DE2360918B2

DE2360918B2 - Pharmazeutisches mittel mit einem gehalt an glyzirrhetinsaeure

Info

Publication number: DE2360918B2
Application number: DE19732360918
Authority: DE
Inventors: Siegfried Ilford Essex; Baxendale LiIy London; Gottfried (Großbritannien)
Original assignee: Biorex Laboratories Ltd
Current assignee: Biorex Laboratories Ltd
Priority date: 1972-12-18
Filing date: 1973-12-06
Publication date: 1977-11-10
Also published as: AU6312673A; US3944660A; IL42313A; FR2210399B1; NL164472C; NL7317238A; DE2360918C3; IE38520L; NL164472B; HK41078A; ZA732438B; GB1390683A; CA1006091A; ES414093A1; IL42313A0; IE38520B1; FR2210399A1; BE802700A; MY7800368A; DE2360918A1

Description

20

Die Erfindung betrifft ein neues und verbessertes pharmazeutisches Mittel mit einem Gehalt an Glyzirrhetinsäure oder einem seiner ebenfalls antiinflammatorisch aktiven Derivate in Form von Tabletten.

Bekanntlich haben Glyzirrhetinsäure und mehrere Derivate davon wertvolle antiinflammatorische Eigenschaften. Diese Verbindungen können topisch und peroral zur Behandlung von Entzündungserscheinungen verabreicht werden.

Insbesondere wird das Dinatriumsalz des Glyzirrhetinsäure-Hemisuccinats weitaus zur Behandlung von Geschwürerkrankungen des Magens und des Duodenums verwendet. Dieses Dinatriumsalz wird in der GB-PS 8 43 133 beschrieben. Eine spezielle Form einer Dosierungseinheit, die dieses Dinatriumsalz enthält, wird in der GB-PS 10 93 286 beschrieben.

Die Oesophagitis ist eine übliche inflammatorische Erscheinung des Oesophagus. Für diese Entzündungserscheinung gibt es verschiedene Gründe. Allgemein gesprochen ist hierfür jedoch eine Entzündung der mukösen Membranen, die den Oesophagus auskleiden, verantwortlich.

Glyzirrhetinsäure und mehrere ihrer Derivate sind zur Behandlung von Entzündungserscheinungen schon vielfach verwendet worden, sie sind jedoch bislang zur Behandlung der Oesophagitis noch nicht ausgedehnt verwendet worden, da es schwierig war, eine genügend hohe Konzentration des Wirkstoffs in der Oesophagusgegend über einen genügenden Zeitraum zu gewährleisten.

So werden in der US-PS 34 44 290 pharmazeutische Mittel beschrieben, die das ebenfalls antiinflammatorisch aktive Derivat der Glyzirrhetinsäure Carbenoxolon zusammen mit dem Cellulosederivat Äthylhydroxyäthylcellulose und Natriumbicarbonat enthalten. Wie aus dem Abstract der genannten US-PS hervorgeht, quillt eine Dosiseinheit dieser Arzneimittel ohne :'.u zerbrechen, wenn sie in Berührung mit den Magensäften kommt. Die Dosiseinheit quillt dabei zu einer solchen Größe, daß sie im Bereich des Pylorus sphincter (Magenausgangsschließmuskel) bricht. Dieser US-PS liegt somit die Aufgabe zugrunde, eine Dosiseinheit zu schaffen, die ihren Inhalt in dem Duodenum (Zwölf- _b5 fingerdarm) abgibt. Dadurch sollen Geschwüre und ähnliche Erscheinungen in dem duodenalen Bereich hehandelt werden, und es soll eine hohe Konzentration an aktivem Mittel vorhanden sein. Würde die Dosiseinheit ihren Inhalt im Magen abgeben, wäre sie für die Behandlung von Krankheiten des Duodenums nicht geeignet.

In den Beispielen 6, 7, 12 und 13 der US-PS 34 44 290 ist Natriumbicarbonat in den Dosiseinheiten vorhanden. Das Natriumbicarbonat ist aber immer zusammen im Gemisch mit einer festen, nichttoxischen organischen Säure vorhanden. Diese Säure und das Natriumbicarbonat bilden ein sog. »schäumendes Paar«. Dieses Paar reagiert, wenn es befeuchtet wird, zusammen unter Bildung von Kohlendioxid, und dadurch quillt die Dosiseinheit.

Bei diesem bekannten Arzneimittel wird ein Cellulosederivat, nämlich Äthylhydroxy-äthylcellulose, verwendet. Dieses ist ein Äther und unterscheidet sich von den bei der vorliegenden Anmeldung verwendeten Cellulosederivaten. Die Celluloseäther haben den Zweck, eine Kolloidsuspension in der nichtzerbrochenen Dosiseinheit zu bilden, die im inneren einen osmotischen Druck erzeugt und dazu dient, die Härte der geschwollenen Dosiseinheit zu erhalten.

Diese bekannten Arzneimittel werden somit zur Behandlung von Krankheiten im Zwölffingerdarm verwendet und sind zur Behandlung von Oesophagitis ungeeignet.

In der Literaturstelle B. H e 1 w i g »Moderne Arzneimittel«, Stuttgart 1967, Seite 510, wird ein Präparat beschrieben, das Alginsäure, Aluminiumhydroxid, Magnesiumtrisilikat und Natriumbicarbonat enthält. Dieses Präparat ist für eine zeitweilige Linderung der Refluxoesophagit.is geeignet. Es ist nicht für eine längere Therapie geeignet und zur Behandlung von Oesophagulcer nutzlos.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein pharmazeutisches Mittel in einer Dosiseinheitsform zur Verfügung zu stellen, das Glyzirrhetinsäure und/oder ein antiinflammatorisch aktives Derivat davon enthält und das zur Behandlung der Oesophagitis verwendet werden kann.

Gegenstand der Erfindung ist ein pharmazeutisches Mittel mit einem Gehalt an Glyzirrhetinsäure oder einem seiner ebenfalls antiinflammatorisch aktiven Derivate in Form von Tabletten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es als Trägerstoffe (a) Alginsäure und/oder mindestens ein Kalium- oder Natriumsalz davon und/oder mindestens eine Carboxymethylcellulose und/oder ein Natriumsalz und (b) Natriumbicarbonat enthält.

Das anmeldungsgemäße Mittel enthält im Gegensatz zu den aus der US-PS 34 44 290 bekannten Mitteln keine feste Säure. Ein Gehalt an fester organischer Säure ist in dem anmeldungsgemäßen Mittel sogar unerwünscht, da eine der Hauptwirkungen des neuen Mittels die Bekämpfung der Oesophagitis ist, die mindestens teilweise, wenn nicht vollständig, durch ein Rückfließen des sauren Inhalts des Magens zurück in den Oesophagus verursacht wird. Es ist offensichtlich daß durch die Anwesenheit einer zusätzlichen Säure im Mittel der Zustand, der behandelt werden soll, verstärkt werden würde.

Das erfindungsgemäße Mittel enthält weiterhin Alginsäure und/oder mindestens ein Kalium- oder Natriumsalz davon und/oder mindestens eine Carboxymethylcellulose und/oder ein Natriumsalz davon. Obgleich die Salze eine geringe Antacidawirkung zeigen, besteht ihre Hauptwirkung darin, den Schaum zu stabilisieren, der gebildet wird, wenn das Mittel in

Berühi ung mit dem Mageninhalt kommt.

Bei der Verdauung von Nahrung verbleibt die Nahrung mehrere Stunden im Magen. Dabei kann das anmeldungsgemäße Mittel einen Schaum erzeugen und in die Speiseröhre zurückfließen. Dort verbleibt es mehrere Stunden und kann seine günstige Wirkung entfalten. Wenn das Verdauungsverfahren im Mu;
beendigt ist, geht der Mageninhalt schnell durch > , Duodenum in den Dünndarm.

Wenn die Alginsäure- und/oder Carboxyalkylcellulose-Komponente in Wasser dispergiert wird, dann wird eine kolloidale Lösung gebildet, die sehr stabil ist. Die Anwesenheit eines Carbonats oder eines Bicarbonats führt zur Freisetzung von Kohlendioxid, wenn eine Berührung mit einem sauren Medium erfolgt, wie man es z. B. im Magen und im unteren Teil des Oesophagus findet. Das Ergebnis ist daher, daß die kolloidale Lösung aufschäumt und auf der Oberseite des Mageninhalts schwimmt. Als Ergebnis des normalen Rückflusses von dem Magen in den Oesophagus füllt sich der untere Teil des Oesophagus mit einem Schaum, der einen langen Zeitraum an Ort und Stelle verbleibt. Dies wurde bei klinischen Versuchen durch eine Endoskopie festgestellt. Dieser langdauernde Schaum gewährleistet nun seinerseits, daß die Glyzirrhetinsäure und/oder das aktive Derivat davon über einen langen Zeitraum mit der entzündeten Stelle in Berührung bleibt, so daß über längere Zeit eine heilende Wirkung ausgeübt wird. Weiterhin ergibt der Schaum eine ausgezeichnete Verteilung der Glyzirrhetinsäure und/oder ihres Derivats, und zwar entweder in Form einer Lösung oder einer sehr fein verteilten Dispersion, welche ihrerseits die Absorption und Adsorption an der entzündeten Stelle fördert.

Klinische Versuche haben gezeigt, daß das anmeldungsgemäße Mittel bei der Langzeitbehandlung von Refluxoesophagitis überraschenderweise wesentlich besser wirkt als das aus der obengenannten Literaturstelle von H e 1 w i g bekannte Antacidum, das lediglich Alginsäure neben Antacida enthält.

Patienten wurden einmal mit dem bekannten Mittel, d. h. Alginat/Antacidum-MiUel, und einmal mit anmeldungsgemäßen Zubereitungen behandelt.

Von dem anmeldungsgemäßen Mittel wurden Tabletten der folgenden Zusammensetzung verwendet:

50

55

60

Es wurde eine kontrollierte Doppelblinduntersuchung mit 37 Patienten durchgeführt, aus der hervorgeht, daß das anmeldungsgemäße Mittel, wenn es während 8 Wochen genommen wird, eine wesentlich größere symptomatische Erleichterung von Refluxoeso- _b5 phagitis und Heilung der ocsophagealen Geschwüre ergibt im Vergleich zum Präparat des Standes der Technik.

Bestandteile:	Menge in
	mg:
Carbenoxolon-natrium	20,0
Getrocknetes Aluminiumhydroxidgel	80,0
Magnesiumtrisilikat	20,0
Mannit	400,0
Alginsäure	200,0
Natriumbicarbonat	70,0
Acacia	35,0
Magnesiumstearat	20,0
Pfefferminzöl	1,0
Tablettengewicht insges. >	846,0

Aus der folgenden Tabelle geht hervor, daß eine wesentliche Verbesserung bei zwei Behandlungsgruppen nach 8 Wochen erreicht wird.

Am Ende der 8 Wochen waren 7 von 19 Patienten, die mit anmeldungsgemäßen Zubereitungen behandelt wurden, symtomfrei, verglichen mit nur 3 von 18 Patienten, die mit Alginat/Antacidum-Verbindung behandelt wurden.

Tabelle

Symptomänderung während der Behandlung

Behandlungsgruppe

% Verminderung

Anmeldungsgemäß nach 8 Wochen 83
Alginat/Antacidum nach 8 Wochen 59

Die größten Unterschiede wurden jedoch bei den beiden Behandlungsgruppen bei oesophagealen Ulcera beobachtet, wobei mit dem anmeldungsgemäßen Mittel eine 100%ige Heilung auftrat.

Abgesehen von der Glyzirrhetinsäure per se kann das erfindungsgemäße pharmazeutische Mittel auch bekannte Derivate der Glyzirrhetinsäure enthalten, die eine Beschädigung der Schleimhaut des Verdauungstraktes inhibieren. Beispiele für solche Derivate der Glyzirrhetinsäure sind die Ester, Halbester und Halbestersalze davon, insbesondere das Dinatriumsalz des Glyzirrhetinsäure-Hemisuccinats (das auch als Carbenoxolon-Natrium bekannt ist und in den GB-PS 8 43 133, 10 22 968 und 10 32 710 beschrieben wird), die Salze der Glyzirrhetinsäure mit nichttoxischen organischen Basen (vergleiche z.B. GB-PS 8 43 135 und 8 70 651), die Salze der Glyzirrhetinsäure und der Glyzirrhetinsäure-Halbester mit Wismut, Zink oder Metallen der Gruppen HA, IHA und VIII des Periodensystems (vergleiche z. B. GB-PS 9 50 777), die Amide der Glyzirrhetinsäure und der acylierten Glyzirrhetinsäure (vergleiche z. B. GB-PS 10 60 344 und 12 55 098) und die nichttoxischen Metallsalze von 3-Acetylglyzirrhetinsäure,z. B. Aluminium-3-acetyl-18j9-glyzirrhetinat.

Die erfindungsgemäßen Tabletten können z. B. ein Gewicht von 0,20 bis 5,0 g, vorzugsweise von 0,7 bis 2,6 g, haben. Jede solche Tablette enthält 1 bis 100 mg, vorzugsweise 10 bis 50 mg, Glyzirrhetinsäure und/oder mindestens ein aktives Derivat davon; 1 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 40 Gew.-%, Alginsäure und/oder ein Natrium- oder Kaliumsalz davon und/oder mindestens eine Carboxymethylcellulose und/oder ein Natriumsalz davon; und 1 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 3 bis 10 Gew.-%, Natriumbicarbonat.

Gewünschtenfalls kann das erfindungsgemäße pharmazeutische Mittel auch 5 bis 15 Gew.-%, mindestens eines Antacidums, enthalten, die der Acidität entweder durch eine Neutralisierung oder Pufferung entgegenwirkt, wie z. B. Aluminiumhydroxid, Aluminiumphosphat, Dihydroxyaluminium-aminoacetat, Magnesiumhydroxid, Magnesium-trisilikat u. dgl.

Weiterhin kann das erfindungsgemäße pharmazeutische Mittel herkömmliche, feste, pharmazeutische Verdünnungsmittel oder Träger, z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talk, hochdispergierte Kieselsäure, Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette und feste, hochmolekulare Polymere (z. B. Poiyäthylenglykole)

enthalten. Gewünschtenfalls kann auch das Mittel mindestens ein Aromatisierungs- und/oder Süßungsmittel enthalten. Schließlich kann es auch ein Färbematerial enthalten oder damit überzogen sein.

Vorzugsweise ist die Alginsäure- und/oder Carboxymethyl-cellulose-Komponente a) in einer Menge von bis 40Gew.-% im Mittel vorhanden.

Nach einer weiteren Ausführungsform enthält es bevorzugt zusätzlich antacide Verbindungen einer Menge von 5 bis 15 Gew.-^u/o.

Durch die folgenden Herstellungsbeispiele wird die Erfindung weiter erläutert.

Beispiel 1

Tabletten-Formulierung

Carbenoxolon-Natrium

Mannit

Alginsäure

Natriumalginat

Aluminiumhydroxid,

getrocknetes Gel

Natriumbicarbonat

Magnesiumtrisilikat

Magnesiumstearat

Akaziengummi

Pfefferminzöl

20 mg 400 mg 200 mg 200 mg

80 mg

70 mg

20 mg

12 mg

35 mg

2 mg

1039 mg

Beispiel 2

Tabletten-Formulierung

180-Glyzirrhetinsäure 10 mg

Mannit 150 mg

Saccharose 150 mg

Alginsäure 150 mg

Natriumalginat 150 mg Aluminiumhydroxid,

getrocknetes Gel 80 mg

Natriumbicarbonat 70 mg

Magnesiumtrisilikat 20 mg

Magnesiumstearat 10 mg

Akaziengummi 30 mg

Pfefferminzöl 2 mg

	822 mg
Beispiel 3
Tabletten-Formulierung
Carbenoxolon-N atrium	20 mg
Mannit	400 mg
Carboxymethylcellulose	200 mg
Aluminiumhydroxid,
getrocknetes Gel	80 mg
Natriumbicarbonat	70 mg
Magnesiumtrisilikat	20 mg
Magnesiumstearat	12 mg
Akaziengummi	35 mg
Pfefferminzöl	1 mg

838 mg

Claims

Patentansprüche:

1. Pharmazeutisches Mit'cl mit einem Gehalt an Glyzirrhetinsäure oder einem seiner ebenfalls antiinflammatorisch aktiven Derivate in Form von Tabletten, dadurch gekennzeichnet, daß es als Trägerstoffe a) Alginsäure und/oder mindestens ein Kalium- oder Natriumsalz davon und/oder mindestens einer Carboxymethylcellulose und/oder ein Natriumsalz und b)Natrium-Bicarbonat enthält.

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Alginsäure- und/oder Carboxymethylcellulose-Komponente a) in einer Menge von 10 bis 40 Gew.-% vorhanden ist.

3. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich antacide Verbindungen einer Menge von 5 bis 15 Gew.-% enthält.