her bewegt und gibt diese Bewegung über seine mechanische Verbin dung an den Behälter weiter. Dieses Masse-Feder-System erreicht die größte Auslenkung in der Nähe seiner Resonanzfrequenz und entfaltet dabei durch Stömungsturbulenzen eine we sentlich stärkere Mischwirkung als die überlagert wirkende Separationskraft der Streuflußdi vergenzen. Selbstverständlich kann dieses System bei Gleichstrombeaufschlagung weiterhin zur Separation von Magnetpartikeln verwendet werden.Furthermore, a strong, mechanical mixture can be made by soft magnetic Platelets, pens or balls z. B. are attached under the bottom of the container (or since Lich at the height of the magnetic column) and the container or parts thereof from an elastic mate rial exist. The macroscopic, soft magnetic part is mutually acting force moves back and forth through its mechanical connection forward to the container. This mass-spring system achieves the greatest deflection in close to its resonance frequency and unfolds a we by turbulence considerably stronger mixing effect than the superimposed separation force of the leakage flux di narrow down. Of course, this system can continue to operate on DC can be used to separate magnetic particles.

Die Konfiguration B kann darüber hinaus auch eine Vortexbewegung des Einzelbehälter (ela stisch) oder einer kompletten Titerplatte (wenn die Platte als ganzes elastisch gelagert wird) bewirken, wenn die Spulenreihen in vier Phasen horizontal und vertikal reihenweise getrennt schaltbar sind.Configuration B can also vortex the individual container (ela table) or a complete titer plate (if the plate is stored elastically as a whole) cause when the coil rows in four phases horizontally and vertically separated in rows are switchable.

Im übrigen handelt es sich hier um ein elektromagnetisches Vielfach-Mischsystem, daß auch ohne Anwesenheit von Magnetpartikeln ganz allgemein zum Vermischen von Flüssigkeiten in vielen separaten Einzelbehältern Verwendung finden kann.Incidentally, this is an electromagnetic multiple mixing system that too without the presence of magnetic particles in general for mixing liquids in many separate individual containers can be used.

Um während der Abscheidephase bzw. während der Wander- oder Mischphase die elektrische Verlustleistung weiter zu reduzieren, kann für Rückschlußbleche, Kerne und Polschuhe an stelle eines weichmagnetischen ein magnetisch halbhartes Material verwendet werden. Diese Materialien können durch einen Strompuls mäßiger Energie aufmagnetisiert werden und be halten anschließend ihre magnetische Polarisation. Ein in Gegenstromrichtung energetisch geeigneter Puls kann die Konfiguration wieder entmagnetisieren.To the electrical during the separation phase or during the migration or mixing phase Reducing power loss further can be used for yoke plates, cores and pole pieces Instead of a soft magnetic a magnetically semi-hard material can be used. This Materials can be magnetized by a current pulse of moderate energy and be then keep their magnetic polarization. An energetic in the counterflow direction a suitable pulse can demagnetize the configuration again.

Die Erfindung kann auch im Zusammenhang mit einem innerhalb eines Analysenablaufes not wendigen Waschens von magnetischen Mikropartikeln eingesetzt werden, wenn z. B. unge bundene Reaktionspartner entfernt werden sollen. Außerdem hat es sich herausgestellt, daß beschichtete magnetische Mikropartikel bei ihrer Lagerung Teile der Beschichtung freisetzen. Zur Steigerung der Analysengenauigkeit hat es sich demnach als vorteilhaft erwiesen, die Mi kropartikel direkt vor ihrer Verwendung zu waschen, um freigesetzte Teile der Beschichtung zu entfernen und somit eine genaue Analysenmethode in der Hand zu haben. Das Einbringen von Lösungen in die entsprechenden Behälter erfolgt heute mit dem Stand der Technik unter Verwendung von Dilotoren oder Pepitoren oder auch Pipettiersysteme, die sich mit Nadeln in XYZ-Richtung bewegen können. Diese Flüssigkeitshandlingssysteme sind in der Lage, nicht nur Flüssigkeiten in die Behälter zu transferieren, sondern sie sind ebenfalls in der Lage, Flüs sigkeiten aus diesen Behältern herauszunehmen. Werden die magnetischen Partikel nun an der Seitenwand gebunden, so ist das Pipettiersystem in der Lage, zentriert in die Kavität ein zutauchen und die Flüssigkeit, die nicht als Überstand im Behälter vorhanden ist, mit einer Spritze oder einem anderen System, welches sich am Ende der eigentlichen Nadel oder auch Wegwerfpipettenspitze befindet, einzusaugen. Das Pipettiersystem ist dann in der Lage, die Lösung abzugeben in ein geeigneten Behälter und dann nach Waschen der Nadel oder auch nach Entfernen der Wegwerfspitzen erneut kontaminationsfrei in die entsprechenden Kavitä ten einzutauchen.The invention may also be necessary in connection with an analysis process agile washing of magnetic microparticles can be used when z. B. Unung bound reaction partners are to be removed. It has also been found that release coated magnetic microparticles during storage of parts of the coating. To increase the accuracy of the analysis, it has therefore proven to be advantageous to use the Mi Wash croparticles immediately before use to remove released parts of the coating to remove and thus have an accurate analysis method in hand. The bringing in of solutions in the appropriate container is done today using the state of the art Use of dilators or pepitors or even pipetting systems that deal with needles XYZ direction can move. These liquid handling systems are unable to only transfer liquids into the containers, but they are also able to flow remove liquids from these containers. The magnetic particles are now on tied to the side wall, the pipetting system is able to center into the cavity immerse and the liquid that is not present as a supernatant in the container with a Syringe or other system, which is at the end of the actual needle or also Disposable pipette tip. The pipetting system is then able to Dispense solution into a suitable container and then after washing the needle or even after removing the disposable tips, again contamination-free into the corresponding cavities immerse.

Die erfindungsgemäße Vorrichtung erlaubt eine sehr schnelle Separation der magnetischen Partikel von der Lösung und nach Abschalten des entsprechenden Induktionsstroms kann z. B. durch Zugabe einer Lösung direkt die Resuspension hervorgerufen werden, d. h. eine Agitation wie sie in vielen Fällen nur von außen durch z. B. einem Schüttler erzeugt werden muß, kann bei Verwendung bestimmter Reagenzien vermieden werden. Weiterhin kann das Pipettiersy stem in die Kavität eintauchen und kann durch Aufnehmen und Abgeben der Flüssigkeit (Re suspendieren) eine Durchmischung erzeugen.The device according to the invention allows a very fast separation of the magnetic Particles from the solution and after switching off the corresponding induction current can, for. B. the resuspension can be caused directly by adding a solution, d. H. an agitation as in many cases only from the outside, e.g. B. must be generated a shaker avoided when using certain reagents. Furthermore, the pipetting system Immerse the stem in the cavity and can be absorbed and dispensed by the liquid (Re suspend) generate a thorough mixing.

Für bestimmte Anwendungen kann die erfindungsgemäße Vorrichtung auch auf ein Agitati onssystem montiert werden, daß eine bessere Homogenisierung der Lösung mit den magneti schen Partikeln hervorruft. Dies ist machbar, da moderne Agitationssysteme, wie z. B. Schütt ler oder andere Vortexer über eine definierte Nullpunktposition wieder in ihre Ausgangslage zurückgefahren werden können. Mit dieser Konstruktion ist es möglich, eine sehr hohe Durch satzzahl von Proben pro Tag zu erreichen. Verwendet man Mikrotiterplatten mit z. B. einem 96er Kavitätenmuster, dies entspricht einer Matrix von 8 × 12 Kavitäten, so kann man mehre re der erfindungsgemäßen Vorrichtungen auf einem Flüssigkeitshandlingssystem installieren und ist in der Lage, durch Parallelisierung einen sehr hohen Durchsatz von Mikrotiterplatten d. h. von Proben zu generieren.For certain applications, the device according to the invention can also be agitated mounted on system that better homogenization of the solution with the magneti particles. This is feasible because modern agitation systems such as B. Bulk or other vortexers back to their starting position via a defined zero point position can be reversed. With this construction it is possible to have a very high through to achieve the set number of samples per day. If you use microtiter plates with z. B. one 96 cavity pattern, this corresponds to a matrix of 8 × 12 cavities, so you can have more re install the devices of the invention on a liquid handling system and is able to parallelize a very high throughput of microtiter plates d. H. to generate samples.

Claims

1. A method of exerting a force on inside a container, distributed in a liquid magnetic particles by applying a magnetic field, characterized in that the magnetic field generated by an electromagnetic excitation coil with a closed around this closed soft magnetic iron circuit with air gap ver uses becomes.

2. The method according to claim 1, characterized in that the applied to the particles Force to separate the particles at at least one point on the inside of the container is used.

3. The method according to claim 2, characterized in that a plurality of magnetic fields act on the particles, so that these at several points on the inner wall of the container be deposited.

4. The method according to claim 1, characterized in that the applied to the particles Force is used to mix the liquid.

5. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the force exerted on the particles alternately for separating the particles from the container inner wall and for mixing the liquid is used.

6. Device for separating magnetic particles from within a container liquid, marked by at least one electromagnetic one arranged laterally outside the container direction consisting of an electromagnetic excitation coil with a ge around this closed soft magnetic iron circle with air gap, the stray field of the container penetrates.

7. The device according to claim 6, characterized by several, laterally outside the loading electromagnetic devices distributed around its circumference.

8. The device according to claim 6 or 7, characterized by several, ne in a matrix ben, behind and / or one above the other arranged electromagnetic devices.

9. The device according to claim 8, characterized in that the electromagnetic one directions are arranged within a microtiter plate.

10. Device according to one of claims 6 to 9, characterized in that the magne stray field of each magnetic device penetrates at least two containers.

11. The device according to one of claims 6 to 10, characterized in that the magne table facilities can be controlled individually or in groups.

12. Device according to one of claims 6 to 11, characterized in that below the or the container is a through or lighting device, an analytical device device or the like. is arranged.

13. Device according to one of claims 6 to 12, characterized in that the container ter have magnetic areas and all or part of an elastic mate rial consist of the magnetic areas and with them the entire container can be set in vibration by applying an alternating magnetic field.

14. Device according to one of claims 6 to 13, characterized in that the micro titer plate has magnetic areas and is mounted elastically, the magneti areas and with them the entire microtiter plate by applying a change magnetic field can be set in vibration.

15. The device according to one of claims 6 to 14, characterized in that it for Image open to the bottom or to be opened or with a filtration layer, one Filtration mat or a filter closed container is formed.