DE2458890B2 - Verfahren zur Herstellung arzneilicher, wäßriger Lösungen von Steringlykosiden und ihrer Esterderivate - Google Patents
Verfahren zur Herstellung arzneilicher, wäßriger Lösungen von Steringlykosiden und ihrer EsterderivateInfo
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- C07J17/005—Glycosides
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung arzneilicher, wäßriger Lösungen von Steringlykosiden
und ihrer Esterderivate.
Steringlykoside oder ihre Esterderivate, die eine stark entzündungshemmende Wirkung haben, sind
wichtige Arzneimittel. Jedoch ist ihre Anwendbarkeit in der Medizin infolge ihrer geringen Löslichkeit in
Wasser (beispielsweise beträgt die Löslichkeit von ß-Sitosteryl-/3-D-glukosid
nur etwa 7 μ§/πι1 und die von
/S-Sitosteryl-ß-D-glukosid bei Raumtemperatur nur
etwa 10 μg/mi) beträchtlich eingeschränkt. Es konnte
bisher nicht erreicht werden, solche Verbindungen löslich zu machen. Natürlich sind folgende Bedingungen
unerläßlich, um diese praktisch unlöslichen Stoffe löslich und sie somit injizierbar zu machen: das Produkt
muß eine homogene wäßrige Lösung sein, muß sterilisierbar sein, darf sich mit der Zeit nicht verändern,
und wenn es intravenös, intramuskulär, subcutanusw. injiziert werden soll, muß es ohne Abscheiden
von irgendwelchen Kristallen rasch absorbiert werden; außerdem darf es keinerlei schädliche Wirkungen
auf die Anwendungsbereiche haben usw. Allerdings sind Steringlykoside und ihre Esterdrivate im
allgemeinen unlöslich oder, wenn überhaupt, dann in den für Injektionen üblichen Lösungsmitteln, wie
Propylenglykol, Polyäthylenglykol, Glycerin, Äthynol usw., nur in so geringem Maße löslich, daß sie sich
schon bei Zusatz von sehr geringen Wassermengen in kristalliner Form abscheiden. Außerdem ist es nicht
möglich, sie in für medizinische Zwecke ausreichend großer Menge zu lösen, selbst wenn eine große Menge
eines hydrophilen oberflächenaktiven Mittels zugesetzt wird, sondern es wird nur eine trübe Flüssigkeit
oder Suspension enthalten.
Aus der Arbeit »Lösungsmittel und Lösungsvermittler in Injektionen« von I. J. Anschel (Pharm.
Ind. 27 [1965], S. 781-787) ist es zwar bekannt, Äthanol als Lösungsmittel für Digitalisglykoside einzusetzen,
möglicherweise auch in Kombination mit Propylenglykol. Auch die Verwendung von nichtionogenen
Netzmitteln für die Bereitung von Injektionen wird in diesem Aufsatz erwähnt. Die Löslichkeit
von Steringlykosiden und ihren Monopalmitaten ist jedoch in Alkoholen keineswegs ausreichend, und
außerdem bewirkt schon ein geringer Wasserzusatz das Ausfallen dieser kleinen gelösten Menge. Andererseits
erbringen auch Lösungsversuche unter Zuhilfenahme von nichtionogenen Netzmitteln, wie von
Polyoxyäthylen(20)-sorbitan-monooleai oder PoIyoxyäthylen(60)-Äther
von hydriertem Rizinusöl, allein keine ausreichenden Ergebnisse, d. h. es werden
nur Suspensionen oder höchstens Lösungen in der Hitze erhalten, die nach Abkühlen trübe werden und
Niederschläge bilden. Daher können solche Präparate nicht als Arzneimittel verwendet werden.
in Überraschenderweise konnte dagegen erfindungsgemäß
festgestellt werden, daß bei der im Patentanspruch angegebenen Verfahrensweise durch die für
sich allein an sich unzulänglichen Maßnahmen stabile, wäßrige Lösungen von Steringlykosiden und ihren
ι. Esterderivaten erhältlich sind. Die der Erfindung zugrunde
liegende Aufgabe, ein Verfahren zur Herstellung arzneilicher, wäßriger Lösungen von Steringlykosiden
und ihrer Esterderivate anzugeben, wird dadurch gelöst, daß eine Verbindung der Gruppe der
><i Steringlykoside und ihrer Esterderivate löslich gemacht
wird, indem (1) die Verbindung in Äthanol gelöst wird, wonach ein Polyoxyäthylenäther von hydriertem
Rizinusöl zugesetzt wird, oder indem (2) die Verbindung mit einem Sorbitanfettsäureester oder
seiner Lösung in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel gemischt oder gelöst wird, wonach
ein Polyoxyäthylenäther von hydriertem Rizinusöl zugesetzt wird, und daß die erhaltene Lösung
mit Wasser verdünnt wird.
Auf diese Weise ist es möglich, die Löslichkeiten von Steringlykosiden oder ihrer Esterderivate auf das
50- bis 500fache oder mehr zu erhöhen. Man kann zwar auch ohne weiteres mit anderen hydrophilen
oberflächenaktiven Mitteln als Polyoxyäthylenäther von hydriertem Rizinusöl und mit anderen lipophilen
oberflächenaktiven Mitteln als Sorbitanfettsäureester stabile wäßrige Lösungen von Steringlykosiden und
ihren Esterderivaten erhalten. Es hat sich jedoch herausgestellt, daß nur bei Verwendung von Polyoxyäthylenäther
von hydriertem Rizinusöl oder von Soribanfettsäureester in Kombination mit diesem öl die
Steringlykoside und ihre Esterderivate bei intravenöser Verabreichung ihre heilende Wirkung entwickeln
können. Wenn andere als die beanspruchten oberflächenaktiven Mittel verwendet werden, einzeln oder
in Kombination, so wird überhaupt keine pharmakologische Wirkung beobachtet, und sogar dann nicht,
wenn die Dosis auf das Achtfache erhöht wird.
Als bei der Methode (2) verwendbare mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel seien genannt
Alkohole, wie Propylenglykol, Polyäthylenglykol, Benzylalkohol, Äthanol usw., Amine, wie Triethanolamin,
Diäthanolamin, Äthylendiamin usw., Amide, wie /J-Hydroxyäthyllactamid, Diäthylacetamid.
Nachstehend werden die Mengen an Lösungsmittel und oberflächenaktivem Mittel sowie das Lösungsverfahren
erläutert.
Selbstverständlich werden bei der Methode (1) entsprechend der Struktur der löslich zu machenden Verbindung
oder des oberflächenaktiven Mittels etwas unterschiedliche Mengen an Lösungsmittel und oberflächenaktivem
Mittel eingesetzt. Im allgemeinen ist es angebracht, die löslich zu machende Verbindung
in Äthanol zu einer 0,2-bis 10%igen Lösung zu lösen und dann im Falle von Steringlykosiden die 40- bis
60fache Menge und im Falle von Esterderivaten die 1- bis 50fache Menge, jeweils bezogen auf das Ge-
wicht dei löslich zu machenden Verbindung, an PoIyoxyäthylenäther
von hydriertem Rizinusöl zuzusetzen. Das Lösungsverfahren ist nicht besonders eingeschränkt,
jedoch ist es vorteilhaft, die löslich zu machende Verbindung zuerst in heißem Äthanol zu lösen
und die Lösung dann mit dem Polyoxyäthylenäther von hydriertem Rizinusöl zu versetzen und sie schließlich
durch Zusetzen von heißem Wasser von 50 bis 80° C in eine wäßrige Lösung zu überführen.
Bei der Methode (2) müssen, wie im Falle der Methode (1), die Mengen an Polyoxyäthylenäther von
hydriertem Rizinusöl und dem Lösungsmittel unterschiedlich sein entsprechend den Strukturen der löslich
zu machenden Verbindung und des oberflächenaktiven Mittels. Im allgemeinen ist es aber angebracht,
den Polyoxyäthylenäther von hydriertem Rizinusöl und den Sorbitanfettsäureester in der 20- bis 40facl>en
Menge (im Falle von Steringlykosiden) oder in der 0,5- bis 5fachen Menge (im Falle von Esterderivaten),
bezogen auf das Gewicht der löslich zu machenden Verbindung, einzusetzen, und es ist auch zweckmäßig,
das mit Wasser mischbare Lösungsmittel in der 0,5-bis lOfachen Menge, bezogen auf das Gewicht dieser
Verbindung, zu verwenden. Was das Lösungsverfahren angeht, so kann die löslich zu machende Verbindung
direkt in dem Sorbitanfettsäureester nach Erhitzen oder in seiner Lösung in dem mit Wasser
mischbaren organischen Lösungsmittel nach Erhitzen gelöst werden, und dann können, nachdem lediglich
der Polyoxyäthylenäther von hydriertem Rizinusöl oder eine vorgestimmte Menge seiner konzentrierten
wäßrigen Lösung der Lösung zugesetzt und beigemischt worden ist, ihre Gemische mit heißem Wasser
von 50 bis 80° C zur Gewinnung einer wäßrigen Lösung mit gewünschter Konzentration verdünnt werden.
Gewöhnlich wird heißes Wasser unter Rühren zugegeben, jedoch kann auch in einigen Fällen an Stelle
des Rührers ein Homogenisator verwendet werden. Der Sorbitanfettsäureester ist eine halbfeste oder viskose
Flüssigkeit, in vielen Fällen sogar nach Erhitzen. Folglich kann er in diesen Fällen zunächst in einem
niedrigsiedenden organischen Lösungsmittel, wie Äther, Aceton, Hexan, Chloroform usw., gelöst werden;
dann wird die löslich zu machende Substanz in dieser Lösung gelöst, und schließlich kann das Lösungsmittel
abdestilliert werden. Allerdings ist das vorstehend erläuterte Verfahren, bei dem das mit
Wasser mischbare Lösungsmittel eingesetzt wird, in der praktischen Anwendung wirtschaftlicher, weil sich
bei dieser Methode das Abdestillieren des Lösungsmittels erübrigt.
Auch ist festzuhalten, daß das oberflächenaktive Mittel oder das mit Wasser mischbare Lösungsmittel,
die erfindungsgemäß eingesetzt werden, nicht auf einzelne Verbindungen beschränkt sind, sondern es können
auch Gemische der Komponenten verwendet weden. Selbstverständlich können auch größere Mengen,
als vorstehend angegeben, für das Löslichmachen der Verbindung eingesetzt werden. Die auf diese Weise
erhaltenen wäßrigen Lösungen der Steringlykoside und ihrer Esterderivate können entsprechend ihrem
Verwendungszweck verdünnt und, versetzt mit isotonischen Mitteln, wie Natriumchlorid, Glukose usw.,
injiziert werden, oder sie können, versetzt mit Konservierungsmitteln, Süßstoffen, Aromastoffen usw.,
als innerlich anwendbare Flüssigkeiten eingesetzt werden. Erforderlichenfalls können auch Puffermittel
zugesetzt werden.
Als erfindungsgemäß löslich zu machende Verbindungen seien genannt Glukoside, Lactoside, Maltoside
von Cholesterin, j8-Sitosterin und Stigmasterin usw., und als Esterderivate der Sterinverbindungen
seien genannt die Monoester von CholesteryI-/3-D-giukosid, /3-Sitosteryl-j8-D-glukosid und Stigmasteryl-/3-D-glukosid
mit geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Carbonsäuren,
wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Pivalinsäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure,
Capronsäure, Isocapronsäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure,
Oleinsäure, Arachidinsäure usw., aromatischen Carbonsäuren, wie Benzoesäure usw., Aralkylcarbonsäuren,
wie Phenylessigsäure, und heterocyclischen Säuren, wie Nicotinsäure usw., sowie Monoester
der genannten Glukoside mit Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure usw., ebenso wie
die Tetraester der genannten Glukoside mit aliphatischen Carbonsäuren mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen,
wie Essigsäure, Isovaleriansäure, Capronsäure usw.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung an Hand einiger typischer Verbindungen im einzelnen.
Die Beispiele 1 bis 3 basieren auf der Methode (1), während Beispiel 4 auf der Methode (2) basiert. In
allen Beispielen wird ein /3-Sitosteringlukosid löslich
gemacht. Da sich jedoch die Glykoside des Stigmasterins, Campesterins und Cholesterins in ihren physikalischen
und chemischen Eigenschaften nicht nennenswert von denen des j8-Sitosterins unterscheiden, ist
es bei allen Beispielen möglich, an Stelle der /3-Sitosterinverbindung
die gleiche Menge der entsprechenden Stigmasterin-, Campsterin- oder Cholesterinverbindung
einzusetzen. Es werden in jedem Fall vergleichbare Ergebnisse erhalten.
Beispiel 1
In 100 mi Äthanol werden 200 mg /3-Sitosteryl-jS-
In 100 mi Äthanol werden 200 mg /3-Sitosteryl-jS-
4(1 D-glukosid durch Erhitzen gelöst, und 15 g Polyoxyäthylen(60)-Äther
von hydriertem Rizinusöl werden zugesetzt. Nach Abkühlen wird die Lösung mit 400 ml
injektionsfähigem Wasser versetzt und als Vorratsflüssigkeit für die pharmazeutische Verarbeitung ge-
lagert. Beispielsweise werden für die Bereitung von Injektionen 400 ml dieser Vorratsflüssigkeit mit etwa
400 ml injektionsfähigem Wasser, das 50 g Glukose enthält, versetzt, mit einem weiteren Liter injektionsfähigem
Wasser verdünnt, durch ein Membranfilter
filtriert, in Anteile von je 5 ml aufgeteilt, in Ampullen
abgefüllt und bei 121° C sterilisiert (20 Minuten). Dadurch werden gebrauchsfertige Injektionsmittel
erhalten.
In 30 ml Äthanol wird 1 g /3-Sitosteryl-ß-D-glukosid-monobutyrat
durch Erhitzen gelöst, und diese Lösung wird mit 2,5 g Polyoxyäthylen(40)-Äther von
h0 hydriertem Rizinusöl versetzt. Dann werden auf die
in Beispiel 1 beschriebene Weise 400 ml Vorratsflüssigkeit für die pharmazeutische Verarbeitung bereitet.
t> > In 50 ml Äthanol wird 1 g j3-Sitosteryl-/3-D-glukosid-monopalmitat
durch Erhitzen gelöst, und dieser Lösung werden 40 g Polyoxyäthylen(50)-Äther von
hydriertem Rizinusöl zugesetzt. Dann werden auf die
5 6
in Beispiel 1 beschriebene Weise 400 ml Vorratsflüs- ser verdünnt, um eine Originallösung für die pharmasigkeit
für die pharmazeutische Verarbeitung bereitet. zeutische Verarbeitung zu bilden. Beispielsweise werden
für Injektionszwecke 100 ml der Originalflüssig-
Beispiel 4 keit mit etwa 700 ml injektionsfähigem Wasser, das
In einem Gemisch von 3 g Sorbitan-monopalmitat r>
9 g Natriumchlorid enthält, verdünnt, weiterhin wird und 5 ml Äthanol wird 1 g /J-Sitosteryl-ß-D-gluko- niit injektionsfähigem Wasser auf 11 aufgefüllt, durch
sid-monopalmitat gelöst, und die Lösung wird unter ein Membranfilter filtriert, in Anteile von je 5 ml auf-Rühren
mit 20 ml einer wäßrigen Lösung (20 Gew.- geteilt und in Ampullen abgefüllt. Die Atmosphäre
%/VoI.) des Polyoxyäthylen(60)-Äthers von hydrier- wird durch Stickstoff ersetzt, die Ampullen werden
tem Rizinusöl von etwa 70° C versetzt. Die erhaltene ι» verschlossen und 20 Minuten lang bei 121 ° C evakuhomogene
Lösung wird mit 100 ml destilliertem Was- iert. Danach ist das Injektionsmittel gebrauchsfertig.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung arzneilicher wäßriger Lösungen von Steringlykosiden und ihrer Esterderivate, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Gruppe der Steringlykoside und ihrer Esterderivate löslich gemacht wird, indem (1) die Verbindung in Äthanol gelöst wird, wonach ein Polyoxyäthylenäther von hydriertem Rizinusöl zugesetzt wird, oder indem (2) die Verbindung mit einem Sorbitanfettsäureester oder seiner Lösung in einem mit Wasser mischbaren organichen Lösungsmittel gemischt oder darin gelöst wird, wonach ein Polyoxyäthylenäther von hydriertem Rizinusöl zugesetzt wird, und daß die erhaltene Lösung mit Wasser verdünnt wird.
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