DE2365896A1 - Derivate des 4-(4-diphenylmethylen- piperidino)-butan-1-ons, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Derivate des 4-(4-diphenylmethylen- piperidino)-butan-1-ons, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel

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DE2365896A1 DE2365896*A DE2365896A DE2365896A1 DE 2365896 A1 DE2365896 A1 DE 2365896A1 DE 2365896 A DE2365896 A DE 2365896A DE 2365896 A1 DE2365896 A1 DE 2365896A1
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Description

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Unsere Nr. 20 518
F/La
Richardson-Merell Inc. Wilton, Conn., V.St.A.
Derivate des 4-(i|-Diphenylmethylen-piperidino)-butan-1-ons. Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
Zusatz zu Hauptpatent
P 23 03 305.8-
(P at ent anmeldung
Ausscheidung aus Patentanmeldung P 23 03 245.3-44
Gegenstand des Hauptpatentes (Patentanmeldung
P 23 03 305.8-44) sind Derivate des 4-£5-(<^-Hydroxy-«C-phenylbenzyl)-piperidino7-butan-l-ons der allgemeinen Formel
(CH2)3 - CO - Z
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in der Z einen Phenyl-, p-Fluorphenyl-, p-Chlorphenyl-, ρ-Bromphenylrest, einen p-Alkylphenylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylanteil, einen p-Methoxyphenylrest, einen 2-Thienyl-, Piperidinophenyl- oder Morpholinophenylrest bedeutet, deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sowie die einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen dieser allgemeinen Formel.
Vorliegende Zusatzanmeldung betrifft nun in weiterer Ausbildung des Gegenstandes des Hauptpatentes Derivate von 4-(4-Diphenylmethylenpiperidino)-alkan-l-onen der allgemeinen Formel
(Ia)
worin η eine ganze Zahl von 1 bis 3, vorzugsweise 3, und Z den Thienylrest, den Phenylrest oder einen in o-, m- oder p-Stellung durch ein Halogenatom wie Chlor, Fluor, Brom oder Jod, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen niederen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Di-niedrigalkylaminogruppe oder einen gesättigten monocyclisch-heterocyclischen Rest wie den Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpho-
rest lino- oder einen N-niedrig-Alkylpiperazinorsubstituierten
Phenylrest darstellt;
sowie die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze und die einzelnen geometrischen Isomeren dieser Verbindungen.
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Als Beispiele für niedrige Alkylreste, die als geradkettige oder verzweigte niedrige Alkylreste oder im Di-niedrig-alkylamino- oder im N-niedrig-Alkylpiperazinsubstituenten vorliegen können, seien der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, Isopropyl-, Isobutyl- und tert.-Butylrest genannt.
Insbesondere betrifft die Erfindung Derivate des 4-(4-Diphenylmethylenpiperidino)-butan-l-ons der allgemeinen Formel
(CH„), - C - Z
(Ib)
worin Z einen Phenyl-, p-Pluorphenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Bromphenylrest, einen p-Alkylphenylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylanteil, einen p-Methoxyphenylrest, einen 2-Thienyl-, Piperidinophenyl- oder Morpholinophenylrest bedeutet, deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sowie die einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen dieser allgemeinen Formel.
Pharmazeutisch vertägliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren. Entsprechende anorganische Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäurenund dergl. Zu den geeigneten organischen Säuren zählen Carbonsäuren, wie die Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure,
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Hydroxymaleinsäure und Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoesäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Mandelsäure und dergl., ferner Sulfonsäuren, wie beispielsweise Methansulfonsäurej Äthansulfonsäure, ß-Hydroxyäthansulfonsäure und dergl.
Als Beispiele erfindungsgemäßer Verbindungen seien das 4'-Fluor-4-(4-diphenylmethylenpiperidino)butyrophenon9 3-A-(Diphenylmethylen)-l-piperidyl7-l-(2-thienyl)-l-propanon, 4-(4-Diphenylmethylenpiperidino)butyrophenon, 4'-tert.-Butyl-4-( ii-diphenylmethylenpiperidino)butyrophenon, 4'-Dimethylamine- sowie 4f-Methoxy-4-(4-diphenylmethylenpiperidino)butyrophenon genannt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind, wie diejenigen des Hauptpatents, brauchbar als Antihistaminika, Antiallergika und Bronchiendilatatoren. Sie können allein oder zusammen mit geeigneten pharmazeutischen Trägern in fester oder flüssiger Form verabreicht werden, beispielsweise in Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, parenteral, z.B. subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal, durch intranasale Anwendungsformen oder durch Applikation auf Schleimhäute, beispielsweise der Nase, des Halses, oder des Bronchialstamms, beispielsweise in Aerosol-Sprays, verabreicht werden.
Die zu verabreichende Menge variiert in Abhängigkeit vom Patienten und der Art der Verabreichung innerhalb eines
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breiten Bereichs derart, daß mit einer Dosiseinheit von etwa 0,01 bis 20 mg/kg Körpergewicht pro Dosis der erwünschte Effekt erzielt wird. Der angestrebte Ant!histamin-, antiallergische oder Bronchien erweiternde Effekt kann beispielsweise bei Einnahme einer Dosierungseinheit, z.B. einer Tablette mit 1 - 50 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung, die 1 - 4mal täglich eingenommen wird, erzielt werden.
Die festen Dosierungseinheiten entsprechen den konventionellen Formen, d.h. es kann sich um gewöhnliche Gelatinekapseln handeln, die die neue Verbindung und einen Träger z.B, ein Gleitmittel sowie inerte Füllstoffe, wie Lactose, Sucrose, Maisstärke und dergleichen enthalten. Gemäß einer weiteren Ausführungsform werden die neuen Verbindungen mit konventionellen Tablettengrundmassen, wie Lactose, Sucrose, Maisstärke und dergl. zusammen mit Bindemitteln, wie Akaziengümmi, Maisstärke oder Gelatine, Sprengmitteln, wie Maisstärke, Kartoffelstärke oder Alginsäure und Gleitmitteln, wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat tablettiert.
Die neuen Verbindungen können auch in Form von Lösungen oder Suspensionen in physiologisch verträglichen Verdünnungsmitteln mit einem pharmazeutischen Träger, der aus einer sterilen Flüssigkeit, wie Wasser oder ölen besteht, gegebenenfalls unter Zusatz von oberflächenaktiven Mitteln oder pharmazeutisch zulässigen Hilfsstoffen, injiziert werden. Geeignete öle sind aus Erdöl, tierischen oder pflanzlichen oder synthetischen Quellen erhältliche öle, z.B. Erdnußöl, Sojabohnenöl, Mineralöl und dergl. Im allgemeinen werden Wasser, Kochsalzlösung, Dextroselösung und ähnliche Zuckerlösungen, Äthanole und GIycole wie Propylenglycol oder Polyäthylenglycol als flüssige Träger, insbesondere für Injektionslösungen bevorzugt.
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Zur Verwendung in Aerosolen werden die neuen Verb indungen in Lösung oder Suspension in einen unter Druck stehenden Aerosolbehälter zusammen mit den gasförmigen oder verflüssigten Treibmitteln wie Dichlordiflüormethan, Dichlordiflüormethan mit Dichlordifluoräthan, Kohlendioxid, Stickstoff, Propan und dergl., zusammen mit den üblichen Hilfsmitteln, wie z.B. Colösungsmitteln, und gegebenenfalls auch Netzmitteln abgefüllt. Die Verbindungen können auch in nicht unter Drück stehenden Formulierungen in einem Vernebler verwendet werden.
In der folgenden Tabelle sind, neben den Toxizitäten, die Mengen repräsentativer Verbindungen vorliegender Erfindung und des als Vergleichssübstanz herangezogenen bekannten Antihistaminikums Benadryl /.1?-(Benzhydryloxy)-N,N-dimethyläthylamin7 angegeben, die benötigt werden, um bei Meerschweinchen durch intradermale Injektion von Iy Histamin induzierte Hautreizungen um 50 % herabzusetzen. Jede Verbindung wurde 1 Stunde nach der Histamininjektion oral verabreicht.
Tabelle Bsp. Name der Verbindung ED^
(mg/kg p.o.)
(mg/kg ρ.ο.)
ther. Index
(Vergleich)
Benadryl
27,5
4-/4-(Diphenylmethylen)-piperidino?-4'-fluorbütyrophenon-hydrochlorid 42,7
4-/4-(Diphenylmethylen)-piperidinqJ-1-(2-thienyl)-1-butanon-hydrochlorid 3,1
4-/4-(Diphenylmethylen)-piperidinq/butyrophenon-hydrochlorid 3^»5
4 · -tert. -Buty 1-4-A- . (diphenylmethylen) piperidino7butyfophenon-hydrochlorid
Am. :
= größer als
284
>2000
1000 2000
500 1000
4,0 >2000
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10,3
>46,8
322,6 645,2
14,5 29SO
>500 ,
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Die minimalen Mengen der Verbindungen der Beispiele 3 und 6, die benötigt werden, um .durch Aerosol-Antigen induzierte Bronchialkrämpfe und den Tod der Meerschweinchen zu verhindern, liegen bei 4,0 bzw. 8,0 mg/kg Körpergewicht, (orale Verabreichung).
Aus einem Vergleich der therapeutischen Indices der getesteten Verbindungen mit denjenigen der analogen Verbindungen des Hauptpatents ist zu folgern, daß auch die nicht getesteten Verbindungen gemäß vorliegendem Zusatzpatent eine ähnlich vorteilhafte therapeutische Wirksamkeit wie die analogen Verbindungen gemäß Hauptpatent aufweisen, welche getestet wurden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch säurekatalysierte -Dehydratisierung der entsprechnden hydroxylgruppenhaltigen Derivate gemäß Hauptpatent erhalten werden.
Als Ausgangsmaterialien für diese Umsetzung können freie Basen oder die entsprechenden Säureadditionssalze sein. Zur Durchführung der Dehydratisierung geeignete Säuren sind z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure und dergl. Auch Essigsäure kann zusammen mit Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure verwendet werden. Die Umsetzung erfolgt in Lösungsmitteln wie Wasser, Methylisobutylketon, Methanol, Äthanol, Isopropylalkohol, n-Butanol, Essigsäure oder dergl., während etwa 1 bis 120 Stunden bei Temperaturen zwischen etwa 50 und 150 C. Im allgemeinen liegt die Reaktionstemperatur bei etwa 100°C.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch Alkylierung von H-(Diphenylmethylen)-piperidin mit einem Aryl-liZ-halogenalkylketon hergestellt werden. Die Alkylierung
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wird in alkoholischen Lösungmitteln, wie Methanol, Äthanol, Isopropylalkohol, n-Butanol und dergl., in ketonischen Lösungsmitteln, wie Methylisobutylketon oder dergl., in Kohlenwasserstofflösungsmitteln, wie Benzol, Toluol oder dergl., oder in halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chlorbenzol oder dergl., in Gegenwart einer anorganischen Base, wie Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat oder dergl. oder einer organischen Base, wie Triäthylamin oder in einem Überschuß des Piperidin-Ausgangsmaterials durchgeführt. Gelegentlich kann sich der Zusatz katalytischer Mengen Kaliumjodid zum Reaktionsgemisch empfehlen. Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich etwa 48 Stunden, kann jedoch bei Temperaturen zwischen 70° C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels innerhalb etwa 1I bis 120 Stunden schwanken.
Beispiel 1 4t-Fluor-4-C4-(diphenylmethylen)-piperidino3-butyrophenon
Ein Gemisch aus 99,9 g (0,4 Mol) 4-(Diphenylmethylen)-piperidin, 88 g (0,44 Mol) 4-Chlor-4'-fluorbutyrophenon, 64,0 g (0,64 Mol) Kaliumbicarbonat und wenig Kaliumiodid in 1500 ml Toluol wurde 5 Tage unter Rückfluß erwärmt. Dann wurde das Reaktionsgemisch filtriert, und das Piltrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in etwa 800 ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde auf etwa 500 ml eingeengt und 1 Tag lang stehen gelassen. Der erhaltene Niederschlag wurde aus Methanol/Äthylacetat, welches mit Natriumhydroxidlösung basisch gemacht worden war, umkristallisiert und mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisieren des Produkts aus Petroläther erhielt man die gewünschte Verbindung vom F. = 111 - 114°C.
Beispiel 2
4-£4-(Diphenylmethylen)-piperidino]-4'-fluorbutyrophenonhydrochlorid ]
6 0 9 8 4 0/1117 i
— Q —
Ein Gemisch aus 17,7 g (0,038 Mol) H1 -Fl\xor-H-LH-(<xhydroxy-a-phenyIbenzy 1) -piperi dino J-b ut y rophenon-hy dro-' Chlorid, 200 ml 37 %igerSalzsäure und 200 ml Isopropylalkohol wurde auf einem Dampfbad H Stunden erhitzt. Dann wurden Lösungsmittel und überschüssige Säure unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Benzol und Äthanol behandelt und zum Entfernen restlicher Säure erwärmt» Überschüssiges Benzol und Äthanol wurden entfernt, der Rückstand wurde in heißem Butanon gelöst und mit Äther versetzt. Nach dem Abkühlen bildete sich ein Peststoff, der aus Äthylacetat umkristallisiert wurde und dabei das gewünschte Produkt vom P. =· 190 - 191°C ergab.
Beispiel 3
H~LH-(DiphenyImethylen)-piperidino}-l-(2-thienyl)-i-butanon hydrochlorid ^ ;
Ein Gemisch aus 22,8 g (0,05 Mol) 47C4-(a-Hy'droxy-a-phenylbenzy1)-piperidino]-1-(2-thieny1)-but an-1-ori-hydrochlori d, 500 ml Isopropylalkohol und 500 ml konzentrierter Salzsäure wird auf einem Dampfbad 3 Stunden erhitzt, dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Isopropylalkohol und 300 ml Wasser versetzt und auf 80°C erwärmt. Beim Abkühlen scheidet sich ein Niederschlag ab, der gesammelt und aus Methanol/Äthylacetat und Toluol umkristallisiert wird, wobei man das gewünschte Produkt vom P. = 132,5 - 134,5°C erbieLt.
Beispiel H
J-L H- (Diphe.ny lmethylen) -piperidinoj-butyrophenon-hydrochlorid
Zu 22,5 g (0,05 Mol) ^t^-iapiperidinoj-butyrophenon-hydrochlorid wurden 200 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt und sodann über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Unter Rühren wurde anschließend
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nochmals 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt, wonach das Lösungsmittel entfernt wurde. Der Rückstand wurde aus Butanon und Butanon/Diäthyläther umkristallisiert, wobei man das gewünschte Produkt vom P. = l60 - l6l,5°C erhielt*
Beispiel 5
il'-Brom-^-C^-CDiphenylinethylenJ-piperidinoJ-butyrophenonhydrochlorid - ;
Ein Gemisch aus 20 g (0,038 Mol) 4'-BrOm-^-C *H (a-hydroxya-phenylbenzyl)-piperidino J-butyrophenon-hydrochlorid, 500 ml 37 %±gev Salzsäure und 250 ml n-Butanol wurde 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt, wonach Lösungsmittel und überschüssige Säure im Vakuum entfernt wurden. Der Rückstand wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt vom P. = 228 - 23O°C erhalten wurde.
Beispiel 6
V-tert,-Butyi-4-£^-(diphenylmethylen)-piperidino]-butyrophenon-hydrochlorid _____________
Ein Gemisch aus 30 g (0,059 Mol) 4t-tert.-Butyl-4-£4-(ahydroxy-a-phenylbenzyl)-piperidinoj-butyrophenon, ^00 ml 37 £iger Salzsäure, 200 ml Wasser und 100 ml n-Butanöl wurde 1 1/2 Stunden unter Rückfluß erwärmt, wonach Lösungsmittel und überschüssige Säure entfernt wurden. Der Rückstand wurde aus Toluol umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt vom P. = 223,5 - 225,5°C erhalten wurde.
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2365396
Beispiel 7
h-L^- (Dip henylmethy len)-piperidino 3-** '-methoxyb utyrophenon-
hydroChlorid
Nach dem Verfahren des Beispiels 2, jedoch unter Ersatz des 4' -Fluor-4-£4-(a-hydroxy-a-phenylbenzyl)-piperidino3-butyrophenon-hydrochlorids durch die entsprechende Menge !}-.£ l|_ («-Hydroxy-a-phenylbenzyl)-piperidino]-4' -methoxybutyrophenon-hydroChlorid wurde nach Umkristallisieren aus Methanol/Benzol das gewünschte Produkt vom P. = 185,5 187°C erhalten.
Beispiel 8
In Hart gelatinekapseln wurde folgendes Gemisch gefüllt:
(a) 4-C4-(Diphenylmethylen)-l-piperidyl3-l-(2-thienyl)-l-butanon-hydroehlorid 10 mg
(b) Talkum 5 mg
(c) Lactose 100 mg
Die.Formulierung wurde hergestellt, indem man die trockenen Pulver von (a), (b) und (c) durch ein feinmaschiges Sieb passierte und gut vermischte. Das Pulver wurde sodann in Hartgelatinekapseln in einer Nettomenge von 115 mg/Kapsel eingefüllt.
Beispiel 9
Eine Tablettenformulierung wurde aus folgenden Komponenten hergestellt:
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2385896
(a) H f-tert.-Butyl-4-£4-(diphenyImethylen)-piperidino]-butyrophenon 5 mg
(b) Stärke 43 mg
(c) Lactose 60 mg
(d) Magnesiumstearat 2 mg
Das durch Vermischen der Lactose mit Komponente (a) und einem Teil der Stärke nach Granulierung mit Stärkepaste erhaltene Granulat wurde getrocknet, gesiebt und mit dem Magnesiumstearat vermischt. Das Gemisch wurde zu Tabletten von jeweils 110 mg Gewicht verpreßt.
Beispiel 10
Aus folgenden Komponenten wurde eine Aerosol-Lösung hergestellt: .
Gew. -%
(a) ip-tert.-Butyl-iJ-£i|-(diphenylmethylen)-piperidino]-butyrophenon 5»0
(b) Äthanol 35,0
(c) Dichlördiflüormethan 60,0
Die Komponenten (a), (b) und (c) wurden in 15 ml-Behälter aus nichtrostendem Stahl, die mit einem Dosierventil zum Abmessen von 0,2 g/Dosis, d.h. entsprechend 10 mg der neuen Verbindung (a), ausgestattet waren, abgefüllt.
R 0 9 8 ü 0 / 1 1 1 7

Claims (3)

  1. 23IB896
    P ät etifc ans.pMche.:
    Derivate des il-(1i-Öiphehylmethylenpiperidirio)-butäh-i-ohs der allgemeineii formel
    worin Z einen Phenyl-, p-Pluorphoriyl- ^ p-Ghlör p-Bromphenylresti einen p-Alkylpfienylräst wife I bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylartteil, einen p-Methoxyphenylrest, einen 2-Thieiiyl-j Piperidinophenyl- oder Morpholinophenylrest bedeutet, dören phamazeutiscfi annehmbare Säureadditionsssalze sowie die einzelneri optischen Isomeren der Verbindiingen dieser allgemeinen
  2. 2. it-A-iDp
    butanon und dessen Säureädditionssaize*
  3. 3. tyf-tert .-Butyl-^-/if-Cdiphenylmethylen)-piperidino7-butyrophenon und dessen Säureadditionssalze»
    Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 3 als Wirkstoff.
    Für: Richardsön-Merell Inc. Wilton, Conn., V.St.A.
    (Dr. H. JJhr. Beil) Rechtsanwalt
    609Ö40/t1 ti
DE2365896A 1972-01-28 1973-01-24 Derivate des 4-{4-DiphenyImethylenpiperidino)-butan-1-ons und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE2365896C3 (de)

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