DE2327648C2

DE2327648C2 - Verfahren zur Herstellung von Thiamphenicolglycinat und dessen pharmazeutisch verwendbaren Salzen

Info

Publication number: DE2327648C2
Application number: DE2327648A
Authority: DE
Inventors: Shuzo Ichinomiya Aichi Aoki; Yoshinobu Gifu Aichi Ishiguro; Yoshihiro Gifu Koga; Terumaro Konan Aichi Nonaka; Yutaka Konan Aichi Ohnuki; Chiaki Komaki Aichi Seki; Isao Ichinomiya Aichi Yamatsu
Original assignee: EISAI Co Ltd TOKYO JP
Current assignee: EISAI Co Ltd TOKYO JP
Priority date: 1972-06-02
Filing date: 1973-05-30
Publication date: 1982-12-02
Also published as: FR2186465A1; GB1415023A; CA1002532A; AT324305B; FR2186465B1; DE2327648A1; JPS4913143A; CH583690A5; JPS5033049B2; US3823182A

Description

NHCOCHCl₂ CH—COOR

CH₃SO₂-

■<■' V-CH- CH-CH₂-O-CO-CH₂NH-C-CHj OH

worin R eine Niedrigalkylgruppe bedeutet, umsetzt,
(b) die Verbindung (II) sauer hydrolysiert und

(c) gegebenenfalls das erhaltene Thiamphenicol in dessen pharmazeutisch verwendbare Salze überführt.

Es sind bereits verschiedene Methoden zur Synthese Thiamphenicolglycinat bekannt. Diese Verbindung ist als ein synthetisches Antibiotikum mit breitem Wirkungsspektrum bekannt. Beispielsweise wird in der

CHjSO₂-<f

NHCOCHCl₂
—CH-CH₂OH bekanntgemachten japanischen Patentanmeldung 102/1968 ein Verfahren beschrieben, bei welchem wie folgt verfahren wird:

(D

) —NH-CH₂COOH (mit einem starken Entwässerungsmittel)

NHCOCHCI₂

CHjSO₂-<f>—CH- CH-CH₂-O-COCH₂-NH-COOCh₂ OH

+ H₂ (mit Pd-KohlenstorT) (2)

(3)

CH₁SO₂

NHCOCHCl₂

CH-CH-CH₂-O-COCH₂Nh₂ OH

Bei diesem bekannten Verfahren wird Thiamphenicol der Formel (1) zunächst mit N-Carbobenzyloxyglycin der Formel (2) in Gegenwart eines starken Emwässerungsmittels, z. B. von Dicyclohexyl-carbodiimid und dargleichen umgesetzt, wodurch N-Carbobenzyloxythiamphenicolglycinat mit der Formel (3) erhalten wird. Diese Verbindung wird sodann einer Decarbobenzyl-Oxylierung durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladium-Kohlenstoff oder dergleichen unterworfen, wodurch Thiamphenicolglycinat der Formel (I) als das angestrebte Endprodukt erhalten wird. .

Es wurde jedoch festgestellt, daß dieses bekannte

Verfahren einige unvermeidbare Nachteile aufweist.^

(1) Die erste Stufe zur Herstellung von N-Carbobenzyloxythiamphenicolglycinat der Formel (3), bei welcher Thiamphenico! mit Carbobenzyloxyglycin kondensiert wird, schreitet nämlich mit einer niedrigen Ausbeute for?, v.odurch eine schlechie Gesamtausbeute von 70% oder weniger an dem angestrebten Thiamphenicolglycinat erhalten wird und

(2) Es ist iwendig, eine zweite Stufe zur Decarboxy-Benzylierung durchzuführen, um zu der angestrebten Verbindung (I) zu kommen. Dies bedingt die Durchführung einer gefährlichen katalytischen Hydrierung in Gegenwart eines ziemlich aktiven Katalysators.

Demgegenüber ist es Ziel der Erfindung, ein neues Verfahren zur Herstellung von Thiamphenicolglycinat der Formel (I) zur Verfügung zu stellen. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung bringt gegenüber den bislang bekannten Verfahren, insbesondere dem vorbeschriebenen Verfahren Vorteile hinsichtlich der Gesamtausbeuie des angestrebten Produktes mit sich. Weitere Vorteile ergeben sich daraus, daß Unfallgefah-H ren, die im Verlauf der vorgenannten Hydrierung in Gegenwart des aktiven Katalysators vorhanden sind, wegfallen.

Gegenstand der Erfindung ist somit das im vorstehenden Anspruch aufgezeigte Verfahren zur Herstellung von Thiamphenicolglycinat der Formel

NHCOCHCl₂

CH₃SO₂-<f V-CH- CH-CH₂-O-CO-CH₂NH₂ OH

und dessen pharmazeutisch verwendbaren Salzen.
Das Verfahren der Erfindung kann schematisch wie folgt dargestellt werden:

CH₃SO;

VHCOCHCl₂
V-CH-Ci-CH₂OH
OH

CH-COOR

Il

+ CH₃-C-NH-CH₂COOH

(zusammen mit Dicyclohexylcarbodiimid oder einem aromatischen Sulfonsäurechlorid)

NHCOCHCI₂ CH-COOR

I Il

H-CH-CH₂-O- ^rO —CH₂-NH-C-CH₃ OH

(3)

+ H₂O (zusammen mit einem sauren Hydrolysierungsmittel)

NHCOCHCI₂

CH₃SO₂-/ V-CH-CH-CH₂O-CO-CH₂Nh₂ OH

In der obigen Formel bedeutet R eine niedere fahrens wird gemäß obigem Schema Thiamphenicol der

Alkylgruppe. Formel (I) zunächst mit einem Niedrigalkyl-acctoace-

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Ver- tat-enaminoglycin, d.h. einem Niedrigalkylester von

^-(N-Hydroxycarbonyl-methylamirio)crotons&Ui"e der Formel (2) in Gegenwart eines starken Entwässerungsmittels, nämlich Dicyclohexyl-carbodiimid oder eines aromatischen Sulfonsäureehlorids und gegebenen!..^!'^e wenn es erforderlich ist, in einem organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid. Dimethylacetamid,Tetrahydrofuran, oder Pyridin oder einem Gemisch von solchen. Lösungsmitteln umgesetzt, wodurch ein Thiamphenicol-Niedrigalkyl-acetoacetat-enaminoglycinester der ob'gen Formel (3) erhalten wird.

<n acr zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahren wird der Thiamphenicolester der Formel (3) hydmlysiert, indem er mit einem anorganischen oder organischen sauren Hydrolysierungsmitte! wie Salzsäure, Schwefelsäure, metnanolische Salzsäure, Essigsäure und dergleichen behandelt wird, wodurch das angestrebte Thiamphenicolglycinaf. der Formel (1) mit einer guten Ausbeute von 90% oder mehr erhalten wird.

Das Niedrigalkyl-acetoacetat-enaminoglycin als eines der Reaktionsteilnehmer in der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird vorzugsweise in Form seines Aikaürnctallsalzcs eingesetzt.

Das folgende Beispiel beschreibt die Erfindung.

Beispiel

(a) Herstellung von Thiamphenicol-äthylacetoacetat-enaminoglycinester

6 g Thiamphenicol wurden in einem Gemisch aus 10 ml Dimethylformamid und 6 ml Pyridin aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde mit 4,2 g des Natriumsalzes von Äthylacetoacetat-enaminoglycin versetzt. Das resultierende Gemisch wurde auf eine Temperatur unterhalb 0°C abgekühlt. Unter Rühren und Kühlen wurden 23 g Pyridin-hydrochlorid zugegeben. Nach beendigter Zugabe des Pyridin-hydrochlorids wurde weitere 20 Minuten bei den obigen Bedingungen gerührt. Sodann wurden hierzu 4,2 g Dicyclohexyl-car

bodiimid gegtbeii. Bei einer Temneraiiir unterhalb 0^uC wurde das Ganze weit ;re 2 Sinnr^r. gprührt und sodann zur VervollsiünJic'jifj o..-r tie;:':r τ ! .v.umjc bei Raumtemperatur.

!>:r auskristallisierte Dicyclohexyl-harnstoff wurde abfiltriert und das Filtrat wurde in 500 ml Eiswasser gegossen. Nach 2stündigem Stehenlassen -,virde da.·= auskristallisierte Produkt abgetrennt, mit Wasse· gewaschen und an der Luft getrocknet. Auf diese Weise wurden 8,215 g eines Produkts mit einem Schmelzpunkt von 99.5 bi.i 10!,5°C erhalten, was einer Ausbeute von 93,5% der Theorie entspricht. "

Die Elementaranalyse des Produkts und die Berechnung für CjjhbbCbNiOeS ergaben folgende Werte:

berechnet (%):

C 45,71 H 4,95 N 5,33 S 6,10 Cl 13,52 ·

gefunden (%):

C 45,56 H 4,89 N 5,45 S 6,20 CH 3,68.

(b) Herstellung von Thiamp>.nicolglycinathydrochiorid

8,0 g des oben erhaltenen Thiamphenicol-äthylacetoacetat-enaminoglycinester-hydrochlorids wurden in 40 ml Methanol aufgelöst. Zu der Lösung wurden 20 g einer 35%igen Salzsäure gegeben und es wurde eine Weile am Rückfluß gekocht und schließlich abgekühlt. Das Hydrochlorid des Thiamphenicolglycinat kristellisierte aus und wurde durch Filtration gewonnen. Auf diese Weise wurden 6,50 g des Hydrochlorids des angestrebten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 188 bis 190" C erhalten. Die Ausbeute betrug 95,4% der Theorie. . .

Die Mischuntersuchung des Produkts mit einer Probe von Thiamphenicolglyciiiat-hydrochlorid, welche nach dem oben referierten Verfahren getrennt hergestellt worden war, ergab keine Schmelzpunkterniedrigung.

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von Thiamphenicolglycinat der Formel

NHCOCHCl₂

CH₃SO₂-^^V— CH-CH- CH₂-O —CO — CH₂NH₂ OH

und dessen pharmazeutisch verwendbaren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise

(a) Thiamphenicol mit einem Niedrigalkylester der ^-(N-Hydroxycarbonyl-metriylaminoJ-croionsäure in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid oder eines aromatischen Sulfonsäurechlorids, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel, zu einem Thiamphenicol-Niedrigalkyl-acetoacetatenaminoglycinester der allgemeinen Formel