DE2423167C2 - Radiodiagnostikum, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung als intravenöse Injektionslösung - Google Patents
Radiodiagnostikum, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung als intravenöse InjektionslösungInfo
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf Radiodiagnostika auf
der Cirundlage einer Mercaptocarbonsäure. die mit
einem Schwermetallradioisotop chclatisiert ist. die insbesondere für die Organabbildung geeignet sind.
Bisher ist die metallchclaibildcnde Fähigkeit einiger
Mercaptocarbonsäuren /ur Behandlung von Schwcrmetallvcrgiftungcn
und für andere therapeutische Zwecke benutzt worden. Zum Beispiel ist Dimcrcaptobcrnsteinsäure
/ur Behandlung von Blei-, Quecksilber-, Arsen-
und Cadmiumvergiftungcn benutzt worden. Intravenöse
Injektionen einer Lösung des Natriumsalzes der Dimercaptobcrnsteinsäure erhöhen die urinalc Ausscheidung
dieser Metalle aus dem menschlichen Körper. Salze von Schwermetallen, wie /. B. das Natriumsalz
von Antimon, chelatisiert mit Dimercaptobernsteinsäure,
sind in der klinischen Therapie bei einem Befall mit
Schistosoma Mansoni und Schistosoma Haematobium wirksam.
Die Erfindung verwendet eine Mcrcaptoiarbonsäure
als Melallchclaihildungsmittel. die mindestens eine
Carboxylgruppe und mindestens eine Mercaptogruppe enthält, um radioaktive Schwermetaliionen für den
Transport /u verschiedenen Organen, Tumoren usw. in dem Körper fiir radioisotope Abbildungs/wecke zu
transportieren. Das R.nliodiagnoslikum der firfindung
enthalt insbesondere Mono und Dimercaptocarbonsauren
und -dicarbonsäuren.
l-!in brauchbares Diagnostikum eier Erfindunt: ist ein
MThesscrtes Nierendhhildungsmittel ;ins 2. i Duner
.mtoherm'''·'' mn·, mit tK'm-'l i'chrv.'tium in ficji"'
wart von Zinn-ll-ionen als Reduktionsmittel für das
Technetium chelatisiert. In-vivo-Verteilungsstudien des
markierten Materials bei Ratten zeigen, daß annähernd 60% der in dem Körper eine Stunde nach der
intravenösen Injektion verbleibenden Radioaktivität in den Nieren lokalisiert sind. Dieses stellt eine erhebliche
Verbesserung der Erhaltung der Radioaktivität im Nierenparenchyma im Vergleich mit anderen mit
99m-Technetium markierten Pharmazeutika dar, die für
ίο die Nierenabbildung benutzt werden, wie z. B. mit
Technetium markierter Eisen-Ascorbat-Komplex, Polysaccharide
und Polypeptide. Andererseits führt dieses Abbildungsmittel nicht zu einer hohen absorbierten
Strahlendosis und zu Emissionen von suboptimalen Gammastrahlen, die bei radioisotopen organoquecksilberhaltigen
Nierenabbildungsmitteln auftreten.
Radioisotope Organoquecksilbermittel haben sich außerdem als brauchbar zur Abbildung von Gehirnläsionen
(Tumoren und vaskulären Läsionen) und zur direkten Lokalisierung bei bestimmten Ttr.ioren und
Infarktbereichen des Herzens erwiesen. Doch ist durch die hohe absorbierte Strahlendosis, die mit der
Verwendung solcher Mittel verbunden ist, und deren suboptimale Gammastrahlung eine Anwendung bei der
Untersuchung des Gehirns und zum Abbilden von Tumoren und Myocardinfarkten begrenzt. Die starke
Ähnlichkeit des Verhaltens von mit 99m-Techneiium markierter 2.3-Dimercaptobernsteinsäure mit radioisotopen
Organoquccksilbermitieln in vivo indiziert wegen
jo der geringen absorbierten Strahlendosis und der optimalen Gammaemmission der ersteren Verbindung
deren Brauchbarkeit und wesentliche Verbesserung gegenüber den letzteren bei radioisotopen Untersuchungen
des Gehirns, bei der Abbildung von Tumoren
J5 und Myocardinfarkten sowie auch bei der Untersuchung
der Nierenparenchymamorphologie.
Die neuen Diagnostika der Erfindung bestehen aus einer Mceaptocarbonsäurc. die mindestens eine Carboxylgruppe
und mindestens eine Mercaptogruppe enthält, unter Chelatbildung mit einem Schwermetallradionuklid.
Es ist gefunden worden, daß unter anderen Sauren Mercaptoessigsaure. Mercaptopropionsäure
und Mercapto- und Dimercaptobemsteinsäure geeignet sind. Das Markieren mit einer Reihe von Schwermetall-
+5 ionen sind möglich, doch ist Wm-Technetium besonders
wirksam.
Die Erfindung ist durch die Ansprüche gekennzeichnet.
Km verbessertes radioisotopes Nierenparenchymaabbildungsmntel
der Erfindung wird aus einem zubereiteten Reagens gebildet, das eine wäßrige 3-millimolare
Lösung von 2.3-Dimercaptobemsteinsäure und I mMol
Zinnllchiorid bei einem pH Wert von 2 bis 4 enthält.
Das Reagens ist steril und apyrogen und kann vor der Verwendung hergestellt und aufbewahrt werden.
Diesem Reagens wird unmittelbar vor der Verwendung von Oxidationsmitteln freies Natrium-99m-Technetiumpertechnetat
in physiologischer Kochsalzlösung in dem Verhältnis von I Volumenteil Reagens zu 1 bis 2
Volumcnteilen Pcrtechnetatlösung zugegeben. Das
markierte Material wird gründlich vermischt, bei
Raumtemperatur 10 bis 20 Minuten im Brutschrank
fö aufbewahrt (inkubicrt) und kann dann für die intravenöse
Inicktion verwendet werden.
Diis Markieren kann in einer abgeschirmten Injcktionsspri!/1..·
(Inn1: /iiivine des Reagens und der
der gleichen Injektionsspritze
und gründliches yerjniscbpn Qd.er,dyrqh4Zygab,e beider:
Lösungen /$ eineri; Hb^esphirrnt^u jdlflh
vorgenommen: iyvpjijqn., Ras ,mit;
f ppiUe /InppFhalbr γρη,;ι30
lnkuf)p.tioj}szeu&p.anneti .verwendet
Miauten
werdun.
werdun.
•j.p.ic,|gp,eig|iat)?t Dosierung 4« mrt,,99ni?T/ecbne.üuro
markierten Diagnostikum. zuj-t Nierenabbildung liegt
zwischen 1 und 5 mCi für den erwachsenen Patienten. Die angewendete spezielle Konzentration von
Q^im-Techneiiumpertechnetat zum Markieren des Reagens
sollte sp^emessen w.e/"den,,daß^eniger^ls^tyil.
Reagens einem bestirnnHenj^Patiej^en- .y/erabj-gtcht]
werden. Die Verabreichung sojlte bei, einem P1/μ i eaten
mit gutem Wasserhaushalt intravenös erfolgen. Pie
szintigraphische Abbildung von Nieren kann innerhalb einer Stunde nach der Verabreichung vorgenommen
werden. Zur Erzielung bester Ergebnisse sollte men
zwei Stunden odenjänger warten. 1,, ι
Es ist gefunden-vforden, daß die Konzentration vort
Zinn-ll-chlorid in .Ration zu der 2,3iDimercaptobemi
steinsaure (DMSA) n> dem Reagens von Bedeutung ist.
Wie in der Tabelle I gezeigt ist, wurden Lösungen von 3mMol 23-Dimercaptobei'nsteihsäure (0,547 mg/ml) mit
weehsejndwi Konzentrationen von Ζ«κ)41·(Α|οπο(β,β5,
O.JyOÄi l»2 Mnd Ji'mMol·) ihergeswllL Jrt «ten letzten,
beiden.Lösungen wurden weiBe-Niederschlige gebildet;:
Diese waren nicht markiert.,<Die· eisten- 4 Lösungen
waren klar. Sie wurden durch Zugabe eines gleichen Volumens von 99m-Tech.netiumpertechnetat in normaler
physilogischer Kochsalzlösung markiert, und dann wurde das markierte OUgnostikum Ratten intravenös
verabreicht·..' Pie- in-vivarVdrteiJung.dejr! Radioaktivitätwurdejieine;,.Stunde
inafch, ,der .Injektion förliijcdo
Zinn-IL-chiaritlkohzfintraiion bestimmti Höhdre ,Kör-j
,ti-UJidj geringere; Aufnahme in derj-Nierei
.i den.Lösuogen;-mit 0,05,.OJ und. p;5lmMol
ΠΙ; Vergleich z\i iler.!.t-miilimoleren·
Lösung„wje.inider-Jabel|e,ll'angegeben ist;feeobacbtet.
Außerdem. wurtJenLösungerti/vpii' l^mMoLiZmn-ll·'
cbloridw-die verschiedene Mangenidgtf i^JiDitneceiipta·,!
bernsteinsäure (!, 2, 3, 4 und 5 mMol) enthielten, wie in
der Tabelle Il angegeben, hergestellt, ,tjö, here Konzentrationen
von 2,3-Dimercaptobernsieinsäure wurden
.,, nijchj,,,getestet, un,d;,/>var wegen -ihren ι begrenzten
!„:>, Löslichkeit in Wasser. ,Niederschläge bildeten sich in
Lösungen, die 1, 2, 4 und 5 mMol organische Säure enthielten unmittelbar nach Zugabe des Zinn-ll-chlo-
-- rids. Durclv ein Filter mit winzige:! Poren (0,45 μπι)
filtrierte Lösungen mit \, 2, 4 und 5 mMol organischer
Säure·-und nicht filtrierte 3-millimolare- Lösungen
wurdeji- in einem Verhältnis von 1:1, bezogen auf das
Volumen, mi! gifm-Tcchrvetiumpertechnetat in normaler
physielegischer Kochsalzlösung vermischt Die in-vivo-Verteilung
bei Ratten wurde eine Stunde nach intravenöser l/ijftktion untersucht Kern· .signifikanter
25'. Unterschied-j$ridei;. ih^vJtohVendjhiiigumirde-iZwischbnv
nicht filtrierte»; 3,im\\imp\area'^ kntd:r!dfln ι iilwienen''
4-millimolaren und 5-mi!Iimolaren!2i3 DimercaptobehTi
Steinsäurelösungen festgestellt. Bne- hohe..Atrfn,ahrae In
der Leber wurde bei den fitrierten 1 - und 2-milliniolaren
Lösungen festgestellt. Pemtiach entspricht das kritische Verhältnis vod 2JrDimercap(obern'steinsäufe
zu ΖιηηΊΙ-chlorid einem- Vet-bältnis- 1VOn: 3 mMdl der\
organischenSäürezu I itiMol-Zinnwllvchlöfid.·
<: ' ' ι' ■ /
c.„-.:.i,:.' fab?llel
nzerdral
i Raden , auf 3rmjilimolafe DWSÄ'-tÖs:iingen u'n'a deren
Nieder- | 'Xiitivitäi | in verschiedenen Geweben, ausgedrückt als | Leber und | Stunde zurückbleibt | % Aktivi- | |
I ', ι ', > ν > ■ ί ι ' 1 | - «».-hlag | tut. die im Körper nach einer | Milz ' | gesamtes | ||
Nieren | BIm | riNilicha | ||||
Kftrpei' |
ja
nein
nein
' 6p.O '40.2
! 1
3,1 4.7
■r_v . ·'! I ■;';": ι 'V>'.\V)A '.V ' , >.■ ,y, ^y, r.l \
■ j-- r.-.i-.
0.9
1.6 .
1.5
1.6 .
1.5
36.0 43.5 66.6
|ii-> d ;.
l'j'.; il! It.'. /.!41.' «\i>M
iHiij-j /
πι br.» ^nubn-Ti-I -
[jsaurtkonzentr^tionje I mfyloJ^Zinn-.II:fnlQna , ,, . ,
Über und MÜ7 gesamtes
Blut
Blut
res.licher Korper
ja
ja
nein
nein
ja
j"
7.0 44.2 62.1 64.7 6X4
87,2
26.1
4,8
2.8
4,0 4.8 28.5 31.6 31.5 31.5
Wie der Tabelle III zu entnehmen ist. ist auch der 6->
24-2.6) wurden hergestellt, und der pH-Wert wurde
pH-Wert bei der Herstellung des Diagnostikums von unter Verwendung von Salzsäure oder Bicarbonatio-
Ucdeutung. Lösungen von J mMol 2.3-Dimercaptobcrn- nenlösungen in dem pH-llereich von 1 —7.5 (1.0. 2.5. 4.0.
steinsäure und I mMol /inn-ll-chlorid (pM-VVcrt h.3 und 7.5) einstellt. Die gelöste 2 3-Dimerc.iDtobem-
sieinsäure fiel bei einem pH-Wert von 1,0 aus. Eint
Ausfällung von !.-i-L-idalem Zinn-II-chlorid wurde bei
einem pH-Wert von 6,3 und 7,5 beobachtet. Die Lösungen mit einem pH-Wert von 2,5 und 4 und durch
ein »Milliporew-Filter filtrierte Lösungen mit einem
pH-Wert von 6,3 und 7,5 wurden mit einem Volumenverhältnis
von 1 zu 1 mit gSm-Technetiumpertechnetat in normaler physiologischer Kochsalzlösung vemV:s.?iit.
und die in-vivo-Verteilung bei Ratten wurde eine Smnde, nach imraw.öbef Verabreichung des markierten
Diagnostikums ermittelt. Kein signifikanter Unterschied der in-vjvo-Verteilung wurde für die Lösungen
mit pH-Werten von 2 5 und 4 feüjresteüt. Eine hohe
Aktivität in den restlichen Küipirteilci begleitet von
einem scharfen Abfall hinsichtlich der Aufnahme von den Niere», wurde bei den Lösungen mit einem höheren
pH-Wert festgestellt. Der kritische pH-Bt-ieith zur
Herstellung des Diagnostikums ist 2 bis 4.
Tubelle III
pH-Wert Nieder- Aktivität in verschiedenen Geweben, ausgedrückt uls % Aktiv;·
schlag tat, die im Körper nach einer Stunde zurückbleibt
Nieren Leber und gesamtes restlicher
Milz Blut (I ml) Körper
1 | ja | — | — | — | — |
2,5 | nein | 65,0 | 3,6 | 1,0 | 30,4 |
4 | nein | 63,3 | 4,7 | 0,6 | 31,4 |
6.3 | ja | 13,0 | 2,1 | 0,4 | 84,5 |
7,5 | ja | 9,9 | 2,6 | 0,6 | 86,9 |
Radiodiagnostika unter Einsatz anderer Mercaptocarbonsäuren
und Radionuklidmarkierungen sind zur Nierenparenchymaabbildung geeignet und zeigen eine
Ihnliche in-vivo-Verteilung.
Die folgenden Beispiele sind typisch.
Beispiel 2 χ
5 mg Mercaptobernsteinsäure je ml 1 mMol
Zinn-II-chlorid in 0,01 HCI wurden mit einem gleichen
Volumen der 99m-Pertechnetatlösung des Beispiels 1 »ermischt und nach dem Inkubieren des Gemisches
Ratten intravenös injiziert. Nach 1 Stunde waren etwa •0% der
lokalisiert.
lokalisiert.
Restaktivität in dem Nierenparenchyma
Mercaptoessigsäure in der Form von 10 mg ihres Calciumsalzes je 1 mMol Zinn-II-chlorid in 0,01
normaler HCl wurden mit einem gleichen Volumen des •9m-Pertechnetats des Beispiels 1 vermischt und nach
dem Inkubieren Ratten injiziert. Über 70% der nach einer Stunde zurückbleibenden Radioaktivität waren in
dem Nierenparenchyma lokalisiert.
1 mg je ml 2-Mercaptopropionsäure wurde 1 mMol Zinn-II-chlorid in 0,01 normaler HCl zugegeben. Das
Reagens wurde mit einem gleichen Volumen des tiJm-Pertechnetats ties Beispiels 1 vermischt und nach
dem Inkubieren Ratten injiziert. Eine Stunde nach der intravenösen Injektion waren etwa 40% der noch
Vorhandenen Radioaktivität in dem Nierenparenchyma lokalisiert.
45
55
3-Mercaptopropionsäure in der gleichen Menge und unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie in dem
Bei'piel 4 führte nach intravenöser Injektion im wesentlichen zu den gleichen Ergebnissen.
Die 23-Dimercaptobernsteinsäure des Beispiels 1 wurde benutzt, um eine Chelatverbindung mit Antimon-117m
zu bilden, und zwar durch Vermischen mit Antimonchlorid in den 3- und 5wertigen Zuständen, und
das Gemisch wurde Ratten intravenös verabreicht. Signifikante Ansammlungen von Radioaktivität wurden
in beiden Fällen in den Nieren bei der szintigraphischen Untersuchung des Gesamtkörpers festgestellt.
Die 2,3-Dimercaptobernsteinsäure des Beispiels 1 wurde ferner benutzt, um ein Indium-III-chelat zu
bilden. Indiumchlorid wurde der DMSA-Lösung zugegeben, und das Gemisch wurde Ratten intravenös
verabreicht. Die szintigraphische Untersuchung des gesamten Körpers ergab eine signifikante Retention der
Radioaktivität in den Nieren bis zu 2 Stunden nach der Verabreichung.
Die vorstehenden Beispiele erläutern die verbesserten Diagnostika und die Verfahren zu deren Herstellung.
Der Umfang der Erfindung wird in den 7'igshörigen Ansprüchen definiert.
Claims (5)
1. Radiodiagnosiikum. gekennzeichnet
durch ein Metallchelatbildungsminel, das aus
einer mindestens eine Carboxylgruppe und mindestens eine Mercaptogruppe enthaltenden Mercaptocarbonsäure
besieht, und ein radioaktives Schwermetall.
2. Radiodiagnostikum nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das radioaktive Schwermetall
99m-Techneiium ist.
3. Verfahren zur Herstellung eines Radiodiagnostikums nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Mercaptocarbonsäure, die mindestens eine Carboxylgruppe und mindestens eine Mercaplogruppe
enthält, in Wasser iöst, den pH-Wert der wäßrigen Lösung auf 2,0 bis 4,0 einstellt und dann
diese wäßrige Lösung mit einer normalen physiologischen Kochsalzlösung eines radioaktiven Schwermetalls
vermischt.
4. Verfahren nach Anspruch 3. dadurch gekennzeichnet,
daß die wäßrige Lösung 2.3-Dimercaptobernsteinsäure und Zinn(ll)chiorid in Wasser in
molaren Anteilen von 3:1 enthalt und die physiologische Kochsalzlösung 99m-Technetiumpertechnetat
enthält und in einem Volumenverhältnis von ! : i bis 1 ·.2 mit der wäßrigen Lösung
vermischt wird.
5. Verwendung des Radiodiagnostikum nach Anspruch I als intravenöse Injektionslosung zur
Abbildung des parenchymalen Nierencortex. von Gehirnabnormalitäten. Tumoren und myocardialen
Infarkten.
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