DE2402740A1

DE2402740A1 - Hydroxypropyl-methylcelluloseaether und verfahren zu dessen herstellung

Info

Publication number: DE2402740A1
Application number: DE2402740A
Authority: DE
Inventors: George King Greminger; James Lee Hudson; Karl Leopold Krumel; Carl Preston Strange
Original assignee: Dow Chemical Co
Current assignee: Dow Chemical Co
Priority date: 1973-01-26
Filing date: 1974-01-21
Publication date: 1974-08-01
Also published as: BR7400530D0; AU6448974A; CA1010856A; GB1451412A; JPS49107081A; US3839319A; IT1002757B; AU476424B2; NL7400870A; BE810160A; FR2215427A1; FR2215427B1; SE396393B

Description

Patentanwälte Dipl.-Ing. F. Weickmann.

„ Dipl.-Ing. H, Wpickmann., Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke

Dipl.-Ing. R A. Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber

8 MÜNCHEN 86, DEN

POSTFACH 860 820

MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 39 21/22

16.393-P

THE DOW CHEMICAL COMPANY
2030 Abbott Road,
Midland, Michigan, V.St.A.

Hydroxypropyl-Methylcelluloseäther und Verfahren zu dessen

Herstellung

In der US-PS 3 388 082 wird eine Klasse von Hydroxypropyl-Methylcelluloseäthern beschrieben, die eine Vielzahl von günstigen Eigenschaften haben und die insbesondere als Verdicker einsetzbar sind und dabei in Anstrichen auf Wasserbasis und überzügen eine gute Farbentwicklung und Einebnung ergeben. Für bestimmte Anwendungszwecke fehlen jedoch den handelsüblichen Celluloseäthern der vorgenannten Klasse die erforderlichen Eigenschaften. So ist zum Beispiel anzustreben, bei Arzneimitteln wasserlösliche überzüge zu haben, die aus einer wasserfreien alkoholischen Lösung auf wasserempfindliche Arzneimittel aufgebracht werden. Ferner erfordern die handels-

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üblichen Hydroxypropyl-Methylcelluloseäther die Verwendung von chlorierten Lösungsmitteln, zum Beispiel von Methylenchlorid oder Chloroform in Kombination mit einem aliphatischen Alkohol, um davon wasserfreie Lösungen herzustellen. Solche Lösungen, die chlorierte Lösungsmittel enthalten, sind aber vom Standpunkt einer möglichen Verunreinigung der Umgebung und von toxischen Rückständen, die von den damit hergestellten pharmazeutischen Produkten nur schwierig zu entfernen sind, ungünstig.

Es wurde nun gefunden, daß eine Klasse von Hydroxypropyl-Methylcelluloseäthern mit einem relativ hohen Grad der Hydroxypropyl-Substitution günstige Eigenschaften haben und zwar insbesondere hinsichtlich der Löslichkeit in wasserfreiem Methanol und Äthanol, wodurch hochviskose wasserfreie alkoholische Lösungen erhalten werden können. Die neuen Celluloseäther gemäß der Erfindung sind thermoplastisch und wasserlöslich. Sie sind durch einen Methoxylgrad der Substitution(G..S.) von 0,2o bis 1,0 und eine molare Hydroxypropyl-Substitution (M.S.) von 1,5 bis 2,2 charakterisiert. Die bevorzugten Celluloseäther dieser Erfindung haben einen Methoxylgrad der Substitution von 0,i| bis 0,8 und eine molare Hydroxypropyl-Substitution von 1,5 bis 1,8. In jedem Falle sollte der kombinierte Grad der Methoxyl-Substitution und der molaren Hydroxypropyl-Substitution einen Gesamtsubstxtutionsgrad von mindestens 1,8 ergeben. Weiterhin wird durch die Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung von solchen Celluloseäthern zur Verfügung gestellt.

Die speziellen Eigenschaften der neuen erfindungsgemäßen Celluloseäther machen diese für zahlreiche Anwendungenszwecke geeignet, zum Beispiel zur Verdickung von Anstrichentfernern, die Methanol und Methylenchlorid enthalten oder von Lösungen wie gemischte Alkanole oder Gemische von Toluol und Methanol. Die neuen Celluloseäther können in wasserfreien, alkoholischen Lösungen zum überziehen von Tabletten und zum Gießen von ver-

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schiedenen Arten von wasserlöslichen Filmen verwendet werden.

Bei der Herstellung von Celluloseäthern wird zunächst Alkalicellulose in herkömmlicher V/eise hergestellt, zum Beispiel nach der Arbeitsweise der US-PS 3 388 082. Diese Alkalicellulose wird sodann mit einem Gemisch von Propylenoxid und Methylchlorid umgesetzt, um die gewünschten Celluloseätherprodukte herzustellen, die durch Waschen mit heissem V/asser und Trocknen gewonnen werden. Wenn die Alkalicellulose unter Verwendung von Natriumhydroxyd hergestellt wird, dann sollte das Verhältnis von Alkali zu Cellulose bei einem relativ niedrigen Wert von 0,25 bis 0,45, vorzugsweise 0,35 bis 0,4 Gew.-TIn. Natriumhydroxyd pro Teil Cellulose gehalten werden. Bei Verwendung von anderen Alkalien werden sie in Mengen verwendet, die molare Äquivalente der der' für Natriumhydroxyd abgegebenen Mengen sind. Die resultierende Alkalicellulose wird mit einem Gemisch umgesetzt, das 1,5 bis 4 TIe. Propylen-

Cellulose oxid und 0,4 bis 0,8 TIe. Methylchlorid pro Gew.-Tl./enthält, jedoch mit der Maßnahme, daß die Gewichtsmengen so eingestellt werden, daß mindestens 2 Mol Propylenoxid pro Mol Methylchlorid im Reaktionsgemisch zur Verfügung gestellt werden. Bei der großtechnischen Herstellung wird es bevorzugt, die geringste Verhältnismenge von Propylenoxid zu verwenden, die erforderlich ist, um den gewünschten Grad der molaren Substitution der Hydroxypropylgruppen zu erhalten. Gute Ergebnisse sind bei Vervrendung von 0,35 bis 0,4 TIe. Natriumhydroxyd, 1,5 bis 2 TIe. Propylenoxid und 0,6 bis 0,8 TIn. Methylchlorid pro Gewichtsteil Cellulose erhalten worden.

Bei der Durchführung der Reaktion werden Baumwoll-Linter oder feingemahlene Holzcellulose gründlich mit einer wässrigen 50%igen Natriumhydroxydlösung in einer ausreichenden Menge vermischt, daß das gewünschte Verhältnis von Natriumhydroxyd zu Cellulose erhalten wird. Das resultierende Alkalicelluloseprodukt wird abgekühlt und im Vakuum oder unter einer Atmosphäre von Stickstoff gehalten. Die erforderliche Menge von Propylenoxid zusammen mit dem ganzen Methylchlorid oder einem Teil davon wird zugesetzt und das resultierende Reaktionsge-

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misch wird unter gründlicher Rührung bei Temperaturen von 50 bis 75 C über einen Zeitraum von mehreren Stdn. gehalten, um die Verätherungsreaktion zu vervollständigen. Zum Erhalt des gewünschten Typs von Celluloseäthern ist es kritisch, dass die Anfangscharge der Verätherungsmittel mindestens 60 % des zu verwendenden Methylchlorids enthält .Gewünschtenfalls kann die gesamte Charge des Methylchlorids zum Zeitpunkt der Einführung des Propylenoxids zugeführt werden. Alternativ kann man so vorgehen, daß man einen Hauptteil des Methylchlorids zusammen mit dem Propylenoxid am Beginn der Reaktion einführt und daß man den Rest des Methylchlorids einführt, nachdem die Anfangsreaktion von Propylenoxid im wesentlichen vervollständigt ist. Die Umsetzung zwischen der Alkalicellulose und dem Propylenoxid verläuft stark exotherm, so daß es wesentlich ist, die Erhitzungsgeschwindigkeit der Reaktionsmasse in den Anfangsstufen der Verätherungsreaktion zu kontrollieren. Nach der Vervollständigung der Umsetzung wird das Reaktionsgefäß ventiliert und das Produkt wird mit heissem Wasser gewaschen, bis es im wesentlichen von Salz und nicht-umgesetzten Ausgangsmaterialien frei ist. Herauf wird das Produkt in herkömmlicher V/eise getrocknet und gegebenenfalls zu der gewünschten feinen Teilchengröße vermählen. Es ist ein Vorteil der Erfindung, daß die neuen Hydroxypropyl-Methylcelluloseäther-Produkte relativ niedrige Gelierungstemperaturen im Bereich von 40 bis 50 C haben, was den Waschvorgang erleichtert. Solche Produkte können zu frei-fließenden Pulvern vermählen werden, die ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,250 mm (60 mesh) oder mehr durchlaufen. In dieser Form lösen sich die Pulver rasch in Methanol auf und ergeben klare, homogene Lösungen, die 1% Äther oder mehr enthalten.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert:

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Beispiel 1

9,07 Kg gemahlene Baumwoll-Linter wurden in ein innen gerührtes Gefäß gegeben, das für einen Betrieb unter Vakkum oder Druck geeignet war. Die Luft wurde aus dem Gefäß evakuiert und es wurden auf die Linter 6,35 kg einer wässrigen 5O5Sigen Natriumhydroxydlösung aufgesprüht und damit gründlich vermengt. Sodann wurden 36,3 kg Propylenoxid und 7j26 kg Methylchlorid unter heftigem Rühren zu dem Gefäß gegeben und das Reaktionsgemisch erhitzte allmählich über einen Zeitraum von 90 Min. von Umgebungstemperatur auf eine Temperatur von 60°C. Es wurde einen weiteren Zeitraum von etwa 5,5 Stdn. unter autogenem Druck auf 60°C gehalten,um die Reaktion zu vervollständigen.

Das Erhitzen wurde sodann abgebrochen und das Gefäß wurde ventiliert. Das· Produkt wurde durch Waschen mit heissem Wasser und Trocknen gewonnen. Das resultierende weiße feste Produkt war in wasserfreiem Methanol und in VJasser löslich. Es hatte in Wasser einen Gelpunkt von etwa ^3°C. Die Analyse ergab, daß dieses f_t0 Gew.-% Methoxyl-Substitution und 45,0 Gew.-J» Hydroxypropyl-Substitution aufwies, was einem Methoxyl-Substitutionsgrad von 0,58 und einer molaren Hydroxypropyl-Substitution von 1,58 entspricht. 1 g dieses Hydroxypropyl-Methylcelluloseprodukts löste sich rasch in 100 g wasserfreiem Methanol auf, wodurch eine klare viskose Lösung mit einer Viskosität von 700 cP bestimmt mit einem Ubbelohde-Viskosimeter bei.20⁰C erhalten wurde. Die methanolische Lösung war zum Aufgießen von dünnen wasserlöslichen Filmüberzügen auf-tablettierte Arzneimittel geeignet.

Beispiel 2

Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß das Reaktionsgemisch über einen Zeitraum von 90 Min. von Umgebungsbedingungen auf eine Temperatur von 70°C allmählich erhitzt wurde und bei 70°C über einen Zeitraum von 3,5 Stdn. gehalten wurde. Das erhaltene Produkt hatte eine ausgezeichnete Löslichkeit in VJasser und in wasserfreiem Methanol. Die Analyse ergab, daß es eine Methoxyl-Substitution

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von 1O₃7 Gew.-% und eine Hydroxypropyl-Substitution von 44,9 Gew.-?» hatte, was einem Methoxyl-Substitutionsgrad von etwa 0,93 und einer molaren Hydroxypropyl-Substitution von etwa 1,62 entspricht.

Beispiel 3

Das allgemeine Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, jedoeh mit der Ausnahme, daß die 9,07 kg gemahlenen Baumwoll-Linteißmit 4,54 kg einer wässrigen 50#igen Natriumhydroxydlösung umgesetzt wurden und daß die resultierende Alkalicellulose mit 36j3 kg Propylenoxid und 3_S63 kg Methylchlorid umgesetzt wurde. Das resultierende gewaschene und getrocknete Produkt war ein weißer Peststoff, der in kaltem Wasser und in absolutem Methanol löslich war. Die Analyse ergab, daß das Produkt eine Methoxy!-Substitution von 1,9 Gew.-^ und eine Hydroxypropyl-Substitution von 56,7 Gew.-# aufwies, was einem Methoxyl-Substitutionsgrad von etwa 0,2 und einer molaren Hydroxypropyl-Substitution von etwa 2,2 entspricht.

Beispiel 4

II30 kg Baumwoll-Linterswurden in einen Reaktor gegeben, der abgeschlossen und evakuiert wurde. Auf die Linter wurden sodann 907 kg 50 Gew.-#igeNatriumhydroxydlösung aufgesprüht und mit den Lintern gründlich vermischt. Nach beendigter Zugabe des Alkali wurden 2860 kg Propylenoxid und 454 kg Methylchlorid zu dem Reaktor bei Umgebungstemperatur zugesetzt und das resultierende Gemisch wurde gerührt und allmählich über einen Zeitraum von 1,5 Stdn. auf eine Temperatur von 50⁰C erhitzt und sodann 2 weitere Stdn. bei 50 C gehalten. Zu dem Reaktionsgemisch wurden sodann weitere 227 kg Methylchlorid gegeben und der Reaktor wurde mit dem Inhalt auf Temperaturen von 65 bis 70 C eine Stde. lang erhitzt. Danach wurde der Reaktor ventiliert und das erhaltene Produkt wurde gewonnen, durch Waschen gereinigt und getrocknet. Die Analyse ergab, daß das resultierende

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weiße lconrförmige Produkt eine Methoxyl-Substitution von 8,9 Gew.-? und eine Hydroxypropyl-Substitution von 43,7 Ge\i.-% aufwies, was einem Methoxyl-Substitutionsgrad von 0,74 und einer molaren Hydroxypropyl-Substitution von 1,52 entspricht. Ein Teil des Produkts wurde so gemahlen, daß es durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,149 mm (100 mesh) hindurchging. Das resultierende feinverteilte Produkt wurde unter Rühren zu absolutem Methanol gegeben, wodurch eine Lösung mit 1 Ge\i.-% des Produkts in Methanol erhalten wurde. Das Produkt wurde vollständig aufgelöst, wodurch eine klare, homogene methanolische Lösung in 30 Min. erhalten wurde. Die l#ige Lösung des Produkts in Methanol hatte eine Viskosität von 450 cP, bestimmt mit einem Ubbelohde-Viskosimeter bei 20°C.

Bei einer bevorzugten Methode zur Herstellung der neuen Hydroxypropyl-Methylcelluloseäther wird das Verhältnis von Methylchlorid so eingestellt, daß mindestens 1 Mol Methylchlorid in der Gesamtreaktion für jedes Mol Alkalimetallhydroxyd, das in die Alkalicellulose eingefügt' worden ist, zur Verfügung gestellt wird. Eine solche Einstellung der Verhältnismengen von Methylchlorid und Alkalicellulose muß jedoch unter Aufrechterhaltung der oben angegebenen kritischen Verhältnismengen der Gesamtreaktinsteilnehmer durchgeführt werden.

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Claims

Patentansprüche

1. In Wasser und wasserfreiem Methanol löslicher Hydroxypropyl-Methylcelluloseäther gekennzeichnet durch einen Methoxyl-Substitutionsgrad von 0,2 bis 1,0 und eine molare Hydroxypropyl-Substitution von 1,5 bis 2,2 sowie einen gesamten kombinierten Grad der Methoxyl-Substitution und der molaren Hydroxypropyl-Substitution von mindestens 1,8.

2. Hydroxypropyl-Methylcelluloseäther nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Methoxyl-Substitutionsgrad 0,4 bis 0,8 und die molare Hydroxypropyl-Substitution 1,5 bis 1,8 beträgt.

3. Verfahren zur Herstellung des Hydroxypropyl-Methylcelluloseäthers nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Alkalicellulose herstellt, indem man Cellulose mit einer konzentrierten Natriumhydroxydlösung in einer solchen Menge umsetzt, daß 0,25 bis 0,45 Gew.-TIe. Natriumhydroxyd pro Gewichtsteil Cellulose zur Verfügung gestellt werden und daß man die Alkalicellulose mit einem Gemisch umsetzt, welches 1,5 bis 4 TIe. Propylenoxid und 0,4 bis 0,8 TIe. Methylchlorid pro Gewichtsteil Cellulose in der Alkalicellulose enthält, wobei die Mengen von Propylenoxid und Methylchlorid, die in der Gesamtreaktion verwendet werden, so eingestellt werden, daß mindestens 1 Mol Methylchlorid für jedes Mol Natriumhydroxyd, das in die Alkalicellulose eingefügt worden ist und mindestens 2 Mol Propylenoxid pro Mol verwendetes Methylchlorid zur Verfügung gestellt werden.

4. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß man 0,35 bis 0,4 TIe. Natriumhydroxyd, 1,5 bis 2 TIe. Propylenoxid und 0,6 bis 0,8 Tie. Methy!chlorid pro Gewichtsteil Cellulose in dem Reaktionsgemisch verwendet.

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5. Verfahren nach Anspruch 3₃ dadurch gekennzeichnet, daß man die Alkalicellulose und das Gemisch von Propylenoxid und Methylchlorid bei Umgebungstemperatur kombiniert und unter gründlichem Rühren auf Temperaturen von 50 bis erhitzt.

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