DE2154279A1 - Medikamente für das fibrinolytische System - Google Patents
Medikamente für das fibrinolytische SystemInfo
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
Description
PATENTANWÄLTE
DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHÖNWALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL.-CHEM. ALEK VON KREISLER
DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLÖPSCH , Dipl.-Ing.Selting
KÖLN 1, DEICHMANNHAUS
Köln, den 27.10.1971 AvK/Ax
CRINOS S. p.A.,
Piazza XX Settembre, 2, Villa Guardia (Italien)
Medikamente für das fibrinolytische System
Die Erfindung "betrifft Medikamente, die aktiv auf das
fibrinolytische System einwirken, insbesondere neue fibrinolytiache Präparate, die aus Alkalisalzen von
Nucleotiden bestehen. Unter dem Ausdruck "Nucleotide" sind Produkte zu verstehen, die aus tierischen und
pflanzlichen Geweben extrahiert worden sind und im allge~ meinen als Oligonucleotide und Polynucleotide bezeichnet
werden.
Als Polynucleotide werden Produkte natürlichen Ursprungs "bezeichnet, die aus Ribonukleinsäure und/oder Desozyribonucleinsäure
von hohem Molekulargewicht bestehen. Als Oligonucleotide werden Substanzen natürlichen Ursprungs
bezeichnet, die eine den Polynucleotiden analoge Zusammensetzung, jedoch ein niedrigeresMolekulargewicht haben.
Es sind verschiedene Arten von pharmazeutischen Präparaten bekannt, die auf das fibrinolytische System aktiv
einwirken. Die zur Zeit bekannten fibrinolytischen Präparate sowohl tierischen als auch synthetischen Ursprungs
werden nach komplizierten Verfahren hergestellt und haben häufig gefährliche Nebenwirkungen. Gegenstand der
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Erfindung sind neue pharmazeutische Präparate, die aktiv auf das fibrinolytische System einwirken, in sehr einfacher
Weise hergestellt werden können und keine unerwünschten Nebenwirkungen zeigen.
Die fibrinolytischen Präparate gemäß der Erfindung bestehen aus Alkalisalzen von Oligonucleotiden, die aus tierischen
oder pflanzlichen Geweben extrahiert worden sind, insbesondere aus Alkalisalzen der Ribonucleinsäure (RITA) und/odor
Desoxyribonucleinsäure (DNA). Diese Präparate sind durch eine Viskosität von wenigstens 1,05 cP, einen Phosphorgehalt
im Bereich von 7,8 bis 9,10Jo und einen Stickstoffgehalt
im Bereich von 13*8 bis 17»6^6 gekennzeichnet.
Die fibrinolytischen Präparate gemäß der Erfindung können durch Extraktion aus leicht verfügbaren Materialien, z.B.
geeigneten Kulturen von Mikroorganismen, pflanzlichen Geweben und tierischen Organen gewonnen werden.
Ein geeignetes Extraktionsverfahren, das in wirtschftlicher Weise die Gewinnung der fibrinolytischen Präparate gemäß
der Erfindung aus tierischen Organen wie Lunge, Plazenta, Darm, Duodenum, Pancreas, Leber usw. ermöglicht, ist das
Verfahren zur Extraktion von DNA, das Gegenstand des deutschen Patents .....(Patentanmeldung P
vom gleichen Tage entsprechend der italienischen Patentan-r
meldung 31308 A/70) der Anmelderin ist.
Die Alkalisalze von RNA und DNA sowie von Oligonucleotiden zeichnen sich durch eine fibrinolytisehe Aktivität aus, die
sich bei Versuchstieren bereits bei einer Dosis von 8 bis 10 mg/kg bei intravenöser Verabreichung zeigt. Unter den
gleichen Versuchsbedingungen ist eine gerinnungohemmende Wirkung, gemessen als Prothrombinzeit und Rekalzifizierungszeit,
selbst bei einer Dosis von 50 bis 60 mg/kg kaum erkennbar.
Dieses pharmakologische Verhalten der Poly- und Oligonucleotide,
insbesondere ihre Aktivität auf das fibrinoly-
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_ 3 —
tische System, ist bisher nie beschrieben worden. Bei intravenöser
Verabreichung haben die Alkalisalze der Nucleotide gemäß der Erfindung selbst bei Dosen von 300 mg/kg keine
Toxisität oder Nebenwirkungen.
Klinische Untersuchungen an gesunden Personen oder an Patienten mit Erkrankungen der peripheren Gefäße oder
arteriosklerotischen Erscheinungen bestätigten den Anstieg der fibrinolytischen Aktivität von Plasma nach Injektionen
dieser Präparate. Bei den in den folgenden Beispielen beschriebenen Versuchen wurden die Präparate intravenös verabreicht,
jedoch kann die Verabreichung auch in anderer Weise erfolgen.
Dieses Beispiel veranschaulicht die pharmakologisehe Aktivität
der Präparate gemäß der Erfindung. Gemessen wurde an normalen und vorgewärmten Mbrinplatten die fibrinclytische
Aktivität von Euglobulinfraktionen, die von Rattenplasma
abgetrennt wurden, das in vitro mit RNA und DNA bakteriellen Ursprungs aktiviert war (diese Methode wird von Prino und
Mantovani in Europ. J., Pharmacol. 6, 190, 1969 beschrieben). ("S.E." in den Tabellen bedeutet "Standard Error".)
Sub- 7/nil Normale Platten Vorgewärmte Platten
stanz Plasma Fläche der Lyse in Fläche der Lyse in
mm2j Durchschnitt mm2, Durchschnitt
Hl,k + 0,9.
+ 22 53,4 + 0,4 +?9
RNA 50 81,0 + 2,6 + 36 70,2 + 1,3 +69
+ 78 83,4 + 1,6 +101
+ 90 98,7 + 1,4 +138
- | 59,6 | + 2,5 |
25 | 72,7 | + 3,9 |
50 | 81,0 | + 2,6 |
100 | 100,3 | + 2,5 |
200 | 113,5 | 1 1*5 |
- | 54,7 | ±6,7 |
25 | 71,2 | + 3,6 |
50 | 76,2 | + 3,0 |
100 | 86,1 | + 4,5 |
?00 | 88,5 | + P,7 |
35,3 + 1,0
+105 45,5 + 0,7 +23
DNA 50 76,2 + 3,0 +119 ^6,3 + 0,8 +51
+248 53,4 + 0,8 +51
+ 15'» 56,0 + 0,6 +58
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Dieses Beispiel veranschaulicht ebenfalls die pharmakologische Aktivität der Präparate gemäß der Erfindung. Gemesaen
wurde an normalen und vorgewärmten Fibrinplatten die fibrinolytische
Aktivität von Euglobulinfraktionen, die von Rattenplasma abgetrennt wurden, das in vitro mit Oligonucleotiden
tierischen Ursprungs bei verschiedenen Viskositäten aktiviert war.
Visko | γ /ml | Normale | Platten | - | . Vorgewärmte Platten | ± 1,0 | - |
sität cP |
Plasma | Fläche in mm^, schnitt |
der Lysis Durch- + S.E. $> |
+43 | Fläche der Lysis in mm , Durch schnitt + S.E. ^ |
+ 0,8 | +32,6 |
- | 47,3 + | 2,1 | +69 | 39,3 | ± 1.5 | +61 | |
25 | 67,6 + | 2,1 | +148 | 52,1 | + 2,2 | +109 | |
1,348 | 50 | 80,0 + | 4,2 | - | 63,4 | + 1,3 | — |
100 | 117,7 + | 7,2 | +11 | 82,0 | ± 1.7 | +11,8 | |
- | 59,5 + | 3,0 | -3 | 46,5 | ± 1»4 | +14,1 | |
50 | 66,0 + | 4,6 | +29 | 51,9 | ± 1,0 | +14,1 | |
1,070 | 100 | 57,7 ± | 2,1 | 53,1 | |||
200 | 76,8 + | 2,4 | 53,1 |
Die in diesem Beispiel und in den folgenden Beispielen genannten Viskositäten wurden in 0,5-molarer Natriumchlo-*
ridlösung gemessen, in der das Produkt in einer Konzentration
von 1$ gelöst war. Die Messungen wurden bei 2O0C in
einem Koppler-Viskosimeter (Innendurchmesser des Rohres
15,95 mm, Fallhöhe 100 mm) unter Verwendung der Kugel ITr. 1
(Durchmesser 15,805 mm, Gewicht 4,9848 g) durchgeführt. Unter diesen Bedingungen ergibt die 0,5-molare llatriumchloridlösung
eine Fallzeit der Kugel von 70,8 Sekunden entsprechend einer Viskosität von 0,9841 cP.
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Daa folgende Beispiel, das die pharmakologische Aktivität
veranschaulicht, "beschreibt eine Behandlung mit Oligonucleotiden
tierischen Ursprungs, die Kaninchen intravenös verabreicht wurden. Der Steigerungseffekt auf die fibrinolytische
Aktivität einer kleinen feststehenden Menge von Urokinase (UK = 1OU. Ploug/ml), die in vitro dem Plasma
der Tiere nach der Methode zugesetzt wurde, die von Prino und Mantovani in "Min. med. 60, 5015 (1969) beschrieben
wird, ergibt sich aus der folgenden Tabelle.
Intravenöse Verabreichung,
mg/kg 8 16 32
Flächen der Lysis (mm^),
gemessen an Proben, die zu
verschiedenen Zeiten nach
der Behandlung genommen
wurden:
gemessen an Proben, die zu
verschiedenen Zeiten nach
der Behandlung genommen
wurden:
0 Minuten 82,6 + 0,9 69,0+ 2,7 86,1+ 6,1
5 Minuten 125,2 + 3,2 113,0+ 7,5 160,1+ 5,1
.10 Minuten 109,0+4,1 108,3+4,7 141,7+8,5
15 Minuten 98,5 + 6,4 96,6+ 8,8 135,3+ 8,9
Dieses Beispiel veranschaulicht zum Vergleich die gerin-,
nungshemmende Wirkung in vitro auf Rattenblut im Vergleich
zur Wirkung von Heparin, dem bekannten gerinnungshemmenden Mittel.
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Substanz
Heparin η
Il
Il
Il
Präparate gemäß der erfindung
γ/ml Gerinnungszeit in
Blut Sekunden, Durchschnitt + S.E.
Blut Sekunden, Durchschnitt + S.E.
— | 175,87 + | 1,5 |
3 | 281,5 + | 4,3 |
4,5 | 339,2 + | 4,9 |
6,75 | 452,0 + | 20 |
10,125 | 735,2 + | 38,8 |
50 | 153,5 + | 1,3 |
100 | 165,2 + | 0,9 |
200 | 170,2 + | 1,2 |
400 | 188,7 + | 9,65 |
100
160
193
257
418 87,3 94,9 96,8
107,3
Die Werte in der vorstehenden Tabelle zeigen, daß die Produkte gemäß der Erfindung eine bemerkenswert geringe gerinnungshemmende
Wirkung haben.
Dieses Beispiel veranschaulicht die klinische Aktivität, nämlich die fibrinolytische Aktivität von Oligonucleotiden
beim Menschen im Vergleich zu einem Placebo.
Präparat, ■ Zeit der Euglo- \
' ' bulinlyse, Min.
Flächen der Lyse (mm ) Minuten
; ; |
Placebo η - 25 |
- | 30 - | 60 | 120 | 0 | 30 | 60 | 120 |
Extra hierte Oligo- nucleo- tide |
-15# | -8Ji | 79,4+10 | 80,2+6 | 98,4+12 | 84,3+9 | |||
-25$ | -69^ | -54# | 88,2+7 | 139+6 | 201,6+8 | 150,2+10 |
Die Zeit der Euglobulinlyse ist als prozetuale Änderung,
bezogen auf die Zeit Null,, ausgedrückt.
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Claims (3)
1) Medikamente für das fibrinolytische System, bestehend
aus wässrigen lösungen von Alkalisalzen von aus tierischen und pflanzlichen Geweben extrahierten Nucleotiden
mit einem Phosphorgehalt von 7,8 bis 9,7$» einem
Stickstoffgehalt von 13,8 bis 17,6$ und einer Viskosität
von wenigstens 1,05 cP.
2) Medikamente nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine Viskosität von 1,25 bis 1,85 cP.
3) Medikamente nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie Alkalisalze von Nucleinsäuren enthalten.
209822/0984 original inspected
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1971
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