DE2522090A1

DE2522090A1 - Pyrimidinol-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2522090A1
Application number: DE19752522090
Authority: DE
Inventors: James Hardin Hunter; Harvey Irving Skulnick
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1974-05-24
Filing date: 1975-05-17
Publication date: 1975-12-04
Also published as: JPS511484A; FR2271825A1; BE829417A; CH610309A5; FR2271825B1; US3956302A; CA1031777A; ZA752761B; NL7505879A

Description

KECHTSANWALTE DR. JUR- DiPL-CHEM. WALTER BKi O C O O η Q Π

ALFRED HOEPPENER Z 0 Z Z U 3 U

DR. JUR. DIPl.-CHEM. H.-J. WOUV

DR. JUR. HAM3 CHR. BEIL

16. Mai 1975

611 FSANKFURTAM MAIN-HOCHST

Unsere Nr. 19 837

The.Upj ohn Company
Kalamazoo, Mich., V.St.A,

Pyrimidinol-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Interferon ist die Bezeichnung für bestimmte Proteinmoleküle, die in Blut oder in Organen von Tieren oder im lledium von Gewebekulturen auftreten, wenn diese einem Inteferonbildung induzierenden Mittel ausgesetzt werden. Inteferone sind hilfreich zur Verhütung oder Dämpfung von Viruskrankheiten. Bei der Suche nach wirksamen V/egen zur Induzierung der Interfercnbildung ricir. teten sich zahlreiche Untersuchungen auf . Llittel und Llethoden, die die Interferonbildung einleiten. Derartige Liittel, die zum Auftreten von Interferon im Blut oder in den Organen von Tieren oder in: iledium von Gewebekulturen fähren, werden als Interferon-Bildner (interferon inducers) bezeichnet.

Im letzten Jahrzehnt wurden zahlreiche Stoffe als Interferon-Bildner getestet. Über zahlreicne Interferon-Bildner vmrde be-

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richtet, zum Beisxjiel lebende und abgetötete Viren, Endotoxin, Phytohaeciagglutinin (PILl), Bakterien, Trachomen, Kyeoplasmen, Protozoen, !ticket tsien, !nucleinsäuren, synthetische Polymere, Mitogene, Polysaccharide, Antibiotika und üiloronhydrochlorid, vergleiche Pinter, Interferons and Interferon Indueer3 (1973).

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel

OH

worin X Brom oder Jod bedeutet und Y Äthyl darstellt, v/enn X Brom bedeutet, oder Y Jithyl, η-Prop,/!, 'Benzyl oder Color darstellt, wenn X Jod bedeutet, und deren pharmakologisch zuläasi ge Säureadditionssalze. Diese Verbindungen sind Interferon-Bildner«

Gegenstand der Erfindung sind sonit neue Pyriraidinol-Verbindungen der Porsiel

H₂N

worin X Brom oder Jod bedeutet und Y Äthyl darstellt, v/enn X Brom bedeutet, oder Y Äthyl, n-Propyl, Benzyl oder Chlor darstellt, wenn X Jod bedeutet, und deren pharmakologisch zulässige Säureadditionssalze.

Geeignete pharmakologisch zulässige Säureadditionssalze sind zum Beispiel das Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, Hitrat, Citrat, Acetat, Lactat, Succinat und dergleichen. Diese Salze können in gleicher ««eise wie die freien Basen verwendet werden.

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2-Amino-5-broia-6-i2iethyl-4-pyriiriidinol und 2-Ainino-5--;3od~6-me= thyl-4-pvrimidinol sind bekannt, vergleiche Hull et al., J. Cheni. Soc. 41,4-6 (1947) und Pharmazie 23, 614 (1968).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Interferon-Bildner verwendet werden. Die Einleitung der Interferonbildung in vivo wird erreicht, wenn can die obigen erf indungsgeciäßen Verbindungen, die nachstehend als Wirkstoffe bezeichnet werden, einen entsprechenden Wirt verabreicht. Unter "Wirt" wird das Interferon-erzeugende Tier verstanden, das heißt jedes unversehrte lebensfähige Tier, das zur Interferonproduktion befähigt ist. Als \Yirte in Frage kommen warmblütige Tiere wie Säugetiere, zum Beispiel Lläuse, Ratten, Kaninchen, Rindvieh, Schweine, Hamster, Hunde, -fc-atzen, Meerschweinchen, Pferde, Ziegen, Schafe, Affen und Menschen, sowie Vögel, zum Beispiel Hühner, Enten, Truthühner, Tauben, Sittiche und Kanarienvögel. Die Verabreichung kann parenteral, zum Beispiel subkutan, intramuskulär, intradermal, intraperitoneal, intravenös oder lokal erfolgen, vorzugsweise über eine Schleimhaut, zum Beispiel intranasal, pharyngolaryngeal, bronchial, broncholial, intravaginal, rectal oder ocular. Die Verabreichung kann auch durch Implantation vorgenommen werden. Anstelle der parenteralen oder gleichzeitig mit einer parenteralen Verabreichung kann oral verabreicht werden, und diese Verabreichungsart wird bei Interferon-Bildnern bevorzugt. In der Praxis empfiehlt sich die Verabreichung des Wirkstoffs auf oralem, intranasalem, subkutanem oder intramuskulärem Wege.

Die Einleitung der Interferonbildung durch Verabreichung eines Wirkstoffs wird durch anerkannte Interferon-Testmethoden nachgewiesen ., vergleiche Pinter, Interferons and Interferon Inducers, (1973). Das durch die Verabreichung eines Wirkstoffs gebildete Interferon kann auch nachgewiesen werden durch den Schutz des Wirtstieres oder der Gewebekulturen gegen einen Virusangriff.

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Die Einleitung der Interferonbildung nach Verabreichung eines erfindungsgemäßen Wirkstoffs wurde mittels des anerkannten Tests der Plättchen -(plaques)-Verminderung nachgewiesen. Beispielsweise wurde die Einleitung der Interferonbildung durch Verabreichung von 2-Amino-5-jod-6-äthyl-4-pyrimidinol bei Läusen an Hand dieses Tests gezeigt.

Die zu verabreichende Dosis hängt von dem gewünschten Interferonspiegel, der Tierart, dem Alter, der Gesundheit und dem Gewicht des Tieres, der Art einer allfälligen zusätzlichen Behandlung und der Häufigkeit der Behandlung ab. Folgende Wirkstoffmengeη können zum Beispiel verabreicht werden: Intravenös: 0,1 bis etwa 50 mg/kg; intraperitoneal: 0₅1 bis etwa 250 mg/kg; subkutan: 0,1 bis etwa 250 mg/kg; intramuskulär: 0,1 bis etwa 250 mg/kg; oral: 0,5 bis etwa 500 mg/kg und vorzugsweise etwa 5 bis 250 mg/kgj intranasal: 0,1 bis etwa 50 mg/kg und als Aerosol 0,1 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht.

Ein Wirkstoff kann in erfindungsgecä2en Zubereitungen zur lokalen Verwendung im Bereich der Cutis, bei intranasaler, pharyngolaryngealer, bronchialer, broncholialer, intravaginaler, rectaler oder ocularer Verabreichung in einer Konzentration von etwa 0,1 bis etwa 25^ (Gewicht/Gewicht) der Zubereitung, vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 5?»» und bei parenteraler Verwendung in einer Konzentration von etwa 0,5 bis etwa 50^ (Gewicht/Volumen) der Zubereitung und vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 10^o vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen werden vorzugsweise zur Verabreichung an Menschen und I'iere in Einheitsdosierungsformen vorgesehen, zum Beispiel in Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulveren, Granulaten, Suppositorien, sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, sterilen nicht-parenteralen Lösungen oder Suspensionen und oralen Lösungen oder Suspensionen und dergleichen, die geeignete Mengen an Wirkstoff enthalten.

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Zur oralen Verabreichung können feste oder flüssige Einheitsdosierungsfonnen formuliert y.'erden.

Pulver werden hergestellt, indem man den Wirkstoff auf eine geeignete Reinheit zerkleinert und mit einem ebenfalls zerkleinerten Verdünnungsmittel vermischt. Das Verdünnungsmittel kann ein eßbares Kohlehydrat wie Lactose oder Stärke sein? Zvveckmässig wird ein Süßstoff oder Zucker und ein aromatisierendes öl zugesetzt.

Kapseln werden hergestellt, indem nan wie vorstehend beschrieben ein Pulvergemisch erzeugt und dieses in Gelatinehülsen einfüllt. Als Hilfsstoff für den iüinfüllvorgang wird ein Gleitmittel wie Talkum, Kagnesiumstearat, Caiciumstearat oder dergleichen dem Pulvergemisch vor dem Einfüllvorgang zugesetzt.

Y/eiche Gelatinekapseln werden durch maschinelle Einkapselung einer Aufschlämmung der Wirkstoffe in einem Pflanzenöl, weißem flüssigem Petrolatum oder einem anderen inerten Öl hergestellt.

Tabletten werden hergestellt, indem man ein Pulvergemisch erzeugt, dieses granuliert oder stückig macht, ein Gleitmittel zusetzt und das Ganze zu Tabletten verpresst. Das Pulvergemisch wird erhalten, indem man den geeignet zerkleinerten Wirkstoff mit einem Verdünnungsmittel oder einer Tablettengrundlage wie · Stärke, Lactose, Kaolin, Dicalciumphosphat oder dergleichen vermischt. Dieses Pulvergemisch kann granuliert werden, indem man mit einem Bindemittel wie LIaissirup, Gelatinelösung, Methylcelluloselösung oder Akazienschleim benetzt und das Gemisch durch ein Sieb presst. Anstelle der Granulierung kann iran das Pulvergemisch stückig machen, indem man es durch die Tablettiermaschine führt und die resultierenden unvollkommenen Tabletten in Stücke bricht. Diese kennen dann mit Gleitmittel wie Stearinsäure, einem Stearinsäuresalz, Talkum oder Mineralöl versetzt werden, um ein Anhaften an den Formteilen der Tablet-

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teemaschine zu verhüten. Das mit Gleitmittel versehene Gemisch wird dann zu Tabletten verpresst.

Zweckmässig wird die Tablette mit einem Schutzüberzug versehen, der aus einem abdichtenden Überzug oder enterischen- Überzug aus ShellacK;einem ^überzug aus Zucker und i-ethylcellulose und eines Glanzüberzug aus Garnaubawachs besteht.

Flüssige Einheitsdosierungsfornen zur oralen Verabreichung wie Sirups, Elixiere und Suspensionen können so hergestellt werden, daß jeder Teelöffel voll eine vorbestimmte vvirkstoffmenge enthält. Die wasserlöslichen Formen können zusammen mit Zucker, Aroma und Konservierungsmitteln in einem wässrigen Träger unter Bildung eines Sirups gelöst werden. Ein Elixier wird erhalten bei Verwendung eines wässrig-alkoholischen Trägers und geeigneter Süß- und Aromatisierungεstoffe. Suspensionen unlöslicher Formen, können in einem geeigneten Träger unter Zuhilfenahme eines Suspendiermittels wie Gummikcacia, Traganth, Methylcellulose und dergleichen hergestellt werden.

Zur parenteralen Verabreichung v/erden flüssige Einheitsdosierungi formen aus Wirkstoff und einem sterilen Träger, vorzugsweise Wasser, hergestellt. Der wirkstoff kann je nach Art und Konzentration suspendiert oder gelöst vorliegen^ Zur Herstellung von lösungen wird der wasserlösliche wirkstoff in für Injektionszwecke geeigneten Wasser gelöst, einer Sterilfiltration unterworfen und in geeignete Ampullen rbgefüllt, die verschlossen werden. Zweckmäscig werden Hilfsstoffe wie lokalanesthetika..., Konservierungsmittel und Puffer im Träger gelöst. Parenterale Suspensionen werden im wesentlichen auf gleiche Weise hergestellt mit der Abweichung, daß der Wirkstoff im Träger nicht gelöst, sondern suspendiert ist, so daß die Sterilisierung nicht durch Filtration erfolgen kann. Der ./irkstoff kann durch Einwirkung von Äthylenoxid vor der Suspendierung im sterilen Träger sterilisiert werden. Um die gleichmässige Verteilung des

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Wirkstoff3 zu erleichtern, wird zweckmässig ein oberflächenaktives bezw. Netzmittel zugefügt.

Neben der oralen und parenteralen Verabreichung kommt auch die rektale Verabreichung infrage. Sin v/i rk st off kann in üOrm einen Suppositoriums verabreicht werden. Hierbei kann man einen 2rager mit etwa bei Körpertemperatur liegender: Schmelzpunkt oder einen leicht löslichen träger verwenden. Zum Beispiel kennen Kakaobutter und verschiedene Polyäthylenglyeole ("Carbowaxe") als Träger dienen.

Zur intranasalen Einführung werden flüssige Einheitsdosierungsformen aus einem 'wirkstoff und einem geeigneten pharmazeutischen Träger, vorzugsweise wasser, hergestellt.

Die Wirkstoffe kennen auch zu Tierfutter zugesetzt werden. Zweckmässig werden die Wirkstoffe zu einem Puttervorgemisch verarbeitet. Das Futtervorgemisch kann den Wirkstoff im Gemisch mit einem eßbaren pharmazeutischen Verdünnungsmittel wie Stärke, Hafermehl, Weizenmehl, Calciumcarbonat, Talkum, getrocknetem Fischmehl und ähnlichen nicht-toxischen, oral verträglichen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln enthalten. Dieses Vorgemisch wird dann zweckmässig dem üblichen Putter zugesetzt·

Zur Verwendung in Aerosolen kennen die Wirkstoffe in unter Druck stehenden Aerosol-Behältern zusammen mit einem gasförmigen oder verflüssigten Treibmittel wie Dichlordifluormethan, Kohlendioxid, Stickstoff, Propan oder dergleichen abgefüllt werden, falls erforderlich oder erwünscht zusammen mit üblichen Hilfsstoffen wie zum BeispielCo-Lösungsmitteln und lietzmitteln.

Unter der Bezeichnung "Einheitsdosierungsform" werden in vorliegender Beschreibung und den Ansprüchen physikalisch diskrete Einheiten verstanden, die als Dosiseinheiten für Menschen und

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Tiere geeignet sind, wobei jede Einheit eine auf die Erzielung des gewünschten therapeutischen Effekts berechnete Menge V/irlcstoff zusammen mit dem erforderlichen pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Träger enthält» Die

und dieser Einheitsdosierungsformen wird vorgegeben durch ist direkt abhängig von (a) den neuen Eigenschaften des Y/irkstoffs und aerc zu erzielenden therapeutischen Effekt und (b) den bei der Formulierung eines solchen Wirkstoffs zur therapeutischen. Verwendung beim Menschen vorhandenen Begrenzungen. Beispiele geeigneter erfindungsgemäßer Einheitsdosierungsformen sind Tabletten, Kapseln, Plätzchen, Suppositorien, Pulverpäckchen, Oblaten, Sachets, Teelöffelmengen, Eßlöffelmengen, Tropfen, Ampullen, gesonderte Hehrfache dieser Verabreichungsfornen und weitere, vorliegend beschriebene .Formen.

Die als Interferon-Bildner verwendeten Wirkstoffe können leicht unter Verwendung von Rohstoffen hergestellt werden, die ihrerseits verfügbar sind oder nach bekannten Verfahren hergestellt werden können.

Beispiel 1 2-Aminp-5-brcn:-6-äthjl-4--pyrinid inol

Ao Durch Bromierung von 6-Äthyl-isocytosin mit N-Bromsuccinimid

Zu einer schwach warmen Lösung von 1,112 g (3,0 Millimol) 6-Äthyl-isocytosin in 16 ml Eisessig werden 1,424 g (3,0 killimol) N-Bromsuceinimid zugegeben. Das Reaktionsgefäia wird niit einem Trockenrohr abgeschlossen und das Gemisch wird kurz unter gelegentlichem Umschwenken auf einem Dampfbad erwärmt, bis vollständige Lösung eingetreten ist. Die Lösung wird dann 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt und danach spontan abkühlen gelassen. Die abgekühlte Lösung wird mit Kristallen aus einem früheren Versuch angeimpft und mehrere Tage bei Raumtemperatur gehalten. Die resultierenden Kristalle werden gesammelt, zunächst mit kaltem Eisessig und dann mit wasserfreiem ^Ather ge-

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waschen. Anschließend wird getrocknet, zunächst in Luft und dann mehrere Stunden bei 76⁰C ic Vakuum. Da3 Rohprodukt, bestehend aus 960 mg, wird aus etwa 20 al 50/$ iger wässriger Lssigsäure unter Verwendung von Entfärbungskohls kristallisiert. Das Produkt wird gesandelt, nacheinander Kit kalter 5C',j iger wässriger Essigsäure, kaltem 95£ igem Äthanol und dann mit wasserfreiem Äther gewaschen. Das reine Produkt wird nach kurzer trocknen an der Luft bei ca. SO C im Vakuum getrocknet. Dabei erhält man 660 mg 2-Amino-5-brom-6-äthyl-4-pyrimidinol vom F. 225 - 225,5°C;_Ag_&J η NaOH

IR-Absorption NH/OH, 3330, 3320, 3130, 2720; C=O/C=i:/C=O, 1675, 1640, 1610,1565; c-O/C-N and., 134-0, 1310, 1215, 1060, 1005 cm""¹.

Analyse: Ber. für CgHgBrN₅O:

C: 33,05; H: 3,17; Br: 36,65; N: 19,27 Gef.:C: 32,93; H: 3,63; Br; 36,75; N: 18,81.

B. Durch Bromierung von 6-Äthyl-isocytosin init Brom in Essigsäure

Unter Llagnetrührung wird ein Gemisch aus 6,0 g (43,2 IJillimoi) 6~Äthyl-isocytosin in 50 ml Eisessig unter Lösung schwach erwärmt. Zur v/armen Lösung werden unter Rühren 2,25 ml (6,6 g, 41,3 liillimol) Brom zugegeben. Sofort erfolgt exotherme Reaktion und es scheidet sich ein gelber Peststoff aus. Has Reaktionsgemisch wird spontan auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Nach 3 Stunden wird der gelbe Feststoff gesammelt und gewascher., zunächst mit Eisessig, dann mit wasserfreiem Äther, worauf an der Luft getrocknet wird. Das Rohprodukt wird in 150 ml siedenden Wassers gelöst, die resultierende farblose Lösung wird spontan auf ca. 25 C abkühlen gelassen und dann über Nacht bei 5⁰C aufbewahrt. Das kristalline Produkt wird gesammelt, sorgfältig mit Wasser und dann mit kaltem 95/ί igem Äthanol, schließlich mit trockenem Äther gewaschen, llan erhält als erste

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Fraktion 3»86 g_e Die vereinigten ü'iltrate werden im Vakuum auf etwa 25 ml eingeengt. Der resultierende Peststoff wird gesammeltmit Aceton gewaschen und getrocknet, Ausbeute an dieser zweiten .Fraktion 1,80 g. Das Piltrat der zweiten Fraktion wird auf etwa 25 ml eingeengt und dieses Konzentrat wird Kit.konzentriertem u.mmoniumh,ydroxid neutralisiert. Der resultierende Niederschlag wird gesammelt, mit wasser und dann mit Aceton gewaschen, wobei man 2,0 g einer dritten Fraktion erhält. Die drei Fraktionen sind gemäß Dünnschicht enchromatogramni identisch. Bein Kristallisieren der vereinigten Fraktionen (7,66 g, 85,2*') aus 150 ml 5Op iger wässriger Essigsäure erhält man 6,23 g (31,3/V 2~Amino-5~brom~6-äthyl-4-pyrimidinol.

Beispiel 2 2-Amino-5-jod-6-'äth;yi~4-pyrimidinol

Zu einer schwach warmen Lösung von 556 mg (4»0 L'Iillimol) 6-Äthylisocytosin in 3 ml Eisessig werden 990 mg (4,0 Liillinol) K-Jodsuccinimid zugegeben. Das Reaktionsgefäß wird mit einer Trockenrohr ausgestattet und das Gemisch wird unter gelegentlichem Umschwenken 3 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt, um vollständige Lösung zv bewirken. Drnn wird noch weitere 65 Minuten erhitzt. Die Lösung wird spontan abkühlen gelassen, worauf innerhalb weniger als 30 Minuten Kristallisation eintritt. Das Gemisch v/ird 72 Stunden bei etwa 25°C gehalten. Dann werden die blaßgelben Kristalle gesammelt und mit kaltem Eisessig und dann mit wasserfreiem Äther gewaschen. Das Produkt wird kurze Zeit an der Luft und dann bei 76⁰C im Vakuum getrocknet, Ausbeute 770 mg. Beim Kristallisieren des Rohprodukts aus ca. 50 ml 95^ί igem Äthanol unter Verwendung von Entfärbungskohle erhält man 540 mg 2-Amino-5-;jod-6-äthyl-4-pyri~ midinol vom *. 199 - 200⁰C, ^J. η NaOH ^₆ ^ ₍£_{g 95Q)} . _2Q5 _ (£6950).

IR-Äbsorption NH/OH, 3440, 3400, 3340, 3200, 3080, 2950;

G=O/C=C/C=N/ITH Deformation, 1640, 1605, 1560,1515 C-ii/c-O/and., 1305, 1215, 1136, 1000, 775 cm.""¹.

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Analyse: Her. für CgH₃IIi₅O;

G: 27,19; H: 3,04; I: 47,83; N; 15,36. Gef.i C: 27,16; II: 3,01; Is 47,48; N; 15,89·

Beispiel 3 2-Amino-5-jod-6-n-prop,/l-4--P5'rimidinol

Eine Suspension von 149,1 mg (0,973 l.lillimol) 6-n~Propyl-isocytosin in 3 ml Diine thy If orniamid wird schv/ach erwärmt und die resultierende Lösung wird auf 25°C abgekühlt. Zur abgekühlten Lösung werden 226,6 Eg (1,008 iiillimol) N-Jodsuccinimid zugegeben und das Genisch wird geschwenkt, bis vollständige Lösung eingetreten ist. Dann wird das Reaktionsgemisch unter Ausschluß von äußerer Feuchtigkeit ca. 18 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Die ausgefällten Kristalle v/erden gesammelt, gut mit Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet, Ausbeute 75 mg. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingeengt und der zurückbleibende gelb-orange Feststoff wird zweimal mit absolutem !!ethanol azeotrop iert_o '. Der zurückbleibende trokkene Feststoff wird sorgfältig Bit Aceton verrieben, die unlösliche Fraktion wird gesammelt, ir.it aceton gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält eine zweite Fraktion in einer Ausbeute von 144 ng. Die vereinigten Fraktionen werden in etwa 12 ml heißem absolutem Äthanol gelöst, die Lösung wird auf ein Volumen von ca. 4 ml eingeengt und über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Die Kristalle werden gesammelt, mit absolutem Äthanol gewaschen und getrocknet. Beim Umkristallisieren dieses Materials (122 mg) aus absolutem Äthanol erhält man 92 mg 2-Affiino-5-joä-6-n-propyl-4-p;yriinidinol vom F. 233 - 234⁰C (nach vorhergegangener Dunkelfärbung); ^ '^ ⁿ '^a 236 mn (£i0000); 286 nm $6850).
IR-Adsorption NH/0E, 3450, 3390, 3340, 3200, 2850;

C=O/C=C/C=I']/and_e, I64O, 1600, 1560, 1545, 1520;

C-O/C~N/andc, 1210, 1140,1000, 990 cm""¹. Analyse: Ber. für C₇H₁₀IlI₅O:

C: 30,12; H; 3,61; N: 15,O6⁺ Gef.s C: 30,30; H: 3,34; N: 14,99.

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Der Jodwert für diese Verbindung lag oberhalb der zulässigen Grenzen.

Beispiel 4 2-Amino-5-;jod-6-benzyl-4-pyrimidinol

6 ml Dimethylformamid wurden zu 394,4 mg (1,956 Millimol) 6-Benzyl-isocytosin zugegeben, dann wurde die Suspension bis zur erfolgten Lösung erwärmt. Sodann wurden 458,2 ng (2,04 Millimol) IT-Jodsuccinimid zugesetzt, wobei die letzten Spuren mit wenig Dimethylformamid in das Reaktionsgemisch eingespült wurden. Unter Ausschlui3 von äußerer Feuchtigkeit wurde das Reaktionsgemisch über ITacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Beim Zusatz von 10 ml Wasser fällt ein Feststoff aus dem Reaktionsgemisch aus, der gesammelt, mit wasser und dann mit Aceton und danach mit wasserfreiem Äther gewaschen und an der Luft getrocknet wird. Das Rohprodukt (465,7 mg, 72,3?>, F. ca. 217⁰C unter Zersetzung) wird in heißem Dimethylformamid gelöst, die Lösung wird filtriert und das Filtrat wird langsam bis zu einer deutlichen Trübung mit Wasser verdünnt. Die Kristallisation setzt sofort beim Abkühlen der Lösung ein. Das Gemisch wird etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur gehalten, dann werden die Kristalle gesarr.ir.elt, nacheinander mit Wasser, absolutem Äthanol und wasserfreiem A'ther gewaschen und im Vakuum bei ca. 25⁰O über Nacht getrocknet. Man erhält auf diese Weise 432 mg 2-Amino~5-jod~6~bensyl-4-pyrimidinol vom P. 216 - 217⁰C (nach vorausgegangener Erweichung und Dunkelfärbung); a '.1 "'" " 238 run (£10850); 269 nm. schw.üch. (£.4400); 278 nm Sctiw. Sch. (£5950); 289 nm (£7000)«,

IR-Absorption NH/OH, 3440_w#, 3340, 3UO, 2730; C==O/C=N/C=C/KH,

1635, 1660, 1560, 1495; C-N/C-O/and., 1350, 1335, 1220, 1190, 1015; Kono CH/and. 775, 745, 695 cm""¹

Analyse: Ber. fur C₁₁H₁QlII₅O:

C: $0,40; H: 3,08; I: 38,81; N: 12,85 Gef.: C: 40,43; H: 2,98; I: 38,84; N: 12,43.

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Beispiel 5 2-An:ino-5-jod-6-chlor-4-pyrir:!idinol

Zu 1,45 g (10,0 Lillimol) 6-Chlor-isocytosin werden 15 ml Dimethylformamid und 2,27 g (10,03 Llilliicol) K-Jodsuccinimici zugegeben. Unter Ausschluß von äußerer feuchtigkeit wird das Gemisch 1/2 Stunde auf dem Dac:pfbad erhitzt. Die resultierende bräunlich-rote Lösung wird über Uacht bei Raumtemperatur ateher gelassen, wobei weiterhin Feuchtigkeit ausgeschlossen wird. Dann wird die lösung bei ve mindert ein Druck eingeengt v.nä der zurückbleibende Peststoff wird einmal mit Äthanol in Vakuum azeotropiertο Der resultierende feststoff wird tiit Sisesfiig verrieben, der unlösliche Peststoff wird gesanmelt und cit wenig Eisessig und dann mit Aceton gewaschen, Der Peststoff v^:ird erneut mit Eisessig verrieben, gesammelt, mit Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet, Ausbeute 1,5u.g. Beim Einengen der vereinigten Piltrate im Vakuum, Verreiben des Rückstands Kit Wasser und dann mit Aceton erhält man nach Filtration und Troer nen 970 ng einer zweiten Praktion. Die erste Praktion wird zweimal aus Zisesoig kristallisiert, wobei 540 mg 2-Ar.ino-5-jod-6-chlor-4-pyrimidinol erhalten werden, das sich oberhalb 270⁰C zersetzt; >%>l ⁿ ^Na0H 236 nin (^915O); 285 mn (£6200). IR-Absorption

NH/CH, 3380, 3300, 3190, 3130; 0=0/ο=0/ΰ=Ν/ΐίΗ Defoliation, 1⁶70_γ<3ο, 1530, 1540; C-li/and., 1320, 1215, 1010; And. 910, 755 cm"¹.

Analyse: 2er. fur C₄H₅₅

C: 17,73; H: 1,11; Cl: 13,03; I: 46,83; N: 15,51 Gef.: C: 18,51; Hj 2,24; Cl: 13,33; I: 46,50; N:14,70.

Beispiel 6 Harte Gelatinekapseln

1000 zweiteilige harte Gelatinekapseln zur oralen Verwendung mit jeweils 100 mg 2-Amino-5-öod-6-äthyl-4-pyrimid^:nol werden mit folgenden Bestandteilen hergestellt:

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•/If *	2522090
2-Amino-5-;j od-6-ät hyl-4-
pyriiaidinol, nikronisiert	100 g
Lactose	100 g
Maisstärke	20 g
xalkum	20 g -
Magne siumst e a ra t	2 g

Luft-Das mittels eines Likronisators fein zerkleinerte 2-Amino-5~ joä-6-äthyl-4-pyririiainol wird zu den anderen feingepulverten Bestandteilen zugegeben, mit diesen sorgfältig vermischt und dann in üblicher weise in Kapseln eingefüllt.

Diese Kapseln sind brauchbar zur Einleitung der Interferonbildung nach oraler Verabreichung von 1 bis 2 Kapseln ein-bis viermal täglich.

Auf obige 'weise können ferner Kapseln hergestellt werden, die das 2-Amino-5-jod-6-ät!i7l-4-pyriridincl in einer iienge von 50, 250 bezw. 500 cig enthalten, indem man die obigen 100 g durch 50, 250 bezw. 500 g des obigen Wirkstoffs ersetzt.

Beispiel ? "Weiche Gelatinekapseln

Einteilige weiche (ielatinekapseln zur oralen Verwendung mit jeweils 250 mg 2-Amino-5-jod-6-äthyl-4--pyrinidinol (mittels eines Luft-tiikronisators fein zei\kleinert) werden hergestellt, indem man zunächst den Wirkstoff in 0,5 cig Laisöl suspendiert, um das Liaterial einkapselbar zu machen, worauf die Herstellung der Kapseln erfolgt.

Diese Kapseln sind brauchbar zur Einleitung der Intraferonbildung bei oraler Verabreichung von 1 bis 2 Kapseln ein- bis viermal täglich.

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Beispiel 8 Tabletten

1000 Tabletten mit jeweils 500 ng 2-ürrino-5-,)od-6-äthyl--4~p:, rin: dinol v/erden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

2-Amino-5-3od-6~äthyl-4-

pyrimidinol 500 g

Lactose 75 g

Maisstärke 50 g

llagnesiumstearat 5 g

weißes flüssiges Petrolatum 5 g·

Das mit Hilfe eines Luf"t-iiikronisators fein zerkleinerte 2-Amino-5-jod-6-äthyl-4-py^ißidinol wird den andereix Bestandteilen zugesetzt, dann wird r.orgfältig gemischt und stückig gemacht. Die Stücke werden durch passieren durch ein oieb mit 0,99 mm lichter I.lapcaenv.^reite (oieb Nr. 16) zerbrochen. Die resultierenden Körner v;erden dann zu Tabletten verpresst, derart, daß jede Tablette 500 mg des obigen '>/irk?tuffs enthält.

Diese Tabletten sind brauchbar zur Einleitung der Interferonbildung nach oraler Verabreichung von 1 oder 2 Tabletten einbis viermal täglich.

Nach obigem Verfahren können auch Tabletten hergestellt v/erder-, welche 250 bezw. 100 mg 2~Amino-5-jod-6-äthy]-4-pyrimidincl enthalten, indem man die oben verwendeten 500 g Wirkstoff durch 250 bezw. 100 g ersetzt.

Beispiel 9 Orale Suspension

1000 ml einer wässrigen Suspension zur oralen Verwendung, die pro Teelöffelmenge (5 ml) 50C mg 2-Ämino-5-jod-6-äthyl-4-pyrimidinol enthält, wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

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	auf	2522090
100	g
2	g
1	g
700	g
VJl	g
2	g
1000 ml

2-Amino~5-jod-6-äthyl-4~

pyrimidinol, mikronisiert

Zitronensäure

Benzoesäure

Rohrzucker

Traganth

Zitronenöl

entionisierteo Wasser

Zitronensäure, Benzoesäure, Rohrzucker, Traganthund Zitronenöl werden in soviel Wasser dispergiert, daß man 850 mg Lösung erhält. Das mittels eines Luf t-ülikronisators fein zerkleinerte 2-Amino-5-3od-6-äthyl-4-pyrimidinol wird bis zur gleichmässigen Verteilung in den Sirup eingerührt. Dann wird mit Wasser auf 1000 ml aufgefüllt.

Diese Zubereitung ist brauchbar zur Einleitung der Interferonbildung bei einer Dosis von ein Eßlöffel voll (15 ml) dreimal täglich.

Beispiel 10

Eine sterile wässrige Suspension zur parenteralen Injektion, die in 1 ml 300 mg 2-Amino-5-jod-6-äthyl-4-pyrimidinol enthält, wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

2-Amino-5-jod-6-äthyl~4-

pyriinidinol, mikronisiert 300 g

"Polysorbate 80" 5 g

"Methylparaben" 2,5 g

"Propylparaben" 0,17 g

Wasser für Injektionsswecke auf 1000 ml.

Sämtliche Bestandteile mit Ausnahme des 2-Amino-5-DOd-6-äthyl-4-pyrimidinol werden im Wasser gelöst und die Lösung wird durch

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Filtration sterilisiert. Zur sterilen Lösung wird das sterilisierte und durch einen Luf t-Liikronisator feint eilig gehackte 2-Ainino-5-3od-6-äthyl-4-pyrimidinol zugegeben und die Suspension wird in sterile Ampullen abgefüllt, die verschlossen werden.

Beispiel 11 Rektai-Suppositorien

1000 Suppositorien von jeweils 2,5 g Gewicht, die 150 mg 2-Amino-5-jod-6-äthyl-4-pyrimidir_ol enthalten, werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

2-Amino-5-jod-6-äthyl-4-

pyrimidinol, nikronisiert 150 g

Propylenglycol 150 g

Polyäthyleriglycol 4000 auf 2500 g.

Da3 2~Amino-5-jod-6-äthyl-4-pyriir:idinol wird mittels eines Luft-tlikronisators fein zerkleinert und dem Propylenglycol zugesetzt, worauf das Gemisch durch eine Kolloidmühle geführt v/ird, in der gleichmüssige Dispergierung erfolgt. Das Polyäthylenglycol 4000 wird aufgeschmolzen und langsam unter Rühren mit der Propylenglycol-Dispersion versetzt. Die Suspension wird mit 40⁰C in ungekühlte Formen gegossen. Lan läßt die Mischung abkühlen und sich verfestigen, worauf die Suppositorien aus der Fona entnommen und in Folie eingewickelt v/erden.

Diese Suppositorien werden zur Einleitung dei" Interferonbildung rektal eingeführt.

Beispiel 12 Suspension zur intranasalen Verwendung

1000 ml einer sterilen wässrigen Suspension zum Einträufeln in die Nase, die pro Milliliter 150 mg 2-Amino-5-jod-6~äthyl-4-pyrimidinol enthält, wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt :

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2-AB]ino-5-;jou--6-äthyl-4--

pyriisidinol. Kikronisiert 15Og

"Folyscrbate SO" 5 g

"Llethylparabsn" 2,5 g

"Fropylparaban" 0,17 g

entionisiertes V/asser auf 1C00 ml.

Sämtliche Komponenten ir.it Ausnahme des 2-Aiaino-5-jod-6-äth_t7l-4~pyrimidinol v;erden ir. Wasser gelöst und die Lösung 'wird durch. Filtration sterilisiert. Zur sterilen lösung wird cas sterilisierte 2-Anino-5-jod~6-äthyl-4-pyrii.'iidinol, das mittels eints Luft-Kikronisators f einteilig gemacht worden ist, zugegeben und die resultierende Suspensien wird aseptisch in sterile Behälter abgefüllt.

Die so hergestellte Zubereitung ist brauchbar zur Einleitung der Interfercnbilcung nach Einträufeln in die Nase von 0,2 bis 0,5 ml ein-bis viermal täglich.

Beispiel 13 Tierfutter

1000 g eines Puttervorgenischa werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

pyrimidinol 20 g

Sojabohnemreh]. 400 g

Fis c lime hl 400 g

Weizenkeimöl 50 g

Sorghum-Kolas se 130 g.

Diese Komponenten werden miteinander vermischt und zu Pellets verpresst.

Das Vorgeisisch kann direkt an !abortiere, das heißt Ratten und

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Lläuse, zur Einleitung der Interferonbildung verfüttert werden.

Bei größeren Tieren kann man das Vorgemiseh in der zur Erzielt:;. der gewünschten 1/csis an 2-Amino-5-;jod-6-äthyl-4-pyririidinol berechneten Kenge zum regulären Tierfutter zusetzen. Zum Beispiel kann ein Teil Vorgemiseh zu 2,5 Teilen Katzenfutter zugesetzt v/erden, wobei man eine gewünschte Dosis von 200 mg/kg/'ia^ für eine Katze von 2,5 kg Gewicht erzielte

Wie aus den Beispielen 14 bis 17 ersichtlich, kann ein Wirkstoff auch in unverdünnter form zur lokalen Verwendung iin Bereich der Cutis, bei intranasaler, pharyngolaryngealer, bronchialer, broncholialer oder oraler Verabreichung eingesetzt werden.

Beispiel 14 Pulver

500 g 2-Aaiino-5-joQ-6-äthyl-4-pyriEaidinol werden mittels eines Luft-I»likronisators feinteilig gemacht, dann wird das Pulver in einen Behälterin i'orr.: eines Schüttelbechers eingefüllt.

Diese Zubereitung ist brauchbar zur Einleitung der Interferonbildung an lokalisierten Stellen, wobei man zu diesem Zweck das Pulver ein-bis viermal täglich appliziert.

Beispiel 15 Pulver zur oralen Verwendung

1000 g 2-Amino-5~jod-6-äthyl-4-pyriniidinol werden mittels eines Luft-Likronisators feinteilig gemacht, dann wird das Pulver in Einzeldosen von 250 mg unterteilt und diese v/erden abgepackt.

Die so erhaltenen Pulver sind brauchbar zur Einleitung der Interferonbildung nach oraler Verabreichung von 1 bis 2 Pulvermengen, in einem Glas Wasser suspendiert, wobei diese Verabreichung ein- bis viermal täglich erfolgt.

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Beispiel 16 Schnupfmittel

1000 g 2-Acino-5-;jod-6-äthyl-4-pyrimidinol werden mittels einea luft-Mikronisators feinteilig gemacht.

Dieses Produkt ist brauchbar zur Einleitung der Interferonbildung, wobei es in Mengen von 30 bis 75 mg ein- bis viercal täglich inhaliert wird. ■

Beispiel 17 Harte Gelatinekapseln

1000 zweiteilige harte Gelatinekapseln zur oralen Verwendung, von denen jede 100 mg 2-Amino-5-jod.-6-athyl-4-pyrimid.inol enthält, werden mit 100 g dieses Wirkstoffs hergestellt.

Das 2-Amino-5-jod-6-äthyl-4-pyrimidinol wird mittels eines Luft-Mirkronisators fein zerkleinert und dann in üblicher Weise in Kapseln eingefüllt.

Diese Kapseln sind brauchbar zur Einleitung der Interferonbildung nach oraler Verabreichung von 1 bis 2 Kapseln ein- bis viermal täglich.

Nach der obigen Vorschrift werden auf gleiche V/eise Kapseln hergestellt, die 50, 250 bezw. 500 mg 2-Amino-5-jod-6-äthyl-4-pyrimidinol enthalten, indem man die obigen 100 g durch 50, 250 bezw. 500 g des Wirkstoffs ersetzt.

Beispiel 18

Nach der Vorschrift der Beispiele 6 bis 17 werden entsprechende pharmazeutische Zubereitungen hergestellt, indem man das in diesen Beispielen als freie Base verwendete 2-Amino-5-jod-6-äthyl-4-pyrimidinol durch äquivalente Liengen pharmazeutisch zulässiger Säureadditionssalze ersetzt.

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Beispiel 19

Nach der Vorschrift der Beispiele 6 bis 17 v/erden pharmazeutische Zubereitungen hergestellt, indem man das dort ver.verdete 2-Amino-5~jocL^x~6~äthyl~4-pyrimidinol durch äquivalente Mengen 2-Amino-5-brom-6-äthyl-4-pyri£:idinol, 2-Aniino~5-;jod-6~n-propy: 4-pyrimidinol, 2-AHino-5-jod-6-benzyl-4-pyrimiüinol, 2-AiTiino-5-jod-6-chlor-4-pyriir.idinol oder durch pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze dieser Verbindungen ersetzt, wobei man Produkte mit ähnlichen therapeutischen Eigenschaften erhält.

Beispiel 20
Verbindungen der Formel

HpN

worin X Brom oder Jod darstellt und Y Ä'tbyl bedeutet, wenn X BroE? darstellt, oder Y Äthyl, n-Propyl, Benayl oder Chlor bedeutet, wenn X Jod darstellt, v/erden hergestellt, indem man eine Verbindung der .Formel

OH

worin Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel

.0

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worin X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt I^<!alls erwünscht, kannjdie freie Base in Säureadditionssals
überfährt werden.

Zweckßäosig wird die Reaktion in G-egenwart eines inerten Lösungsmittels, vorzugsweise Sisessig oder Oimetbylformaldehyd durchgef'iiirt, vorzugsweise bei erhöhter 'Temperatur, sum Beispiel auf einen Dampfbad.

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Claims

Patentansprüche

1. Pyrimidinol-Verbindungen der allgemeinen Formel:

OH

-X

worin X ein Brom- oder Jodatom bedeutet und Y eine Äthylgruppe darstellt, wenn X ein Bromatom bedeutet; oder Y den Äthyl-, n-Propyl- oder Benzylrest oder ein Chloratom darstellt, wenn X ein Jodatom bedeutet; sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.

2. 2-Amino-5-brom-6-äthyl-ⁱl-pyrimidinol und dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.

3. 2^-Amino-5-jod-6-äthyl-¹t-pyrimidinol und dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.

4. 2-Amino-5-jod-6-n-propyl-4-pyrimidinol und dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.

5. 2-Amino-5-jod-6-benzyl-¹l-pyrimidinol und dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.

6. 2-Amino-5-jod-6-chlor-¹J-pyrimidinol und dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.

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7. Verfahren zur Herstellung der Pyrimidinol-Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

H₂N^

worin Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel

— X

worin X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und gegebenenfalls die freie Base in ein Säureadditionssalz überführt.

Für: The Upjohn Company

(Dr.H.J.Wolff) Rechtsanwalt

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