DE2154279A1 - Medikamente für das fibrinolytische System - Google Patents

Medikamente für das fibrinolytische System

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DE2154279A1
DE2154279A1 DE19712154279 DE2154279A DE2154279A1 DE 2154279 A1 DE2154279 A1 DE 2154279A1 DE 19712154279 DE19712154279 DE 19712154279 DE 2154279 A DE2154279 A DE 2154279A DE 2154279 A1 DE2154279 A1 DE 2154279A1
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fibrinolytic
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fibrinolytic system
animal
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DE19712154279
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English (en)
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A Butti
M Mantovani
G Prino
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Crinos Industria Farmacobiologica SpA
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Crinos Industria Farmacobiologica SpA
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    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof

Description

PATENTANWÄLTE
DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHÖNWALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL.-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLÖPSCH , Dipl.-Ing.Selting
KÖLN 1, DEICHMANNHAUS
Köln, den 27.10.1971 AvK/Ax
CRINOS S. p.A.,
Piazza XX Settembre, 2, Villa Guardia (Italien)
Medikamente für das fibrinolytische System
Die Erfindung "betrifft Medikamente, die aktiv auf das fibrinolytische System einwirken, insbesondere neue fibrinolytiache Präparate, die aus Alkalisalzen von Nucleotiden bestehen. Unter dem Ausdruck "Nucleotide" sind Produkte zu verstehen, die aus tierischen und pflanzlichen Geweben extrahiert worden sind und im allge~ meinen als Oligonucleotide und Polynucleotide bezeichnet werden.
Als Polynucleotide werden Produkte natürlichen Ursprungs "bezeichnet, die aus Ribonukleinsäure und/oder Desozyribonucleinsäure von hohem Molekulargewicht bestehen. Als Oligonucleotide werden Substanzen natürlichen Ursprungs bezeichnet, die eine den Polynucleotiden analoge Zusammensetzung, jedoch ein niedrigeresMolekulargewicht haben.
Es sind verschiedene Arten von pharmazeutischen Präparaten bekannt, die auf das fibrinolytische System aktiv einwirken. Die zur Zeit bekannten fibrinolytischen Präparate sowohl tierischen als auch synthetischen Ursprungs werden nach komplizierten Verfahren hergestellt und haben häufig gefährliche Nebenwirkungen. Gegenstand der
209822/0984
Erfindung sind neue pharmazeutische Präparate, die aktiv auf das fibrinolytische System einwirken, in sehr einfacher Weise hergestellt werden können und keine unerwünschten Nebenwirkungen zeigen.
Die fibrinolytischen Präparate gemäß der Erfindung bestehen aus Alkalisalzen von Oligonucleotiden, die aus tierischen oder pflanzlichen Geweben extrahiert worden sind, insbesondere aus Alkalisalzen der Ribonucleinsäure (RITA) und/odor Desoxyribonucleinsäure (DNA). Diese Präparate sind durch eine Viskosität von wenigstens 1,05 cP, einen Phosphorgehalt im Bereich von 7,8 bis 9,10Jo und einen Stickstoffgehalt im Bereich von 13*8 bis 17»6^6 gekennzeichnet.
Die fibrinolytischen Präparate gemäß der Erfindung können durch Extraktion aus leicht verfügbaren Materialien, z.B. geeigneten Kulturen von Mikroorganismen, pflanzlichen Geweben und tierischen Organen gewonnen werden.
Ein geeignetes Extraktionsverfahren, das in wirtschftlicher Weise die Gewinnung der fibrinolytischen Präparate gemäß der Erfindung aus tierischen Organen wie Lunge, Plazenta, Darm, Duodenum, Pancreas, Leber usw. ermöglicht, ist das Verfahren zur Extraktion von DNA, das Gegenstand des deutschen Patents .....(Patentanmeldung P
vom gleichen Tage entsprechend der italienischen Patentan-r meldung 31308 A/70) der Anmelderin ist.
Die Alkalisalze von RNA und DNA sowie von Oligonucleotiden zeichnen sich durch eine fibrinolytisehe Aktivität aus, die sich bei Versuchstieren bereits bei einer Dosis von 8 bis 10 mg/kg bei intravenöser Verabreichung zeigt. Unter den gleichen Versuchsbedingungen ist eine gerinnungohemmende Wirkung, gemessen als Prothrombinzeit und Rekalzifizierungszeit, selbst bei einer Dosis von 50 bis 60 mg/kg kaum erkennbar.
Dieses pharmakologische Verhalten der Poly- und Oligonucleotide, insbesondere ihre Aktivität auf das fibrinoly-
209822/0984
_ 3 —
tische System, ist bisher nie beschrieben worden. Bei intravenöser Verabreichung haben die Alkalisalze der Nucleotide gemäß der Erfindung selbst bei Dosen von 300 mg/kg keine Toxisität oder Nebenwirkungen.
Klinische Untersuchungen an gesunden Personen oder an Patienten mit Erkrankungen der peripheren Gefäße oder arteriosklerotischen Erscheinungen bestätigten den Anstieg der fibrinolytischen Aktivität von Plasma nach Injektionen dieser Präparate. Bei den in den folgenden Beispielen beschriebenen Versuchen wurden die Präparate intravenös verabreicht, jedoch kann die Verabreichung auch in anderer Weise erfolgen.
Beispiel 1
Dieses Beispiel veranschaulicht die pharmakologisehe Aktivität der Präparate gemäß der Erfindung. Gemessen wurde an normalen und vorgewärmten Mbrinplatten die fibrinclytische Aktivität von Euglobulinfraktionen, die von Rattenplasma abgetrennt wurden, das in vitro mit RNA und DNA bakteriellen Ursprungs aktiviert war (diese Methode wird von Prino und Mantovani in Europ. J., Pharmacol. 6, 190, 1969 beschrieben). ("S.E." in den Tabellen bedeutet "Standard Error".)
Sub- 7/nil Normale Platten Vorgewärmte Platten stanz Plasma Fläche der Lyse in Fläche der Lyse in
mm2j Durchschnitt mm2, Durchschnitt
Hl,k + 0,9.
+ 22 53,4 + 0,4 +?9
RNA 50 81,0 + 2,6 + 36 70,2 + 1,3 +69
+ 78 83,4 + 1,6 +101
+ 90 98,7 + 1,4 +138
- 59,6 + 2,5
25 72,7 + 3,9
50 81,0 + 2,6
100 100,3 + 2,5
200 113,5 1 1*5
- 54,7 ±6,7
25 71,2 + 3,6
50 76,2 + 3,0
100 86,1 + 4,5
?00 88,5 + P,7
35,3 + 1,0
+105 45,5 + 0,7 +23
DNA 50 76,2 + 3,0 +119 ^6,3 + 0,8 +51
+248 53,4 + 0,8 +51
+ 15'» 56,0 + 0,6 +58
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Beispiel 2
Dieses Beispiel veranschaulicht ebenfalls die pharmakologische Aktivität der Präparate gemäß der Erfindung. Gemesaen wurde an normalen und vorgewärmten Fibrinplatten die fibrinolytische Aktivität von Euglobulinfraktionen, die von Rattenplasma abgetrennt wurden, das in vitro mit Oligonucleotiden tierischen Ursprungs bei verschiedenen Viskositäten aktiviert war.
Visko γ /ml Normale Platten - . Vorgewärmte Platten ± 1,0 -
sität
cP
Plasma Fläche
in mm^,
schnitt
der Lysis
Durch-
+ S.E. $>
+43 Fläche der Lysis
in mm , Durch
schnitt + S.E. ^
+ 0,8 +32,6
- 47,3 + 2,1 +69 39,3 ± 1.5 +61
25 67,6 + 2,1 +148 52,1 + 2,2 +109
1,348 50 80,0 + 4,2 - 63,4 + 1,3
100 117,7 + 7,2 +11 82,0 ± 1.7 +11,8
- 59,5 + 3,0 -3 46,5 ± 1»4 +14,1
50 66,0 + 4,6 +29 51,9 ± 1,0 +14,1
1,070 100 57,7 ± 2,1 53,1
200 76,8 + 2,4 53,1
Die in diesem Beispiel und in den folgenden Beispielen genannten Viskositäten wurden in 0,5-molarer Natriumchlo-* ridlösung gemessen, in der das Produkt in einer Konzentration von 1$ gelöst war. Die Messungen wurden bei 2O0C in einem Koppler-Viskosimeter (Innendurchmesser des Rohres 15,95 mm, Fallhöhe 100 mm) unter Verwendung der Kugel ITr. 1 (Durchmesser 15,805 mm, Gewicht 4,9848 g) durchgeführt. Unter diesen Bedingungen ergibt die 0,5-molare llatriumchloridlösung eine Fallzeit der Kugel von 70,8 Sekunden entsprechend einer Viskosität von 0,9841 cP.
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Beispiel 3
Daa folgende Beispiel, das die pharmakologische Aktivität veranschaulicht, "beschreibt eine Behandlung mit Oligonucleotiden tierischen Ursprungs, die Kaninchen intravenös verabreicht wurden. Der Steigerungseffekt auf die fibrinolytische Aktivität einer kleinen feststehenden Menge von Urokinase (UK = 1OU. Ploug/ml), die in vitro dem Plasma der Tiere nach der Methode zugesetzt wurde, die von Prino und Mantovani in "Min. med. 60, 5015 (1969) beschrieben wird, ergibt sich aus der folgenden Tabelle.
Intravenöse Verabreichung,
mg/kg 8 16 32
Flächen der Lysis (mm^),
gemessen an Proben, die zu
verschiedenen Zeiten nach
der Behandlung genommen
wurden:
0 Minuten 82,6 + 0,9 69,0+ 2,7 86,1+ 6,1
5 Minuten 125,2 + 3,2 113,0+ 7,5 160,1+ 5,1
.10 Minuten 109,0+4,1 108,3+4,7 141,7+8,5
15 Minuten 98,5 + 6,4 96,6+ 8,8 135,3+ 8,9
Beispiel 4
Dieses Beispiel veranschaulicht zum Vergleich die gerin-, nungshemmende Wirkung in vitro auf Rattenblut im Vergleich zur Wirkung von Heparin, dem bekannten gerinnungshemmenden Mittel.
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Substanz
Heparin η
Il
Il
Präparate gemäß der erfindung
γ/ml Gerinnungszeit in
Blut Sekunden, Durchschnitt + S.E.
175,87 + 1,5
3 281,5 + 4,3
4,5 339,2 + 4,9
6,75 452,0 + 20
10,125 735,2 + 38,8
50 153,5 + 1,3
100 165,2 + 0,9
200 170,2 + 1,2
400 188,7 + 9,65
100
160
193
257
418 87,3 94,9 96,8
107,3
Die Werte in der vorstehenden Tabelle zeigen, daß die Produkte gemäß der Erfindung eine bemerkenswert geringe gerinnungshemmende Wirkung haben.
Beispiel 5
Dieses Beispiel veranschaulicht die klinische Aktivität, nämlich die fibrinolytische Aktivität von Oligonucleotiden beim Menschen im Vergleich zu einem Placebo.
Präparat, ■ Zeit der Euglo- \ ' ' bulinlyse, Min.
Flächen der Lyse (mm ) Minuten
;
;
Placebo
η - 25
- 30 - 60 120 0 30 60 120
Extra
hierte
Oligo-
nucleo-
tide
-15# -8Ji 79,4+10 80,2+6 98,4+12 84,3+9
-25$ -69^ -54# 88,2+7 139+6 201,6+8 150,2+10
Die Zeit der Euglobulinlyse ist als prozetuale Änderung, bezogen auf die Zeit Null,, ausgedrückt.
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Claims (3)

Patentansprüche
1) Medikamente für das fibrinolytische System, bestehend aus wässrigen lösungen von Alkalisalzen von aus tierischen und pflanzlichen Geweben extrahierten Nucleotiden mit einem Phosphorgehalt von 7,8 bis 9,7$» einem Stickstoffgehalt von 13,8 bis 17,6$ und einer Viskosität von wenigstens 1,05 cP.
2) Medikamente nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine Viskosität von 1,25 bis 1,85 cP.
3) Medikamente nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie Alkalisalze von Nucleinsäuren enthalten.
209822/0984 original inspected
DE19712154279 1970-11-03 1971-10-30 Medikamente für das fibrinolytische System Pending DE2154279A1 (de)

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