DE2125311A1

DE2125311A1 - Nichtthrombogene Polymere

Info

Publication number: DE2125311A1
Application number: DE19712125311
Authority: DE
Inventors: Yves Lyon; Gigou Claude Vernaison; Bonin (Frankreich)
Original assignee: Rhone Poulenc SA
Current assignee: Hospal Sodip SA
Priority date: 1970-05-21
Filing date: 1971-05-21
Publication date: 1971-12-02
Also published as: US3766104A; NL171813B; BE767428A; CH529808A; NL171813C; NL7106596A; JPS5425079B1; GB1309724A; FR2087506A5; IT1051426B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue nichtthrombogene Polymere, d.h. Polymere, die keine Blutgerinnung hervorrufen.

Die Erfindung betrifft im spezielleren Polymere, die die nichtthrombogenen Eigenschaften nach längerem Kontakt mit Blut beibehalten.

Die Erfindung betrifft auch Polymere, die die Eigenschaft, keine Thrombogenität zu besitzen, mit verschiedenen anderen Eigenschaften, insbesondere Biegsamkeit und Elastizität, vereinigen, was ihre Verwendimg in verschiedensten Formen und bei verschiedensten Anwendungen ermöglicht.

Andere Vorteile dieser Polymeren sind aus der folgenden Beschreibung ersichtlich.

Die erfindungsgemässen Polymeren bestehen im wesentlichen aus einer makromolekularen Kette, die quaternäre Ammoniurngruppen enthält und aus Heparinrnolekülen, die an diesen Gruppen gebunden sind, und sind dadurch gekennzeichnet, dass die makromolekulare Kette 0,01 bis O,8o quaternäre Ammoniumgruppen je 100 g enthält und der

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durchschnittlichen Formel

(A-NH-C-O-B-O-C-NH)---{A-NH-C-Z-NH)_n (l) 0 0 0

entspricht, in der

A einen zweiwertigen organischen Rest bedeutet, der aus einem geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit J> bis 10 Kohlenstoffatomen., einem Cycloalkylenrest mit 5 oder 6 ICohlenstoffatomen im Ring, einem unsubstituierten oder durch 1 oder 2 niedrige Alkylreste substituierten Phenylenrest oder aus zwei Cycloalkylen- oder Phenylenresten, die untereinander durch einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch ein Heteroatom aus der Gruppe der Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatome verbunden sind, besteht,

B von einem Polyester¹ der Formel

HO -[B₁ - 0 - C - B₀ - C - Q] - B₁ - OH (II) 1 ti d it P ι

0 0

durch Entfernung der endständigen Hydroxylgruppen abgeleitet ist, wobei

B- einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder äthylenisch oder acetylenisch ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff rest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, der unsubstituiert oder durch einen oder zwei niedrige Alkylreste oder durch einen Dialkylaminorest substituiert und gegebenenfalls durch" , einen Alkyliminorest unterbrochen sein kann,

Bp eine Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Kohlenwasserstoffring mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder einen stickstoffhaltigen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern, der 1 oder 2 Stickstoffatome enthält, darstellt, wobei die Kohlenwasserstoffketten und -ringe gesättigt oder ungesättigt und unsubstituiert oder durch einen oder zwei niedrige Alkylreste

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oder durch einen Dialkylarainorest oder durch einen stickstoffhaltigen Heterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern, der durch ein Stickstoffatom gebunden ist, substituiert sein können und wobei zwei Ketten oder Ringe untereinander durch eine Alkyliminogruppe verbunden sein können und wobei die Heterocyclen unsubstituiert oder, insbesondere an einem Stickstoffatom, durch einen niedrigen Alkylrest substituiert sein können, und

ρ eine solche Zahl darstellt, dass das Molekulargewicht des Polyesters zwischen 200 und 10.000 beträgt,

Z eine Einfachbindung oder einen zweiwertigen Rest aus der Gruppe

der Reste der Formeln ■ %

-NH-NH-C- ; -NR₁-D-NR₀-O- und -0-M-O-C-

Il I C- 11 ti

0 0 0

bedeutet, in denen

R₁ und Rp, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wa ssexⁿst off atome oder niedrige Alkylreste bedeuten und

D aus der gleichen Gruppe wie B₂ und M aus der gleichen Gruppe wie B₁ gewählt ist, und

m und η Zahlen darstellen, deren Verhältnis m/n 0,5 bis 10 be- äk trägt und deren Wert einem Polymeren mit einer spezifischen Viskosität, gemessen bei 2O⁰C in Lösung mit 2 g/l in Dimethylformamid, zwischen 0.05 und 0,9 entspricht, wobei

die niedrigen AKylreste höchstens 4 Kohlenstoffatome enthalten und

zumindest einer der Reste B, D und M zumindest eine quaternäre Ammoniumgruppe enthält.

Die erfindungsg^nässen Polymeren können durch Zusammenbringen der Polymeren der Formel I mit Heparin erhalten werden. Im allgemeinen besitzen die Polymeren der Formel I eine spezifische Viskosität,

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gemessen bei 20⁰C in Lösung mit 2 g/l in Dimethylformamid, über 0,1.

Die Polymeren der Formel I können ihrerseits erhalten werden, indem man ein Polymeres herstellt, dessen Formel mit der Formel I identisch ist, in der jedoch B, D und/oder M zumindest ein tertiäres Stickstoffatom enthält, und dann die Quaternisierung dieses Stickstoffatoms vornimmt.

Die Polymeren mit tertiären Stickstoffatomen können nach der übli-•chen Technik zur Herstellung von Polymeren vom Polyurethan-Typ erhalten werden. Es genügt,dass zumindest eines der bei der Herstellung dieser Polymeren eingesetzten Reagentien zumindest ein tertiäres Stickstoffatom enthält.

Im allgemeinen stellt man in einer ersten Stufe einen α,α -dihydroxylierten Polyester der Formel II her, wobei man ein Verhältnis OH/COOH über 1 und vorzugsweise zwischen 1,1 und 2 für das Ausgangsdiol und die Ausgangssäure wählt.

Anschliessend setzt man den Polyester mit einem Diisocyanat der Formel O=C=N-A-N=C=O um, wobei man ein Verhältnis NCO/OH der Reagentien über 1 und vorzugsweise zwischen 1,1 und 3 wählt.

Man bringt das erhaltene Makrodiisocyanat mit der Menge Kupplungsmittel in Kontakt, die erforderlich ist, um mit allen freien Gruppierungen N=C=O des Makrodiisocyanats zu reagieren und die Gruppierungen oder die Bindung, die in der Formel I durch Z dargestellt sind, zu ergeben.

Wie bereits ausgeführt wurde, können die tertiären Stickstoffatome aus dem Polyester oder gegebenenfalls aus dem Kupplungsmittel stammen.

Wenn sie aus dem Polyester stammen, so können sie sich in der Dicarbonsäure und/oder in dem Diol befinden.

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Als Beispiele für Dicarbonsäuren, die ein tertiäres Stickstoffatom enthalten, kann man die folgenden nennen:

die acyclischen aliphatischen Dicarbonsäuren, in denen das tertiäre Stickstoffatom sich in der Hauptkette befindet, wie beispielsweise die Alkyliminodialkansäuren, z.B. Methy!iminodiessigsäure;

die acyclischen aliphatischen Dicarbonsäuren, in denen sich das Stickstoffatom in einer Verzweigung befindet, wie beispielsweise die Dialkylaminoalkandisäuren, z.B. die 3-Dimethylaminohexandi-

s äure; j

die cycloaliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäuren, in denen eines der Kohlenstoffatome des Rings einen Dialkylaminosubstituenten trägt, wie beispielsweise die 1-Dirnethylaminocyclopentandicarbonsäure-(2,3) bzw. die Dime thy laminoiso- und -tpre phthalsäure;

die Dicarbonsäuren, in denen die Carboxylgruppen an einen Heterocyclus, der ein oder mehrere tertiäre Stickstoffatome enthält, gebunden sind, wie beispielsweise die von Pyrimidin abgeleiteten Dicarbonsäuren [z.B. i-Methylpyrimidindiearbonsäure-C^S)] oder die Säuren,die einen Imidazolring enthalten [z.B. 1-Methylimidazoldicarbonsäure-{4,5) ] · _

Als Beispiele für Diole, die ein oder mehrere tertiäre Stickstoffatome enthalten, kann man die an dem Stickstoffatom durch zwei Hydroxyalkylreste substituierten Alkylamine, wie beispielsweise Äthyldiäthanolamin, oder die an einem nichthydroxylierten Kohlenstoffatom durcTfyüIalkylaminogruppe substituierten Alkylenglykole, wie beispielsweise ϋ-Dimethylamino- und 9-Ό1äthylaminopropylen- glykol, nennen.

Wenn die tertiären Stickstoffatome weder aus der Dicarbonsäure noch aus dem Diol stammen, so kann man den Polyester aus den in der Polyurethanindustrie üblicherweise verwendeten verschiedenen Dicarbonsäuren und Diolen herstellen.

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Als Beispiele für solche Dicarbonsäuren, kann man die aliphatischen Dicarbonsäuren, wie beispielsweise Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Pimelinsäure, Suberinsäure, Azelainsäure, Sebacinsäure, Maleinsäure und Fumarsäure, die Cycloalkandiearbon-.säuren, wie beispielsweise Cyclohexandicarbonsäure(1,4), die aromatischen Dicarbonsäuren, wie beispielsweise Phthalsäure, und die Pyrimidin- oder Imidazoldicarbonsäuren nennen.

Als Beispiele für Diole kann man Äthandiol-(1,2), Propandiol-(1,2j und -(1,3), Butandiol-(1,2), -0,3) und -(1,4), Pentandiol-( 1,5), ' Hexandiol-(1,6), Decandiol-(1,10), 2,2-Dimethylpropandio:b-(1,3), 2,2-Diäthylpropandiol-{1,3), Butendiol und Butindiol nennen.

Es liegt im Rahmen der Erfindung, einen Polyester zu verwenden, der aus einem Gemisch von mehreren Dicarbonsäuren und/oder Diolen hergestellt ist, von denen nur ein Teil ein oder mehrere tertiäre Stickstoffatome besitzt. Ausserdem ist es möglich, bis zu 10 % der Gruppen -OH durch Polyole einzubringen, die 3 bis 8 Gruppen -OH je Molekül enthalten (z.B. Trimethylolpropan, Pentaerythrit, Saccharose, Sorbit).

Die Dicarbonsäure/Diol-Kondensationsreaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen 100 und 3OÖ°C und vorzugsweise zwischen 150 und 220⁰C vorgenommen. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in Abwesenheit eines Katalysators. Es ist- jedoch möglich, die Reaktion durch Verwendung von 0,0001 bis 1 #, bezogen auf das Gewicht der eingesetzten Reagentien, eines Katalysators, wie beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, Caloiumacetat, Butylorthotitanat oder irgendeines anderen bekannten Katalysators [vgl. "Polyesters", V.V. Korshak und S.V. Vinogradova (Pergamon Press I965, Seite I23 bis 125)Κ zu beschleunigen.

Das Molekulargewicht des Polyesters dar Formel II beträgt vorzugsweise zwischen 1200 und 25OO.

Die Verwendung von Polyestern, die tertiäre Stickstoffatome enthalten, stellt eine bevorzugte Arbeitswelse bei der Herstellung

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der erfindungsgemässen Polymeren dar. Diese Verfahrensweise ermöglicht, durch die Wahl der verwendeten Reagentien - Dicarbonsäure/Diol - in einfacher Weise eine erhöhte Menge an tertiären Stickstoffatomen und demzufolge an quaternären Ammoniumgruppen zu erhalten, an denen die Heparinmoleküle gebunden werden. Unter diesen Polyestern, die tertiäre Stickstoffatome enthalten, sind die Polykondensate,.in denen der tertiäre Stickstoff von dem Diol eingebracht wird, und im. spezielleren die Polykondensate, die durch Umsetzung einer Dicarbonsäure mit einem an dem Stickstoffatom durch zwei Hydroxyalkylreste substituierten Alkylamin, wie beispielsweise insbesondere Äthyldiäthanolamin, erhalten sind, bevorzugt.

Zur Herstellung des Makrodiisocyanats setzt man den dihydroxylierten Polyester der Formel II mit einem Diisocyanat der Formel O=C=N-A-N=C-O, wie beispielsweise 1,6-Diisocyanatohexan, 2,4-Diisocyanatotoluol, 2,6-Diisocyanatotoluol, m-Diisocyanatobenzol, 2,2-Bis-(4-isocyanatocyclohexyl)-propan, BIs-(^-isocyanatocyclohexyl) -methan, 1,5-Diisocyanatopentan, 1,4-Diisocyanatocyclohexan und vorteilhafterweise Bis-(4-isocyanatophenyl)-methan, um.

Es liegt im Rahmen der Erfindung, ein Gemisch zu verwenden, das ein oder mehrere Diisocyanate enthält, und bis zu 10 ^ der Isocyanatgruppen durch eine oder mehrere Verbindungen einzubringen, die 5 bis 8 Isocyanatgruppen je Molekül enthalten.

Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen 20 und 150⁰C durchgeführt. Sie kann in Masse oder in Anwesenheit eines inerten und wasserfreien Lösungsmittels, wie beispielsweise wasserfreies Toluol, vorgenommen werden.

Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in Abwesenheit eines Katalysators lis ist jedoch möglich, einen Katalysator, wie beispielsweise die on J.H. Saunders und K.C. Frisch in "Polyurethane Chemistry and Technology", Teil 1, Seite I65-I70 (I962) genannten, zuzugeben.

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Verschiedene Verbindungen können zur Durchführung der Kupplung des Makrodiisocyanats verwendet werden. Erfindungsgemäss verwendet man vorzugsweise Wasser, Hydrazin, Aminoessigsäurehydrazid, ein Diamin oder ein Diol.

Wenn das Kupplungsmittel ein Diol der Formel HO-M-OH ist, kann man ein Diol mit tertiären Stickstoffatomen oder ein Diol, das keine solchen Atome enthält, verwenden. Beispiele für jede Art von Diol wurden oben gegeben.

Wenn man als Kupplungsmittel ein Diamin der Formel HR-N-D-N R^H verwendet, so kann man eine Verbindung mit tertiärem Stickstoffatom wählen, wie beispielsweise 3-Dimethylaminohexandiamin-(1,6), 3-(N-Methylpiperazino)-hexandiamin-(1,6), ^-pyrrolidinohexandiamin-{1,6), .J5-Piperidinohexandiamin-{1,6), J-Morpholinohexandiamin-(1,6), N-Bis-(3-aminopropyl)-methylamin, N-Bis-(^-aminopropyl)-cyclohexylamin und N-Bis-(j5-aminopropyl)-anilin.

Man kann ein Diamin verwenden, das kein tertiäres Stickstoffatom enthält, wie beispielsweise Ä'thylendiamin, 1,2-Diaminopropan, 2,2-Bis-(4-arninocyclohexyl)-propan, 1,6-Diaminohexan, m-Phenylendiamin, ein Diaminocarbazol (insbesondere die 2,J-, 2,7- und 2,6-Verbindung) und N,N¹-Bis-CcarbonamidopropylJ-hexandiamin-O ,6),

Die Kupplungsreaktion erfolgt vorzusgweise in einem Lösungsmittel, das ganz oder zum Teil aus einem aprotischen polaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dirnethylsulfoxyd oder Tris-(dimethylamino)-phosphlnoxyd, besteht.

Die Reaktion wird, im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen -20 und 100⁰C durchgeführt.

Wie bereits ausgeführt wurde, werden die tertiären Stickstoffatome des so erhaltenen Polymeren anschliessend einer Quaternisierung unterzogen.

Als Quaternisierungsmittel verwendet man im allgemeinen Monoqua-

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ternisierungsmittel, wie beispielsweise Ester von Mineralsäuren, vorzugsweise Alkyl-, Cycloalkyl- und Aralkylhalogenide und -sulfate. Die Verbindungen, in denen der Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylrest höchstens 14 Kohlenstoffatome enthält, eignen sich besonders'gut. Man kann insbesondere Methyl-, A'thyl-, Propyl-, Cyclohexyl- und Benzylchlorid, -bromid und -jodid und Dimethyl- oder Diäthylsulfat nennen. Es eignen sich auch die Halogenderivate, die andere chemische Funktionen aufweisen, wie beispielsweise Chloracetaldehyd oder Bromacetaldehyd.

Man kann auch Polyquaternisierungsmittel, wie beispielsweise die polyhalogenierten Derivate von Alkanen, Alkenen, Cycloalkanen oder Arylalkanen, insbesondere Alkylen-, Alkenylen-, Cycloalkylen- oder Arylalkylendichloride, polyhalogenierte organische Polymere oder polyhalogenierte Organosillciurnverbindungen, verwenden.

Als Beispiele für solche Mittel kann man 1,3-Dichlorpropan, 1,3-Dibrornpropan, ■1,4-Dichlorbutan, 1,4-Dibrombutan, 1,4-Dijodbutan, 1,4-Dichlorbutene), die Bis-(chlormethyl)-xylole, 1,3-Bis-(chlor methyl)-1,1,3,^-tetramethyldisiloxan und Polyepichlorhydrin nennen.

Es ist auch möglich, die Quaternisierung mit einem Monoquaternisierungsmittel au beginnen und anschliessend ein Polyquaternisierungsmittel zu verwenden oder umgekehrt.

Die Quaternisierung wird im allgemeinen durch Inkontaktbringen des Quaternisierungsmittels mit dem tertiäre Stickstoffatome enthaltenden Polymeren, das dann üblicherweise in Lösung vorliegt, bei einer Temperatur zwischen 0 und 150⁰C und vorzugsweise zwischen 20 und 11O⁰C vorgenommen.

Die Bindung des Heparins an die Polymeren mit quaternären Ammoniumgruppen wird durch einfachen Kontakt des Polymeren mit einer Lösung, die das Heparin in saurer Form oder in Form eines Alkali oder Erdalkalisalzes enthält, durchgeführt.

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Es ist möglich, diesen Arbeitsgang vor der Formgebung des Polymeren vorzunehmen. In diesem Falle liegt das Polymere im allgemeinen in Form einer Lösung vor, und das Inkontaktbringen ist besonders einfach.

Es ist auch möglich, die Behandlung mit dem Heparin nach der Formgebung des Polymeren durchzuführen.

Diese Behandlung kann durch Eintauchen des geformten Polymeren in eine Heparinlösung oder durch Aufbringen, beispielsweise durch Aufsprühen oder Aufstreichen, dieser Lösung auf die Polymeroberfläche vorgenommen werden.

Die Konzentration der Heparinlösung, sowie die Behandlungsdauer und -temperatur können in weiten Grenzen variieren. Im allgemeinen bevorzugt man e3, bei einer Temperatur zwischen 20 und 4o°C mit einer Lösung, deren Konzentration 0,2 bis 500 g/l beträgt, zu arbeiten. Die Behandlungsdauer beträgt im allgemeinen zwischen 1 Minute und 4 Stunden je nach der Temperatur und.der Konzentration der Heparinlösung. Es ist ersichtlicherweise möglich, mehrere aufeinanderfolgende Aufträge vorzunehmen.

Die erfindungsgemässen Polymeren können in Form von Kugeln, Folien, Spiralen, Platten, Schläuchen oder Rohren und anderen Hohlkörpern gebracht werden. Sie können auch zum Beschichten, Überziehen oder Auskleiden von verschiedensten Materialien, wie beispielsweise Gewebe, Papier, Glas, Metallen, organischen Polymeren oder Organosiliciumpolyrneren, verwendet werden.

Es sei bemerkt, dass das erfindungsgemässe Polymere bei seiner Formgebung oder bei seiner Verwendung als Überzugszusammensetzung mit verschiedenen Materialien, insbesondere anorganischen oder organischen Füllstoffen, kombiniert werden kann. Es ist auch möglich, die erfindungsgemässen Polymeren mit anderen Polymeren, insbesondere mit Polyurethan-polyharnstoffen, die keine quaternären Ammoniumgruppen enthalten, zu mischen. Die Einführung dieser letzteren Polymeren In das Gemisch sollte nicht zur Folge ha-

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ben, dass der Mengenanteil an quaternären Ammoniumgruppen unter 0,01 je 100 g Gemisch absinkt.

Die Verwendung von Polymeren, die zumindest 0,01 quaternäre Ammoniumgruppen je 100 g Polymeres enthalten, ermöglicht, eine erhöhte Heparinmenge zu binden. Die an der Oberfläche des Polymeren gebundene Heparinmenge beträgt im allgemeinen über 0,005 mg/cm und variiert im allgemeinen zwischen 0,01 und j5 mg/cm .

Die quaternäre Ammoniumgruppen enthaltenden Polymeren können ohne Schaden die üblicherweise auf dem medizinischen Gebiet durchgeführten Sterilisationsbehandlungen (Autoklav bei 120⁰C in feuchter Atmosphäre, ^-Strahlen, Alkohol, Formaldehyd, Sthylenoxyd) aushalten.

Die erfindungsgemässen neuen Polymeren zeichnen sich durch einen erhöhten Heparingehalt und die Dauerhaftigkeit der Bindung des Heparins aus. Diese doppelte Eigenschaft macht sie besonders interessant für die Herstellung oder die Beschichtung von Rohren und Schläuchen, Membranen oder Prothesen, die dazu bestimmt sind, mit Blut in Kontakt gebracht zu werden.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung .

In diesen Beispielen wird die Dauerhaftigkeit der Bindung des Heparins durch den folgenden Test nachgewiesen: Man bringt 0,5 cnr frisch entnommenes menschliches Blut in ein Rohr, bei welchem zumindest die Innenoberfläche aus einem erfindungsgemässen Polymeren besteht. Das Rohr wird unter dauernder Schaukelbewegung 1 Stunde bei 37⁰C gehalten, entleert, mit destilliertem Wasser gewaschen und getrocknet. Man bringt erneut neues Blut ein und führt so eine Reihe von Zyklen (Einbringen von Blut, Kontakt während Stunde bei 37^eC, Spülen des Rohrs mit destilliertem Wasser) bit. ^ar Gerinnung des Bluts durch. Wie im folgenden gezeigt wird, kann man mit den erfindungsgemässen Polymeren vor einer Gerinnung des Bluts mehrere Zyklen durchführen.

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In den Beispielen verwendet man eines von zwei Polymeren A und B, deren Herstellung im folgenden beschrieben wird.

Polymeres A

a) In ein 4 1-Reaktionsgefäss aus rostfreiem Stahl, das mit einem Rührer ausgestattet ist, bringt man 1330 g (10 Mol) Äthyldiäthanolamin und 1168 g (8 Mol) Adipinsäure ein.

Man leitet in die Apparatur einen schwachen Stickstoffstrom ein und erhitzt unter Rühren. Nach 1-stündigern Erhitzen beginnt die Destillation des Wassers, wobei die Temperatur in der Masse 15O⁰C beträgt.

Man reguliert das Erhitzen so, dass 170⁰C in der Masse nicht überschritten werden. Wenn die destillierte V/asserrnenge 220 cm erreicht hat, bringt man Benzol in die Apparatur (Menge: 50 cm /h) ein. Nach 29-stündigem Erhitzen ergibt die Analj'se 0,0022 Gruppen COOH je 100 g Produkt. Man bricht das Einbringen von Benzol ab. Man belässt 1 1/2 Stunden unter Stickstoffstrom bei 170⁰C, bricht dann das Erhitzen ab und lässt abkühlen.

Das erhaltene Produkt enthält je 100 g:

Gruppen OH
0,0018 Gruppen COOH

Das durchschnittliche Molekulargewicht des Produkts beträgt 148O

Die Zahl der tertiären Stickstoffgruppen beträgt 0,442 je 100 g Polyester.

b) Man bringt in ein 0,5 1-Glasreaktionsgefäss, das mit einem Rührer ausgestattet ist, 148 g (0,2 Gruppen OH) des unter a) erhaltenen Polyesters und 18 g (0,4 Gruppen OH) frisch destilliertes Butandiol-(1,j5) ein. Man erhitzt auf 8o°C und bringt dann 75 g (0,6 Gruppen NCO) 4,4'-Dilsocyanatodiphenylmethan ein.

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Man rührt 1 Minute bei Atmosphärendruck. Dann bringt man unter Vakuum (2 bis 3 mm Hg) während 3 Minuten zur Entgasung. Man stellt den Rührer ab. Dann bringt man wieder unter Atmosphärendruck und giesst das Produkt auf eine Platte aus Siliconelastomerem. Das 'Ganze wird in einen Trockenschrank bei 120⁰C gebracht und 1/2 Stunde bei dieser Temperatur belassen.

Man erhält ein Elastomeres, das man in Dimethylformamid löst: 30 g des in kleine; Stücke geschnittenen Elastomeren werden in ein Pyrex-Reaktionsgefäss mit einem Passungsvermögen von 250 ml, das mit einem Rahmenrührer aus rostfreiem Stahl ausgestattet ist, eingebracht, und 115 g Dimethylformamid werden zugegeben. Man rührt. Nach ^5-minütigem Rühren ist das Elastomere vollständig gelöst. Man erhält eine Lösung mit den folgenden Eigenschaften:

Viskosität bei 25⁰C: 2 P Trockenextrakt: 26,7 i>

Spezifische Viskosität,

2 g/l in Dimethylformamid

bei 20⁰C: 0,130

Zahl der tertiären Stickstoff gruppen je 100 g: 0,270

Polymeres B

Man verwendet den in der Stufe a) der Herstellung des Polymeren A erhaltenen Polyester. Man bringt 888 g dieses Polyesters und 83I g Toluol in ein 2 1-Glasreaktionsgefäss, das mit einem Rührer ausgestattet ist. Man destilliert bei Atmosphärendruck 300 g Toluol zur Entwässerung der Lösung ab.

Man kühlt auf 50⁰C ab und setzt dann 300 g K_Jh^t -Diisocyanatodipheny!methan und 300 g wasserfreies Toluol zu. Man erhitzt 1 Stunde bei 80⁰C und kühlt dann auf Zimmertemperatur ab.

Man giesst langsam I900 g der oben erhaltenen Polyurethanlösung (1,13 freie Gruppen NCO) in ein 10 1-Reaktionsgefäss, in welches man zuvor 4770 g Dimethylformamid und 50 g Aminoessigsäurehydrazid eingebracht hat. Man erhält dann eine Lösung mit einer Visko-

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sität von 10 P bei 25⁰C. Man setzt den Druck auf 1 mm Hg herab und erhitzt dann auf 50 bis 6o°C.

Man destilliert 1855 g Lösungsmittel ab und erhält eine Lösung, die die folgenden Eigenschaften aufweist:

Viskosität bei 25⁰C: 65 P Trockenextrakt: 24,6 ^cp

Spezifische Viskosität

des Polymeren in dem Di~

rnethylforrnarnid bei einer

Konzentration von 2 g/l: 0,165 bei 20⁰C

Anzahl der tertiären Stickstoff gruppen je 100 g Polymeres: O

Eine durch Giessen dieses Polymeren auf eine Glasplatte und Trocknen bei 120⁰C erhaltene Folie von 80 /u besitzt die folgen den mechanischen Eigenschaften (gernessen nach der Norm AFNOR 46.002 T):

Zerreissfestigkeit: 300 kg/cm

Bruchdehnung: 770 %

Nach einer Dehnung auf J500 fo stellt man fest:

Restdehnung: 42 %

Belastung für 100 % P

Dehnung: hin: . 70 kg/cm

Belastung für 100 % ₂

Dehnung: zurück: 6,1 kg/om

. Hysteresis: 64,6 fo

Nach 5 Dehnungen auf j500 % stellt man fest:

Unmittelbare Restdehnung: 57 %

Verzögerte Restdehnung OO see): 33 $

Belastung für 100 fo Deh- ₂

nung: hin: 7*2 kg/cm

Belastung für 100 ^CJ> Deh- ₂

nung: zurück: 4,5 kg/cm

Relaxation (30 see): 22,3 % Hysteresis: . 24,9 # 109849/1901

. - ¹5 - 212531V

Beispiele 1 und 2

Han verwendet das Polymere A in 26,7 ^iger Lösung in Dimethylformamid.

Dieses Polymere wird einer Quaternisierung unterzogen: Hierzu bringt man das Quaternisierungsmittel in die Polymerlösung ein. Die Quaternisierun&sreaktion erfolgt im Verlaufe des Trocknens nach Beschichtung.

Man beschichtet das Innere von Glasrohren (Innendurchmesser: 1 cm, Länije: 6 cm, Oberfläche et\-Ja 20 cm ). M

Man bringt in die Rohre eine wässrige Heparinlösung (16O mg Heparin je 50 cirr Lösung) in einer Höhe von 5,5 cm ein und hält dann die Lösung in den Rohren 4 Stunden bei 37 °C unter Schaukelbewe- ^ung. Man entleert, dann die Rohre, wäscht sie mit destilliertem Wasser und trocknet sie.

Die gebundene Heparinraenge wird durch Messung der Differenz der Heparinkonzeritratlon zwischen der Ausgangs lösung und der nach dem Verweilen in den Rohren wiedergewonnenen Lösung bestimmt.

In der nachfolgenden Tabelle sind angegeben:

die Art und die Menge des Quaternisierungsmittels (für 100 g Lösimg des Polymeren A mit 26,7 % Trockenextrakt)

die Anzahl der durchgeführten Beschichtungen und die Trocknungsar t

die Menge an in dem Rohr aufgebrachtem Polymerem

die Menge des an dem Polymeren gebundenen Heparins (mg/cm der Oberfläche des Rohrs)

die Ergebnisse des oben beschriebenen Tests des Inkontaktbringens mit frisch entnommenem menschlichem Blut (Anzahl der Zyklen vor Gerinnung des Bluts).

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Zu Vergleichszwecken stellt man bei Wiederholung der Versuche 1 und 2 mit nicht mit Heparin behandelten Rohren fest, dass die Gerinnung des Bluts nach 5 Minuten eintritt.

1Q9849/ 1 901

212531ί

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Π 1

Beispiele 3 bis 14

Man verwendet das Polymere B. ■

Dieses Polymere wird mit verschiedenen Mitteln nach der in den Beispielen 1 bis 2 beschriebenen Arbeitsweise quaternisiert.

Man beschichtet mit Hilfe einer Lösung, deren Konzentration auf 16,6 % herabgesetzt ist, verschiedene Rohre.

Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt. Die Bedeutungen der Symbole a, b und c sind die folgenden:

a) Abmessungen des Rohrs: Innendurchmesser: 0,4 cm

Lange: 20 cm ·

2> Oberfläche: etwa 25 cm '

Art; mit 27,8 Gew.-fi Octylphthalat plastifiziertes PVC

b) Rohr der Beispiele 1 bis 2

c) Rohr aus Elastomerem, das aus einer Zusammensetzung erhalten ist, das die folgenden Bestandteile enthält:

Dimothylpolysiloxankautsohuk mit endständigen Trimethylsiloxygruppen, einem Gehalt von 0,23 Gew.-?> an Methylvinylüi-loxygruppen und einer Viskosität von 25 . 10 cP bei 25⁰C 100 g

pyrogen gewonnene Kieselsäure mit grosser spezifischer Oberfläche, behandelt mit Octamethylcyolotetrasiloxan 28 g

ei,(ü-DihydroxydimethyIpolysiloxanöl (13 Gev;. —f-> Hydroxylgruppen, Viskosität: 4o cP bei 25⁰C) 5,5 g

aus Eenzoylperoxyd und einem Dimethylpolysiloxanöl mit einer Viskosität von 1000 cP bei 25⁰C in einem Verhältnis von 50/50 hergestellte Paste 2,8 g

Nach Formgebung und Vulkanisation der Zusammensetzung wird das

Rohr mit einem Grundiermittel behandelt, das in 10 ^iger Lösung In Trichloräthylen Vinyl|;ri-(niethoxyäthoxy>silan (51 g), W-Aminopi'opyItriäthoxysllan (129 g) und 69 g einas Ürganoailiciumhar-:es

I Ü 3 d ^f, 9 / 1901

mit einem Verhältnis Methyl/Si = 1,5 enthält.

Die Abinennunßen den Rohrs sind: Innendurchmesser: 0,^2 cm

Länge: J50 cm

ρ Oberfläche: etwa JO cm"

Zu Vergleichs/.wecken stellt man fest, dass bei einer Wiederhol\ang der Versuche: der Beispiele 3* 5 und 1*1 ohne Durchführung der Behandlung r.-iit Heparin die Blutgerinnungzeit 7 Minuten, 7 Minuten und ¹Jt Minot'η lietriJgt.

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	Bei spiel	Quaternisierungsmittel	Art des Rohrs	Zahl der Be- schichtungen, Trockungsart	Menge an aufge - brachtera Polymeren	Menge an gebunde nem Hepa rin ρ (mg/cm )	Anzahl der Zyklen	Beobachtungen
		2,5-Bis-(chlormethyl)- 1,4-dimethy!benzol 7,85 g	Polyvi nyl chlorid . (a)	1 1 h bei 110⁰C	400 mg	ο,οβ	8
ο CD	4	tt	tt (a)	2 1 h bei 110⁰C	650 mg	0,1	18
OO -C-- CO __» CO	5	tt	■Silicon elasto mere s (c)	1 1 h bei 110⁰C	70 mg	O,o8	20
O __x	6	Methyljodid 11,05 g	Glas (b)	1 6 h bei 6o°C	70 mg	0,11	20
	7	tt	tt	tt	tt	tt	20	nach Behandlung mit Heparin Be strahlung 2,5 Megarad
	8	tt	tt	ti	tt		20	vor Behandlung mit Heparin Be strahlung 2,5 Megarad

Bei spiel	Quatemisierungsraittel	Art des Rohrs	Zahl der Be schichtungen, Trocknungsart	Menge an aufge brachtem Polymeren	Menge an gebunde- nein Hepa rin 2 (mg/cm )	Anzahl der Zyklen	6	6	Be oba chtungen
9	2,5-Bis - (chlorinethyl) - 1 j4-dimethylbenzol 7,85 g	Glas (°)	1 6 h bei 60°C	70 mg	0,015	6	6
10	t!	tt	11	tt	tt	5	nach Behandlung mit Heparin Be strahlung 2,5 Megarad
11	tf	tt	tt	η	tt	50	vor Behandlung mit Heparin Be strahlung 2,5 Megarad I
12	Benzylchlorid 9,85 g	It	It	70 mg	tt	I I
13 I \|_	1,3-Bis-(chlormethyl)- 1*1,3,2-tetramethyl- disiloxan 8,95 g	ti	tt	tt	tt
14	Methlyjodid 11,05 g	tt	2 β h bei 6O⁰C	150 mg	0,4

Beispiele 15 bis 22

Man führt eine Reihe von Versuchen unter Verwendung von Schläuchen aus Polyestertrikot (rohrförmiger Trikot, hergestellt auf Nadeln mit zwei gefachten Garnen aus Polyäthylenglykolterephthalat, ■ Titer 72 dtex, texturiert) durch. Diese Schläuche werden nach . Entfernung der Schmälze auf Dornen mit Durchmessern von 0,4 cm (Schläuche T₁, T₂ und T^) und 0,5 cm (Schlauch T-,) geformt und 45 Minuten in einem Ofen bei 170⁰C belassen.

.Der Schlauch T₁ erhält 3 Innen- und Aussenbeschichtuiigen mit der 16,6 $igen Lösung des mit 2,5-Bis-(chlormethyl)-1,4-dirnethy!benzol quaternisierten Polymeren B (7*85 g Quaternisierungsmittel je 100 g Polymerlösung mit 24,6 % Trockenextrakt). Nach jeder Beschichtung wird der Schlauch im Trockenschrank (bei 110⁰C während 5 Minuten) getrocknet. Die Gesamtgewichtsaufnahme beträgt 750 mg und die Endabmessungen sind die folgenden: Innendurchmesser: 0,3cm, Länge: 20 cm.

Andere Schläuche (T₂ und T-,) mit den folgenden Abmessungen: Innendurchmesser: 0,3 bzw. 0,4 cm, Länge: 25 bzw. 30 cm, erhalten aufeinanderfolgend: . ■

1 Innen- und Aussenbesehichtung mit der für den Schlauch T₁ verwendeten Lösung, der ein Belassen im Trockenschrank (45 Minuten bei 110⁰C) folgt; Gewichtsaufnahme: Schlauch T₂: 300 mg, Schlauch Ty 350 mg;

4 Aussenbeschichtungen mit der in dem Beispiel der französischen Patentschrift 1 568 I30 beschriebenen Methyltriacetoxysilan enthaltenden Organosiliciumzusammensetzung; nach jeder- Beschichtung belässt man die Schläuche an der Luft bei 25⁰C während 1 Stunde (Feuchtigkeitsgradj βθ fa)_t dann bringt man sie in einen Trocken·* schrank (30 Minuten bei 90⁰C); Gewichtsauf nähme 1 Schlauch T₂₅ 1 8θΟ mg, Schlauch T,: 750 mgj

1 IrmenbesoMohtung mit der für tien Soiilaiioh ΐ* Y^rwenöeten Lösisag, übt ein Belassen Ie Trosliensotwent (45 Uim.A<m tsd 110^eC) folgts

1 0 9 8 4 e / I 3 0 1

Gewichtsaufnahme: Schlauch T₂: 100 mg, Schlauch T,: 150 mg.

Sehliesslich erhalten andere Schläuche T^ mit den folgenden Abmessungen: Innendurchmesser: 0,3 cm, Länge: 20 cm, aufeinanderfolgend:

6 Aussen- und Innenbeschichtungen mit einer Lösung von Polyurethanpolyharnstoff (C) mit 23 i> Trockenextrakt, deren Herstellung im folgenden beschrieben ist, wobei jeder Beschichtung ein Trocknen im Trockenschrank (1 Stunde bei 8o°C) folgt;

die Gesamtgewichtsaufnahme beträgt 1,6 g;

1 Innenbeschichtung mit der für den Schlauch T- verwendeten Poly- d merlösung.

Der für die 6 ersten Beschichtungen der Rohre T^ verwendete Polyurethan- polyharnstoff (C) wird auf folgende Welse hergestellt:

In ein mit einem Rührer ausgestattetes Glasreaktionsgefäss bringt man 865 g (0,5 Mol) eines Poly-äthylenglykol-propylenglykol-adipats (Molverhältnis der Diole: 8θ/2θ) mit einem Molekulargewicht von 1730 (Gehalt an Gruppen -COOH und -OH je 100 g: 0,002 bzw. 0,1137) und 780 g Toluol ein.

Man destilliert bei Atmosphärendruck 300 g Toluol ab, kühlt dann auf 5O⁰C ab und setzt 550 g einer Toluollösung mit einem Gehalt JJ von 250 g 4,4-Diisocyanatodiphenylmethan (Verhältnis NCO/OH = 2) zu. Man erhitzt 2 1/2 Stunden bei 8o°C und kühlt dann auf Zimmertemperatur ab.

Man bringt dann 1722 g der erhaltenen Lösung in ein Reaktionsgefäss, das man zuvor mit 4166 g Dimethylformamid und 41,12 g Arninoessigsäurehydrazid beschickt hat.

Die erhaltene Lösung weist eine Viskosität bei 25⁰C von I3 P auf.

Man setzt den Druck auf 1 mm Hg herab und erhitzt dann auf 50 bis 60⁰C, wobei man so I720 g Lösungsmittel entfernt.

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Die gewonnene Lösung weist die folgenden Eigenschaften auf:

Troekenextrakt: 23,9 %

Viskosität bei 25⁰C: 65 P

Spezifische Viskosität des Polymeren mit 2 g/l in Dimethylformamid: Oj

Die wie oben beschrieben beschichteten verschiedenen Schläuche werden anschliessend mit Heparin nach der in den Beispielen 1 bis 2 beschriebenen Arbeitsweise behandelt.

Man führt mit diesen Schläuchen eine Reihe von Testen des Inkontaktbringens mit Blut durch.

In der nachfolgenden Tabelle sind für jeden Schlauch angegeben:

die gebundene Heparinmenge

die Anzahl der Zyklen, die erforderlich sind, um die Gerinnung des Bluts hervorzurufen .

Zu Vergleichszwecken sei angegeben, dass die Gerinnung des Bluts in den Schläuchen T^ T'₂ und T^!^ (nicht heparinisiert) nach 3 Minuten, 7 Minuten bzw. 8 Minuten eintritt.

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Beispiel	Schlauch	Menge an He pa in mg	gebundenem rin . in rag/cm	Anzahl der Zyklen	Beobachtungen
15	T₁	7	0,15	25
16	^T2	1,5	0,06	2?
17	h	2,25	0,06	20
18	^T3	2,25	0,06	20	1 Stunde bei 6o°C in Alkohol mit 90° vor Inkontaktbringen mit dem Blut sterilisierter Schlauch
19	^T3	2,25	0,06	17	1 Stunde bei Zimmertemperatur in einer wässrigen 2 $igen Formaidehydlösung. sterilisier ter Schlauch
20		2	0,1	12
21	^T4	2	0,1 ■	11	1 Stunde bei 6o°C in Alkohol mit 90" sterilisierter Schlauch
22	^T4	2	0,1	10	1 Stunde, bei Zimmertemperatur in einer wässrigen 2 $igen Form aldehydlösung sterilisierter Schlauch

Beispiele 2^ bis 25

In einer neuen Versuchsreihe verwendet man als Träger Papierblätter aus einem gemäss Beispiel 1 der französischen Patentschrift 1 272 O81 hergestellten Papier.

Die Papierblätter haben eine Dicke von 55 μ, wiegen 25 g/m und weisen Poren mit einem mittleren Durchmesser von 0,05 P- auf.

Ein erstes Papierblatt F₁ wird in die 16,6 #ige Lösung des mit 2,5-Bis-(chlormethyl)-1,4-dirnethylbenzol quaternisierten Polymeren B (7*85 g Quaternisierungsmittel Je 100 g Lösung mit 24,6 fo Trockenextrakt) eingetaucht.

Ein zweites Blatt Pp wird zuvor nach der Arbeitsweise und. mit der Zusammensetzung, die in dem Beispiel der französischen Patentschrift 1 568 130 beschrieben sind, wasserabweisend gemacht und dann mit dem quaternisierten Polymeren B in der gleichen Weise wie das Blatt P- überzogen.

Ein drittes Blatt F-, wird wie das Blatt Fp wasserabweisend gemacht und dann mit einer Lösung des mit Methyljodid quaternisierten Polymeren B (11,05 g Quaternisierungsmittel je 100 g Lösung mit 24,6 % Polymerem) behandelt.

Die Blätter F.., Fp und F-, werden anschliessend in eine wässrige Heparinlösung mit einem Gehalt von 50 mg Heparin je 50 enr Lösung eingetaucht. Die Behandlung dauert 4 Stunden bei 57⁰C. Die Blätter werden anschliessend mit destilliertem Wasser gewaschen und dann getrocknet.

Man führt dann einen Test des Inkontaktbringens mit frisch entnommenem menschlichem Blut (Variante des jsuvor beschriebenen Tests) durch: ,

Man bringt bei Zimmertemperatur 1/2 cnr Blut a^f eine Scheibe mit einem Durchmesser von 4,5 cm, die aus dem zu prüfenden Blatt ausgeschnitten ist, auf.

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Die Scheibe wird anschliessend alle 30 Sekunden während ί 1/2 Stunden hin und her bewegt und dann mit destilliertem Wasser gewaschen und getrocknet (60 Minuten bei 6o°C).

Man wiederholt den Versuch bis zur Blutgerinnung.

In der nachfolgenden Tabelle sind für jedes Blatt angegeben:

die Menge an aufgebrachtem Polymeren die Menge an gebundenem Heparin

die Anzahl der Zyklen, die erforderlich sind;, um die Gerinnung des Bluts zu bewirken.

Zum Vergleich sei angeführt, dass auf einem Blatt F¹^ (nicht heparinisiert) das Blut nach etwa 30 Minuten gerinnt.

Ee i- s pi el 23	Blatt	Menge an aufgebrach tein Polymeren	Heparinmenge	Anzahl der Zyklen
24	^F1	20 g/m²	ο 0,01 mg/cm	14
25	^F2	10 g/m²	0,016 mg/cm	25
^F3	2 g/m²	0,015 mg/cm²	25

Beispiel 26

Man führt die Quaternisierung der Lösung des Polymeren B mit 2,5-Bis-(chlorinethy 1)-1,4-dimethylbenzol durch (7,85 g Quaternisierungsmittel je 100 g Lösung mit 24,6 # Trockenextrakt).

Aus dieser Lösung, deren Konzentration auf 16,6 % herabgesetzt ist, stellt man durch Giessen auf eine Glasplatte und Trocknen (1 Stunde bei 120⁰C) eine Folie mit einer Dicke von 8o μ her.

Die Folie wird anschliessend bei 37⁰C 4 Stunden lang in eine wäss-

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rige Heparinlösung (200 mg Heparin für 6o cnr Lösung) eingetaucht, dann mit destilliertem Wasser gewaschen und getrocknet (1 Stunde bei 110⁰C).

Die Menge an gebundenem Heparin beträgt 0,01 rng/cm Folie.

Man führt dann einen Test des Inkontaktbringens mit frisch entnommenem menschlichern Blut nach der in den Beispielen 2j5 bis 25 beschriebenen Arbeitsweise durch. Die Anzahl der Zyklen, die erforderlich sind, um die Gerinnung des Bluts hervorzurufen, beträgt 15.

Beispiele 27 bis 29

Um den Einfluss der Anzahl der quaternären Ammoniumgruppen in dem Polymeren zu zeigen, stellt man verschiedene Beschichtungszusammensetzungen her, die das mit Methyljodid quaternisierte Polymere B (11,05 g Quaternisierungsmittel je 100 g Lösung mit 2^,6 % Trockenextrakt) und einen variablen Mengenanteil Polyurethan-polyharnstoff (C) enthalten.

Diese Zusammensetzungen werden zum Beschichten von Glasrohren verwendet. Die beschichteten Rohre werden anschliessend mit Heparin behandelt und dann dem Test des Inkontaktbringens mit Blut unterzogen.

In der folgenden Tabelle sind angegeben:

der Mengenanteil von jedem Polymeren in der Beschichtungszusammensetzung

die Menge an aufgebrachtem Polymeren die Menge an quaternärenjjjnmoniumgruppen je 100 g Zusammensetzung /-N^/IOO g)

g Zusammensetzung /-N^/IOO g)

die Menge an gebundenem Heparin (mg/cm

Rohroberf1äche)

die Anzahl der Zyklen des Inkontaktbringens mit dem Blut, die erforderlich sind, um. die Gerinnung des Bluts hervorzurufen.

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Beispiel	Verwendete Zu sammensetzung	Zusammensetzung des Gemischs der Poly meren B C	Menge an auf gebrachtem Polymeren	"^ "MOO g	Menge an gebunde nem Hepa rin	Anzahl der Zyklen
27	^C1	75 % 25 %	70 mg	0,225	0,10	20
28	^C2	50 % 50 %	70 mg	0,150	0,03	7
29	^C3	25 $ 75 %	70 mg	0,075	0,02	5
6	Vergleich	100 % 0	70 mg	0,316	0,11	20

Beispiel J>0

Um die Dauerhaftigkeit der Bindung des Heparins an dem Polymeren mit quaternären Aramoniumgruppen zu zeigen, verwendet man ein Rohr aus Polyvinylchlorid, das mit dem Polymeren B beschichtet und mit dem Heparin behandelt ist, wie es zuvor besehrieben wurde .(Rohr von Beispiel j5) ·

Mittels eines Glasrohrs, das bis zum Boden des Polyvinylchloridrohrs reicht, lässt man in diesem letzteren innerhalb von 6 Stunden 50 1 einer Lösung für künstliche Nierendialyse zirkulieren, deren Zusammensetzung (die ionisch derjenigen von Blut ähnlich ist) die folgende ist:

Natriumchlorid 5,850 g/l

Kaliumchlorid 0,112 g/l

Magnesiumchlorid (6H₂O) 0,152 g/l

Natriumacei.at (3H₂O) 4,760 g/l

Calciumchlorid (6H₂O) 0,^28 g/l

Nach Spülen mit destilliertem Wasser und Trocknen (1 Stunde bei 110⁰C) führt man den zuvor beschriebenen Test des Inkontaktbringens mit Blut durch.

Man stellt fest, dass die Gerinnung des Bluts erst nach 6 Zyklen eintritt.

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Claims

Patentansprüche

1. Polymere mit nichtthrombogenen Eigenschaften, bestehend aus einer makromolekularen Kette, die quaternäre Ammoniumgruppen enthält, und aus Heparinmolekülen, die an diesen Gruppen gebunden sind, dadurch gekennzeichnet, dass die makromolekulare Kette 0,01 bis O,8o quaternäre"Ammoniumgruppen je 100 g enthält und der durchschnittlichen Formel

{A-NH-C-O-B-O-C-NH^—^A-NH-C-Z-NHL (i)

ti ti ΠΙ ft **

OO 0

entspricht, in der

A einen zweiwertigen organischen Rest bedeutet, der aus einem geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit J> bis 10 Kohlenstoffatomen, einem Cyeloalkylenrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen im Ring, einem unsubstituierten oder durch 1 oder 2 niedrige Alkylreste substituierten Phenylenrest oder zwei Cycloalkylen- oder Phenylenresten, die untereinander durch einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, verbunden sind, besteht,

B einem aus einem Polyester der Formel

HO -[B₁ -0-C-Bo -C- O]- B₁- OH (II) • tt 2 η p 1 ^v '

0 0

durch Entfernung der endständigen Hydroxylgruppen stammenden Rest bedeutet, wobei

B-j einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder äthylenisch oder acetyleniseh ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserst off rest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, der unsubstituiert oder durch ein oder zwei niedrige Alkylreste oder einen Dialkylaminorest substituiert und gegebenenfalls durch einen Alkyliminorest unterbrochen sein kann, , Λ

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Bp eine Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen/ einen Kohlenwasserstoffring mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder einen stickstoffhaltigen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern., der 1 oder 2 Stickstoffatome enthält, darstellt, wobei die Kohlenwasserstoff ketten und -ringe gesättigt oder ungesättigt und unsubstituiert oder durch einen oder zwei niedrige Alkylreste oder einen Dialkylaininorest oder durch einen stickstoffhaltigen Heterocyolus mit 5 oder 6 Kettengliedern, der durch ein Stickstoffatom gebunden ist, substituiert sein können und wobei 2 der Ketten oder Ringe untereinander durch eine Alleylirninogruppe verbunden sein können und wobei die Heterocyclen unsubstituiert oder, insbesondere an einem Stickstoffatom, durch einen niedrigen Alkylrest substituiert sein können, und

ρ eine solche Zahl darstellt, dass das Molekulargewicht des Polyesters zwischen 300 und 10.000 beträgt,

Z eine Ein-fachbindung oder einen zweiwertigen Rest aus der Gruppe der Reste der Formeln

-NH-NII-C- , -NR₁-D-NR₀-C- und -0-M-O-C-tt I ^ it it

0 0 0

bedeutet, in denen

R. und R₂, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedrige Alkj'lreste darstellen und

D aus der gleichen Gruppe wie B_p und M aus der gleichen Gruppe wie Β., gewählt ist, und

m und η Zahlen darstellen, deren Verhältnis m/n 0,5 bis 10 beträgt und deren Wert einem Polymeren mit einer spezifischen Viskosität, gemessen bei 2O⁰C in Lösung mit 2 g/l in Dimethylformamid, zwischen 0,05 und 0,9 entspricht, '"

wobei die niedrigen Alkylreste höchstens 4 Kohlenstoffatome aufweisen und

zumindest einer der Reste B, D und M zumindest eine quaternäre Am-

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moniumgruppe aufweist.

2. Polymere· nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die quaternären Ammoniumgruppen von dem Rest B getragen werden.

3. Polymere nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die quaternären Ammoniumgruppen von dem Rest B.. getragen werden.

4. Verfahren zur Herstellung der Polymeren nach einem der Ansprüche 1 bis 3> dadurch gekennzeichnet, dass man eine vjässrlge Lösung von Heparin in Form der Säure oder in Form eines Alkali- oder Erdalkalisalzes mit einem Polymeren mit quatornären Arnrnoniumgruppen der Formel I in Kontakt bringt.

5· Polymere nach einem der Ansprüche 1 bis ~j>, dadurch gekennzeichnet, dass es in Folienform vorliegt.

6. Verwendung der Polymeren nach einem der Ansprüche 1 bis j5, allein oder zusammen mit anorganischen Füllstoffen oder anderen Polymeren, zum Beschichten oder Überziehen einer Trag

7· Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daE3 ein Polymeres nach einem der Ansprüche 1 bis 3 ^it einem Polymeren der Formel I, das frei von quaternären Ammoniumgruppen ist, kombiniert wird.

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