DE2524619A1 - (dl)-13-substituierte sulfinyl- prostaglandinartige verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
(dl)-13-substituierte sulfinyl- prostaglandinartige verbindungen und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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-
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- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
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- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P31/00—Preparation of compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having at least one oxygen atom directly bound to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly bound to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having at least one oxygen atom bound in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins
Description
PATENTANWÄLTE 2 5 2 A 6 1
DlpWng. P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK
DIpl.-lng. G. DANNENBERG ■ Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL
281134 β FRANKFURT AM MAIN
TELEFON (0611J
287014 GR. ESCHENHEIMER STRASSE 39
Case PA-662
Syntex (U.S.A.) Inc., 3401 Hillview Avenue,
Palo Alto, Ca.94304. V.St.A.
e sulfinyl-prostaglandinartige
Verbinduns&n und Verfahren su ihrer Herstellung.
Die Erfindung betrifft neue (dl)-13-aub3tituiarte aulfinylprostaslandinartige
/~" (dl )-2<£~substituierte-3i5-{ !^substituierte
-Sulfinyl-trana-S-alkenyD-l-oxygenierfce Cyclopentan- und (dl)-2c£-
eubstituierte 3S-(lo^substituierte Sulfinyl-trans-2-alkenyl)-H-oxygeniertο
Cyclopentan^-Verbindungen, insbesondere jene der
allgemeinen Formeln
509881/1158
)H
(A)
(B)
(C)
worin Ac Acetyl bedeutet;
R Wasserstoff oder OR ist, wobei R für Wasserstoff,
2-Tetrahydropyranyl oder Dinethyl-tert.butylsilyl steht;
2
R Waeeerstoff oder Hydroxyl ist;
R Waeeerstoff oder Hydroxyl ist;
X die Gruppe
or
darstellt, worin H^ Wasserstoffe oder Alkyl sit i bis 3 Kohlenstoffatoaen
u^i a «in« gans* Zahl ron 2 bia 8
Z die Qrupp©
5098δ1/11δβ
SsO
R7
R7
darstellt, worin R Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Chlormethyl,
Trichlornethyl, Trifluormethyl, Chloröifluormethyl,
Dichlorfluorraethyl, ß-Chlor5thy1, ct-Chloräthyl, Φ -Chloi»-&-
trichloräthyl, Phenyl, p-Tolyl, p-Cblorphenyl, p-Fluorphenyl,
2,4-Dichlorphenyl oder 2,5-Dichlorphenyl bedeutet
und m wie oben definiert ist;
und die Wellenlinie (^) die oC- oder a-Konfiguration oder Qemische
davon darstellt; und die nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren
Salze der Verbindungen der Formeln (A) und (B), wenn R5
Wasserstoff ist.
Diese neuen Verbindungen zeigen prostaglandinartige biologische Eigenschaften und sind auch als Zwischenprodukte
für die Herstellung bekannter Prostaglandine wertvoll.
Die Nomenklatur der Verbindungen der Formeln (A) bis (C) wird weiter unter näher dargelegt werden.
Prostaglandine wurden in klassischer Weise als chemisch
verwandte Hydroxyfettsäuren mit Ketten von 20 Kohlenstoffatomen
beschrieben, welche das Grundgerüst der Prostan 35ure besitzen:
509881/1 158
Die Prostaglandine ait einer Hydroxylgruppe in der C-11-Stellung und einer Ketogruppe in der C-9-Stellung sind ale
POE-Reihe begannt; diejenigen mit einer Hydroxylgruppe anstelle
der Ketogruppe sind als PGF-Reihe bekannt und werden durch einen
d- oder ß-Index näher gekennzeichnet, durch den die Konfiguration
der Hydroxylgruppe in der genannten Stellung angegeben wird. Die in der tfatur vorkoraaenden Verbindungen sind die ά-hydroxysubstituierten
Verbindungen. Sie können i» Molekül in verschiedenen Grad ungesättigt sein, insbesondere an C-5, C-13 und
C-17, wobei die ungesättigten Stellen gleichfalls durch einen
Index angegeben werden. So besieht sich beispielsweise PQE1 auf
eine Prostan^j»äuref di· in der 13-Stellung eine trans-Olefinbindung
aufweist. Bine übersieht über Prostaglandine und die
Definition von primären Prostaglandinen findet sieh z.B. bei
S.Bergetrom, Recent Progress in Hormone Research 22, 153-175 (1966
und in des Artikel in Science 157, 332 (1967) desselben Autors.
Prostaglandine sind in SSugetiergeweben weit verbreitet
und wurden aus natürlichen Quellen in sehr kleinen Mengen isoliert, Außerdem wurde eine Ansahl von in der Natur vorkommenden
Prostaglandinen durch chemische Synthese hergestellt; siehe a.B.
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- * -
- * -
J. Aa. Che». Soe, £1, 5675 (1969), J. An. Chea. Soc. 92, 2586
(1970) und J. Am. Chem. Soc. 93, 1*89-1|»93 (197D und die dort
angegebenen Literaturzitate, W.P. Schneider et al., J. Am. Chea.
Soc. 90, 5895 (1968). ü. Axen et al., Chera. Coranun., 303 (1969)
und W.P. Schneider, Chen. Commun., 304 (1969)·
Wegen des bemerkenswerten Bereiche» von biologischen und pharmakologischen Eigenschaften dieser Klasse von Verbindungen
wurde denselben großes Interesse zugewendet, und es wurden nun die oben angeführten neuen prostaglandinartigen Verbindungen
entdeckt.
Wie oben dargelegt, erfolgte bisher die Benennung der Prostaglandine zum Großteil in klassischer Weise unter Zugrundelegung
der Hydroxyfettsauren mit 20 Kohlenstoffatomen in der
Nomenklatur. Für die in der Natur vorkommenden Prostaglandine war diese Nomenklatur ausreichend.
Es ist jedoch leicht ersichtlich, daß im Hinblick auf die Verlängerung oder Verkürzung der Seitenketten (und die zunehmende
Vielfalt der Seltenketten), die an die C-2- und C-3-Kohlenstoffatome
des Cyclopentankernes gebunden sind, sowie unter Berücksichtigung
anderer an den Cyclopentankern gebundener Substituenten,
eine systematischere Nomenklatur angewendet werden rauft.
Daher werden in der nachfolgenden Beschreibung die Verbindungen als substituierte Cyclopentane bezeichnet, in denen
der Cyclopentankem wie folgt numeriert ist:
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(D
systematisch als (dl)-2öir(6-Carboxyhexyl)-3B-(!3(7C-hydroxy-transl-octenyl)-fy7ü-hydroxy-l-oxocyclopentan
benannt werden.
Gemäß der auf diese» Fachgebiet bereits anerkannten Konvention
wird die an das C-3-Kohlenstoffatoa des Cyclopentanones
von in der Natur vorkommenden Prostaglandinen gebundene Seitenkette
mit einer diesem C-3-Kohlenstoffatom am nächsten liegenden
trans-Doppelbindung durch folgende strukturelle Konfigurationsformel dargestellt:
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Venn hingegen die an das C-3-Kohlenstoffatom dee
Cyclopentanringes gebundene Kette eine diesem C-5-Kohlenotoffatom
an nächsten liegende cie-Doppelbindung enthält, wie in den
erfindungsgemSß eingesetzten Ausgangeverbindungen der Formel (I),
wird der Teil der Alkyl-Seitenkette, der an das der Doppelbindung
benachbarte Kohlenstoffatom gebunden ist, wie in den Formeln (3) und (4) geschrieben. Damit erfüllt die folgende
strukturelle Konfigurationsformel
(3)
die obige Konvention für die Aufzeichnung von cis-prostaglandinartigen
Verbindungen.
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- 7 -
- 7 -
Beispielsweise wird (dl)-^-(6-Carboxyhexyl)-3&-(3&-hydroxycis-l-octenyl)-$Q£-hydroxy-I-oxocyclopentan
durch die strukturelle Konfigurationsformel in folgender Weise wiedergegeben
OH
Der Fachmann erkennt, daß die Verbindungen der Formeln (A)
bis (C) und (I) bis (YZ) (unten) als (dl)-Paare existieren. Somit sind die (dl)^Paare ein Gemisch der d- und l-Isoraeren. Beispielsweise
sind die Verbindungen der Formel (II) in Wirklichkeit ein
Gemisch von
und ihres Spiegelbildeai
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(H1)
U» überflüssige Weitläufigkeiten au vermeiden, wird auch
hier im folgenden nur da» eine Ieonere, nämlich das der Porrael
(II) analoge und nicht das der Formel■(II-) entsprechende,
angegeben, wobei aber in Beschreibung und Patentansprüchen das Spiegelbildisomere mitmafaßt werden soll.
angegeben, wobei aber in Beschreibung und Patentansprüchen das Spiegelbildisomere mitmafaßt werden soll.
Ebenso fallen in den Rahmen der Erfindung raceraische und
diastereoisomere Gemische.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen und neuen Verfahren
zu ihrer Herstellung werden durch die nachstehende
Reaktionsfolge veranschaulicht:
Reaktionsfolge veranschaulicht:
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- 9 -
- 9 -
(ID
• χ(III)
(D
(VI)
ι ζ
(IV)
ι Ζ
509881/1158 (V)
- 10 -
hydropyranyl oder Dimethyl-tert.-butylsilyl ist;
CO2CH,, oder
, wobei m wie oben definiert ist;
worin R Alkyl nit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl
mit 5 bis 7 Kohlenstoff atomen, Chlormethyl, Trichlorr.ethyl,
Trifluormethyl, Chlordifluorraethyl, Dichlorfluormethyl,
ß-chloräthyl, oL-Chioräthyl, c^-chlor-ß-trichlorüthyl, Phenyl,
p-Tolyl, p-Chlorphenyl, p-fluorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl,
oder 2,5-Dichlorphenyl bedeutet und m wie oben definiert
ist;
X2:
I9 oder
- 11 -
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) COpH, wobei ra wie oben definiert ist;
X3:
/ Y /\/\CO2CH3 oder
-(CH2) COpCH-, wobei ra wie oben definiert iet; und
die Wellenlinie (5) die öC-oder ß-Konfiguration oder
Die Ausdrücke "Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen" oder
"Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen" umfassen gerade- und verzweigtkettige
Alkylgruppen, und die unterbrochene Linie (ι) bedeutet die oL-Konfiguration.
Die oben angegebenen Reaktionsstufen und Definitionen »teilen eine allgemeine Übersicht über die Methoden sur Herstellung
der neuen Verbindungen gemäß der Erfindung dar. Pur eine ausführlichere Erklärung der Reaktionsstufen kann auf die
Beispiele verwiesen werden.
überdies sind die Verbindungen der Formel (II) auch
Zwischenprodukte, da sie in Verbindungen der Formel (VI) übergeführt
werden können, In denen die HydroxyX?*ruppe der Kette,
die an der C-3-Stellung des Cyclopentankerns gebunden ist, In
der natürlichen (bzw. öl-konfiguration vorliegt.
Die Verbindungen der Forrael (I) und Verfahren su ihrer
Herstellung sind in den US-Anmeldungen Serial No. 313*461 vom 8. December 1972, Serial No. *7β, 360 uom 5. Juni 197Ί und
Serial No. *76,36l voa 5. Juni 1971I geoffenbart.
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- 12 -
- 12 -
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens
werden die Verbindungen der Formel (I) mit einem substituierten Sulfenylchlorid der Formel ClSR', worin IT wie oben definiert
iet, in Gegenwart einer Aminbase, z.B. TriSthylaain, N-Methylpyrrolidin,
Pyridin, (Vorzugsweise Triäthylamin) in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran,
Dimethoxyäthylenglycol (vorzugsweise Diäthyläther), bei einer
Temperatur von 0 - 35°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur (ungefähr
200C) unter Bildung der Verbindungen der Formel (II) umgesetzt.
Geeignete substituierte Sulfenylchloride der Formel ClSR7 sind:
Methylsulfenylchlorid,
Xthylßulfenylchlorid,
Propylsulfenylchlorid, Isopropylsulfenylchlorid,
n-Butylsulfenylchlorid,
Isobutylsulfenylchlorid,
n-Pentylsulfenylchlorid,
Isopentylsulfenylchlorid,
n-Rexylsulfenylchlorid u. dgl.,
Cyclopentylsulfenylchlorid,
Cyclohexylsulfenylchlorid,
Cycloheptylsulfenylchlorid,
Chlormethyleulfenylchlorid,
Trichlormethylsulfenylchlorid,
509881 /1158 - 13 -
fi-Chloräthylsulfenylchlorid,
oO-Chloräthylsulfenylchlorid,
ßC-Chlor-ß-trichlorSthylsulfenylchlorid,
p-Toluolsulfenylchlorid,
p-Chlorbenzolsulfenylchlorid,
2,ll-Dichlorbenzolsulf enylchlorid und
2,5-Diehlorbenzolaulfenylchlorid.
Die Verbindungen der Porrael (II), worin R Wasserstoff
oder Hydroxyl iet und X obige Bedeutungen mit Ausnahme von
--—CHpCHpOAc hat) werden mit einen Reduktionsmittel behandelt,
ura sie in die Verbindungen der Formel (III), die 1 - und iß-Hydroxyverbindungen,
überzuführen. Geeignete Reduktionsmittel sind Natriumborhydrid, Zinkborhydrid u. dgl. (vorzugsweise
Natriumborhydrid), und die Reaktion wird in Methanol, Ethanol, Propanol od. dgl. (vorzugsweise Methanol) durchgeführt. Die
Temperatur fttr diese Reaktion kann «wischen -18° bis 25°C
schwanken, es wird jedoch eine Anfangstemperatur von 00C bevorzugt.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel (III) werden, wenn gewünscht, in die einseinen 1„1 -Hydroxy- und lft-Hydroxyverbindungen
getrennt.
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- Ik -
- Ik -
Die Me thy lest er verb indungen der Formel (II), »for in R
Wasserstoff oder Hydroxyl ist, und die Verbindungen der Formel (III) werden hydrolysiert, um die entsprechenden freien sauren
der Formel (IV) bzw. (V) zu erhalten. Die Hydrolyse der Methylester wird biologisch, vorzugsweise enzymatisch unter Verwendung eines
Pankreaslipase-Präparats zur Abspaltung der Methylestergruppe,
durchgeführt, wodurch die freien Säuren gebildet werden. Die
freien Säuren werden durch Säulen- oder Dünnschichtchromatographie getrennt.
Die freien Säuren der Formeln (IV) und (V) können in ihre entsprechenden Rthyl- und Propylester z.B. durch Behandlung mit
überschüssigem Dlazoalkan, d.h. Diazoäthan bzw. Diascpropan in
Xther und/oder Xthylacetat in herkömmlicher Weise übergeführt
werden.
Wie oben erwähnt, können die freien Säureverbindungen der Formeln (A) und (B) /"oder der Formeln (IV) und (V)-? auch in
Form ihrer pharmazeutisch annehmbarer Salze verabreicht werden, d.h. von Salzen, die die pharmazeutischen Eigenschaften der
Stamraverbindungen nicht merklich beeinträchtigen. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze sind z.B. die Natrium-, Kalium-,
Aluminium-, Calcium-, Eisen-, Magnesium- und Ammoniumsalze. Die Salze können nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden, z.B.
in bequemer Weise durch Behandeln der entsprechenden freien Säuren mit ungefähr 1 Moläquivalent einer pharmazeutisch annehm-
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baren Base je Moläquivalent der freien Säure. Geeignete Basen
sind s.B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Aramoniumhydroxid,
Triethylamin, Triäthylamin, Tripropylamin, ß-(Dimethylamine»)
Äthanol, ß-(Diäthyla»ino)äthanol, Arginin, Lysin, Caffein, Procain
usw. Gewöhnlich wird die Reaktion in einer wässerigen Lösung, gegebenenfalls in Kombination mit einem inerten, mit Wasser
mischbaren organischen Lösungsmittel, bei einer Temperatur von
ungefähr 0°-30°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt.
Typische inerte mit Wasser mischbare organische Lösungßmittel
sind Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol, Dioxan, Tetrahydrofuran
u. dgl. Die Salze können auch über herkömmliche Ionenaustauschprozesse
hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formeln (A) und (B) zeigen prostaglandinartige
biologische Wirkungen und sind wertvoll für die Behandlung von Säugetieren, wenn die Anwendung von Prostaglandinen angezeigt
ist. Die Verbindungen (und pharmazeutisch annehmbaren Salze) sind Bronchodilatoren und eignen sich daher für die Behandlung
von Säugetieren gegen Bronchialspasmen oder alle sonstigen Fällen, in denen eine Indikation für starke Bronchodilatoren
gegeben ist. Die Verbindung!« sind auch wertvoll für die Kontrolle oder Milderung von Hypertension bei Säugetieren, und
sie zeigen weiters eine Depressionswirkung auf das Zentralnervensystem
von Säugetieren und sind als Sedative von Wert. Außerdem eignen sich die Verbindungen zur Einleitung der Geburt und zur
Auslösung der Menstruation zum Zweck der Korrektur bzw. Ver-
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Binderung von MenstruationeunregelmSfiigkeiten. Die Verbindungen
besitzen auch Antifertilitätseigenschaften. Zusätzlich zeigen
•ie entzündungshemmende Wirkungen und eignen sich daher als
entzündungshemmende Mittel. Die Verbindungen der Formeln (A) und (B) können in einer großen Vielfalt τοη Dosierungsformen
entweder allein oder in Kombination mit anderen, mit ihnen pharmazeutisch verträglichen Medikamenten in Form von pharraazeutischen
Zubereitungen für orale oder parenteral© Verabreichung oder Inhalation im Falle von Bronchodilatoren verabreicht
werden. Gewöhnlich werden die Verbindungen als pharisaseutische
Zubereitungen, die ia wesentlichen aus den neuen Verbindungen und/oder deren Salzen und einem pharmazeutischen
Träger bestehen, verabreicht. Der pharmazeutische Träger kann ein festes Material, eine Flüssigkeit oder ein Aerosol sein,
worin die Verbindung und/oder das Salz gelöst, diapergiei-t oder
suspendiert ist, und er kann gegebenenfalls geringe Mengen von Konservierung*- und/oder pH-Puffermitteln enthalten. Ein geeignetes
Konservierungsmittel ist z.B. Benzylalkohol. Geeignete Puffermittel sind z.B. Natriumacetat, pharmazeutische Phosphatsalze
u. dgl.
Die flüssigen Zubereitungen können z.B. in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirups oder Elixieren vorliegen.
Die festen Zubereitungen können die Form von Tabletten, Pulvern, Kapseln, Pillen usw. haben, vorzugsweise in Dosierungs-
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252A619
•inheiten wegen der einfachen Verabreichung oder genauen Dosierung. Geeignete feste Träger sind z.B. Stärke, Lactose,
Natrium-Saccharin, Talkum, Natriumbisulfit u. dgl. von pharmazeutischem
Reinheitsgrad.
Für Inhalationszwecke können die Verbindungen beispielsweise
als Aerosol verabreicht werden, das die Verbindungen oder Salze in einem inerten Treibmittel zusammen mit einem Hilfolösungemittel
(z.B. Äthanol) sowie allfälligen Konservierungsund Puffcrraitteln enthält. Zusätzliche allgemeine Informationen
bezüglich der Verabreichung von Aerosolen durch Inhalation finden sichfLn den US-PS 2,969,691 und 3,095,355.
Die Vorbindungen der Formeln (A) und (B) werden im allgemeinen
in Dosierungen von ungefähr 0,01 bis 10 mg je kg Körpergewicht verabreicht. Die genaue wirksame Dosis hängt
natürlich von der Verabreichungsart, der su behandelnden Krankheit und dem Empfänger ab.
Die Verbindungen der Formel (II) können in die Verbindungen der Formel (VI), in denen die Hydroxylgruppe der in
C-3-Stellung an den Cyclopentankern gebundenen Kette in der
natürlichen (oder.^, -)Konfiguration vorliegt, übergeführt werden.
Diese Umwandlung wird durch Behandlung der Verbindungen der Formel (II) mit einem sulfenatabspaltenden Mittel durchgeführt.
Geeignete sulfenatabspaltende Mittel sind thiophile Reagentien,
*.B. dreiwertige Phosphorverbindungen wie Trialky!phosphite und
Trialkylphoephine, in denen gleiche Alkylgruppen mit jeweils
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1 bis H Kohlenstoffatomen vorhanden sind, vorzugsweise Triraethylphosphlt;
nukleophile schwefelhaltige Reagentien wie das Thiophenolat-Anion; und sekundäre Amine wie Piperidin, Pyrrolidin
usw. in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, z.B. Methanol, Äthanol, Rthylacetat, Chloroform (vorzugsweise Methanol)
bei einer Temperatur von 0-50°C, vorzugsweise Raumtemperatur
(ungefähr 20°C), wobei die Reaktion durch Dünnschichtchromatographie
verfolgt wird. Die Verbindungen der Formel (VI), worin
R OR bedeutet und R 2-Tetrahydropyranyll oder Diraethyl-tßrt»
butyleilyl ist, können durch Abspaltung der Äthergruppe nach
an sich bekannten Methoden in Verbindungen der Formel (VI) Obergeführt
werden, in denen R OR bedeutet und R Wasserstoff ist
/"welche die entsprechenden ^-Hydroxyverbindungen der Formel
(VI) sind_7.
Selbstverständlich können alle erhaltenen Verbindungen abgetrennt und/oder gereinigt werden unter Anwendung irgendwelcher
geeigneter Trenn- und/oder Reinigungsoperationen wie Extraktion, Filtrierung, Destillation, Eindampfung, Kristallisation,
Säulen- oder DünnechichtChromatographie u. dgl. Typische Trenn-
und Reinigungsmethoden sind in der Vorschrift 1 und den Beispielen veranschaulicht. Bs können natürlich auch andere gleichwertige
Methoden der Abtrennung und/oder Reinigung angewendet werden.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Vorschrift und
Beispiele näher erläutert, ohne sie darauf zu beschränken. Wo nötig, werden die Vorschrift und Beispiele wiederholt, um Aus-
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gangsmaterial für nachfolgende Beispiele zu liefern.
Diese Vorschrift veranschaulicht die Herstellung eines Pankreaslipasepräparats, das zur Umwandlung der Carbomethoxycyclopentane
in Carboxy-cyclopentane verwendet werden kann. 10 β rohe PankreasIipaae /"(siehe Biochem.Biophysics Acta,
Bd. 23, 264 (1957)_7 werden bei 00C in 65 ml Wasser suspendiert.
Die Suspension wird 1 Stunde bei 00C gerührt und dann 20 Minuten
bei 10.000 χ g zentrifugiert. Der Oberstand wird abgetrennt und
bis zur späteren Verwendung auf 00C gehalten. Der Niederschlag
wird nochmals bei 00C in 65 ml Wasser suspendiert und wie vorher
zentrifugiert. Der Oberstand wird abgetrennt und nach Vereinigung mit den zuerst erhaltenen Oberstand unter Rühren bei
00C zu 130 ml gesättigter wässeriger Aramoniumsulfatlösung augesetzt
und dann noch 5 Minuten stehen gelassen. Hierauf wird die resultierende Mischung 20 Minuten bei 10.000 χ g zentrifugiert.
Der Oberstand wird abdekantiert und der Niederschlag gesammelt und in soviel Wasser aufgelöst, daß 125 ml Lösung entstehen.
Nun werden 15 ml dieser Lösung zu 15 el gesättigter wSsseriger
Anranoniunsulfatlösung zugesetzt und die gebildete Suspension
wird 20 Minuten bei 10.000 χ g zentrifugiert. Der Oberetand wird
gesammelt und mit 100 ml gesättigter Annnoniurasul fat lösung behandelt,
wodurch eine zweite Suspension erhalten wird, die in zwei gleiche Teile geteilt wird. Jeder Teil wird nochmals 20
Minuten bei 10.000 χ g zentrifugiert, und in beiden Fällen wird
die überstehende Flüssigkeit verworfen (abdekantiert) und der
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Niederschlag gesammelt. Jeder Niederechlag wird vor der Verwendung
bei H0C aufbewahrt.
Das esterepaltende Pankreaslipase-PrSparat wird dann
unmittelbar vor Gebrauch dadurch hergestellt, daß man einen der obigen NiederschlSce in 25 nil wässeriger 0,1 m Natriumchloridlösung
und 0,05 η Calciumchloridlfteung auflöst und den
pH-Wert durch vorsichtigen Zucatz (κ.B. Titrieren) einer 0,1 ra
wässerigen Natriurahydroxidlösun? auf 7,0 einstellt.
Beispiel 1: Eine Lösung von 125 mg (0,35 τητκοί) (dl)-2j^-
(6-Carbomethoxyhexyl)-3ft-(3ß-hydroxy-cia-i-octenyl)-l-oxocyelopentan
(I) in 10 ml trockenem Diät hy 13t hei* rait einem Gehalt von
106 mg (1,05 mraol) Triätliylarain wird mit 80 rag (0,Ί9 ronol)
frisch destillierten p-Toluolsulfenylchlorid versetzt. Die
Reaktionecischuns wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die gelbe
Farbe verschwindet (ungefähr 20 Hinuten) und durch Dünnschichtchromatographie
überwacht. Nach Beendigung der Reaktion (bestimmt durch DünnschichtChromatographie) wird der gebildete
Niederschlag abfiltriert und das erhaltene Piltrat konzentriert und durch präparative Dünnschichtchromatographie (Eluierung mit
Xthylacetat/Hexan 2:3) gereinigt, wobei (dl)-2^ -(ö-Carbomethoxyhexy^^ß-iloC
-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl)-l-oxocyclopentan (II) erhalten wird, das durch SSulenchromatographie (unter Verwendung von Kthylacetat/Hexan) oder Kristallisieren aus Kther/
Hexan weiter gereinigt wird und bei 51 - 52°C schmilzt.
5 0 9 8 8 1/115 8
-21-
-21-
In ähnlicher Vfeiae werden bei Ersatz des
Carboraethoxyhexyl)-3Ä-(3ß-hydroxy-cis-2-octenyl)-l-oxocyclopentans
durch eine stöchioiaetrisch äquivalente Menge anderer Ausgangeverbindungen
der Formel (I), z.B.:
(dl )~2£- (e-Carboaiethoxy-cis-S-hexeny 1 )-3ß- ( 3ß-hydroxycis-l-octenyl)-i-oxocyclopentan,
(dl)-2oir(2-Acetoxyäthyl)-3ß-(3ß-hydroxy-cia-i-octenyl)-loxocyclopentan,
(dl)-2^-(6-CarboiBethoxyhexyl)-3Ä-(3ß-hydroxy-cis-locteny1)-^-hydroxy-l-orocyclopentan,
(dl)-2rf -(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3S-(3ß-hydroxycis-l-octenyD-^-hydroxy-l-oxocyclopentan,
(dl)-2(^-(2-Äcetoxy5thyl)-3ß'(3ß-hydroxy-ci8-l~octenyl)-f»/-hydroxy-l-oxocyclopentan,
(dl)-2^-(6-Carbomethoxyhexyl)-3ß-(3ß-hydroxy-cis-loctenyl)-^£-(2-tetrahydropyranyloxy)-l-oxocyclopentan,
(dl )-ty- (6-Carboinethoxy-cis-2-hexenyl )-3ß- (3ß-hydroxycis-l-octenyl)-^-(2-tetrahydropyranyloxy)-l-oxocyclopentan,
(dl)-2(3L-(2-Acetoxyathyl)-3ß-(3^-hydroxy-cis-l-octenyl)-^-
(2-tetrahydropyranyloxy)-l-oxocyclopentan,
(dl)-2jjL-(6-Carbomethoxyhexyl)-3ß-(3ß-hydroxy-cis-loctenyD-iyL-dinethyl-t-butylsilyloxy-l-oxocyclopentan,
(dl)-2j)L-(6-CarbOTaethoxy-ci8-2-hexenyl)-3ß-(3Ä-hydroxy-cis-loctenyD-'JdL-dinethyl-t-butylailyloxy-l-oxocyclopentan,
und
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- 22 -
(dl)-2(t-(2-Acetoxyathyl)-3ß-(3ß-hydroxy-cis-l-octenyl)-»iflL-dinethyl-t-butylsilyloxy-l-oxoeyclopentan
erhalten:
(dl)-2d-(6-Carboraethoxy-ci8-2-hexenyl)-3ß-(:#,-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl)-l-oxocyclopentan,
(dl)-2ot-(2-Acetoxy5thyl)-3ß-(lfll-p-tolyl8ulfinal-trane-2-octeny1)-1-oxocyclopentan,
(dl)-2(i-(6-Carbosiethoxyhexyl)-3ß~(li3L-p-tolyl3ulfinyltrana-2-octenyl)-IJCL~hydroxy-l-oxocyclopentan,
ein (51; NMR: tfJJJ^S 2'*° ^H,o), 3.65 (3H,s), 5.16 (2H,m), 7.1-7.6 (HH,m);
KS: ra/e M* (M*-0), 399 (M*-tolyl), 350 {M*-tolylSOII),
(dl)-2 -(6-Carbomethoxy-cio-2-hexc-nyl)-3ß-(iii-p-tolyl3uirinyl··
trane-2-octenyl)-2l^~hydroxy-l-oxocyclopentan, ein I5l;
NMR: fi^MS13 2Λθ ^E*a^' 3·6ή (3Η,β), 7.0-7.6 (IIH,m); MS: ra/e 452
(H+-ZH2O),
(dl) -2CU (2-Acet o*-yäthyl )-3ß- (1^-p-tolylsulf inyl-trans-2-octenyD-^-hydroxy-l-oxocyclopentan,
(dl)-2cJL-(6-Carboinethoxyhexyl)-3ß-(30C-P-tolylsulfinyl-trana-2-octeny
1) - *»(/..- ( 2-tetrabydropyranyloxy)-1-oxocyclopentane , ein 151;
NMR: «5^3 2.33 (3H,e), 7-15-7.6 (*H,n); MS: m/e U3*J
(M*-tolyISOU),
(dl)-2oi-(6-Carboiaethoxy-cie-2-hexenyl)-3a-(lOi'-P-tolylsalfinyl·
tran»-2-octenyl)-^,-(2-tetrahydropyranyloxy)-l-oxocyclopentan,
(dl)-2jC-(2-Acetoxyäthyl)-3a-(3öt-p-tolyl3Ulfinyl-trane-2-octenyl)-^-(2-tetrahydropyranyloxy)-l-oxocyclopentan,
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2-octenyl)-1(^-<3iraethyl-t-butyl3ilyloxy-l-oxocyclopentan,
(dl)-2oi-(<>-Carboniethoxy-cia-2-hexenyl)-3ß-(lii-p-t;olylsulfinyltranB-2~octenyl)-^oC-diraethyl-t-butyleilyloxy-l-oxocyclopentan,
und
(dl)-2tfr(2-Acetoxy3thyl)-3S-(lot-P-tolylsulfinyl-trans-2-octenyD-tyi-diinethyl-t-butylailyloxy-l-oxocyclopentan.
In gleicher Weise können andere Verbindungen der Formel (I)
eingesetzt werden, um die entsprechenden anderen 3S-(W-P-ToIyI-sulfinyl-trans~2-octenyl)-Derivate
zu erhalten.
Ebenso können anstelle von p-Toluolsulfenylehlorid andere
substituierte Sulfenylehloride eingesetzt werden, und bei Verwendung der Verbindungen der Formel (I) erhält man die verschiedenen
anderen 3ß-(ld-substituierten Sulfinyl-trans-2-alkenyl)-Verbindungen
der Formel (II), z.B.:
(dl)-2öt-(6-Carbomethoxyhexyl)-3ß-(iot-inethyl8ulfinyl-trane-2-octenyD-1-oxocyclopentan,
ein 91;
NMR:fi^13 2.«5 und 2.55 (3H,s und 3H,s), 3.65 (3H,s), 5.67
(2H,m)j WS: m/e 367 (W+-OCH3), 335 (M+-CR3SO),
(dl)-$,-(ö-Carbomethoxy-cie-S-hexenyl)-3ß-(\ -phenylsulfiny1-trans-2-octenyl)-ty-hydroxy-i-oxocyelopentan,
ein 31; NMR: S^f-3 3.6H (3H,s), 5.15 (2H,m), 7-1-7.7 (5H,m); IR: V
3300, 1735, 1030, 975 ca.*1 ,
(dl)-2!J--(2-AcetoxySthyl)-3»-(10t-phenylsulfinyl-tran8-2-octenyl)-^-(2-tetrahydropyranyloxy)-l-oxocyclopentan,
ein 31;
IbBa.
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(dl)-2db-(2-Acetoxyäthyl)-3ß-(loC-phenyl8ulfinyl-tran3-2-octenyl^otrhydroxy-l-oxocyclopentan,
ein öl; NMR: i^s3"3 °·89 &*>*)>
1*99 und 2.01 (3H,a und a), 5.2 (2H,ra),
7.52 (5H,n);
IR! viii31 3300, 1730, 1040, 975, 750, 690 cm."1.
IR! viii31 3300, 1730, 1040, 975, 750, 690 cm."1.
Beispiel 2: 2*10 mg (dl)-2tfr(6-Caj»bomethoxyhexyl)-3a-(iui~P·-
tolylsulfinyl-trans-2-octenyl)-l-oxocyclopentan (II) werden in
10 Eil Xthanol gelöst und dann im Eisbad auf ungefähr 00C abgekühlt.
5 ml Methanol, das 14,0 ing Natriumborhydridlttcu.ng enthält»
werden tropfenweise zugesetzt, bis nahezu alles Ausgangsraatorial
verbraucht ist, was durch Dünnschichtchromatographie festgestellt
wird. Dann werden 10 ml 0,1 η methanolischer Chlorwasserstoffsäure
zugesetzt und die Reaktionsnischun^ wird im Vakuum eingedampft.
Nach Zusatz von 25 ml Xthylacetat und 25 al Wasser wird
die organische Schicht abgetrennt, mit gesättigtem wässerigem
Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet,
wobei ein Gemisch von (dl)-2öi,-(6-Carbomethoxyhexyl)-3ß-(lfl-p-tolylsulfinyl-tran8-2-octenyl)-l<£-
und -iß-hydroxycyclopentan (III) erhalten wird.
In ähnlicher Weise erhält man bei Ersatz des (dl)-2r^-(6~
Carbomethoxyhexyl)-3ß-(l(^jp-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl)-loxocyclopentans
durch eine stSchiometrisch äquivalente Menge anderer Methylesterverbindungen der Formel (II), worin R
Wasserstoff oder Hydroxyl ist, wie z.B.:
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- 25 -
- 25 -
(dl )-2tb- ( ö-Carbomethoxy-cis^-hexenyl )-3ß- (156-p-t oly 1-sulfinyl-trans-2-octenyl)-i-oxocyclopentan,
(dl)-2ty.-(2-Acetoxyathyl)-3ß-(ioC-P-tolylsulfinyl-trane-2-octenyl)-l-oxocyclopentan,
(dl)-2((r(6-Carbo!aethoxyhexyl)-3ß-(liC-p-tolyl8ulfinyltrana-2-octeny
1) -ilüL-hydroxy- i-oxocyclopentan,
(dl)-2[|y-(6~Carbomethoxy~ci8-2-hexenyl)-3ß-(%(,-p-tolylsulfinyl-trane-2-octenyl)-1f{j>-hydroxy-l-oxocyclopentan,
und
(dl)-2o.-(2~Ac©toxyathyl)-3ß-(iofj-p-tolylsulfinyl-t;ranB-2-octenyD-^l^-hydroxy-l-oxocyclopentan
folgende Verbindungen:
folgende Verbindungen:
finyl-tran8-2-octenyl)-löL·- und-lß-hydroxycyclopentan
(dl)-2(jL-<2-Acetoxyathyl)-3ß-(l(/>p-tolyl8ulfinyl-tran8-2-octeny
1 )-1^,- und-iß-hydroxycyclopentan,
octenyl)-1l[)[J-hydroxy-l0[/- und-lß-hydroxycyclopentan,
(dl)-2i,-(6-Carboraethoxy-cis-2-hexenyl)-3ß-(1ut'P-tolyl8ulfinyl-trana-2-octenyD-llflL-hydroxy-l^-
und-lß-hydroxycyclopentan, und (dl)-2i-(2-Acetoxyathyl)-3ß-(löL-p-tolylsulfinyl-trana-2-octenyl)-AiJLf-hydroxy-1c)L-und-lfi-hydroxycyclopentan.
In gleicher Weise werden andere 3ß-(3o6-P~T°lyl8Ulfinyltrans-2-octenyl)-methylesterverbindungen
der Formel (II) in die entsprechenden 3ß-(!^-substituierten Sulfinyl-trans-2-alkenyl)-
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- 26 -
- 26 -
Ebenso werden andere 3ß-(loi-aubstituierte Sulfinyl-trans-2-alkenyl)-raethylesterverbindungen
der Formel (II) in die entsprechenden 3ß-(ioL~eubetituierten Sul£inyl-trans-2-alkenyl)-lo£-
und -Iß-hydroxyverbindungen der Formel (III) übergeführt.
Die wie oben hergestellten 1gC~ und lß-Hydroxyverbindungen
können, wenn gewünscht, mittels DüanachientChromatographie oder
Säulenchromatographie unter Verwendung von Silikagel und Aceton/ Hexan 3:7 für die Entwicklung und Elution in die betreffenden
einzelnen !{/.-Hydroxy- und !^-Hydroxyverbindungen getrennt werden.
Die Bestimmung der Konfiguration der l-Hydroxylgruppe erfolgt
durch direkten Vergleich der 'c-NMR-Spektren der i-Hydroxyisonieren.
Dasjenige Isomere, das eine C-1-Reoonana bei einer
chemischen Verschiebung feldabwärts relativ sur C-1-Resonanz dee
anderen Isomeren zeigt, ist die !^-Hydroxyverbindung und das
andere ist die lß-Hydroxyverbindung. In dieser Weise werden
erhalten:
(dl )-2^- (6-Carbomethoxyhexyl )-3ß- (1{)C-p-toly lsulf iny 1-trans-2-octenyl)-1^-hydroxycyclopentan,
ein öl; IR: V>£*ia 3300, 1725, 1030, 970 cn."1,
(dl)-2db-(6-Carbomethoxyhexyl)-3ß-(1dt-methylsulfinyl-trans-2-octenyl)-ldrhydroxycyclopentan;
Fp. 87°-88°C,
(dl)-2rfJ-(6-Carbomethoxyhexyl)-3ß-(i()C"P-tolylsulfinyl-trans-2-octenyD-iltjj-hydroxy-lck-hydroxycyclopentan,
ein öl; MMR: 5^13 2.38 (3H,s), 3-6«» (3H,s), 7.15-7.6 (l»H,m); MS: ra/e
352 (M*-tolylSOH), (9,11-Boronatderivat) $18 (M*-tolyISOH),
und 5 0 9 8 81/115 8
- 27 -
(dl)-2(ii-(6~CarboxyiBethoxy-ci8-2-hexenyl)-3ß-{lo^-phenyleulfinyl-trans-2-octenyl)-iloC-hydroxy~lo(,-hydroxycyclopentan,
ein öl; NMR: S^h 3.66 (3H,e), 5.*2 (2Η.Π), 7.1-7.6 (5H,m);
IR: \)J2£° 3350, 17*0, 1035, 975 cn."1
Beispiel 3: 100 mg (dl)-2d-(6-Carboinethoxyhexyl)-3S'-(l0i-ptolylsulflnyl-trans-2-octenyl)-l-oxocyclopentan
(II) werden mit 20 ial eine? Pankrea&lipasepräparates, hergestellt gemäß Vorechrift
1, bei Raumtemperatur vermischt. Die Mischung wird durch Beschallung während 5 Minuten emulgiert und dann 30 Minuten bei
Raumtemperatur geröhrt. Dann wird die Mischung in 125 ml Aceton
gegossen, filtriert und unter Vakuum eingedampft und der resultierende Rückstand wird viermals mit je 25 ml Xthylacetat .
extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und durch Eindampfen in Vakuum konzentriert. Das Konzentrat wird an SiHcagel-Dünnechichtplatten
unter Verwendung von Chloroform/Methanol ia Voluraverhältnis 9:1 chroraatographiert. Das Produkt wird mit
Xthylacetat/Methanol im \H.umverhältnis 3:1 von dem Silikagel
entfernt. Nach Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhalt man (dl)-2({/-(6-Carboxyhexyl)-3ß-(y/-p-tolylsulfinyltrans-2-octenyl)-l-oxocyclopentan
(IV), ein öl mit dem NMR:OTMSl3 2·38 <3H,e), 5.2 (2H,m), 7.15-7.6 (UH,m); MS: m/e
320 (M*-tolylSOH).
In ähnlicher Welse erhält man bei Ersatz des (dl)-2j6-(6-Carbomethoxyhexyl)-3ß-(l|)(/-p-tolylsulfinyl-tran8-2-octenyl)-l-
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- 28 -
oxoeyclopentana durch eine stöchioraetrisch äquivalente Menge
anderer 3ß-(l^-p-TolylQulfinyl-trane-2-octenyl- und anderen
3ß-(l0[,-sut>3tituierten-tran3-2-octenyl)-DiethyleeterverbindunEen
der Formel (II), worin R Wasserstoff oder Hydroxyl ist, oder der Formel (III), entweder als ein Geraisch der fy- und lß-Hydroxyverbindungen
oder als einzelne fy-Hydroxy- oder lß-Hydroxyverbindungen,
z.B.:
(dl)-2^-(6-Carboraethozy-cis-2-hexenyl)-3ß-(l(^-tolyl8ulfinyl·
tran8~2-octenyl)-l-oxocyelopentan,
(dl)-2^-(6-Carbomethoxyhexyl)-3ft-(l/y~tolylsulfinyl-tran3-2-octenyD-^yLrhydroxy-l-oxocyclopentan,
(dl)-ifeij-(6"Carboraethoxy-cia-2-hexenyl)-3ß-(l//-tolylsulfinyI-trana-2-octeny
1) -^-hydroxy- 1-oxocy clopent an,
(dl)-2//j-(6-Carboiaethoxyhexyl)-3ß-(lcL-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl)-l(jL-
und l»-hy Jtv oxy cy clopent an,
(dl)-^-(6-Carboraethoxy-cis-2-hexenyl)-3ß-(l|-tolylsulfinyltran3-2-octenyl)-1|jJ-und-lß-hydroxycyclopentan,
octenyD-^-hydroxy-lj/v- und-lß-hydroxycyclopentan, und
(dl )-2(j„- (6-Carboniethoxy-ci8-2-hexenyl) -3ß- (1^-toly lsulf inyl-
trans-2-octenyl)-^-hydroxy-l{P und -Iß-hydroxycyclopentan
folgende Verbindungen:
(dl)-2C|v-(6-Carboxy-cis-2-hexenyl)-3ß-(l(jl-tolylsulfinyl-
trans-2-octenyl)-l-oxocyclopentsn,
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- 29 -
- 29 -
octenyO-id-hydroxy-i-oxocyelopentan,
trane-2-octenyl)-^ot-hydroxy-i-oxocyclopentan,
(dl )-2lr (6-Carboxyhexyl)-3ß- (ijC-tolylsulf inyl-trane-2-octenyD-ljjL
und-lß-hydroxycyclopentan,
(dl)-2i-<6-Carboxy-ci3-2-hexenyl)-3ß-(lot-tolylsulfinyltr&n8-2-octonyI)-I^j-
und -iß-hydroxycyclopentan,
(dl)~2cM6~Carboxyhexyl)-3&-(i:L-tolylsulfinyl-trens-2-octenyD-fyj^-hydroxy-lfjL-
und -lft-hydroxycyclopentan und
(dl)-2d^(6-Carboxy-cie-2-hexenyl)-3ß-(loO-tolylsulfinyltrans-2-octenyl)-l?t/rhydroxy-löL-
und -lß-hydroxycyclopentan.
Ebenso können andere der verschieden substituierten Hethylesterverbindungen der Porrael (II), worin R Wasserstoff
oder Hydroxyl ist, oder der Formel (III) su den entsprechenden freien Säuren hydrolysiert werden.
Venn die obige Reaktion mit einer Mischung der loL** und
Ifl-Bydroxyraethyleaterverbindungen durchgeführt wird, kennen die
einzelnen freien lcl-Hydroxy- oder lft-HydroxyeSureverbindungen
nach den in Beispiel 2 beschriebenen Trennverfahren für die Gewinnung der einzelnen 1^-Hydroxy- und lft-Hydroxymethylesterverbindungen
unter Verwendung von Chloroform/Methanol 9:1 oder Bensol/Tetrahydrofuran/Ameisensäure 75:25:2 erhalten werden.
Beispiel Hz Eine Lösung von 100 mg (dl)-2X-(6-Carboxyhexyl)·
3ß-(lflL-p-tolylsulfinyl-trane-2-octenyl)-l"-oxocyclopentan in
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- 30 -
2524619 „ νιο ml Xther/Xthylacetat (Voluroverhältnis 1:1) wird mit Überschüssigem
ätherischem DiazoSthan versetzt und die Reaktionsmischung wird 30 Minuten auf Raumtemperatur gehalten. Dann
wird sie in Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei (dl)-2{£r
(Carboäthoxyhexyl)-35-{l()C-p-tolyl3ulfinyl-tran8-2-octenyl)-loxocyelopentan
erhalten wird.
Nach der gleichen Methode, jedoch unter Verwendung von
Diassopropan anstelle von Diazoäthan, wird (dl)-^)C-(6-Carbopropoxyhexyl)-3ß-(löC'"P-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl)-ioxocyclopentan
hergestellt.
In ähnlicher Weise werden die gemäß Beispiel 3 erhaltenen
freien Säuren in die entsprechenden Xthyl- oder Propylester
übergeführt.
Beispiel 5'· Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung
von Salzen gemäß der Erfindung. 2,0 ral 0,1 η wässeriges
+ ) Hatriumbicarbonat wird zu einer Lösung von 92 ng /in 10 ml
Methanol zugesetzt und die resultierende Mischung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Mischung unter verhindertem
Druck zur Trockne eingedampft und liefert das Natriurasalz
von (dl)-2^-(6-Carboxyhexyl)-3S-(löi/-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl)-l-oxocyclopentan.
Nach der gleichen Arbeitsweise, jedoch unter Verwendung einer stöchioraetrischen Menge von Kaliurabicarbonat (in Form
einer wasserigen, 0,1 η Lösung) anstelle von Natriuaibicarbonat,
wird das Kaliumsalz von (dl)-2^-(6-Carboxyhexyl)-3ß-(lr/.-ptolylsulfinyl-trans-2-octenyl)-l-oxocyciopentan
hergestellt.
+) (dl)-2tk-(6-Carboxyhexyl)-3ß-(l«(.-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl-1-oxocyclopentan
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.st.
Ebenso erhält nan nach dsr gleichen Arbeitswelse die
entsprechenden Natriua und Xaliurasalze der gemäß Beispiel 3
hergestellten freien SSuren.
Beispiel 6: 7* mg (0,155 mmol) (dl)-2,j(^(6-Carbomethoxyhexyl)-3Ä-(iö[-p-tolyeulfinyl-tran8-2-octenyl)-l-oxocyclopentan
' (II), in $ ml absolutem Methanol gelöst, werden rait 109 mg
(1,55 mifiol) Trimethylphosphit wahrend 1-2 Stunden bei Raumtemperatur
behandelt. Die Reaktion wird durch Dünnschichtehromatographie
(unter Verwendung von Xthylacetat/Hexan 1:1)
verfolgt, und nachdem sie vollendet 1st, wird die Reaktionsmischung
konzentriert und durch preparative DünnschichtChromato
graphie (unter Verwendung von Äthylacetat/Hexan 1:1) gereinigt, wobei (dl)-2(j(,- (6-Carbomethoxyhexyl) -3ß- (3öirhydroxy-trans-1-octenyD-l-oxocyclopentan
(VI) erhalten wird.
In ähnlicher Weise werden bei Ersatz v_on (dl)~2ot«(6-Carbosiethoxyhexyl)-3S-(1^-p-tolylsulfinyl-tran8-2-octenyl)-1-oxocyclopentan
durch eine stöchioraetrisch äquivalente Menge anderer, verschieden substituierter Verbindungen der Forrael
(II), wie z.B.:
(dl)-2jj-(6-aarbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3ß-(lflt-p-tolyleultinyl-trane-2-octenyl)-l-oxocyclopentan,
(dl)-2(jL-(2-Acetoxyathyl)-3ß-(l/rP-tolyl8ulfinyl-trans-2-octenyl)-l-oxocyclopentan,
(dl) -2[JL- (6-Carbowet hoxyhexy 1) -3ß- (1^-p-toly lsulf iny 1-trans-2-octenyl)-4dl
-hydro xy-1-oxocyclopent an, (dl)-2tl-(6-Carboraethoxy-cis-2-hexenyl)-3ß-(lc(rP-tolylsul-
finyl-trans-L-octenyD-i^-hydroxy-l-oxocyclopentan,
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- 32 -
•3*.
(dl)-2öC-(2-Acetoxyathyl)-3ß-(106-p-tol5&ulfinyl-trane-2-octenyl)-1(//-hydroxy-i-oxocyclopentan,
(dl )-20C- (6-Carbooethoxyhexy1)-3S- (löC-p-tolylsulf iny 1-tran8-2-octenyl)-ty)t-(2-tetrahydropyranyloxy)-l-oxocyclcpentan
,
(dl)-20U(6~Carboraethoxy-cis-2-hexenyl)~3ß-(l#,-p--tolyaulfinyl-trana-2-octenyl)-^-(2-tetrahydropyranyloxy)-l-oxocyclopentan,
(dl)-2il-(2-Acetoxyathyl)-3ß-(li/v-p-tol3isulfinyl-trana-2-oct
enyl) -illN- ( 2-t ο t rahydropy rany loxy} - 1-oxocy clopent an 5
(dl)-2CC-(6-Carboraethoxyhexyl)-3Ä-(liC-p-tolylsulfinyl~traiiS-2-octenyl)-W'-diinethyl-t-butylsilyloxy~l-oxocy
clopent an,
(dl)-2Cl-(6-Carbomethoxy-ci8-2-hexenyl)-3ß-(5(/.-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl)-ilit-dimei;nyl-t-butylsilyloxy-l-oxocyclopentan
und
(dl)-2flC-(2-Acetoxyäthyl)-3S-(ll-p-tolyl8ulfinyl-tran8-2-oct
enyl^^-dimet hy 1-t-butylsilyloxy-i-oxocy clopent an
die folgenden Verbindungen erhalten:
(dl)-20U(6-Carboaethoxy-ei8-2-hexenyl)-3S-(33(,--hydroxy-trans-1-octenyD-l-oxocyclopentan,
(dl)-2l-(2-Acetoxyäthyl)-3ß-(3(?l-hydroxy-trans-l-octenyl)-loxocyclopentan,
(dl )"2Sl··" (6-Carbomethoxyhexyl)-3ß- ( 30C-hydroxy-tran8-l-octenyD-^-hydroxy-l-oxocyclopentan,
(dl)-2o6-(6-Carbomethoxy-ci8-2-hexenyl)-3ß-(3>^-hydroxy-tran8-l-octenyD-ijöi-hydroxy-l-oxocyclopentan,
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- 33 -
hydroxy-1-oxocyelopentan,
(dl)~^0-(6-Carboniethoxyhexyl)-3*-(3Q(;-hydroxy-trans-l-oct«?nyl)·
i?DÜ-(2-tetrahydropyranyloxy)-l-oxocyclopentan,
(dl) -20L- ( 6~carbonjethoxy-cis-2-hexeny 1 )~3ß- ("^-hyclroxytrane-1-octenyl)-'}//.-(2-tetrahydropypanyloxy)-l-oxocyclopentan,
(dl)-2jL-(2~Aeetoxy£thyl)-3ß-(3^-hydroxy-trans-l-octenyl)-
%Jj· (2-t et rahydropyrany loxy) -1-oxocy clopentan,
(dl )~2{ir (6-Carbomethoxyhexy 1) -3S- (3ö^~hydroxy-t rans-1-octenyl)-4^.-dimethyl-t-butyloilyloxy-l-oxocyclopentant
(dl )-2(|o- (6-Carboinethoxy-cia-2-hexenyl )-3Ä- (3o6rhy
l-octenyD-^^-dim^thyl-t-butylsilyloxy-i-oxocyclopentan,
und
dlmethyl-t-butylsilyloxy-l-oxocyclopentan.
Ebenso werden andere 33-(liG-3ubstituieri:G Sulfinyl-trans-2-alkenyl)-verbindungen
der Forrael (II) in die 3ä-(3(j(,-Hydroxytrans-l-alkenyl)-verbindungen
der 7orrael (VI) ClbergefShrt.
Jede der folgenden Verbindungen:
(dl)-2^-(6-Carbomethoxyhexyl)-3ß-(lc(rP-tolylsulfinyl-tran8
2-octenyl)-1-oxocyclopentan,
(dl)-2^- (6-Carbomethoxyhexyl)-3ß-(l^methylsulfinyl-trans-2-octeny1)-l-oxocyclopentan,
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- 3* -
- 3* -
(dl)-2(/j-(6-Carboxyhexyl)-3fWl()l-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl)-l-oxocyclopentan,
finyl-trans-2-oc*:enyl)-*IQ(j-hydroxy-l-oxocyclopentan,
(dl )-2βί- (6-Carbonethoxyhexyl )-3ß- (i^-p-tolylsulf inyl-tran3-2~oetenyl)-1!(p-hydroxy-l-oxocyclopentan,
und
finyl-trans~2-oetPttyl)-l|ji,-hy(Sroxy-l-oxocyclopent;an
ist als Bronchodilator wirksan, wie durch die nachstebendo
Prüfniethode E nachgewiesen wurde.
In vitro-Te»t auf bronchiodilatorische V/irkaainiceit bei
Meerschweinchen
(I.V.-Hietamin-Reisung)
Materialien und Methoden: Weibliche Meerschweinchen mit einen Gewicht von 400-500 g wurden »it Urethan anästhesiert
(1 g/kg, IP), und beide Tracheen und eine Halsvene wurden «it
Kanülen versehen. Die TrachealkanOlen (Plastikrohr) wurden an
einen Harvard-Ventilator und DruefcübertrSgsr «ur Messung von
Xnderungen des Atemwiderstandes angeschlossen. Die Venenkanüle (eine Nadel von 22 g) gestattete die Injektion der ^ verabreichten
Stoffe. Die Aufzeichnung erfolgte über einen Harvard-Biograph. Eine Standard-Histaainreizung wurde vorgenommen, um
- 35 -
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die Empfindlichkeit des Versuchstieres gegen Histamine zu bestimmen.
Fünf Minuten später wurde das Test&aterial gegeben, gefolgt von einer zweiten Histaminreisung in dem angegebenen
Zeitpunkt nach der Gabe des Testmaterials. Die Histamingaben
wurden wie angegeben wiederholt, ua die Wirkungsdauer des Testmaterials zu bestimmen. Das Histamin wurde in 0,2 ial gepufferter
Salzlösung gegeben, das Testmaterial in Wasser.
Endpunkt: Die prozentuelle Hemmung des Ansprechend auf Histamin wurde bestimmt durch Messung der Spitzenhöhe der aufgsseichneten
Kurve des Atemwiderstandes nach der Verabreichung aas Histamine ohne und mit der Testsubstanz.
(dl)~2öH6-Carboraethoxyhexyl)-3ß-(l/-rcethylsulfinyl-trans-2-octenyl)-löl-hydroxycyelopentan,
(dl)-2jJ7(6-Carbomethoxyhexyl)-3ß-(l//%/-p-tolylaulfinyl-trans-S-octenylJ-fy^hydroxy-tjL-hydroxycyclopentan,
und
(dl)-2^-(6-Carboraethoxy-cie-2-hexenyl)-3ft-(loO-phenylsulfinyltrans-2-octenyl
)-^)k-hydroxy-laö-hydroxy eyclopent an,
1st wirksam als Kontraktionsmittel der glatten Muskulatur, gesessen
nach der nachstehend beschriebenen Prüfmethode A.
In yitro-Prüfung der Wirksamkeit zur Kontrahierung der
glatten Muskulatur an Wüstenmaus-Kolon. Versuchstiere: Jun^e, ausgewachsene männliche Wüstenmäuse (Qerbils)
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Träger: De Jalon-Puffer nit einem Gehalt von 0,53 mmol 2
Qas: 95* Sauerstoff, 5% CO2
Temperatur: 30°C
Temperatur: 30°C
Arbeitsweise: Dem Versuchstier wird der absteigende Kolon
(Dickdarm) entfernt, mit Pufferlösung gespült und in einer Kammer aufgehfingt, wobei das eine Ende an ein übertragungs-
und Aufzeichnungsgerät angeschlossen ist. Die Testsubatanzen
werden in einigen Tropfen Äthanol gelöst und entweder (1) mit Puffer verdünnt oder (2) mit einer äquiiaolaren Men^s NaHCO, in
Lösung versetzt, ua das Na-SaIa herzustellen. Weitere Verdünnungen
bis zu den gewünschten Konzentrationen werden vorgenommen, wenn das Testmaterial in die Muskelkaramer eingebracht
wird. Der Kolon wird während 60-90 Sekunden (einer ausreichenden
Zeit für die Erzielung von Maxiraa-Spitzen) dem Testmaterial ausgesetzt
und dann gewaschen. Fortgesetztes Ansprechen des Muskels wird durch wiederholte Reizung mit einem Prostaglandin-Standard
bestimmt.
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Claims (24)
- Patentansprüche\ 1. /Die (dl)-Verbindungen der Formeln(A)(B)(C)worin Ac Acetyl bedeutet; R Wasserstoff oder OR ist, wobei R für Wasserstoff, 2-Tetrahydropyranyl oder Diraethyl-tert.butylailyl steht;R Wasserstoff oder Hydroxyl ist;X die Gruppe509881 /1158 - 38 -CO5R3 oder (CH0) CO0R3darstellt, worin R Wasserstoff oder Alkyl nit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und m eine ganze Zahl von 2 bis 8 ist; Z die Gruppedarstellt, worin R Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Chlormethyl, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Chlordifluormethyl, Dichlorfluormethyl, 5-Chloräthyl, <·< -Chloräthyl, --Chlor-S-trichlorathyl, Phenyl, p-Tolyl, p-Chlorphenyl, p-Pluorphenyl, 2,H-Dichlorphenyl oder 2,5-Dichlorphenyl bedeutet und m wie oben definiert ist;und die Wellenlinie (£) die ^- oder ß-Konfiguration oder Gemische davon darstellt; und die nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Porraeln (A) und (B), wenn R Wasserstoff ist.0 9 8 8 1/115
- 39 - - 2. Die (dl)-Verbindungen der Formel (A) von Anspruch 1.
- 3. Die (dl)-Verbindung nach Anspruch 2, (dl)-2j£-(6-Carboxyhexyl)-3ß-(1it-P"'tolyl8ulfinyl-trane-2-octenyl)-l-oxocyclopentan, dessen Alkylester mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und dessen nichttoxische, pharmazeutisch annehmbaren Salze·
- ή. Die (dl)-Verbindung nach Anspruch 2, (dl)-2()(,-(6-Carboxycis-2-hexenyl)-3ß-(ltf--p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl)-l-oxocyclo~ pentan, dessen Alkylester mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und dessen nicht-toxischo, pharmazeutisch annehmbaren Salze.
- 5. Die (dl)-Verbindung nach Anspruch 2, (dl)-2ü)i-(6-Carboxyhexyl)-3ß-(1iji.-p-tolyleulfinyl-trans-2-octenyl)-^"hy(!roxy-ioxocyclopentan, dessen Alkylester mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und dessen nicht-toxische, pharmazeutisch annehmbaren Salze.
- 6. Die (dl)-Verbindung nach Anspruch 2, (dl)-2(i,-(6-Carboxycis-2-hexenyl)-3ß-(lil-p-tolyleulfinyl-trans-2-octenyl)-|iithydroxy-1-oxocyclopentan, dessen Alkylester mit 1 bis 3 Kohlenetoff atomen und dessen nicht-toxische, pharmazeutisch annehmbaren Salze.
- 7. Die (dl)· Verbindungen der Formel (B) von Anspruch 1.509881/1158
- HO - - 8. Die (dl)-Verbindung nach Anspruch 7, (dl)-2#-(6-Carboxyhexyl )-3ß- ( $,-p-tolylsulf inv l-trans-2-octenyl)-l^-hydroxycyclopentan, dessen Alkylester mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und dessen nicht-toxische, pharmazeutisch annehmbaren Salze.
- 9. Die (dl)-Verbindung nach Anspruch 7» (dl)-2#/-(6-Carboxyci8-2-hexenyl)-3ß-(l!t-p-tolylsulfinyl-trans-2-oetenyl)-136-hydroxycyclopentan, dessen Alkylester mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und dessen nicht-toxische, pharmazeutisch annehmbaren Salze.
- 10. Die (dl)-Verbindung nach Anspruch 7* (dl)-2#-(6-Carboxyhexy 1) -3Ä- (ljt-p-t olylsulf inyl-trans-2-oct enyl)-^-hydroxy-!#- hydroxycyclopentan, dessen Alkylester mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und dessen nicht-tcxische, pharmazeutisch annehmbaren Salze.
- 11. Die (dl)-Verbindung nach Anspruch 7, (dl)-2^-(6-Carboxycis-2-hexenyl)-3ß-(lj(;-p-tolylsulfinyl-tran8-2-octenyl)-i}c6'hydroxylgt-hydroxycyclopentan, dessen Alkylester mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und dessen nicht-toxische, pharmazeutisch annehmbaren Salze.
- 12. Die (dl)-Verbindung nach Anspruch 7» (dl)-2.^,-(6-Carboxyhexyl)-3ß-(ir^-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl)-lS-hydroxycyclo-5 0 9 8 8 1 / 1 1 B 8pentan, dessen Allylester mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und dessen nicht-toxische, pharmazeutisch annehmbaren Salze.
- 13. Die (dl)-Verbindung nach Anspruch 7, ( dl )-2ߣ.-( 6-Carboxy-. cis-2-hexenyl)-3ß-(lfli/-P-tolyleulfinyl-trans-2-octenyl)-lß-hytlroxycyclopentan, dessen Alkyleoter mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und dessen nicht-toxische, pharmazeutisch annehmbaren Salze.
- i*l. Die (dl)-Verbindung nach Anspruch 7, (dl)-2j/-(6-Carboxyhexy l)-3ß-( l/j-p-tolylsulfinyl-trans-S-octeny I)-1I/-hy droxy-lßhydroxycyciopentan, dessen Alkylester rait I bis 3 Kohlenstoffatomen und dessen nicht-toxische, pharmazeutisch annehmbaren Salze.
- 15. Die (dl)-Verbindung nach Anspruch 7, (dl)-2^-(6-Carboxycis-2-hexenyl)-3ft-(l</.-p-tolylsulfinyl-tr£}ns-2-octenyl)-%i6-hydroxy· lß-hydroxycyclopentan, dessen Alkylester mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und dessen nicht-toxische, pharmazeutisch annehmbaren Salze.
- 16. Die (dl)-Verbindungen der Formel (C) von Anspruch 1.
- 17. Die (dl)-Verbindung nach Anspruch 16, (dl)-2i/,-(2-Acetoxy~ fithy l-3ß- (l£L-p-tolyl8Ulf inyl-trans-2-octenyl )-l-oxocyclopentan.509881 /1158
- 18. Die (dl)-Verbindung nach Anspruch 16, (dl)-2o6-(2-Aeetoxyathyl)-3ß-(l^p-tolylsulfiiiyl-trans-2-octenyl)-tyj-hydroxy-1-oxocyclopentan.
- 19. Die (dl)-Verbindung nach Anspruch 16, (dl)-2>?6-(2-Acetoxyathyl )-3S- (t/'-p-tolylsulf inyl-trans-2-octenyl )-*£- (2-tetrahydropyranyloxy)-l-oxoeyclopentan.
- 20. Die (dl)-Verbindung nach Anspruch 16, (dl)-2;5i!r-(2-Acetoxyathyl)-3ß-(l(/rp-tolylsulfinyl-tr&ns~2-octenyl)-ili/-dimethyl-tbutyleilyloxy-1-oxocyclopentan.
- 21. Verfahren zur Herstellung von (dl)-Verbindungen der Formeln:worin R Wasserstoff oder Hydroxyl ist;X die Gruppe509881/1158/ \ / \/ NCO2R3 oder 2 ^2darstellt, worin R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und a eine ganze Zahl von 2 bis 8 ist; Z die Gruppedarstellt, worin R' Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Chlormethyl, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Chlordifluormethy1, Dichlo?- fluormethyl, ß-Chloräthyl, {(,-Chloräthyl, φ~Chlor-ß-triehloräthyl, Phenyl, p-Tolyl, p-Chlorphenyl, p-Pluorphenyl, 2,1!- Dichlorphenyl, oder 2,5-Dichlorphenyl bedeutet und η wie oben definiert ist; und die Wellenlinie (J) die ^- oder ß-Konfiguration oder Gemische davon darstellt, und der nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salee der Verbindungen der Formeln (A) und (B), wenn R3 Wasserstoff ist, dadurch gekennzeichnet, daß man/eine (dl)-Verbindung der Formel509881/1158worin X:CO2CH3 oderist und » und R2 » wie oben definiert sind mit einer Ver-7 7 bindung der Formel ClSR , worin R1 wie oben definiert ist, in Gegenwart einer Aminbaae umsetzt unter Bildung einer (dl)-Verbindung der Formel(Ha)worin R1 R , XJ und ra wie oben definiert sind(b) die Verbindung der Formel (XIa) mit einem Reduktionsmittel«ur (dl)-Verbindung der Foncel509881 /1158(CR)nCHn(III)worin R , R , Ts und m wie oben definiert sind und die Wellenlinie (?) die j£- oder ß-Konfiguration oder Gemische davon darstellt und(c) die (dl)-Verbindungen der Formel (Ha) und (II) biologisch hydrolysiert unter Bildung der (dl)-Verbindungen der Formeln(CH0) CH- und 2 a 3(IV)(V)509881 /1158252A6192 oder2 T
(CH0) COJH ist, wobei R , R' und m wie oben definiert sind,C. tu Cwonach man gegebenenfalls(d) die Carbonsäuregruppe der (dl)-Verbindungen der Formeln (IV) und (V) verestert oder in nicht-toxische, pharmazeutisch annehmbare Salze überführt. - 22. Verfahren zur Herstellung von (dl)-Verbindungen der Formel(C)worin Ac Acetyl bedeutet;R Wasserstoff oder OR ist, wobei R für Wasserstoff, 2-Tetrahydropyranyl oder Dimethyl-tert.butylsilyl steht und Z die Gruppe509881 / 1 1 B 8(CH2)BCH3I
Iί:darstellt, worin ra eine ganze Zahl von 2 bis 8 ist und R' Alkyl nit I bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl rait 5 bis 7 Kohlenetoffatomen, Chlornethyl, Trichlorraethyl, Trifluorraethyl, Chlordifluorraethyl, Dichlorfluormethyl, S-Chloräthyl, ^-Chloräthyl, //-Chlor-ß-trichlorSthyl, Phenyl, p-Tolyl, p-Chlorphenyl, p-Pluorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, oder 2,5-Dichlorphenyl und die Wellenlinie (p die oder ß-Konfigurafcion oder Gemische davon darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine (dl)-Verbindung der Formel/CH9CH9OAcworin Ac, R und η wie oben definiert sind, mit einer Ver-7 7
bindung der Formel ClSR , worin R wie oben definiert ist, inGegenwart einer Aminbase uasetst.5 0 9 8 Sf 1 /1158 - 23. Verfahren zur Herstellung von (dl)-Verbindungen der Formel(VI)worin R Wasserstoff oder OR iot, wobei R für Wasserstoff,2-Tetrahydropyranyl oder Dimethyl-tert.butylsilyl steht; X CHgCHgOAc, wobei Ac Acetyl iot,CO2CH5 oderr—(CH2) CO2CH- bedeutet und η eine ganze Zahl von 2 bis 8 ist, dadurch gekennzeichnet, daß nan
(a) eine (dl)-Verbindung der Poriael5 0 9 8 S/i / 1 1 5 8OHworin R1 X und η wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel ClSR , worin R' Alkyl ait I bis 6 Kohlenstoffatomen» Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Chlormethyl, Trichlorisethyl, Trifluorraethyl, Chlordifluormethyl, Dichlorfluonaethyl, ß-Chloräthyl, Q[,-Chloräthyl, ^-Chlor-ßtrichloräthyl, Phenyl, p-Tolyl, p-Chlorphenyl, p-Pluorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, oder 2,5-Dichlorphenyl bedeutet, in Gegenwart einer Aminbase unter Bildung einer (dl)-Verbinduns der Porniel(II)worin R1 R', X und na wie oben definiert sind, umsetzt und (b) die (dl)-Verbindung der Formel (II) mit einem aulfatabepaltenden Mittel «ur Bildung der Verbindung der Formel (VI) behandelt.509881/1158
- 50 - - 24. Heilmittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1-20.S ■509881 /1158
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