DE2212660C3 - Optische Einzelisomere von Binaphthylphosphorsäuren, Verfahren zur Trennung eines Racemats aus denselben und deren Verwenung zur Trennung von racemischen Basen - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen definierten Gegenstände.

Die erfindungsgemäßen Binaphthylphosphorsäuren besitzen sauren Charakter und sind zur Trennung von geometrischen, räumlichen oder optischen Isomeren, weiche 3asische Gruppen enthalten, geeignet

Im allgemeinen geht man bei der Trennung eines Racemats so vor, daß man dieses mit einer optisch aktiven Verbindung umsetzt, so daß man zwei diastereoisomere Derivate, beispielsweise Salze, erhält, die man trennen kann. Setzt man z. B. eine racemische Base, (±)-B mit einer optisch aktiven Säure, (-)-A, um, so erhält man Salzmoleküle, die entweder der Formel

entsprechen. Weisen die entstandenen Diastereoisomere Verschiedene Eigenschaften auf, so können sie getrennt werden. Die günstigste Methode zur Trennung solcher Diastereoisomere besteht in der selektiven Kristallisation; allerdings ist auch eine Trennung durch Destillation oder Chromatographie möglich.

Damit ein Mittel zur Trennung von Isomeren eine gute Wirkung hat, muß das optisch aktive Material leicht mit einem Racemat unter Bildung von Diastereoisomeren, die getrennt werden können, reagieren; die getrennten Komponenten müssen dann wieder leicht unter Bildung der freien Isomeren zu zersetzen sein.

ίο Ein gutes Trennmittel soll darüber hinaus leicht zugänglich und verhältnismäßig billig und nach Beendigung (I) des Trennvorganges quantitativ rückgewinnbar sein.

Damit sich eine gute Trennung erzielen läßt, muß das Trennmittel selbstverständlich in optisch reiner Form herstellbar sein, weil die zu trennende Substanz nicht in einem höheren Zustand optischer Reinheit als das Trennmittel gewonnen werden kann, das bei der Trennung verwendet wird.
Zur Trennung von Basen hat man bisher V-Karnpfersulfonsäure, Hydroxymethylenkampfer, Kampfersäure, Weinsäure, Diacetylwtinsäure, Apfelsäure, Pyrrolidon-5-carbonsäure und Glutaminsäure verwendet

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, d. h. die Enantiomorphen, sind für die Trennung optisch aktiver basischer organischer Verbindungen m deren optische Antipoden hervorragend geeignet Sie eignen sich, auch in Form ihres Racemats, ferner zur Trennung von Strukturisomeren oder basischen Olefinverbindungen mit geometrischer eis- und trans- Isomerie; auch die in diesen Fällen entstehenden Verbindungen sind neu, ebenso wie die Anlagerungssalze, die aus dem Enanüomorphen und den optischen Isomeren anderer organischer Verbindungen bestehen. Das Hauptanwendungsgebiet der erfindungsgemäßen Verbindungen ist die Trennung von Diastereomeren und Enantiomorphen von basischen Verbindungen mit pharmakologischer Wirkung.

Die als Trennmittel benutzbaren Verbindungen gemäß der Erfindung sind starke einbasische Säuren, die nur ein Paar Salze für die Trennung bilden. Sie haben den besonderen Vorteil, daß sie leichter zugänglich und weniger kostspielig sind als die bislang bekannten Trennmittel. Ein weiterer Vorteil liegt in der großen Differenz der optischen Drehung zwischen den + - und —-Formen, wodurch die Trennung als solche und die Analyse der getrennten Isomeren erleichtert werden, weil die Formen und Kristalle größere Unterschiede in den physikalischen Eigenschaften aufweisen.

Die als Trennmittel benutzbaren optischen Einzelisomeren gemäß der Erfindung sind Phosphorsäureester, und zwar Binaphthyl-[2,1-d;l',2' rj [l,3,2]dioxophosphohepinderivate, zu denen auch die entsprechenden Pi-4,5,6,7-tetrahydronaphthylderivate gehören; der Einfachheit halber wird im vorliegenden von »Binaphthylphosphorsäuren« gesprochen.

Die erfindungsgemäßen Phosphorsäureester eignen sich sowohl zur Trennung racemischer Verbindungen in ihre optischen Isomeren als auch zur Trennung von eis- und trans-Isomeren. Sie lassen sich leicht herstellen,

ω wobei man von billigen synthetischen Zwischenprodukten ausgehen kann; sie tasscn sich quantitativ in ihre optischen Isomeren spalten, sind starke Säuren und besitzen ein hohes Molekulargewicht und eine hohe optU sehe Drehkraft, lösen sich nicht in Wässer, sind sehr be*

es ständig und racemisieren nicht

Die optischen Isomeren der erfindungsgemäßen Säuren ergeben mit optisch aktiven basischen Isomeren beständige und gut kristallisierbare Salze; da die Aus*

fällung des einen der möglichen Salze quantitativ und der Niederschlag infolgedessen praktisch frei van dem anderen Salz ist, ist es möglich, das eine optische Isomer aus dem unlöslichen Salz und das andere optische Isomer aus dem löslichen Salz, und zwar beide in guter Reinheit, zu gewinnen. Gegebenenfalls kann durch Umkristallisieren die Reinheit noch gesteigert werden.

Die optischen Isomeren von Binaphthylphosphorsäuren oder BPA, die bei der Trennung basischer racemischer Verbindungen eingesetzt worden sind, lassen sich in guten Ausbeuten zurückgewinnen. Sie können wiederholt für die Trennung von Isomeren verwendet werden. Die chemische Beständigkeit und die Fähigkeit zur Bildung kristalliner Salze mit Isomeren — wodurch die Isomere leicht abtrennbar sind — ist wichtig bei der Verwendung der Racemate oder optischen Isomeren der Binaphthylphosphorsäuren bei der Trennung von eis-trans- Isomeren.

Die vorstehend geschilderten Vorteile lassen sich mit anderen bekannten Verbindungen, die allgemein für die Trennung racemischer Verbindungen und die Trennung von cis-trans-Isomersn verwendet werden, nicht erzielen.

Die Herstellung der BinaphthyI-2^'-diole als Ausgangsmaterialien für die erfindungsgemäßen Phosphorsäureester aus ß-Naphthol unter Verwendung von FeCl₃ wurde in Chem. Ben Bd. 59, S. 2159 (1926) beschrieben. Zur Herstellung substituierter Binaphthyl-2^'-diole verwendet man alkyl- und/oder halogensubstituierte Naphthole als Ausgangsmaterial. Die Herstellung des Racemats von Binaphthylphosphorsäure durch Umsetzung des Diols mit POCI3 ist in Bull. Soc. Chem, France, Bd 4-, S. 1395 (1926) beschrieben. Andere Binaphthylphosphorsäuren lasse" sich analog in einfacher Weise durch Einwirkung von POCI3 auf die entsprechenden Binaphthyl-2^'-dicie, dr- in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel wie tienzol. Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Äthyläther, Pyridin, Petroläther oder anderen aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstofflösungsmitteln gelöst sind, herstellen. Die -to Reaktion wird in Gegenwart einer geeigneten basischen Verbindung, die mit dem während der Reaktion abgespalteten HCI Salze zu bilden vermag, durchgeführt; Beispiele für geeignete basische Verbindungen sind wasserfreies Natriumcarbonat und -bicarbonat, andere basische Alkalimetallsalze und organische tertiäre Stickstoffbasen wie Pyridin, Alkylpyridin. Triäthylamin und Dimethylanilin. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen 0 und etwa 50⁰C; die Reaktionsdauer kann etwa 20 Minuten bis etwa 6 Stunden betragen, was von dem Reaktionsvermögen der jeweiligen Verbindungen und der Reaktionstemperatur abhängt Der Druck ist nicht kritisch; es kann sowohl bei Atmosphärendruck als auch bei höherem oder niedrigerem Druck gearbeitet werden.

Soll eine nitrosubstituierte Binaphthylphosphorsäure hergestellt werden, so können die Nitrogruppen in jeder beliebigen Stufe eingeführt werden; Alkyl- und Halogensubsiituenten sollen vorzugsweise schon an dem Mononaphthol vorhanden sein.

Das Reakticnsgernisch wird mit Wasser verdünnt. Aus der Lösung erhält man nach dem Neutralisieren oder vorsichtigen Ansäuern durch Zugabe einer starken anorganischen Säure Salze der Binaphlhylphosphorsäuren mit der organischen Stickstöffbase, die bei der Umsetzung verwendet wurde. Wird die Lösung der Salze der Binaphthylphosphorsäuren mit starker an* organischer Säure behandelt indem man £ Β< die angesäuerte Mischung bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und etwa 50⁰C etwa 20 Minuten bis etwa 3 Stunden lang rührt, so erhält man die racemischen Binaphthyiphosphorsäuren.

Obwohl diese Säuren keine asymmetrischen Atome im Molekül enthalten, können sie in zwei optische Antipoden getrennt werden, was unter Verwendung von Cinchonin oder Cinchonidin erreicht wird; es können jedoch auch beliebige andere optisch aktive Basen (+- oder —-Isomer) wie Brucin, Chinin, Chinidin, Morphin, Strychnin, Ephedrin oder a-Phenyläthylamin zur Trennung verwendet werden. Die Neutralisation wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol oder Aceton durchgeführt Zu der so gewonnenen Lösung wird Wasser zugesetzt

Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat wird aufgefangen. Die Anlagerungssalze

[( + ) oder (-) BPA - ( + ) oder (-) Base]

lassen sich in guter Ausbeute und Reinheit gewinnen; sie sind beständig und leicht kristallisierbar. Durch Ansäuern erhält man aus den Anlagerungssalzen die erfindungsgcmäßen (+ oder — )-Binaphthylphosphorsäuren (BPA). Zu den in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Äthanoi oder Aceton, suspendierten Salzen gibt man eine starke anorganische Säure, worauf die (+ oder-)-BPA aufgefangen und aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Methanol. Äthanoi oder Wasser, zur Kristallisation gebracht werden können.

Die Mutterlauge wird unter Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt Der gebildete Niederschlag besteht aus dem Salz der optisch aktiven Base mit dem anderen [( ) oder ( + )]-Isomer der BPA. Dieses Salz wird mit einer starken anorganischen Säure behandelt; man erhält dann die (- oder + )-Binaphthylphosphorsäuren.

Zwecks Auftrennung eines Racemats einer optisch aktiven Base werden die erfindungsgemäßen (+ oder — )-Binaphthylphosphorsäuren oder das Salz aus ( + oder -J-BPA und optisch aktiver Base (vie vorstehend beschrieben) oder die anderen Salze aus BPA mit Alkalimetall, gelöst oder suspendiert in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Äthanol oder Aceton, sodann mit der racemischen Base versetzt, beispielsweise mit

Adrenalin,

Aminosäuren, wie z. B. Lysin, Glutaminsäure, Tryptophan,

Amphetamine, Metamphetamine,

basische Antibiotika, wie z. B. Lincomycin,
7-Chlorlincomycin,

Tetracycline,

d,l-AminocephaIoiactam und basische Antibiotikagruppen,

Atropin, Scopolamin,

Catecholamin,

Ephedrin, N-Methylephedrin, Epinephedrin,
N-Methylepinephrin, Methadon, Propoxyphen,
Meperidin,

Morphin,
Hdih

propionsäure,
Pheniramin, Chlorpheniramin, Bfompheniramin,
Phenothiazine.^ Promethäzin, Thioridazin,
Tryptamin, «-Äthyltryptamine, «"Allylphen*

äthylamin.

Threo-l-p-methylmercaptophenyl-2-aminopropan-l,3-diol,

Methylphenidat,

Λ-p-Äthoxyphenylamin-N-n-propyIpropionamid,

Perhexilin, Prostaglandine und deren Zwischenprodukte,

Diäthylpropion,

<V*-DiphenyI-a-(2-piperidyl)-methanol,

p-(3-Hydroxy-propioxy)-pheny1amino-N-n-propyl-propionamid,

DOPA, Pentazocin, Cyclazocin, Hydroxyprolin.

Die Umsetzung muß unterhalb der Zersetzungstemperatur, am besten im Bereich von etwa 10 bis etwa 40° C durchgeführt tv erden; die Reaktionsdauer liegt im allgemeinen zwischen etwa einer und etwa 24 Stunden.

Die diastereoisomeren Salze werden abfiltriert, und das Filtrat wird zur Gewinnung des anderen Isomeren der Verbindungen zunächst abgestellt. Das abfiltrierte Salz wird aus einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Äthanol und/oder Aceton umkristallisiert. Die gereinigten Salze werden in einem Lösungsmittel wie Wasser, Methanol oder Äthsnol gelöst oder suspendiert und wie folgt behandelt:

Der pH-Wert wird durch Zugabe einer starken anorganischen Säure auf 1,0 eingestellt. Der Niederschlag. ( +) oder (- )-Binaphthylphosphorsäure, wird abfiltriert und zur Weiterverwendung abgestellt. Das Filtrat wird durch Zugabe einer starken anorganischen Base alkalisch gemacht und mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie Äthyläther. Ätnylacetat. Benzol oder Chloroform extrahiert. Es ist auch möglich, das Filtrat im sauren Milieu zu belassen oder es ganz oder teilweise zu neutralisieren, bevor man mit der Extraktion beginnt. Die organische Schicht wird dann eingeengt, und der lsomerrückstand wird aus einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol. Äthanol. Wasser und/oder Äthylacetat umkristallisiert.

Die organische Schicht kann auch mit einer geeigneten Lösung von organischen oder anorganischen Säuren. d'° Salze mit den optisch aktiven basischen Isomeren der Verbindung bilden, behandelt werden. Die Salze können aus Methanol, Äthanol. Wasser und/oder Äthylacetat umkristallisiert werden.

Es ist auch möglich, den pH-Wert durch Zugabe von NaOH- oder KOH-Lösung stark alkalisch zu machen, z. B. auf etwa 10.0 einzustellen und dann mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie Äthyläther, B>enzol, Toluol oder Chloroform zu extrahieren. Die wäßrige Lösung wird zur Abtrennung von { + ) oder (-)-BPA abgestellt; die organische Schicht wird eingeengt, und der Rückstand wird zur Kristallisation gebracht oder in der bereits beschriebenen Weise in ein Salz umgewandelt. Die abgestellten Mutterlösungen werden eingeengt und zur Kristallisation gebracht. Bei dem Niederrchlag handelt es sich um das Salz, welches von ( +) oder ( - )BPA mit dem anderen optisch aktiven Isomer der zu trennenden Verbindung entstanden ist. Dun'h Spaltung des Salzes erhält man das freie Isomer.

Zur Trennung geometrischer oder struktureller Isomere we^rden ra';emische oder enan.tiomorphe Bmaph tlhylphosphorsäüren zu den Verbindungen, die zu einer geömeifiiichen Oder strukturellen Isomerie fähig sind, z. B, Cloflniphen oder anderen basischen Olefinderivalcn, welche in Wasser, Methanol, Äthanol und/oder Aceton ge'ösf sind, gegeben und bei einer Temperatur Zwischen etwa 0 und etwa 40⁰C umgesetzt. Die Reaktionsdauer beträgt etwa 3 Minuten bis 24 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird abgestellt, damit sich das entstandene Isomer absetzen kann. Der Niederschlag wird abfiltiiert, und das Filtrat wird zur Gewinnung des Isomeren abgestellt.

Der Niederschlag wird aus geeigneten Lösungsmitteln wie Methano¹ Äthanol und/oder Wasser umkristaliisiert Er besteht aus BPA, Isomer oder Racem.it, und dem eis- oder trans-Isomeren der basischen olefinisehen Verbindung.

Das gereinigte Salz wird in Wasser, einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, Methanol oder Äthanol gelöst oder suspendiert oder wie folgt behandelt:

π Der pH-Wert wird durch Zugabe einer starken organischen Säure auf 1,0 eingestellt Der Niederschlag, das Racemat oder die optischen Isomeren von BPA, wird abfiltriert und zur Weiterverwendung abgestellt; das Filtrat wird durch Zugabe einer starken anorganischen Base alkalisch gemacht und mit einem mit Wasser nicht misctmaren Lösungsmittel wie Äthyläther, Äthylacecat, Benzol, Toluol oder Chlorofo, it extrahiert. Die organische Schicht wird eingeengt, und jer Rückstand wird aus einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Wasser und/oder Äthylacetat umkristallisiert, wobei man das eis- oder trans-Isomer der eingesetzten Verbindungen erhält.

Die organische Schicht kann auch mit einer Lösung einer organischen Säure, z. B. Zitronensäure, Malein-

jo säure oder Weinsäure oder einer anorganischen Säure wie HCl oder HBr behandelt werden, wobei man die Salze des basischen eis- oder trans-Isomeren der Verbindungen erhält, die dann aus einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Äthylacetat. Aceton

π und/oder Wasser umkristallisiert werden.

Es ist auch möglich den pH-Wert durch Zugabe von NaOH- oder KOH-Lösung auf 10,0 einzustellen und die Mischung mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel zu extrahieren. Die wäßrige Lösung wird zur Gewinnung der Binaphthylphobphoriäure abgestellt; die organische Schicht wird eingeengt, und der Rückstand wird umkristailisiert oder in der bereits beschriebenen Weise in ein Salz umgewandelt

Die abgestellte Mutterlauge wird bis zur Nieder-

4> Schlagsbildung eingeengt Bei dem Niederschlag handelt es sich um das Salz, welches aus dem Racemat oder dem optischen Isomeren der Binaphthylphosphorsäure und dem anderen trans- oder cis-lsomer der eingesetzten olefinischen Verbindung entstanden ist Es wird ge-

-)0 reinigt und in der bereits beschriebenen Weise abgetrennt.

In entsprechender Weise lassen sich die eis- und trans-Isomeren von Triprolidin. Cycliramin, Pyrrobutamin. Hexadilin und Cyclethrin gewinnen.

Nachfolgende Beispiele erläutern die Erfindung näher: hierin werden für häufig wiederkehrende Bezeichnungen folgs'ide Abkürzungen verwendet:

BPA = Binaphthylphosphorsäure.
BND = ic-Binaphthyl 2.2'diol.

Beispiel I
Binaphlhylphösphörsäure

7,5 ml frisch destilliertes POClj wurden tropfenweise und unter Rühren zu 17,7 g BND, die in 80 ml wasserfreiem Pyridiii suspendiert waren, gegeben. Anschließend wurde eine weitere Stunde bei Raumtemperatur

1045; 1030; 990: 975; 950;

gerührt Die Mischung wurde dann auf O⁰C abgekühlt und vorsichtig mit Wasser versetzt, um den gebildeten Niederschlag aufzulösen. Danach wurde mit 6 n-HCI angesäuert, damit das Pyridin-BPA-Salz ausfallen konnte. Das Salz wurde abfiltriert und aus wasserfreiem Äthanol umkristallisiert

Elementaranalyse (für C₂₅Hi₈O₄NP · H₂O):
Ber. C 67,40, H 4,53%;
gef. C 67,7, H 43%.

Diese Verbindung wurde unter Rühren in 40 ml 6 n-HCI suspendiert Die Temperatur der Mischung wurde langsam auf 40° C gesteigert, worauf der amorphe Niederschlag kristallin wurde (Konglomeratform α); die kristalline Substanz wurde aus Äthanol umkristallisiert

Elementaranalyse (für C₂OHi₃O₄P):

η»- ι- co OC u β 77%.

gef. C 685,' H 4/)%.'

Das Pyridin-BPA-Salz wurde in Wasser gelöst, und die Lösung wurde durch Zugabe von 2 n-NaOH-Lösung alkalisch gemacht Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert Die organische Schicht wurde verworfen und die wäßrige Lösung wurde mit 6 n-HCI angesäuert. Der Niederschlag von racemischer BPA wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

I. R.-Spektrum (Nujol):
1305; 1230; 1205:
890 cm-'.

Der Methylester wurde hergestellt, indem man 5 ml einer ätherischen Diazomethanlösung zu 373 mg BPA, die in 3 ml Methanol suspendiert waren, gab. Man ließ die Mischung 30 Minuten reagieren und dampfte dann zur Trockne ein. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert Es konnten 125 mg des Methylesters gewonnen werden.

F. 210-211⁰C NMR: = 358 und 356 ppm.

Beispiel 2
Binaphthylphosphorsäure

Unter Verwendung von 43.0 g BND. 18,1 ml POCI₃ und 242 ml Pyridin wurde die Umsetzung in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 angegeben durchgeführt Nach Zugabe von 5.0 ml Wasser wurde das Reaktionsgemisch in einem Eisbad auf 0° C abgekühlt Der pH-Wert wurde durch Zugabe von 2 n-NaOH-Lösung auf 9,0 eingestellt Die Mischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 6 n-HCI angesäuert wobei die Temperatur auf 40 bis 50°C stieg. Anschließend wurde weitere 3 Stunden gerührt Der Niederschlag wurde abfiltriert mit Wasser gewaschen und getrocknet

Ausbeute 39.4 g (75%) racemische BPA.

Beispiel 3
2,2'-DimethyI-binaphthylphosphorsäure

(A) Z5 g 3-Methyl-ß-naphthol [vgL J. Am. Chem. Soc. Bd. 75, S. 296 (1954)] wurden nach dem Lösen in 10 ml Dioxan zu 1300 ml siedendem Wasser gegeben. Diese Lösung wurde unter Rühren mit 8 ml FeCl3-Lösung, c/=I,28, versetzt Die Lösung wurde 10 Minuten unter Sieden gehalten und dann abgekühlt Der gebildete Niederschlag wurde aufgefangen und mit Wasser ge

waschen. Der Rückstand wurde in siedendem Wasser suspendiert, 30 Minuten gerührt, dann filtriert und aus Benzol umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 1,9 g 3,3'-Dimethyl-BND.
F. 208° C.

Elementaranalyse (für C₂₂HiSO₂):
Ber. C 84,05, H 5,77%;
gef. ς 83,80, H 5,80%.

ίο (B) 0,7 ml frisch destilliertes POCb wurden langsam ZU 1,8 g 3,3'-DimethyUBND, welches in 15 ml Wasserfreiem Pyridin gelöst war, gegeben. Die Mischung wurde 45 Minuten gerührt und dann mit Wasser versetzt, um den gebildeten Niederschlag aufzulösen. Nach der Zugabe von 20 ml 5%iger NaHCOj-Lösung wurde die Mischung dreimal mit je 100 ml Äthyläther extrahiert Die organische Phase wurde verworfen. Die wäßrige Lösung wurde mit 2 n-HCI angesäuert und ergab einen amorphen Niederschlag, der ein MoIe-

S) kuiargewiCm νϋϊι 379 aufwies (berechnet für CziKifO«" = 376).

Diese so gewonnene alkalische Lösung wurde neutralisiert, wobei man einen kristallinen Niederschlag des Pyridinsalzes von (±)-2,2'-DimethyI-BPA erhielt, der aus absolutem Äthanol umkristallisiert wurde.

F. 250°C(Zers.).

Elementaranalyse (für C₂₇H₂₂O₄NP ■ H₂O):
Ber. C 6830, H 5.11%;
gef. Cb830, H 5,00%.

Zur Herstellung des Melhylesters wurde der amorphe Niederschlag, der aus der freien Snure in Äthyläther bestand, aufgelöst und in der Kälta bei etwa 0°C mit einer ätherischen Lösung von Diazomethan versetzt. Man ließ die Lösung bei Raumtemperatur 2 Stunden stehen, engte dann zur Trockne ein und kristallisierte aus Methanol um. Auf diese Weise erhielt man den Methylester von 2,2'-Dimethyl-BPA.
F. 198° C

Elementaranalyse (für C₂₃Hi₉O₄P):

Ber. C 70.77. H 451%:
gef. C 70.6. H 45%.

B ei s pi el 4

5^'-Dibrom-binaphthyIphosphorsäure

(A) 29,6 g Br₂, gelöst in 80 ml Essigsäure, wurden tropfenweise unter Rühren zu einer Mischung von 24 g BND mit 400 ml Eisessig gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 90 Minuten gerührt, worauf N₂ durch die Lösung geblasen wurde, um Überschusses HBr zu entfernen. Die Lösung wurde anschließend in 150OmI Wasser gegossen. Der sich bildende Niederschlag wurde aufgefangen und zunächst aus Eisessig und dann aus Benzol umkristallisiert; man erhielt so 17 g 6,6'-Dibrom-BND.
F. 199-200°C

Elementaranalyse (für (

Ber. C 54,09, H 2,73. Br3559%;
gef. C 5352, H 236, Br 35,75%.

U. V.-Spektrum (in Äthanol):
/.max 231 πιμ ε= 112350
267 ταμ 11.400

344 πιμ

!1.5GO
7.100

(B) 2,4 ml frisch destilliertes POCI₃ wurden tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 54 g 6,6'-Dibrom-BND, welche in 50 ml wasserfreiem Pyridin gelöst sind, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur weitere 15 Minuten gerührt Danach wurden ImI H₂O, 5,5 g NaHCO₃ Und 100 ml 5%ige NaHCOj-Lösung in der angegebenen Reihenfolge zugesetzt. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet Ausbeute: 5,48 g. Die Verbindung, das Pyridinsalz, wurde in 70 ml Methanol und 10 ml 6 n-HCI suspendiert; der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, zweimal mit Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhielt so 5,5'-Dibrom-BPA.

Elementaranalyse (für C₂oHnBr₂04p):
Ber. C47.46, H 2,20, Br31,60, P6,l%;
gef. C 47,60, H 2,49, Br 31,87, P 5,85%.

Ü. V.-Spektrum (in Äthanol):

λ max 223 πιμ ε= 105JOO

233 ΐημ 90.000

270 τημ 8.900

303 ηιμ 11.900

318 πιμ 7.100

333 ιτιμ 7.450

Beispiel 5
5,5'-Dinitro-binaphthylphosphorsäure

(A) Eine Mischung aus 20 g BND, 8,4 g (5,6 ml) HNO₃ (99%ig) und 466 ml Essigsäure wurde unter Rühren 60 Miituten auf 100°C erhitzt Danach wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen und danach unter Rühren in 300 ml 4 n-NaOH suspendiert. Der Rückstand wurde abfiltriert, worauf die Lösung mit 6 n-HCl angesäuert wurde. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet Ausbeute: 16,5 g. Nach dem Umkristallisieren zunächst aus Dioxan-Wasser (1:2) und dann aus Dioxan-Äthanol (10:7) betrug die Ausbeute an 6,6'-Dihitro-a-binaphthyl-2,2'-diol 6,6 g.

Elementaranalyse

Ber. C 63,83, H 3,21, N 7,44%;
gef. C 63,77, H 3,42, N 734%.

U. V.-Spektrum (in	Äthanol):
λ max 221 πιμ	ε= 64300
256 ΐημ	24.250
289 πιμ	26.200
316 ηιμ	14.050
450 mμ	19500

(B) 0,64 ml (1,07 g) frisch destilliertes POCI₃ wurden tropfenweise unter Rühren und bei Raumtemperatur zu einer Lösung aus 2 g der Verbindung gemäß Stufe (A) in 8^mI wasserfreiem Pyridin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur weitere 45 Minuten gerührt Zu der eisgekühlten Mischung wurden dann vorsichtig 0,17 ml H₂0,5,52 g NaHCO₃ und 100 ml 5%ige NaHCO₃-Lösung in der angegebenen Reihenfolge gegeben. Die Lösung wurde nach dem Filtrieren und Ansäuern mit 6n-HCl 2 Stunden bei Raumtemperatur zum Absetzen abgestellt Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, zunächst mit Wasser und dann mit Äthanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet

ίο

Die Ausbeute an kristalliner 5,5'-Dinitro-BPA betrug 1,8 g.
F. 180⁰C (Zersetzung).

Beispi e I 6

Bi-(4,5,6,7*tetrahydronaphthyl)-phosphorsäure

(A) Eine Suspension von 6 g «-Binaphth-2-ol in 60 ml Essigsäure wurde bei einer Temperatur von 70⁰G unter

ίο Verwendung eines Pt-Adams-Katalysators hydriert Nach 3 Stunden waren 1950 ml H₂ (berechnet: 2000 ml) absorbiert worden. Der Katalysator wurde anschließend abfiltriert und mehrere Male mit Essigsäure gewaschen. Die Lösung wurde im Vakuum zur Trockne

IS eingeengt. Der Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristallisiert und im Vakuum bei 11O⁰C getrocknet Man erhielt so Bi-(5,6,7,8-tetrahydronaphth-l-yl-2-ol).
F. 139° C.

Elementaranalyse (für
Ber C SI 50, H 7,53%;
gef'.' üir "

(B) 0,7 ml POCI3 wurden tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 2 g der gemäß vorstehendem Beispiel gewonnenen Verbindung, nämlich Bi-«- (5,6,7,8-tetrahydronaphthyl-2-ol) in 10 ml wasserfreiem Pyridin gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur weitere 2 Stunden gerührt, dann mit 1 ml Wasser versetzt und nochmals gerührt, bis sich der Niederschlag vollständig aufgelöst hatte. Während der Zugabe des Wassers steigt die Temperatur der Mischung spontan an. Anschließend wurde' die Lösung mit 6 n-HCI angesäuert, und der entstandene Niederschlag wurde abfiitriert, gewaschen und aus Äthanol-H₂O (4 :1) umkristallisiert. Man erhielt so Bi-(4,5,6,7-tetrahydronaphthyl)-phosphorsäure.

Elementaranalyse (für C₂I
Ber. C 68,09, H 6,25%;
gef. C 68.00, H 6.1%.

Zur Herstellung des Methylesters wurden 7 ml einer ätherischen Dia7x>methan!ösune zu 300 mg der so gewonnenen Säure, die in 10 ml Äthyläther gelöst waren, gegeben. Man ließ die Lösung bei Raumtemperatur 4 Stunden stehen, engte dann zur Trockne ein und kristallisierte den Rückstand aus Methanol um.

F. 211-212°C

Elementaranalyse (für

Ber. C 68,09. H 6,25%;
gef. C 68,00, H 6,1%.

Beispiel 7
(+)-BinaphthyIphosphorsäure

18,45 g (±)-BPA und 16,00 g Cinchonin wurden in 230 ml heißem Methanol gelöst; anschließend wurden ω 100 ml H₂O langsam zu der Lösung gegeben, die man dann auf Raumtemperatur abkühlen ließ. Nach 24 Stunden wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert (11,8 g) und aus Methanol: Wasser (2:1) umkristallisiert

Elementaranalyse (für C₃₉H₃₅O₄P - 2 H₂O):
Ben C 69,05, H 5,80, N 4,13, P 4,57%;
gef. C 6930, H 5,75, N 4,20, P 4,80%.

Das Cinchonon ( + J-BPA-SaIz wurde in Äthanol gelöst Nach dem Ansäuern der Lösung mit konzentrierter HCI wurde der kristalline Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet- Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol lag (+)-BPA vor.

Elementaranalyse (für C_MHi₃0«P):
Bor. C 6835, H 3,77. P 0,92%;
gef. C 69,20, H 4,00, P 9,10%.

[_α]η = +480° (CHCI₃; C= 0,3).

Beispiel 8
(- )-Binaphthylphosphorsäure

100g (±)-BPA und 87 g Cinchonidin wurden in 480 ml heißem Äthanol gelöst. Die heiße Lösung wurde mit 200 mg H2O versetzt und zum Absetzen bei Raumtemperatur über Nacht abgestellt. Der Niederschlag (72,1 g) wurde nach dem Abfiltrieren aus Methanol üfnkrisiamsierL

F. 232-234°C.

Elementaranalyse (für CMH35N2O5P):
Ber. C 72,88. H 5.49. N 4,36. P 4,83%;
gef. C 72.60, H 5,39. N 4.25. P 4.70%.

[<x]'_o ^J = -402° (MeOH; c=0356).

47 g des Cinchonidin( —)-BPA-Salzes wurden zu 300 ml 6 n-HCl gegeben; die Mischung wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und zweimal mil Wasser gewaschen. Danach lagen 24 g ( —)-BPA vor.

Elementaranalyse (für C20H13O4P):
Ber. C 6837, H 3,77, P 831%;
gef. C 6832, H 4.02, P 8,65%.

[a]?= -580" (CH₃OH).

Beispiel 9
(—)-2^'-Dimethyl-a-binaphthylphosphorsäure

5,6 g Pyridin-(±)-2,2'-dimethyl-binaphthylphosphat, welches wie in Beispiel 3 ange^tben hergestellt worden war, und 3,6 g Cinchonin wurden in Äthanol gelöst. Ausbeute: 5,12 g. Die Verbindung wurde zweimal aus Äthanol umkristallisiert Ausbeute: 1,8 g.

Das gewonnene Salz wurde in 2 ml Methanol und 10 ml n-HCl-Lösung suspendiert Die Mischung wurde dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf der Niederschlag abfiltriert und mehrere Male mit Wasser gewaschen wurde.

Ausbeute: 1,1 g der amorphen (-)-2^'-Dimethyl-a-BPA.

Elementaranalyse (für C13H19O4P).·

Ber. C 70,77, H 4,91%;
gef. C 70,85, H 4,8%.

NMR-Spektrum:

P-OCH₃=* 3,9 ppm W=HHz
CH₃ =2,6pprri =2,52 ppm

to In den folgenden Beispielen wird die Trennung von optischen und cis/trans-Isomeren mit Hilfe erfindungsgemäßer Verbindungen erläutert.

Beispiel 10
(Anwendungsbeispiel)

(A) Abtrennung von ( + )-a-p-Äthoxyphenylamino-

N-n-propylpropionamid [( + J-APAPP] aus dem
Racemat

70g(-)-BPA und 50,6 g des Racemates der Titelverbindung, nämlich (±)-ÄPAPP. wurden unter Rühren zu heißem Aceton gegeben. Man ließ die Mischung über Nacht bei 4°C absetzen. Der Niederschlag (53 g) wurde filtriert und mehrere Male aus Methanol-Aceton umkristallisiert. Die vereinigten Filtrate wurden im nachfolgenden Kapitel (B) weiterverwendet.

40 g des gebildeten Salzes wurden in Methanol gelöst,

jo welches dann bis auf einen pH-Wert von 1 mit 6n-HCI versetzt wurde. Der Niederschlag, (-)-BPA, wurde abfiltriert und aufbewahrt. Die Lösung wurde mit Äthyläther und dann mit 2 n-NH₃-Lösung extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.

Ausbeute: 6,1 g der Titelverbindung ( + )-ÄPAPP.
[&]'„' = -'r37° (CHCl₃; C= 0,978).

U. V.-Spektrum (in Äthanol):
λ max 242 ΐημ; ε= 12500;
λ max 307 πιμ; ε= 2.240.

(B) Gewinnung von (-)-a-p-Äthoxyphenylamino-N-n-propylpropionamid [(— )-ÄPAPP]

Die vereinigten Methanol-Aceton-Filtrate des Kapitels (A), die bei der Filtration des (+)-ÄPAPP-(—)-BPA-Salzes erhalten worden waren, wurden angesäuert und unter Vakuum auf 120 ml eingeengt Der dabei gebildete Niederschlag aus (-)-ÄPAPP(-)-BPA wurde in Methanol-Aceton gelöst und umkristallisiert; man erhielt so Kristalle von (-)-ÄPAPP.

[a]f = -588°
[«]? = -495°

(Äthanol; C= 0,25);
(CHCl₃; c= 0,23).

Der Methylester wurde hergestellt, indem man 7 ml einer ätherischen Diazomethanlösung zu 225 ml der in 10 ml Methylalkohol suspendierten Säure gab. Die Mischung wurde 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach mit 100 ml Äthyläther versetzt und mit NaCO₃ und Wasser gewaschen und getrocknet; der Rückstand wurde aus MeOH umkristallisiert

Methylester: F. 162°C

[«]» = -533° (MeOH; e=0,4).

[α]? = -34° (CHCl₃; C= 23).

(C) Abtrennung von (—)-ÄPAPP aus dem Racemat

3,6 g (±)-ÄPAPP und 4,89 g (-)-BPA wurden zu 225 ml heißem Aceton unter Rühren gegeben. Man ließ die Mischung über Nacht bei 4° C absetzen. Der gebildete Niederschlag wurde wie in Kapitel (A) beschrieben behandelt

Ausbeute: 0,30 g (-)-ÄPAPP.

c=0,73).

B e i SD i e I Il

(Anwendungsbeispiel)

(A) Abtrennung von (-)-PerhexiIin [(-)-2-{2,2-Dicyclo-

hexyläthyl)^piperidin] aus dem Raceniat

6 g (±)-Perhexilin und 7,5 g ( + )-BPA wurden in 130 ml heißem Methanol gelöst, worauf 1100 ml Aceton tu der heißen Lösung gegeben wurden. Man ließ die Mischung 2 Tage bei 4° C absetzen. Danach wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Aceton gewaschen und aus Methanol-Aceton (1 :1) umkristalliliert Die Lösung wurde zur Herstellung des ( + )-Perhexilins gemäß Kapitel (B) aufbewahrt. Der aus ( — )-Perhexilin( + )-BPA bestehende Niederschlag wurde mit tiner Mischung aus Äthyläther und 2 n-NaOH-LBsung extrahiert.

Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Und mit alkoholischer HCI-Lösung auf pH 1 eingestellt Man ließ die Mischung über Nacht bei 4°C absetzen, worauf der Miede;, Schlag abfiltriert, mit Äthyläthur gewaschen und getrocknet wurde. Man erhielt so (-)-Perhexilin-HCI.

F. 234-236° C.
[λ] ',· = - 14.5 (CH₃OH; c=4,34).

(B) Gewinnung von ( + )-Perhexilin [( + )-2-(2.2-Dicyclo-

hexyläthyl)-piperidin]

Die zunächst abgestellte Methanol-Accton-Lösung von Kapitel (A) wurde unter Vakuum auf 70 ml eingeengt Der erhaltene Niederschlag wurde filtriert, aus Methanol umkristallisiert und schließlich mit

2 n-NaOH-Lösung und Ät'hyläther extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bis auf pH 1 mit alkoholischer HCI-Lösung versetzt Die Mischung wurde über Nacht bei 4°C zum Absetzen abgestellt. Danach wurde der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit Äthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhielt so ( + )-Perhexilin · HCI.

F. 233-235° C.

[«]'„' = +14,5° (CH₃OH; C= 2.27).

Beispiel 12 (Anwendungsbeispiel)

(A) Abtrennung von ( + )-Diäthylpropion [( + )-2-Diäthylaminopropiophenon] aus dem Racemat

4g(+)-Diäthylpropion und 6,7 g(+)-BPA wurden in 100 ml heißem Aceton gelöst Man ließ die Lösung 24 Stunden bei +4°C absitzen, der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert Das Filtrat wurde wie in Beispiel 21 beschrieben weiter verwendet Das Salz wurde zu Methanol gegeben; diese Mischung wurde mit 6 n-HCl versetzt bis auf pH 1 und

3 Stunden gerührt Der gebildete Niederschlag aus (+)-BPA wurde ab filtriert; das Ritrat wurde mit 2 n-NaOH alkalisch gemacht und zweimal mit Äther extrahiert- Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt Der Rückstand konnte als ( + )-Diäthylpropion identifiziert werden.

(B) Gewinnung von (-)-Diäthylpropion [(-)-2-Diälhylaminopropiophenonj

Die Acetonlösung, die nach dem Filtrieren gemäß ι Kapitel (A) vorlag, wurde unter Vakuum auf ein Volumen Von 30 ml eingeengt. Der Niederschlag wurde abfiltrierl und aus Aceton umkristalliiien. Dieses Salz wurde zu 30 ml Methanol gegeben, welches danach mit 5 ml 6 n-HCl versetzt wurde. Die fviisdiung wurde ίο 3 Stunden gerührt. Der Niederschlag, ( + )-BPA, w*irde abfiltrierl und die Lösung wurde mit einer Mischung aus n-NH₃-Lösung und Äthyläther extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter η Vakuum eingeengt Der Rückstand bestand aus (— )-Diäthylpropion.

[<φ 31° (CH₁OH; c=0,554).

Beispiel 13

(Anwendungsbeispiel)

(A) Abtrennung von ( + )-&A-DiphenyI-a-(2-piperidy!)-methanol [( + J-DPPM] aus dem
²' Racemat

2,63g (±)-DPPM und 3,43g (+)-BPA wurden zu 20 ml Methanol gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden gerührt und dann 1 Stunde bei — 10" C zürn Absitzen jn abgestellt. Der Niederschlag ( + )-DPPM(+)-BPA wurde abfiltriert und aus Methanol-H20 (1 : ί) umkristallisiert.

Ausbeute: 2,3 g; F. 286-287°C.
j-, [oej· =324° (MeOH; c=0,4).

Dünnschichtchromatographie:
Silikagel-Propanol (80): H₂O (15): HCOOH (5)

Rf=0,50 BPA.
Rf=0,40( + )-DPPM.

Das so gewonnene Salz wurde mit 150 ml Äthyläther und 30 ml 2 n-NHj-Lösung extrahiert Die vereinigten

> wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet ur^sA im Vakuum eingeengt Der Rückstand (0,727 g) wurde aus Petroläther umkristallisiert; man erhielt so (+)-DPPM.

F. 90-91°C

[«I/ = +60° (Methanol; c=1.91).
Hydrochlorid: F. 298-301°C

[«]'„· = +38° (MeOH; C= 2,02).

" (B) Gewinnung von (-J-DPPM

Die Methanol-Mutterlauge von Kapitel (A) wurde im Vakuum auf 10 ml eingeengt und dann mit einer Mischung aus Äthyläther und 30 ml 2 n-NaOH-Lösung to extrahiert

Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit

Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt Der Rückstand

wurde aus Äthanol-Wasser (3 :1) umkristallisiert; man

M erhielt so 0,758 g (-)-DPPM.

F. 88-91°C

? = +23,8°.

f= +53,5°.

Ϊ5

Beispiel 14
(Anwendungsbeispiel}

(A) Abtrennung von ( -J Ephedrin
dem Raeemat

Hydrochlorid aus

63 g( + J-BPA wurden langsam zu ij g DL-Ephedrin, welches in 200 ml Aceton gelöst war. gegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden gerührt und dann 30 Minuten bei 4°C zum Absitzen abgestellt Der Niederschlag wurde abfiltriert; das Filtrat wurde zur Gewinnung des ( + J-Ephedrins aufbewahrt. Der in einigen ml Methanol suspendierte Niederschlag wurde bis auf pH 1 mit 6 n-HCl versetzt Nach einstündigem Rühren wurde die Mischupg filtriert: die Lösung wurde durch Zugabe von konzentrierter NH^OH-I.ösung alkalisch gemacht und dann mit Äthyläther extrahiert. Die organische Phase wurde mit sehr wenig Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Zugabe von alkoholischer HCl-Lösung wurde die Mischung 1 Stunde bei 4¹X abgestellt und dann filtriert.

Ausbeute: 0.3 g ( - )-F.phedrin HCI. e. H..
F. 200-203 C.

[λ] =32,6 (CHjOH; c =4.60).

(B) Gewinnung \un ( + ) Fphedrin ■ Hsdrochlond

Die aufbewahrte Acctonlösung von Kapitel (A) wurde in Vakuum eingeengt. Der gewonnene Niederschlag wurde aus Aceton umkristallisiert. und die Kristalle wurden in wenigen ml Methanol, welches mit 6n-HCI auf pH 1 eingestellt war. suspendiert. Nach einstündigem Rühren wurde der Niederschlag (BPA) verworfen; die Lösung wurde durch 7. igabe von 2 η wäßriger NHi alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet. Die Lösung wurde nach Zugabe von alkoholischer HCI (gesättigte Lösung) bis auf einen sauren pH-Wert eine Stunde bei 4 C abgestellt und dann filtriert.

Ausbeulc:( + )-Ephedrin HCI 0.28g; F. 1"8-201"C. [x] = +38.5 (CH₁(HL r = 2.27).

Beispiel 15

(Anwendungsbeispiel)

Abtrennung von ( + )p-(3 Hydroxypropioxy)-phenyl·

amino-N-n-propyl-propionamid [(
Raccmat

J-HPPP] aus dem

1.74 g ( + J-BPA und 1.40g HPPP wurden unter Lr wärmen auf 50 C in 70 ml Aceton gelöst. Man ließ die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur absitzen Der gebildete Niederschlag wurde aus Aceton-Methanol (20 : 1) umkristallisiert.

Ausbeute: 0.46 g (+)HPPP(+ J-BPA-SaIz mit F.I86 bis 188° C.

[ft] V= +J08^cC.

0,42 g des in 0,8 ml Methanol gelösten Salzes wurden mit 6 n-HCI behandelt. Der sich bildende Niederschlag besteht aus ( + J-BPA. Die Lösung wurde durch Zugabe von 2n-NaOH alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrock

net und unter Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit Peiroläther behandelt, filtriert und im Vakuum getrocknet

Ausbeute: 0,145 g ( + J-HPPP mit F. 82-83°C.
[λ]· = +33,8 (CHCI₃; C= 2,22).

Beispiel 16
(Anwendungsbeispiel)

(A) Abtrennung von ( — )-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)alanin [(-J-DOPA] aus dem Raeemat

5,378 g (±)-DOPA und 9.5 g ( + J-BPA wurden in 53 ml Methanol gelöst Eine kleine Menge Base (etwa 100 mg) bleibt ungelöst, so daß das Reaktionsgemisch filtriert werden mußte. Die klare Lösung wurde im Vakuum bei Raumtemperatur zur Trockne eingedampft. Man erhielt so einen gummiartigen Rückstand, der in 20 ml Äthanol gelöst wurde. Zu der Lösung wurden 30 ml Wasser gegeben. Die Kristallisation des Salzes wurde erreicht, indem man einige zuvor schon hergestellte Kristalle zusetzte oder die Glaswand mit einem Glasstab rieb. Die Lösung wurde bei 4°C eine Stunde abgestellt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden dann abfiltriert zunächst m't Äthanol-Wasser (1 :1J und dann mit Wasser gewaschen. Man erhielt so 6.43 g (-)-DOPA( + )-BPA mit F. 206-208⁰C.

U] +38O^c (MeOH: C= 0,23).

Elementaranalyse (für CnHmNOsP):

Ber. C 63.86. H 4.44. N 2.5 7 ⁰^;
gef. C 63.65. H 4.44. N 2.46°/o.

Eine Lösung des vorstehend beschriebenen (-)-DOPA( + )-BPA-SaIzes (6.1g) in 25 ml Methanol wurde mit 10%iger wäßriger Natriumacetatlösung in Methanol-Wasser (9:1) vermischt; die Lösung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden abgestellt.

Der danach vorliegende Niederschlag wurde abfiltriert und zunächst mit 5 ml Methanol und dann mit Äther gewaschen; man erhielt so 1.7 g ( - )-DOPA.

F. 266-267 C.
U] -11 (4% HCI: r= 1.7).

(B) Ciewinnung von (+ )■ 3 (3.4-Dihydroxyphenyl)alanin [( + JDOPA]

Das ( + )-lsomer wurde hergestellt, indem man das in Kapitel (A) gewonnene Filtral. welches nach der Abtrennung des ( — J-DOPA-Sal/es der BPA vorlag, mit 12,4 ml einer IO%igen Natriumacetat-Lösung, die ihrerseits in wäßrigem Methanol (9:1) gelöst war, ver* mischte. Man ließ die Mischung bei 4⁰C 2 Tage stehen; danach wurde der gebildete Niederschlag abftltrief t und zunächst mit 10 ml Methanoi und dann mit Äthylälhef gewaschen; man erhielt so I g ( + J-DOPA.

F. 273-274° C.
[«]·„' +11.1° (4% HCI;c=2,2).

130 239/77

99 19 fifiO

Beispiel 17
(AnwendungsbeispieJ)

Abtrennung von ( + )-l,2,3,4,5,6-Hexahydro-6,ll-di-

methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)-2,6-methanoI-3-benzazocin-8-ol [( + )-Pentazocin] aus dem Racemat

1,0 g Pentazocin wurden in 20 ml Aceton gelöst und zu 1,22 g ( + )-BPA, die in 125 ml Aceton suspendiert waren, gegeben. Die Mischung wurde erhitzt, bis die Säure vollständig gelöst war und das Endvolumen 100 ml betrug. Der nach dem Erhitzen vorliegende Niederschlag wurde abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert.

Ausbeute: 1,2 g; F. 307-308⁰C (.Zers.).
Elementaranalyse (für C39H40NPO5):
Ber. C 73,92, H 6,36. N 2,21%;
gef. C 74.00, H 6,38, N 2,24%.

Das acetonische Filtrat wurde zur Herstellung des ( — )-isomeren aufbewahrt.

1,2 g des Salzes wurden zu 15 ml einer lO^u/oigen NaOH-Lösung gegeben und mit Athyläther extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde zunächst mit konzentrierter HCl angesäuert, dann mit konzentriertem NH₄OH alkalisch gemacht und schließlich mit Äthyläther extrahiert Die ätherischen Lösungen wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und auf 2 ml eingeengt. Der Niederschlag wurde aus Äther urrkristallisiert. Ausbeute: 03 g ( + )-Pentazocin.

F. 178-180⁰C.
[«.]■,· = 134,2.

Beispiel 18
(Anwendungsbeispiel)

(A) Abtrennung von cis-N,N-Diäthyl-N-{2-[p-(0-chlor- <x-phenyl-styryl)-phenoxy]-äthoxy|-amin

[cis-Clomiphen (»Isomer B«)]

3,48 g racemische BPA wurden unter Rühren zu einer Mischung aus 537 g Clomiphendihydrogencitrat in 20 ml Methanol gegeben. Sobald sich ein Niederschlag aus der Lösung abzuscheiden begann, wurde mit dem Rühren aufgehört und die Mischung bei Raumtemperatür 2 Stunden zum Absetzen abgestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Methanol und Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die abfiltrierte Lösung wurde aufgehoben. Der gewonnene Nieder^r) schlag, 4,28 g, bestand aus Clomiphen-BPA-Salz.
F. 220-222⁰C.

Dünnschichtchromatographie an Silikagel:

Lösungsmittel:

Propanol (180): H2O (15): Ameisensäure (5)

2 Flecken:

Rf 0,35 Clomiphen
Rf 0,60 BPA

π Das Clomiphen-BPA-Salz wurde mit Athyläther und 2 n-NH3-Lösung extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und danach ny· 1,2 g Zitronensäure, die in Äthanol gelöst war, versetzt. Man

2» ließ die Lösung eine Stunde bei Raumtemperatur stehen; danach wurde der gebildete Niederschlag abfiitriert und im Vakuum getrocknet. Man erhielt so 3,28 g cis-Clomiphen.
F. 133-135°C.

>·"> Das hier beschriebene cis-Clomiphen-lsomer ist das Isomer mit folgenden physikochemischcn Eigenschaften:

U. V.-Absorptions-Spektrum:
in

das Zitratsalz in Methanol zeigt Peaks bei 239 πιμ (e 22,000) und 296 ηιμ (t 11.400);
in 0,1 n-HCI (U. V. No. 0-2267) liegt die Absorption bei 238 πιμ (e 20.500) und 294 Γημ (ε 10,200).

1. R.-Absorptions-Spektrum:

das Zitral zeigt in KBr aromatische C—H-Banden bei 693 cm-' (sh: 690 cm - ¹J, 752 cm¹ (sh: 746 cm ' und 756 cm ') und 837 cm ' [Anm.

sh = Schulter].

Die Base zeigt diese Peaks, klarer definiert, Dei 693, 696 cm · (Dublett), 747. 758 cm ' (Dublctt) und 836 cm '.

Chem. Shift (ό)	Splitung-Schema
0,99	Triplett
2,53	Quartett
2,73	Triplett
3,84	Triplett
6,52*)	Dublett·)
6.82*)	Dublett·)
7.18	Multiplen
7,35	Singled

*) A2Ö2'Scliema bei 6,52 und 6,82,
Dipolmornent'Messungen,¹

die Base zeigt, gemessen in Benzol bei Raumtemperatur, ein Dipolmomenl von 2,860±0,008D.

NMR-Spektrum (CHCI 1) der Hase:

Nr. Il Zuordnung

CHiVOnAIh₂N-

Ci\i von AIh₂N-

CH₂von >N-C H₂-CH₂O-

CH₂VOiI -CIi₂O

Aromaten in orlhcj /um bas.

Ä:her
Aromaten in meta /um bas.

Äther

Aromaten, mehl subsl '/'.
Irans /um bas. Älhcr'/'

Aromaten, mehl subsl. ·/',

gcminal zum bas. Äther

Das andere Isomer wird hier als iranS'Clomiphcil bezeichnet,

19 20

,„. „ . „, . , nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen über

(B) Gewinnung von trans-CIomiphen wasserfreiem Natriumsulfat mit 0,8 g Zitronensäure,

Die aufbewahrten Methanol-Lösungen von Kapitel gelöst in Äthanol, versetzt. Diese Mischung wurde 30

(A) wurden durch Zugabe von 2 ml konzentrierter NHr Minuten bei Raumtemperatur abgestellt; danach wurde

Lösung alkalisch gemacht und mit 20 ml Wasser ver- > der gebildete Niederschlag abfillriert und getrocknet,

dünnt Diese Mischung wurde dann dreimal mit je Ausbeute: 1,665g trans-CIomiphen; F. 120- 126^PC. Das

100 ml Äther extrahiert Die organische Lösung wurde I. R.-Spektrum war distinktiv.

Claims (4)

1. Patentansprüche:

   1, Die im wesentlichen reinen optischen Einzelisomeren van Binaphthylphosphorsäuren der Formel I

   in welcher R und Ri symmetrisch und unabhängig Wasserstoff, Halogen, niedere Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppen bedeuten, einschließlich der entsprechenden Bi-4,5,6,7-tetrahydronaphthylderivate.
2. 2. Verfahren zur Trennung racemischer Binaphthylphosphorsäuren in ihre optischen Antipoden, dadurch gekennzeichnet, daß man die racemische Binaphthylphosphorsäure mit einem im wesentlichen reinen optischen Einzelisomer einer optisch aktiven Base umsetzt, das Anlagerungssalz selektiv zur Kristallisation bringt und dann ansäuert, so daß die optisch aktive Base und die optisch aktive Binaphthylphosphorsäure freigesetzt werden, und schließlich die Base und die optisch aktive Binaphthylphosphorsäure trennt.
3. i. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Trennung von Isomeren.
4. 4. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Trennung von cis-Clomiphen von trans-Clomiphen, derart daß man diese mit der Mischung aus eis- und trans-Clomiphen unter Bildung des entsprechenden Clomiphen-Phosphorsäure-Salzes umsetzt, das Salz abtrennt und mit einer schwachen Säure umsetzt, wobei das freie Phosphorsäurederivat und praktisch reines cis-Clomiphen entsteht, die dann voneinander getrennt werden.