DE2116629A1

DE2116629A1 - 4-thiazolidinecarboxylic acid derivs - with in vivo thiol liberating activity

Info

Publication number: DE2116629A1
Application number: DE19712116629
Authority: DE
Inventors: Simion Prof. Dr.; Oeriu Ion Dr.Chem.; Bukarest P Oeriu
Original assignee: Institutul de Biochimie, Bukarest
Priority date: 1971-04-05
Filing date: 1971-04-05
Publication date: 1972-10-19
Also published as: CA945170A

Abstract

2-(21-Phenoxyacetyl)-4-thiazolidinecarboxylic acid (I), 2-(21-phenoxyacetyl)-3-acetyl-4-thiazolidinecarboxylic acid (II), and the 2-amino-2-methyl-1-propanol salt (III) of 3-acetyl-4-thiazolidinecarboxylic acid liberate SH gps. under enzyme action and thus have an effect on the polymerisation of nucleotides to nucleic acids, the synthesis of proteins, vitamin coenzymes, and metabolic cell-division and oxidn.-redn. processes. They are pref. administered in association with folic acid, sulphosalicylic acid salts, electrolytes and vitamins. N.B. The formulae given in the body of the specification for (I) and (II) are: (I) is pref. prepd. by reacting L-cysteine with m-formylphenoxyacetic acid in MeOH in the presence of pyridine; (II) is pref. prepd. by acetylating (I) with excess Ac2O at elevated temp. in a H2O/HOAc medium; and (III) is prepd. by reacting the components of the salt in the cold in isopropanol.

Description

Thiazolidincarbonsäure-Derivate, Verfahren zur Herstellung derselben und diese Derivate enthaltende Arzneizusammensetzungen Die vorliegende Erfindung betrifft Thiazolidincarbonsäure-Derivate mit aktiven biotlogischen Eigenschaften, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese Derivate enthaltenden Arznei z usammens etz ung en.Thiazolidine carboxylic acid derivatives, process for producing the same and medicinal compositions containing these derivatives The present invention relates to thiazolidine carboxylic acid derivatives with active biotlogical properties, a process for their preparation and drugs containing these derivatives together network.

Viele von Cystein ausgehenden Salze und Derivate der Thiazolidincarbonsäure sind bereits bekannt, die eine biologische Aktivitätaufweisen infolge ihrer Eigenschaft im Organismus, unter dem Einfluss von Enzymen, SH-Gruppen freizusetzen, die auf die Polymerisierung der Nukleotide zu Nukleinsäuren einwirken, die Synthese der Proteine sichern, eine Wirkung auf Vitamine-Coenzyme ausüben und eine aktive Helle in den metabolischen Grundfunktionen, der Zellenteilung, sowie in den Oxidations-Reduktions-Vorgängen, spielen.Many salts and derivatives of thiazolidine carboxylic acid originating from cysteine are already known to have biological activity due to their property in the organism, under the influence of enzymes, to release SH groups that act on the polymerisation of the nucleotides to nucleic acids act, the synthesis of the Secure proteins, have an effect on vitamin coenzymes and an active light in the basic metabolic functions, the cell division, as well as in the oxidation-reduction processes, to play.

Solche Stoffe sind z. B. Thiazolidincarbonsäure-Derivate, die in Stellung 2 mit einem aus einer biologich aktiven Substanz resultierenden Rest substituiert sind, wie zum Beispiel die 2-(5'-Chlor-2'-phenoxyacetyl)-thiazolidin-4-carbonsäure, die 2-(4-Pyridyl)-thiazolidin-4-carbonsäure, oder die in Stellung 3 substituierten Derivate, wie z. B. 3-Acetyl-4-thiazolidincarbonsäure, sowie deren Salze.Such substances are z. B. thiazolidine carboxylic acid derivatives in position 2 substituted with a residue resulting from a biologically active substance are, for example 2- (5'-chloro-2'-phenoxyacetyl) -thiazolidine-4-carboxylic acid, the 2- (4-pyridyl) -thiazolidine-4-carboxylic acid, or those substituted in the 3-position Derivatives such as B. 3-acetyl-4-thiazolidinecarboxylic acid, and salts thereof.

Die vorliegende Erfindung erweitert die Reihe der biologich aktiven Derivate der Thiazolidincarbonsäure, indem neu-e biologisch aktive Thiazolidincarbonsäure-Derivate erhalten-werden, nämlich 2-(2'-Phenoxyacetyl)-4-thiazolidincarbonäure, 2-(2|-P.henoxyacetyl)-3-acetyl-4-thiazolidincarboesäure und deren Salze, wobei die Herstellung des ersten Produktes durch Umsetzung von Cystein mit m-Formyl-phenoxyacetylsäure in einem Äthanolmedium und in Gegenwart von Py-ridin, ausgeführt wird, während die Herstellung der- 3-Acetyl-4-thiazolidincarbonsäure, eine bekannte Substanz, unter wiederholten Acetylierungen der 4Thiazolidincarbonsäure mit Essigsäureanhydrid -in neutralem Medium verläuft, und die Herstellung der 2-(2t-Phenoxya'cety.l-)-3-acetyl-4-thiazolidincarbonsåuredurch Acetylierung der 2-(2'-Phenoxyacetyl)-4-thiazolidincarbonsäure erreicht wird.The present invention extends the range of biologically active ones Derivatives of thiazolidine carboxylic acid by adding new-e biologically active thiazolidine carboxylic acid derivatives are obtained, namely 2- (2'-phenoxyacetyl) -4-thiazolidinecarboxylic acid, 2- (2 | -P.henoxyacetyl) -3-acetyl-4-thiazolidinecarboic acid and their salts, whereby the preparation of the first product by reaction of Cysteine with m-formyl-phenoxyacetic acid in an ethanol medium and in the presence of pyridine, while the preparation of 3-acetyl-4-thiazolidinecarboxylic acid, a known substance, with repeated acetylations of 4-thiazolidine carboxylic acid with acetic anhydride in a neutral medium, and the preparation of 2- (2t-Phenoxya'cety.l -) - 3-acetyl-4-thiazolidinecarboxylic acid by Acetylation of 2- (2'-phenoxyacetyl) -4-thiazolidinecarboxylic acid is achieved.

Die Ausführung der Erfindung wird in den folgenden sieben Beispielen veranschaulicht.The practice of the invention is illustrated in the following seven examples illustrated.

1. lierstellung der 3-Acetyl-4-thiazolidincarbonsäure Die 4-Thiazolidincarbonsäure wurde mit einem Überschuss an Essigsäureanhydrid in wässrigem Medium in der Wärme acetyliert; das resultierende Produkt wurde, nach Destillation, aus Wasser umkristallisiert; Ausbeute 79,5 bis 83 %. Aus der Mutterlösung wurde durch Destillation eine teilweise nichtacetylierte Mischung abgetrennt, aus der durch wiederhoslte Acetylierung und dieselbe Verarbeitung das acetylierte Produkt in zusätzlicher Ausbeute von 4,5 bis 6,5 % gewonnen wurde (Gesamtausbeute 84 bis 89 %).1. Production of 3-acetyl-4-thiazolidinecarboxylic acid The 4-thiazolidine carboxylic acid was acetylated with an excess of acetic anhydride in an aqueous medium while hot; the resulting product, after distillation, was recrystallized from water; Yield 79.5 to 83%. A partially non-acetylated mixture was separated from the mother liquor by distillation, from which the acetylated product was obtained in an additional yield of 4.5 to 6.5% by repeated acetylation and the same processing (total yield 84 to 89%).

Zu einer suspension aus 465 g 4-Thiazolidincarbonsäure in 230 bis 270 ml Wasser wurde unter rühren bei 90° C G bis 20 C) während 15 bis 40 Minuten Essigsäureanhydrid mit einem Überschuss von10 bis 30 % zugegeben, wobei das Rühren und die Temperatur noch 30 bis 45 Minuten behalten wurden. Aus der Reaktionsmischung wurde die wässrige Essigsäurelösung durch Vakuumdestillation entfernt (am Ende wird gegebenenfalls zum besseren Mitschleppen etwa 300 ml Äthanol zugesetzt). Der Rückstand wurde in 380 bis 420 ml heissem Wasser in der Wärme gelöst, mit Kohle gereinigt und das Filtrat wurde darauf 1 bis 2 Tage im Kühlschrank gehalten; danach wurde es filtriert und man wusch mit kaltem absolutem ethanol (etwa 400 ml), wobei 497,4 g (81,2 %) erhalten wurden. Schmelzpunkt 142 bis C.To a suspension of 465 g of 4-thiazolidine carboxylic acid in 230 bis 270 ml of water was added with stirring at 90 ° C. to 20 ° C. for 15 to 40 minutes Acetic anhydride is added in an excess of 10 to 30% with stirring and the temperature was held for another 30 to 45 minutes. From the reaction mixture the aqueous acetic acid solution was removed by vacuum distillation (in the end is if necessary, about 300 ml of ethanol added for better dragging). The residue was dissolved in 380 to 420 ml of hot water, cleaned with charcoal and the filtrate was then kept in the refrigerator for 1 to 2 days; after that became it filtered and washed with cold absolute ethanol (about 400 ml) to give 497.4 g (81.2%). Melting point 142 to C.

Das unter Vakuum bis zum Kristallisierungsbeginn destillierte Filtrat wurde 1 bis 2 Tage im Kühlschrank gehalten, dann filtriert, und man wusch mit etwa 60 ml kaltem absolutem Äthanol.The filtrate distilled under vacuum until the start of crystallization was kept in the refrigerator for 1 to 2 days, then filtered and washed with about 60 ml of cold absolute ethanol.

57,4 g wurden erhalten. Schmelzpunkt 137 bis 1430 C, aus welchen durch wiederholte Acetylierung und dieselbe Verarbeitung 45,8 -g (7,4 /Oo), erhalten wurden. Schmelzpunkt 142 bis 144,5° C; Gesamtausbeute 88,6 %.57.4 g were obtained. Melting point 137 to 1430 C, from which through repeated acetylation and the same processing 45.8-g (7.4 / Oo) was obtained. Melting point 142 to 144.5 ° C; Overall yield 88.6%.

Aus der 3-Acetyl-4-thiazolidincarbonsäu-re werden anorganische Salze wie (R-COO)2Ca oder organische Salze wie erhalten, in denen R der Rest der 4-Thiazolidincarbonsäure ist, R1 einen Rest (vorzugsweise Methyl oder Äthyl) und R2 Methyl oder CH2OH bedeuten.The 3-acetyl-4-thiazolidinecarboxylic acid becomes inorganic salts such as (R-COO) 2Ca or organic salts such as obtained in which R is the residue of the 4-thiazolidine carboxylic acid, R1 is a residue (preferably methyl or ethyl) and R2 is methyl or CH2OH.

Aus der erhaltenen Verbindung, in Form von entweder der Säure oder dem anorganischen oder organischen Salze,-½würde eine einspritzbare Lösung wie folgt hergestellt: Für 100 ml Lösung wurde 1 g Xyiin-Base in 20 ml Wasser gelöst, zu welchem 0,42 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben wurden.From the compound obtained, in the form of either the acid or the inorganic or organic salts, -½ would be an injectable solution as follows manufactured: For 100 ml of solution, 1 g of xyiin base was added to 20 ml of water dissolved, to which 0.42 ml of concentrated hydrochloric acid was added.

Man gab noch,50 bis 60 ml Wasser zu, dann wurden nacheinander in folgender Reihenfolge in der Lösung: 3-Acetyl-4-thiazolidincarbonsäure (5 g) oder dessen anorganisches oder organisches Salz in der entsprechenden Nenge, Ca Li-Sulfoslicylat (0,5 g), Hexamethylentetramin (3,5 g), Natriumbenzoat (0,'12 g) gelöst. Die Lösung wurde während 15 Minuten auf 50 bis 600 C erwärmt und der pH-Wert nachgeprüft, der zwischen 5 und 6 liegen soll. Die Lösung wurde gekühlt und auf 100-ml gebracht.Another 50 to 60 ml of water were added, then the following were successively Order in the solution: 3-acetyl-4-thiazolidinecarboxylic acid (5 g) or its inorganic or organic salt in the appropriate quantity, Ca Li sulfoslicylate (0.5 g), Dissolved hexamethylenetetramine (3.5 g), sodium benzoate (0.12 g). The solution was heated to 50 to 600 C for 15 minutes and the pH checked, which is between 5 and 6 should be. The solution was cooled and made up to 100 ml.

2. Herstellung der 2-Methyl-2,4-thiazolidindicarbonsäure Man verwendete 6,4 g L(oder DL)-Cystein (oder dessen Hydrochlorid) und 3,5 bis 4 ml Pyrotraubensäure in 30 ml Ethanol in Gegenwart von 3,2 ml Pyridin; die Ausbeute war 60 bis 70 % (vorzugsweise sollten die höheren Grenzen der angegebenen Mengen verwendet werden). Schmelzpunkt 160 bis 161° C (Zersetzung).2. Preparation of 2-methyl-2,4-thiazolidinedicarboxylic acid 6.4 g of L (or DL) -cysteine (or its hydrochloride) and 3.5 to 4 ml of pyrolytic acid in 30 ml of ethanol in the presence of 3.2 ml of pyridine were used; the yield was 60 to 70% (preferably the higher limits of the amounts given should be used). Melting point 160 to 161 ° C (decomposition).

Die Verbindung konnte auch unter Verwendung einer wässrigen Lösung hergestellt werden, unter Lösung in Wasser (230 ml) von Natriumpyruvat (99,4 g) und Cystein.HCl-H2O (158,8 g); das Derivat wurde in Form eines Niederschlags erhalten, mit einer Ausbeute in diesem Falle von 75 - 82 %.The compound could also be made using an aqueous solution be prepared by dissolving in water (230 ml) of sodium pyruvate (99.4 g) and cysteine.HCl-H2O (158.8 g); the Derivative was in the form of a precipitate obtained, with a yield in this case of 75-82%.

3. Herstellung der 2-(2'-Phenoxyacetyl)-4-thiazolidin carbonsäure Einer Lösung von 19,8 g m-Bormyl-phenoxyacetylsäure und 17,56 g L-Cystein HCl.H20 in 100 ml Äthanol gibt man 8,7 ml Pyridin zu und erhält die 2-(2'-Phenoxyacetyl)-4-thiazolidincarbonsäure, wleche sich als Niederschlag, mit einem Ertrag von 80 bis 90 % abscheidet. Reinigung mit Hilfe von Methanol, Smp. 158 bis 1610 C (3ersetaung). Es kann auch ein anderes Reagens zur Entfernung des HC1 angewendet werden, wie z. B.3. Preparation of 2- (2'-phenoxyacetyl) -4-thiazolidine carboxylic acid 8.7 ml of pyridine are added to a solution of 19.8 g of m-boromylphenoxyacetylic acid and 17.56 g of L-cysteine HCl.H20 in 100 ml of ethanol and the 2- (2'-phenoxyacetyl) -4-thiazolidine carboxylic acid is obtained , which is deposited as precipitation, with a yield of 80 to 90%. Purification with the aid of methanol, m.p. 158 to 1610 C (3ersetaung). Another reagent can also be used to remove the HCl, such as e.g. B.

anorganische Carbonate (sauer oder neutral), NH3, Kaliumacetat etc., während das Reaktionsmedium Wasser, Methanol, Äthanol, ein Wasser-Alkohol-Gemisch oder ein relativ inertes Lösungsmittel sein kann, wobei das Verfahren unter denselben Bedingungen verläuft. Zur Erzeugung eines DL-Präparates, vom L-Präparat verschieden, arbeitet man unter ähnlichen Bedingungen.inorganic carbonates (acidic or neutral), NH3, potassium acetate etc., while the reaction medium is water, methanol, ethanol, a water-alcohol mixture or a relatively inert solvent, the method being among the same Conditions runs. To generate a DL preparation, different from the L preparation, one works under similar conditions.

Zum erhaltenen Stoff, in Konzentration von z. B. 2,5 % oder 5 % angewandt, gibt man 0,1 gYo Folsäure (ein Stoff, welcher die proteische Synthese und die Wirkung der durch das aktive Prinzip, im Organismus, auf enzymatischem Wege freigelegten Thiol-Gruppen stimuliert) sowie ein Stabilisator derselben, wie z. B. Natriumbenzoat 1,2 gS hinzu.To the substance obtained, in a concentration of z. B. 2.5% or 5% applied, you give 0.1 gYo of folic acid (a substance which the protein synthesis and the effect the one through the active Principle, in the organism, by enzymatic means exposed thiol groups stimulated) and a stabilizer of the same, such as. B. sodium benzoate 1.2 gS added.

Die Stoffe werden in ihrer Aktivität durch Calcium und Lithium-Sulfosalicyalt 0,5 60 (ein Stoff, welcher die Diffusionskraft des aktiven Prinzips in den Geweben steigert), und Natriummetabisulfit 1,5 gso (ein Stoff, welcher die Oxidierung der Thiol-Gruppen zu Disulfid-Gruppen hemmt) stimuliert. Desgleichen fügt man noch Xylin-Base 1 g% (als bei Einspritzungen schmerzstillendes Mittel) hinzu. Die erzeugte Lösung wird auf pH 5 bis 6 gepuffert und tyndalisiert oder sterilisiert.The substances are activated in their activity by calcium and lithium sulfosalicyalt 0.5 60 (a substance which the diffusion power of the active principle in the tissues increases), and sodium metabisulphite 1.5 gso (a substance which the oxidation of the Inhibits thiol groups to disulfide groups). In the same way, you also add xyline base 1 g% (as an analgesic for injections). The solution created is buffered to pH 5 to 6 and tyndalized or sterilized.

In ähnlicher zu der im Beispiel beschriebenen Weise, kann das Cystein z. B. mit 4-Formyl-naphthoxy-essigsäure, 4-Formylnaphthyl-essigsäure, 4- oder 5-Formylindolyl-essigsäure kondensiert werden. Anstelle von Cystein kann auch ein Akylester des Cysteins, ein Jmid des Cystein oder das Nitril des -Cystein verwendet werden, in welchem Falle die entsprechenden Alkylester, Amide oder Nitrile der gebildeten Thiazolidincarbonsäure erhalten werden.In a manner similar to that described in the example, the cysteine z. B. with 4-formyl-naphthoxy-acetic acid, 4-formyl-naphthyl-acetic acid, 4- or 5-formylindolyl-acetic acid be condensed. Instead of cysteine, an alkyl ester of cysteine can also be used The cysteine or the nitrile of the cysteine can be used, in which case the corresponding alkyl esters, amides or nitriles of the thiazolidine carboxylic acid formed can be obtained.

Die Verwendung der erfindungsgemässen Verbindungen beruht auf unserer Auffassung der von den im Organismus auf enzymatischem Wege SH-Gruppen freisetzenden Stoffen gespielten Rolle, als Faktoren der Reduktion der angehäuften 55-Gruppen, der Wieder'-,herstellung der enzymatåschen Aktivität, insbesondere der der SH-Enzyme, der Wiederherstellung des Gleichgewichts der androgenen, oestrogenen und Wachstum-Hermone, der Vitamine-Coenzyme, Faktoren der Stimulierung der Nukleinsäuren- und Proteinsynthese, durch biologisch aktive Stoffe in der Hemmung der vorzeitigen Alterserscheinungen und der Dismetabolien der SH-Stoffe potenziert, und findet ihre Bestätigung auch durch die Stimulierung der energetischen und plastischen Faktoren, als Ergebnis der als Einspri-tzungen oder per oral mit dem hergestellten Produkt verabreichten Behandlung; als Salben angewandt sind diese Stoffe beim Menschen in Bällen von: Alopecia, Pelada, Vitiligo, Tricophytia, Psoriasis, Brandwunden, postoperatorischen Wunden, usw., bei Tieren in Fällen von Brandwunden, postoperatorischen Wunden, usw. aktiv.The use of the compounds according to the invention is based on ours Concept of the enzymatic release of SH groups in the organism Substances played role, as factors of the reduction of the accumulated 55 groups, the restoration of the enzymatic activity, especially that of the SH enzymes, restoring the balance of androgenic, estrogenic and growth hermons, the vitamin coenzymes, factors that stimulate nucleic acids and protein synthesis, through biologically active substances in the inhibition of premature signs of aging and the dis-metabolism of the SH substances is potentiated, and is also confirmed by stimulating the energetic and plastic factors, as a result administered as injections or orally with the manufactured product Treatment; These substances are used as ointments in humans in balls of: Alopecia, pelada, vitiligo, tricophytia, psoriasis, burns, postoperative Wounds, etc., in animals in cases of burns, post-operative wounds, etc. active.

Unsere Forschungen hoben auch eine Beziehung zwischen der phar makologischen Wirkung der SH-Gruppen~und der chemischen Struktur der sie freisetzenden Stoffe hervor, indem einige dieser Stoffe auch, im Vergleich zu anderen, bezüglich der DL50% günstiger sind, wobei die Dosen viel grösser sind, z. B. im Falle der 3-Acetyl-4-thiazolidincarbonsäure von 16 400 mg/kg Körper.Our research also highlighted a relationship between the pharmacological Effect of the SH groups and the chemical structure of the substances that release them by showing some of these substances also, compared to others, regarding the DL50% cheaper, with the doses being much larger, e.g. B. in the case of 3-acetyl-4-thiazolidinecarboxylic acid of 16,400 mg / kg body.

Von der DL/% der Thiazolidincarbonsäure und der Leberschutzwirkung ausgehend, wurde komparativ ausser der DL50% die durch Vereinigung der Thiazolidincarbcnsäure-Derivate mit biologischen Stoffen erhalten,werden auch ihre Leberschutzwirkung verfolgt, und hier wird einer dieser Stoffe, 2-Methyl-2,4-thiazolidindicarbonsäure im Vergleich mit Thiazolidincarbonsäure als Beispiel angegeben.From the DL /% of the thiazolidine carboxylic acid and the liver protection effect starting out, apart from the DL50%, the comparison was made by combining the thiazolidinecarbic acid derivatives Preserved with biological substances will also have their liver protective effects tracked, and here one of these substances, 2-methyl-2,4-thiazolidinedicarboxylic acid, is compared with thiazolidine carboxylic acid given as an example.

Die Leberschutzwirkung auf Grund des experimentellen Modells wurde an mannlichen Ratten von 130 bis 150 g verfolgt in der akuten Intoxikation mit Cl4C (0,2 ml/100 g Tier per oral in einer Suspension von 20 % in 1%iger Tween 80 Lösung); als Kriterium der Wirksamkeit des Mittels wurden die elek*rophoretischen Änderungen der Plasma-Proteine ausgewertet: Mittel Tier- Entspre- Elektrophoretische Angaben gruppe chende Albu-Dosis in mine G l o b u l i n e Cystein Base α1 α2 ß γ Thiazo- Kontrollidin- le carbon- (normal) säure Kontrol-(TAC) le mit Cl4C - 36,7 16,3 13,2 21,4 12,3 vergiftete Tiere Mit Cl4C vergiftete 42 mg 38,5 14,5 11,0 21,0 14,7 und TAC behandelte Tiere 2-Me- Kontrolle thyl- (normal) - 56,3 11,2 6,2 16,0 10,3 2,4- Kontrolle thiazo- mit Cl4C lidin- - 39,3 9,9 10,0 22,7 18,1 vergiftete dicarbonsäure Mi@ @@@@ (PT) vergiftete und PT be- 42 mg 52,6 9,5 6,5 20,9 10,5 handelte Tiere Nach der Bruck'schen Formel ist der Leberschutzeffekt folgendermassen ausgedrückt: ### - ##/WVK-WNT x 100 = E, wobei: E = Leberschutzeffekt WVK = - Wert der vergifteten Kontrolle WT = Wert der behandelten Tiere - -WNT = Wert der normalen Tiere 'Die Leberschutzwirkung der 2-Methyl-2,4-thiazolidindicarbonsäure (bezogen auf die Hemmung der Abnahme des Serumalbumine-Wertes) ist höher (78 %) als die der Dha«izolidincarbonsäure (61 %).The liver protection effect on the basis of the experimental model was in male rats weighing 130 to 150 g followed in acute intoxication with Cl4C (0.2 ml / 100 g animal orally in a suspension of 20% in 1% Tween 80 solution); Electrophoretic changes were used as the criterion for the effectiveness of the agent of the plasma proteins evaluated: Medium Animal Corresponding Electrophoretic Information for the group corresponding Albu dose in mine G l o b u l i n e cysteine base α1 α2 ß γ thiazo control dine carbon (normal) acid control (TAC) le with Cl4C - 36.7 16.3 13.2 21.4 12.3 animals poisoned with Cl4C 42 mg 38.5 14.5 11.0 21.0 14.7 and TAC treated animals 2-methyl control (normal) - 56.3 11.2 6.2 16.0 10.3 2.4- control thiazo- with Cl4C lidine- - 39.3 9.9 10.0 22.7 18.1 poisoned dicarboxylic acid Mi @ @@@@ (PT) poisoned and PT loading 42 mg 52.6 9.5 6.5 20.9 10.5 treated animals According to Bruck's formula, the liver protection effect is expressed as follows: ### - ## / WVK-WNT x 100 = E, where: E = liver protection effect WVK = - value of the poisoned control WT = value of the treated animals - -WNT = Value of normal animals 'The liver protection effect of 2-methyl-2,4-thiazolidinedicarboxylic acid (based on the inhibition of the decrease in the serum albumin value) is higher (78%) than that of dhazolidine carboxylic acid (61%).

4. Herstellung der 2-(2'-Phenoxyacetyl)-e-acetyl-4-thiazolidincarbonsäure Eine Suspension der 2-(2' -Phenoxyacetyl)-4-thiazolidincarbonsäure in Wasser-Essigsäure wurde in der Wärme mit einem Überschuss an Essigsäureanhydrid versetzt und das resultierende Produkt wurde mit Methanol gereinigt. Schmelzpunkt 200 bis 2040 C (Zersetzung). Ausbeute: 55 bis 70 60.4. Preparation of 2- (2'-phenoxyacetyl) -e-acetyl-4-thiazolidinecarboxylic acid An excess of acetic anhydride was added to a suspension of 2- (2'-phenoxyacetyl) -4-thiazolidinecarboxylic acid in water-acetic acid while hot, and the resulting product was purified with methanol. Melting point 200 to 2040 C (decomposition). Yield: 55 to 70 60.

Beispiel: Zu einer Suspension aus 110 g 2-(2'-Phenoxyacetyl)-4-thiazolidincarbonsäure in 250 ml 50%iger Essigsäure wurde unter Rühren bei 30 bis 600 C 220 ml Essigsäureanhydrid zugegeben; das Rühren wurde noch 30 Minuten fortgesetzt und das resultierende Produkt durch Filtration getrennt. Reinigung mit Methanol. Ausbeute 55 bis 70 C/o. Schmelzpunkt 200 bis 2040 C (Zersetzung).Example: To a suspension of 110 g of 2- (2'-phenoxyacetyl) -4-thiazolidinecarboxylic acid in 250 ml of 50% acetic acid, while stirring at 30 to 600 ° C., 220 ml of acetic anhydride were added admitted; stirring was continued for an additional 30 minutes and the resulting product separated by filtration. Purification with methanol. Yield 55 to 70 C / o. Melting point 200 to 2040 C (decomposition).

5. Herstellung des 2-Amino-2-methyl-1-propanol-Salzes der 3-Acetyl-4-thiazolidincarbonsäure 17,5 g 3-Acetyl-4-thiazolidincarbonsäure wurde unter Rühren zu einer Lösung aus 10 g 2-Amino-2-methyl-1-propanol in 50 ml Isopropanol zugegeben; man hielt die Reaktionsmischung einen Tag in der E6lte, und das resultierende Produkt wurde durch Filtration getrennt und mit Isopropanol und Äthyläther gereinigt. Schmelzpunkt 140 bis 1440 C. Ausbeute 85 bis 95 %.5. Preparation of the 2-amino-2-methyl-1-propanol salt of 3-acetyl-4-thiazolidinecarboxylic acid 17.5 g of 3-acetyl-4-thiazolidinecarboxylic acid were added with stirring to a solution of 10 g of 2-amino-2-methyl-1-propanol in 50 ml of isopropanol; the reaction mixture was kept in the cold for a day, and the resulting product was separated by filtration and purified with isopropanol and ethyl ether. Melting point 140 to 1440 C. Yield 85 to 95%.

6. Das hergestellte Produkt, ein Derivat der 4-Thiazolidincarbonsäure, dessen aktives Prinzip in einer Konzentration von 2,5 % oder 5 % vorhanden ist, wird in Ampullen als Einspritzungen eingefüllt, z. z. B. Ampullen zu 5ml oder zu 10 ml. Im allgemeinen wurden die Einspritzungen intramuskulär tief in die Gesässmuskulatur gegeben, täglich oder jeden zweiten Tag, in manchen Fällen auch jeden dritten Tag bis zur klinischen Besserung sowie der Besserung der Laboratoriumsergebnisse. Falls sich die Behandlung über eine längere Zeit erstreckt, so wird eine Pause von 8 bis 10 Tagen nach der Verabreichung einer Serie von 20 Einspritzungen eingeschoben.6. The product produced, a derivative of 4-thiazolidine carboxylic acid, whose active principle is present in a concentration of 2.5% or 5%, is filled into ampoules as injections, e.g. z. B. ampoules of 5ml or to 10 ml. In general, the injections were intramuscularly deep into the gluteal muscles given daily or every other day, in some cases every third day until clinical improvement as well as improvement of laboratory results. If If the treatment extends over a longer period of time, there is a break from 8 to Inserted 10 days after the administration of a series of 20 injections.

Die laut -Beispiel 2, 3, 4 und 5 hergestellten Stoffe dienen zur Zubereitung von darmlöslichen Dragees, in der folgenden Weise: Zum Beispiel im Falle der 2-Methyl-2,4-thiazolidindicarbonsäure für die Zubereitung von 3500 g Masse (10-000 Tabletten) werden folgende Mengen eingesetzt: 2-Methyl-2,4-thiazolidindicarbonsäure 2650 g Calcium und Lithium-Sulfosalicylat 320 g -Folsäure 30 g Gelatine 100 g Talkum 100 g Nagnesiumstearat 100 g Na-Carboxymethylc ellulo s e 200 a 3500 g 2650 g 2-Methyl-2,4-thiazolidindicarbonsäure, 320 g Calcium und Lithium-Sulfosalicylat und 30 g Folsäure, werden vermischt, und das Gemisch durch ein Sieb 45 (292 Maschen/cm²) zur Homogenisierung gegeben.The substances produced according to Example 2, 3, 4 and 5 are used for the preparation of enteric coated tablets, in the following way: For example in the case of 2-methyl-2,4-thiazolidinedicarboxylic acid for the preparation of 3500 The following quantities are used in g of mass (10,000 tablets): 2-methyl-2,4-thiazolidinedicarboxylic acid 2650 g calcium and lithium sulfosalicylate 320 g folic acid 30 g gelatin 100 g talc 100 g magnesium stearate 100 g sodium carboxymethyl c ellulo s e 200 a 3500 g 2650 g 2-methyl-2,4-thiazolidinedicarboxylic acid, 320 g calcium and lithium sulfosalicylate and 30 g folic acid are mixed together and the mixture passed through a sieve 45 (292 mesh / cm²) to homogenize.

Man granuliert mit Hilfe einer Gelatine-Lösung, indem man das Gemisch durch ein Sieb 10 mit dünnem Faden (14,5 Naschen/cm2) gibt. Man trocknet 24 Stunden bei 30 bis 400 C/und gibt wiederum durch ein Sieb (Nr. 10 "mittleren Faden").It is granulated with the aid of a gelatin solution by adding the mixture through a sieve 10 with a thin thread (14.5 nibbles / cm2). Dry for 24 hours at 30 to 400 C / and again passes through a sieve (No. 10 "middle thread").

Die mit Talkum, Magnesiumstearat und Carboxymethylcellulose (Na Salz, Zähigkeit 16,00 c.P.) vermischten und getrockneten kerne werden tablettiert (Stempel 10 mm gewölbt).Those with talc, magnesium stearate and carboxymethyl cellulose (Na salt, Toughness 16.00 c.P.) mixed and dried kernels are tabletted (stamp 10 mm arched).

Die gewonnenen linsenförmigen Kerne, mit einem Durchschnittsgewicht von ca. 0,35 g werden entstaubt und mit einem Cellulose acetophthalatfiflm überzogen.The obtained lenticular kernels, with an average weight from approx. 0.35 g are dedusted and coated with a cellulose acetophthalate film.

Herstellung des Celluloseacetophthalatlösung: (für 3500 g Masse = 10 000 Tabletten) Celluloseacetophthalat 200 g Chloroform 1725 g Alkohol 500 g Dibutylphthalat 50 g Rizinusöl 25 g Das Chloroform wird mit dem -Alkohol vermischt und darüber streut man das Celluloseacetophthalatpulver, wonach man alles bis zum nächsten Tag stehen Iässt, dann wird bis zur kompletten Lösung durchgeschüttelt. Es wird nochmals gewogen und das verdampfte Lösungsmittel ersetzt. Unter standigem Rühren wird dann das Rizinusöl und das Dibutylphthalat zugegebe't1nd filtriert (Sieb 90). Preparation of the cellulose acetophthalate solution: (for 3500 g mass = 10,000 tablets) cellulose acetophthalate 200 g chloroform 1,725 g alcohol 500 g dibutyl phthalate 50 g castor oil 25 g The chloroform is mixed with the alcohol and sprinkled over it one the cellulose acetophthalate powder, after which one stands everything until the next day Leave, then shake until completely dissolved. It is weighed again and replaces the evaporated solvent. The castor oil is then added with constant stirring and the dibutyl phthalate added and filtered (sieve 90).

Der Filmüberzug erfolgt folgendermassen: Die Tabletten werden entstaubt und werden in die (mit Sirup und Talkum) bezogene Turbine eingeführt, wo sie bis zu 30 bis 350 erwärmt werden.The film is coated as follows: The tablets are dedusted and are fed into the (with syrup and talc) coated turbine, where they up can be heated to 30 to 350.

Man stellt die warme Luft ab und beginnt das Giessen der Celluloseacetophthalatlösung, in dünnem Faden, in genügender Menge zur Befeuchtung der Kerne. Für 2-3 fahrt man warme Luft ein, sodann gibt man eine neue Menge Lösung zu und fährt in dieser Weise fort bis zum Verbrauchen der ganzen Menge an Lö-sung. Die Kerne werden herausgenommen und für 24 Stunden auf Platten an der Luft gelassen. Sodann kontrolliert man die Darmlöslichkeit (laut R.Ph. VIII).Turn off the warm air and start pouring the cellulose acetophthalate solution, in a thin thread, in sufficient quantity to moisten the kernels. For 2-3 you drive warm air, then you add a new amount of solution and drive in this Continue until you have used up all of the solution. The cores are taken out and left on plates in the air for 24 hours. Then you control them Intestinal solubility (according to R.Ph. VIII).

Man fährt mit dem üblichen Dragieren mit Zucker fort bis zu einem Durchschnittsgewicht von ca. 0,65 g für jede Dragee, indem man folgende Zusammensetzung verwendet: Zucker 2100 g Talkum 1185 g Gelatine 22 g und poliert dann mit folgender Wachsmischung: Gelbes Wachs 9 g Karnaubawachs 4 g Die Verabreichung der Dragees erfolgt in Form von darmlöslichen Dragees per oral, täglich 1 bis 2 Dragees, 6 bis 8 Wochen lang, im Falle einer Behandlung, die sich über eine längere Zeit erstrecken sollte, wird eine Pause von 14 Tagen eingeschaltet, wonach die Verabreichung bis zur klinischen Besserung und der Normalisierung der Laboratoriumser-gebnisse fortgesetzt wird.You continue with the usual sugar-coating up to one Average weight of about 0.65 g for each dragee by adding the following composition used: sugar 2100 g talc 1185 g gelatin 22 g and then polished with the following Wax mixture: Yellow wax 9 g Carnauba wax 4 g The administration of the coated tablets takes place in the form of enteric coated tablets orally, daily 1 to 2 coated tablets, 6 to For 8 weeks in the case of treatment that extends over a longer period of time should, a break of 14 days is switched, after which the administration up continued for clinical improvement and normalization of laboratory results will.

In derselben Weise erfolgt auch die Herstell'ung und Verabreichung der Dragees, die Thaazolidin-Derivate laut Beispiele '4 und ff enthalten.Production and administration also take place in the same way the coated tablets containing thaazolidine derivatives according to Examples' 4 and ff.

Die laut Beispiele 1 und 2 sowie 3 hergestellten Stoffe werden auch für Salben verwendet.The substances prepared according to Examples 1 and 2 and 3 are also used for ointments.

j. Herstellun: der Salbe Nan setzt folgende Stoffe ein: 2-Methyl-2,4-thiazolidindicarbonsäure oder andere in den Beispielen angegebenen Derivate 2 g Ca-Li Sulfosalicylat -0,25 g Folsäure O,05 g Lanolin-anhydrid 20 g Vaselin- pharm. 28,50 g Eucerin 1,5 g Wasser 47,72 g 100,00 g Arbeitsweise: Das Lanolin, Vaselin und Eucerin werden bei ca. 70 bis 80° geschmolzen, andererseits löst man in der vorgeschriebenen Wassermenge die 2-Methyl-2,4-thiazolidindicarbonsäure, das Ca und Li-Sulfosalicylat und die Folsäure und erwärmt zur gleichen Temperatur. Die wässrige Lösung wird zur geschmolzenen fetten Nasse gegossen; man rührt um bis zum iE;rkalten, dann wird homogsisiert.j. Manufacture: the ointment Nan uses the following substances: 2-methyl-2,4-thiazolidinedicarboxylic acid or other derivatives given in the examples 2 g Ca-Li sulfosalicylate -0.25 g folic acid 0.05 g lanolin anhydride 20 g vaseline pharm. 28.50 g Eucerin 1.5 g water 47.72 g 100.00 g Method of operation: The lanolin, vaseline and eucerin are at approx. 70 melted up to 80 °, on the other hand you dissolve in the prescribed amount of water the 2-methyl-2,4-thiazolidinedicarboxylic acid, Ca and Li sulfosalicylate and folic acid and heated to the same temperature. The aqueous solution becomes molten poured fat wet; it is stirred until it is cold, then it is homogenized.

Nan erhält eine homogene, schwach gelbliche Salbe.Nan receives a homogeneous, pale yellow ointment.

Die salbe wird lokal als Applikation'angewendet bis zur klinischen Besserung und der Besserung der Laboratoriumsergebnisse. Man kann damit auch eine perorale oder parenterale Behandlung'mit im Organismus auf enzymatischem Wege SH-Gruppen freisetzenden Mitteln verbinden.The ointment is used locally as an application up to clinical Improvement and improvement of laboratory results. You can use it to do a Peroral or parenteral treatment with SH groups in the organism by enzymatic means connect releasing agents.

Die Erfindung weist Vorteile durch die Gewinnung neuer biologisch aktiven Produkte auf.The invention has advantages in terms of obtaining new biologically active products.

Claims

-Patent claims

1. Thiazolidine-r-carboxylic acid derivatives, characterized in that it is 2- (2'-phenoxyacetyl) -4-thiazolidine-carboxylic acid, 2- (2'-phenoxyacetyl) -3-acetyl-4-thiazolidine-carboxylic acid, and the 2-amino-2-methyl-1-propanol salt of 3-acetyl-4-thiazolidine carboxylic acid.

Process for the preparation of 2- (2'-phenoxyacetyl) -4 thiazolidinecarboxylic acid according to claim 1, characterized in that L-cysteine with m-formyl-phenoxyacetylic acid in a methanol medium and in the presence of pyridine.

3. Process for the preparation of 2- (2'-phenoxyacetyl) -3-acetyl-4-thiazolidinecarboxylic acid according to claim 1, characterized in that 2- (2'-phenoxyacetyl) -4-thiazolidinecarboxylic acid with an excess of acetic anhydride in the heat and in a water-acetic acid medium acetylated.

4. Process for the preparation of the Z-ßmino-2-methyl-1-propanol salt the 3-acetyl-4-thiazolidine carboxylic acid according to claim 1, characterized in that one 3-acetyl-4-thiazolidinecarboxylic acid with a 2-amino-2-methyl-1-propanol solution in the cold in an isopropanol hedium.

5. Drugs based on 4-2hiazolidinecarboxylic acid derivatives according to Claim 1, characterized in that for the purpose of exponentiating the active principle, the biologically active substance with folic acid, sulfosalicylic acid salts, electrolytes and Vitamins is associated.

Literature taken into account: French patent specification 1 197 637 German (FRG) patent specification 1 037 462 -