DE2413935C2 - - Google Patents

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Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.
Als Kohlenwasserstoffgruppen R¹ kommen gesättigte und ungesättigte, geradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen in Betracht, ferner Cycloalkyl- und Cycloalkyl-alkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen.
Geeignete Alkylgruppen sind zum Beispiel Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, 2-Methylbutyl und 2,2-Dimethylpropyl. Die Alkylgruppen können auch ungesättigt sein und zum Beispiel Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propinyl oder 3-Methyl-2-propenyl bedeuten.
Falls R¹ in den Verbindungen der allgemeinen Formel I für Cycloalkyl- bzw. Cycloalkyl-alkylgruppen steht, so sind die Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppen gemeint.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle neuropsychotrope Heilmittel und zeigen zentral-depressive, apomorphinantagonistische und antinocizeptive Wirkung und weisen damit eine gewisse Ähnlichkeit zum Chlorpromazin auf [Literatur: Modern Problems of Pharmacopsychiatry, Volume 5, Seiten 33-44: Janssen P.A.Y., "Chemical and Pharmacological Classification of Neuroleptics", edited by Bobon D.P. et al., S. Karger Verlag Basel, München, Paris, New York (1970)]. Andererseits unterscheiden sich die erfindungsgemäßen Verbindungen vom Chlorpromazin durch weniger ausgeprägte Reflexbeeinträchtigung, weniger ausgeprägte sedierende und narkotische Eigenschaften und andersartige Beeinflussung der biogenen Amine. So besitzt zum Beispiel 4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-2-pyrrolidon eine gegenüber Chlorpromazin etwa 20fach schwächere barbitalschlafzeitverlängernde Wirkung.
Die Verbindung der allgemeinen Formel I sind durch einen raschen Wirkungseintritt und geringe akute Toxizität gekennzeichnet. Die günstigen Eigenschaften waren nicht zu erwarten, da - wie eigene Versuche zeigten - die entsprechenden p- bzw. m-monosubstituierten Phenyl-2-pyrrolidone ein anderes Wirkungsspektrum oder nur eine geringe Wirkung besitzen. Beispielsweise weist das in dem japanischen Patent 70 16 692 beschriebene 4-(4-Chlorphenyl)-2-pyrrolidon antikonvulsive Wirkung auf. Die unsubstituierten Phenyl-2-pyrrolidone sind nur sehr schwach wirksam.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich in Form pharmazeutischer Präparate insbesondere zur Behandlung verschiedener neurologischer und psychischer Störungen. Insbesondere sind die beanspruchten Verbindungen als Antidepressiva geeignet.
Tabelle ED₅₀-Werte für die therapeutische antidepressive Wirkung nach einmaliger intraperitonealer Verabreichung. Parameter: Antagonismus der Hypothermie an Katecholamin- Depletierten (= mit Reserpin 10 mg/kg i.p. 4 Stunden und α-Methyl-p- tyrosin 250 mg/kg i.p. 3,5 Stunden vorbehandelten) Mäusen 30 Minuten nach Verabreichung der Prüfsubstanzen.
Der Tabelle ist zu entnehmen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen an reserpinisierten und α-Methyl-p-tyrosin-vorbehandelten Tieren antihypotherm wirken. Dies beruht auf der postsynaptischen Hemmung des Abbaus von Cyclo-Adenosinmonophosphat (cAMP).
Das Reserpin-Modell als pharmakologische Versuchsmethode ist beispielsweise in Psychiatry and Neurology, Pergamon Press, Oxford, 1977, beschrieben. Durch Vorbehandlung mit α-Methyl-p-tyrosin (aMT) wird die Neusynthese von Katecholaminen gehemmt, wobei differenzierte Aussagen über den Wirkmechanismus ermöglicht werden.
So zeigen klassische, die Katecholamin-Rückaufnahme hemmende Antidepressiva wie z. B. Imipramin an reserpinisierten und mit αMT-vorbehandelten Tieren keine Wirkung auf die Hypothermie und Hypokinese.
Im Gegensatz zu den klassischen Antidepressiva, deren antidepressive Wirkung von der Verfügbarkeit von Katecholaminen aus dem präsynaptischen Neuron abhängt, greifen die erfindungsgemäßen Verbindungen unmittelbar an der postsynaptischen Nervenzelle jenseits von Katecholaminrezeptoren an das Signalverstärkersystem des second messenger cAMP an und bewirken damit ein zuverlässiges und rasches Einsetzen des antidepressiven Effekts. Dies wird durch klinische Befunde mit 4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidon an annähernd 200 Depressionspatienten bestätigt.
Die Herstellung der Präparate erfolgt mit den für die enterale oder parenterale Applikation üblichen Trägerstoffen, wie zum Beispiel Wasser, Alkohol, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche Öle oder Polyalkylenglykol. Die Präparate können in fester Form als Tabletten, Kapseln, Dragees, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Die folgenden Ausführungen erläutern die Reaktionen, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erforderlich sind.
Die Verseifung gemäß Verfahren a) wird mit wäßrigem Alkali zweckmäßigerweise in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, zum Beispiel in einem Alkohol wie Äthanol, in Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen etwa 60 und 150°C, vorzugsweise bei Siedetemperatur, durchgeführt. Die Decarboxylierung gemäß a) erfolgt durch Erhitzen der Carbonsäure auf etwa 160 bis 280°C. Vorzugsweise wird die Substanz im Vakuum erhitzt. Man kann die CO₂-Abspaltung gegebenenfalls auch in Gegenwart eines hochsiedenden inerten Lösungsmittels, wie zum Beispiel in Diphenyläther oder Chinolin, vornehmen.
Die Cyclisierung nach Verfahren b) wird unter Alkoholabspaltung in einem organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol oder Xylol unter Erhitzen auf etwa 50 bis 150°C bewirkt. Wenn man von einem Salz, beispielsweise dem Hydrochlorid, des Aminosäureesters der allgemeinen Formel III ausgeht, wird in Gegenwart einer tertiären Base erhitzt. Als tertiäre Basen sind Trialkylamine, wie zum Beispiel Triäthylamin und Tributylamin oder beispielsweise N-Methylmorpholin, Diäthylcyclohexylamin oder Pyridin geeignet.
Die nach a) oder b) erhaltenen Verbindungen, in denen R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, müssen anschließend durch O-Alkylierung in die Endprodukte der allgemeinen Formel I überführt werden. Die Alkylierung wird vorzugsweise mit dem entsprechenden Halogenid oder Tosylat in an sich bekannter Weise durchgeführt. Als Halogenide sind die Chloride, Bromide und Jodide geeignet. Zur Alkylierung wird die Hydroxyverbindung beispielsweise in einem polaren Lösungsmittel gelöst und in Gegenwart einer Base mit dem Alkylierungsmittel auf Temperaturen zwischen 30 und 150°C erhitzt. Als Basen sind beispielsweise Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Alkalialkoholate, wie Natriumäthylat, Kalium-butylat und Kalium-tert.-butylat, geeignet. Als polare Lösungsmittel kommen Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ketone, wie Aceton und Methylisobutylketon, sowie Alkohole, wie Äthanol, Butanol und tert.-Butanol, in Frage.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II und III können ebenfalls nach bekannten Methoden, zum Beispiel auf folgende Weise hergestellt werden.
Ausgehend von dem durch R¹ substituierten Benzaldehyd wird mit Malonsäuredialkylester der entsprechende Benzal-malonsäuredialkylester hergestellt. Der substituierte Benzal-malonsäuredialkylester kann mit Nitromethan in Gegenwart von Tetramethylguanidin über den 1-(Substituierten Phenyl)-2-nitroäthyl-malonsäuredialkylester und anschließender Druckhydrierung unter Verwendung von Raney-Nickel in den 4-(Substituierten Phenyl)-2-pyrrolidon-3-carbonsäurealkylester der allgemeinen Formel II überführt werden.
Zur Herstellung des 3-(Substituierten Phenyl)-4-amino-buttersäurealkylesters der allgemeinen Formel III wird an die Doppelbindung des Benzal-malonsäurediesters mit Kaliumcyanid in wäßrigem Alkohol unter Erwärmen auf 60°C HCN angelagert unter gleichzeitiger Abspaltung einer Carbalkoxygruppe, und die Cyanoverbindung wird in Gegenwart von Platindioxid unter Druck hydriert.
Die Umsetzungen von substituiertem Benzaldehyd zu den Verbindungen II und III seien anhand des folgenden Reaktionsschemas noch einmal erläutert:
Im folgenden werden die Verfahren näher beschrieben.
Unter üblicher Aufarbeitung wird die Extraktion mit dem angegebenen Lösungsmittel, Waschen der organischen Phase mit gesättigter Kochsalzlösung, Trocknen über wasserfreiem Calciumsulfat und Eindampfen im Vakuum bei einer Badtemperatur von 40-45°C verstanden. Auf zusätzliche Behandlung der organischen Phase, wie Waschen mit Säure oder Lauge, wird besonders hingewiesen.
Die angegebenen Ausbeuten sind keine optimalen Werte. Es wurden keine Optimierungsversuche unternommen.
Die Temperaturen werden jeweils in Grad Celsius (°C) angegeben.
Die als Rohprodukt ausgewiesenen Substanzen wurden durch Dünnschichtchromatographie in mindestens 2 Systemen und mit Hilfe von IR-Spektren auf ausreichende Reinheit geprüft. Alle anderen Substanzen sind analysenrein (C-, H-, N-Bestimmungen; IR-, UV- und NMR-Spektren; Dünnschichtchromatographie; zum Teil Titrationen und Gaschromatographie).
Hinter dem auf der Koflerbank bestimmten Schmelzpunkt sind die zur Umkristallisation benutzten Lösungsmittel in Klammern angegeben.
Für Lösungsmittel werden folgende Abkürzungen verwendet:
DMFDimethylformamid EEEssigester DIPDiisopropyläther WWasser AcOHEisessig Bzl.Benzol
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise wie folgt hergestellt werden:
A) Benzal-malonsäurediäthylester
1 Mol eines entsprechenden substituierten Benzaldehyds wird mit 160 g Malonsäurediäthylester (1 Mol), 30 ml Eisessig und 3 ml Piperidin in einem Liter Benzol bis zur Abspaltung eines Moles Wasser am Wasserabscheider erhitzt. Die benzolische Lösung wird wie üblich aufgearbeitet.
3-Isobutoxy-4-methoxy-benzaldehyd wird wie folgt hergestellt: 108 g 3-Hydroxy-4-methoxy-benzaldehyd (710 mMol) werden mit 40,5 g Kaliumhydroxyd (723 mMol) und 120 g Isobutylbromid (875 mMol) in 250 m Äthanol unter Rühren 26 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des Alkohols im Vakuum wird der Rückstand wie üblich mit Essigester aufgearbeitet, aber zusätzlich mit 2 n Natronlauge gewaschen. Aus dem alkalischen Extrakt werden durch Ansäuern 35 g Ausgangsmaterial zurückgewonnen. Die Ausbeute an 3-Isobutoxy-4- methoxy-benzaldehyd beträgt 80 g.
Schmelzpunkt: 70° (Heptan).
In der folgenden Tabelle sind die Ausbeuten und die Siede- bzw. Schmelzpunkte einiger Verbindungen zusammengestellt.
B) 1-(Substituierter Phenyl)-2-nitroäthyl-malonsäurediäthylester
500 mM des entsprechenden Benzalmalonsäurediäthylesters (Formel A) werden in 250 ml Nitromethan gelöst und unter Rühren bei 0° mit 12,7 ml Tetramethylguanidin versetzt. Nach Abklingen der exothermen Reaktion läßt man noch 18 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Die Reaktionsmischung wird wie üblich mit Essigester aufgearbeitet und zusätzlich mit 2 n Salzsäure gewaschen.
C) 4-Substituierter Phenyl)-2-pyrrolidon-3-carbonsäure-äthylester (II)
300 mMol des entsprechenden 1-Phenyl-2-nitro-äthyl-malonsäure- diäthlyesters werden in 700 ml Methanol gelöst und mit ca. 10 g Raney-Nickel bei 60° und 95 Atmosphären Druck bis zur Aufnahme von 3 Mol Wasserstoff hydriert. Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert, im Vakuum eingeengt und der ölige Rückstand umkristallisiert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können zum Beispiel auf folgende Weise hergestellt werden:
D) 3-(Substituierte Phenyl)-3-cyano-propionsäure-äthylester
100 mM eines entsprechenden Benzal-malonesters (siehe A) werden in 180 ml Äthanol mit der Lösung von 6,5 g Kaliumcyanid (100 mMol) in 25 ml Wasser versetzt und 7 Stunden auf 60°C erwärmt. Nach 18stündigem Stehen bei Raumtemperatur werden die Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand in der üblichen Weise mit Essigester einschließlich einer Extraktion mit 1 n Natronlauge aufgearbeitet. Aus dem Natronlaugeextrakt lassen sich gegebenenfalls durch Ansäuern die entsprechenden 3-Phenyl-3-cyano-propionsäure-äthylester erhalten.
E) 3-(Substituiertes Phenyl)-4-amino-buttersäure-äthylester-hydrochlorid (III)
50 mM des 3-Phenyl-3-cyano-propionsäureäthylesters werden in 60 ml Eisessig über 1 g Platinoxid bei Raumtemperatur und 100 Atmosphären bis zur Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff hydriert, es wird vom Katalysator abgesaugt und nach Zugabe von 25 ml 2 n methanolischer Salzsäure im Vakuum auf ein kleines Volumen eingedampft.
Beispiel 1 4-(Substituiertes Phenyl)-2-pyrrolidone
50 mM eines 4-(Substituierten Phenyl)-2-pyrrolidon-3-carbonsäure- äthylesters (gemäß C) werden mit 200 ml Äthanol und 60 ml 1 n Natronlauge eine Stunde zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren der Lösungsmittel im Vakuum wird der Rückstand in Essigester aufgenommen und mit Wasser gegebenenfalls unter Zusatz von etwas Natronlauge extrahiert. Aus der wäßrigen Phase wird nach Kochsalzsättigung die 4-(Substituierte Phenyl)-2-pyrrolidon- 3-carbonsäure mit 5 n Salzsäure ausgefällt. Nach einigem Stehen in der Kälte wird abgesaugt und mit wenig Eiswasser gewaschen. Die Decarboxylierung der Pyrrolidon-carbonsäure erfolgt durch Erhitzen auf 200°C im Vakuum bis zur Beendigung der CO₂- Entwicklung. Der Rückstand wird gegebenenfalls unter Kohlezusatz umkristallisiert.
Beispiel 2 4-(Substituiertes Phenyl)-2-pyrrolidone Verfahren I
10 mM eines 3-(Substituierten Phenyl)-4-amino-buttersäure-äthylester- hydrochlorids werden in 15 ml Dimethylformamid gelöst, mit 1,4 ml Triäthylamin (10 mM) versetzt und 6 Stunden auf 70°C erwärmt. Nach dem Eindampfen im Vakuum wird wie üblich mit Essigester aufgearbeitet.
Verfahren II
Unter Rühren werden 10 mM eines 3-(Substituierten Phenyl)-4- amino-buttersäure-äthylester-hydrochlorids und 1,4 ml Triäthylamin (10 mM) in 50 ml Benzol bis zur negativen Ninhydrinreaktion zum Sieden erhitzt und wie üblich aufgearbeitet.
Beispiel 3 4-(Alkoxy-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidone Methode A
10 mM eines 4-(Hydroxy-alkoxy-phenyl)-2-pyrrolidons werden in 5 ml Dimethylformamid gelöst, unter Eiskühlung mit 500 mg einer 50%igen Natriumhydrid-Paraffinöl-Suspension (10,5 mM) versetzt und langsam unter Rühren auf 60°C erwärmt. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung werden bei 0°C 11 mM des entsprechenden R-Halogenids und 100 mg Natriumjodid in 3 ml Dimethylformamid zugegeben und 3 Stunden unter Rühren auf 100°C erwärmt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wie üblich mit Essigester einschließlich einer Extraktion mit 2 n Natronlauge aufgearbeitet.
Methode B
10 mM eines 4-(Hydroxy-alkoxy-phenyl)-2-pyrrolidons, 11 mM des entsprechenden Halogenids und 1,45 g Kaliumcarbonat (10,5 mM) werden in 30 ml Aceton 38 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Der nach dem Absaugen der anorganischen Salze und Eindampfen im Vakuum verbleibende Rückstand wird wie bei Methode A aufgearbeitet.
Methode C
10 mM eines 4-(Hydroxy-alkoxy-phenyl)-2-pyrrolidons werden in 22 ml 0,5 n Natriumbutylatlösung in Butanol gelöst und mit 11 mM des entsprechenden Halogenids 10 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt wie bei Methode A beschrieben.
Es werden somit folgende Verbindungen hergestellt:
  • 4a) 4-(3-Äthoxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon,
  • b) 4-(3-Propoxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon,
  • c) 4-(3-Butoxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon,
  • e) 4-(3-Isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon,
  • f) 4-(3-[1-Methyl-propoxy]-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon,
  • g) 4-(3-Isobutoxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon,
  • h) 4-(3-Allyloxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon,
  • i) 4-(3-[3-Methyl-2-butenyloxy]-4-methoxy-phenyl-2-pyrrolidon,
  • k) 4-(3-(2-Methylbutyl)-oxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidon,
  • l) 4-(3-Neopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidon,
  • m) 4-(3-(2-Propinyl)-oxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidon,
  • n) 4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidon,
  • o) 4-(3-Cyclohexyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidon,
  • p) 4-(3-Cyclopropylmethyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidon.

Claims (4)

1. 4-(Methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon-Derivate der allgemeinen Formel I worin R¹ eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-alkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet.
2. 4-(3-Isobutoxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
  • a) einen 4-(Substituierten Phenyl)-2-pyrrolidon-3-carbonsäure-alkylester der allgemeinen Formel II worin R¹ die vorstehende Bedeutung hat und R eine niedere Alkylgruppe darstellt, verseift und decarboxyliert oder
  • b) einen 3-(Substituierten Phenyl)-4-amino-buttersäurealkylester der allgemeinen Formel III worin R¹ und R die oben angegebene Bedeutung haben oder ein Säureadditionssalz davon unter Alkoholabspaltung cyclisiert und in den nach a) oder b) erhaltenen Verbindungen eine gegebenenfalls freie Hydroxygruppe (OR¹) alkyliert.
4. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I sowie den üblichen Trägerstoffen.
DE2413935A 1974-03-20 1974-03-20 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone Granted DE2413935A1 (de)

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