DE2542881C3

DE2542881C3 - Razemische oder optisch aktive Benzylalkoholderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende therapeutische Zubereitung

Info

Publication number: DE2542881C3
Application number: DE2542881A
Authority: DE
Inventors: Masao Hoshiyama; Muneyoshi Ageo Saitama Ikezaki; Nobuo Ito; Taku Ageo Nagao; Hiromichi Yono Nakajima; Yasushi Okazaki
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1974-06-10
Filing date: 1975-09-25
Publication date: 1980-07-03
Also published as: ATA580976A; JPS5310974B2; NL7511564A; AU479472A; DE2542881A1; FR2326182A1; US4072759A; GB1499345A; FR2326182B1; US4032575A; NL168822C; JPS50157327A; DE2542881B2; AT343628B; BE833731A

Description

worin der Ring A Monohydroxyphenyl ist, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch U dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

(A) ein ω-Halogenmonobenzyloxyacetopherion der Formel

, A'l

-CO

CH,X

worin A' für Monobenzyloxyphenyl steht und X Halogen ist. mit 3,4-Dimethoxyphenäthylamin zu einem &)-(3,4-Dimethoxyphenäthylamino)-monobenzyloxyacetophenon der Formel

30

/ /CO
A' ; CH₂

OCH₃

NH CH₂CH₂ -:

OCH.,

(III)

kondensiert.

(B) dieses Acetophenonderivat mit einem Alkalimetallborhydrid oder Lilhiumalumir.iumhydrid zu einem w-(3,4-Dimethoxyphenäthylaminomethyl)-monobenzyloxybenzylalkohol der Formel

OH

CH₂

Nil CII₂(H₂

C)C Π,

OCH,
(IV)

reduziert und gegebenenfalls cine optische Trennung in jeweils die optisch aktiven Ennntiomercn durchführt.

(C) the gemäß (A) erhaltene Verbindung (III) oder eine ra/emischc oder optisch aktive Verbindung (I V) katalytisch hydriert und

(D) gegebenenfalls das Produkt in ein pharma/eu· tisch verirägk lies Säiireaddilionssalz überführt

3, Therapeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch I.

Die Erfindung betrifft razemische oder optisch aktive Benzylalkoholderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und eine sie enthaltende therapeutische Zubereitung.

Aus der US-Patentschrift 38 69 474 und der deutschen Offenlegungsschrift 24 24 427 ist bekannt, daß bestimmte Dihydroxyhenzylalkoholderivate, nämlich «-(3,4,5-DimethoxyphenäthylaminomethyI)-3,4-dihydroxybenzylalkohol und a-(3,4-DimethoxyphenäthyIaminomethyI)-3,4-dihydroxybenzyIalkohol, eine selektive Wirkung auf die adrenergischen /Jt-Rezeptoren haben. Die von ihnen ausgeübte stimulierende Wirkung ist jedoch unzureichend, sowohl was die Stärke als auch was die Dauer der Wirkung anbelangt

Man ist daher seit langem bestrebt. Verbindungen zu finden, die eine noch stärkere und insbesondere länger anhaltende stimulierende Wirkung auf die adrenergischen ^i-Rezeptoren aufweisen.

Ein Gegenstand der Erfindung sind razeraiiche oder optisch aktive Verbindungen der Formel

OH

CH,

NH CH₁CH,

OCH,

/7 X

OCHj

worin der Ring A Monohydroxyphenyl ist, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, die eine höhere und langer anhaltende selektive Wirkung auf die adrenergischen jUi-Rezeptoren als die bekannten Verbindungen aufweisen, eine geringe Toxizität besitzen und ohne wesentliche Nebenwirkungen sind.

Das erfindungsgemäße Benzylalkoholderivat (I). in welchem der Ring A 4-Hydroxyphenyl oder 3-Hydroxyphenyl ist, besitzt eine ausgeprägte, das Herz kontrahierende Aktivität und eignet sich als Herzlonikum ohne wesentliche Nebenwirkungen, das z. B. keine hypotonische Wirkung hat. Insbesondere zeichnet sich dieses Benzylalkoholderivat durch ein vorteilhaftes Verhältnis zwischen seiner stimulierenden Aktivität auf die adrenergischen /Ji-Rezeptoren (beispielsweise der herzkontrahierenden und den Herzschlag beschleunigenden Aktivität) und seiner stimulierenden Aktivität auf die adrenergischen ,S₂-Rezeptoren (beispielsweise einer Bronchien erweiternden und hypotonischen Aktivität) aus. Wird beispielsweise ot-(3,4-Dimethoxyphenäthylaminomethyl)-4-hydroxybenzylalkohoI gemäß der Erfindung in die Oberschenkelvene von Hunden in einer Dosis von 8,0 μg/kg injiziert, dann vermag es die Herzkontraktionskraft um 76% zu erhöhen. Dieses 4-H;'droxybenzylalkoholderivat hat ferner keinen Einfluß auf den Blutdruck bei einer Dosis von 5,0 μg/kg, die zu einer 50%igen Erhöhung der Herzkontraktionskraft erforderlich ist. Wird ■v(3,4-Dimethoxyphenäthylaminomethyl)-3 hydroxyben7ylalkohol in die Oberschenkelvene von Hunden in einer Dosis von lO^ig/kg injiziert, dann vermag dieses 3-Hydroxybenzylalkoholderivat die Herzkontraktionskraft um 55% /u erhöhen, ohne dabei wesentlich den Blutdruck zu beeinflussen.

Im Vergleich zu den obengenannten bekannten Verbindungen besitzt das 4- oderS'Hydroxybetaylalko* holderivat (I) gemäß der Erfindung eine stärkere herzkontrahierendc und den Herzschlag erhöhende Aktivität während einer längeren Zeitspanne bei oraler Verabreichung. Bei einer Verabreichung direkt in den Verdauüngstrakl (beispielsweise in das Duodenum) von Hunden zeigt beispielsweise &-(3,4'Dimethoxyphen*

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O O Λ OO I

äthylaminomethyI)-4-hydroxybenzylalkohol eine Herzkontraktionswirkung, die etwa doppelt solange anhält wie im Falle von ft-(3,4-DimethoxyphenäthyIaminomethyl)-3,4-dihydruxybenzylalkohoI, während die Herzschlag erhöhende Aktivität etwa 2mai langer anhält als bei <x-(3,4,5-Trimethoxyphenäthylaminomethy!)-3,4-dihydroxybenylalkohol.

Das erfindungsgemäße Benzylalkolliolderivat (I), bei welchem der Ring A 2-HydroxyphenyI ist, besitzt zwar keine derart ausgeprägte herzkontrahierende Aktivität, to dieses 2-HydroxybenzylaIkohoIderiv.pt gemäß der Erfindung kann jedoch eine bemerkenswerte Verminderung des Blutzuckers herbeiführen iMid eignet sich als Antidiabetes-Mittel. Wird beispielsweise «-(3,4-Dimeth-

oxyphenäthylaminomethyl)-2-hydro:<ybenzyIalkohoI oral an Mäuse in einer Dosis von 10 mg/kg vor einer subkutanen Injektion von Glukose (llg/kg) verabreicht, dann setzt dieses 2-HydroxybenzyliiSkohoIderivat der Erfindung den Blutzuckergehalt um etwa 30% herab. Wird anderersehi eine Untersuchung unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen durchgeführt, dann sind 100 mg/kg Phenformin (l-Phenäthylbiguanid) erforderlich, um eine 13%ige Senkung des Blutzuckergehaltes herbeizuführen.

Die Toxizität der Benzylalkoholderivate (I) der Erfindung ist bemerkenswert niedrig. Beispielsweise beträgt die 50%ige letale Dosis(L.Dw) von *-(3,4-Dimethoxyphenäthylaminomethyl)-4-hydroxybenzyIalkohol, die durch intravenöse Injektion bei Mäusen bestimmt wurde, etwa 198 mg/kg.

Das Benzylalkoh 'derivat (I) der Erfindung kann für pharmazeutische Zwecke entweder in razemischer Form oder in optisch aktiver Farm eingesetzt werden. Es kann ferner für pharmazeutische 7wecke in Form der freien Base oder in Form eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes eingesetzt werden. Die Base und das Salz sind leicht ineinander durch übliche Methoden überführbar. Pharmazeutisch verträgliche Salze sind beispielsweise das Hydrochlorid, Hydrobromid, Perchlorat, Nitrat, Sulfat, Phosphat, -to Acetat, Propionat, Glykolat, Lactat, Pyruvat, Üxalat, Ascorbat, Hydroxymaleat, Phenylacetat, Aminobenzoit, Methansulfonat, Malonat, Succinat. Maleat, Fumarat, Malat, Citrat, Tartrat, Äthansulfonat, Benzolsulfonat, p-ToluolsuIfonat, Sulfanilat, Aspartat oder Glutamat.

Das Benzylalkoholderivat (I) der Erfindung kann in Form einer pharmazeutischen Zubereitung für eine enterale oder parenterale Verabreichung eingesetzt werden. Das Benzylalkoholderivat (I), in welchem der Ring A 4-Hydroxyphenyl oder 3-Hydroxyphenyl ist. in kann für pharmazeutische Zwecke im einer täglichen Dosis von 1 μg/kg bis I mg/kg und vorzugsweise in einer Dosis von 30 μg/kg bis 1 mg/kg (für eine orale Verabreichung) eingesetzt werden. Andererseits kann das Benzylalkoholderivat (I), in welchem der Ring A y, 2-Hydroxyphenyl ist, in einer täglichen Dosis von 20 μg/kg bis 2 mg/kg verwendet werden.

Darüber hinaus kann das Ben/ylalkoholderivat (I) gemäß der vorliegenden Erfindung in Kombination Oder !P. Mischung mit einem pharma2:eutischen Träger &o eingesetzt werden, der für eine enterale oder parenteral Ie Verabreichung geeignet ist Der Träger sollte so beschaffen sein, daß er nicht mit dem Wirkstoff reagiert. Geeignete Träger sind beispielsweise Gelatine, Lactose, Glukose, Natriumchlorid, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle oder Benzylalkohol. Andere bekannte medizinische Träger können ebenfalls verwendet werden.

Die pharmazeutische Zubereitung kann in einer festen Dosierungsform vorliegen, beispielsweise in Form von Tabletten, überzogenen Tabletten, Pillen oder Kapseln, ferner kann es sich um eine flüssige Dosierungsform handeln, wie beispielsweise eine Lösung, Suspension oder Emulsion. Die pharmazeutische Zubereitung kann sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe enthalten, beispielsweise Schutz-, Stabilisierungs-, Benetzungs- oder Emulgiermittel.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen vorzugsweise in Form eines optisch aktiven I-Enantiomeren vor. Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist der !-«-(3,4-DimethoxyphenäthyIaminomethyl)-4-hydroxybenzylaIkohol oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.

Die vorstehend angegebenen erfindungsgemäßen Verbindungen können nach einem einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildenden Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise

(A) ein öJ-Halogenmonobenzyloxyacetophenon der Formel

CH,X

(Π)

worin A' für Monob~nzyloxyphenyl steht und X Halogen ist, mit 3,4-Dimethoxyphenäthylamin zu einem öj-p^-DimethoxyphenäthylaminoJ-monobenyloxyacetophenon der Formel

OCH₃

(Ill)

kondensiert,

B) dieses Acetophenonderivat mit einem Alkalimetallhorhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid zu einem w-(3,4-DimethoxyphenäthyIaminomeihyl)-monobenzyloxybenzylalkohols der Formel

OH

CH₂

NH CFI₂CH₂

OCH,

V CXH.,

(IV)

reduziert und gegebenenfalls eine optische Trennung in jeweils die optisch aktiven Enantiomeren durchführt,
C) die gemäß (A) erhaltene Verbindung (III) oder eine razemische oder optisch aktive Verbindung (IV) katalytisch mit Wasserstoff hydriert und
(D) gegebenenfalls das Produkt in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird im Prinzip in der Weise durchgeführt, daß man ein f*-Ha!ogenmonobenzyloxyaCetophenon der Formel (II) mit 3,4-Dimethoxyphenäthylamin kondensiert unter Bildung eines «-(S^DimethoxyphenäthylaminoJ-monobenzyloxyace* tophehons der Formel (Ml), diese Verbindung der Formel (111) reduziert unter Bildung eines *-(3,4-Di-

methoxyphenäthylaminomethyl)-monobenzy|oxybenzoylalkohols der Formel (IV), und anschließend die dabei erhaltene Verbindung (III) oder (IV) katalytisch hydriert

Die Ausgangsverbindung (II) ist leicht erhältlich. Beispielsweise kann diese Verbindung durch Zutropfen eines Sulfurylhalogenids (z. B. Sulfurylchlorid, Sulfurylbrcmid) zu einer Methylenchloridlösung von Monobenzyloxyacetophenon bei 0 bis 30°C unter Rühren hergestellt werden. ι ο

Die Kondensation des a-Halogenmonobenzyloxyacetophenons (II) mit 3,4-Dimethoxyphenäthylamin läßt sich in üblicher Weise durchführen. Beispielsweise wird die Verbindung (III) in der Weise hergestellt, daß man die Verbindung (II) mit 3,4-Dimethoxyphenäthylamin mischt. Die Kondensation wird mit oder ohne Lösungsmittel, ferner in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Säureakzeptors durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur von 20 bis 50° C und insbesondere bei einer Temperatur von 45 bis 50° C durchgeführt. Bevorzugte Beispiele für Reaktionsiosungsmittel sind Methylenchlorid. Chloroform. Tetrahydrofuran oder ein niederes Alkanol (z. B. Methanol. Äthanol oder Propanol).

■Mkalimetallhydroxide (beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid). Alkalimetallcarbonate (beispielsweise Natriumcarbonat) oder tertiäre Amine (beispielsweise Trimethylamin, Triethylamin oder Pyridin) eignen sich als Säureakzeptoren.

Der -v(3.4-Dimethoxyphenäthylamino)-monobenzyI- jo oxybenzylalkohol (IV) wird durch Reduktion des erhaltenen Produkts (III) mit einem Alkalimetallborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel hergestellt. Lithiumborhydrid, Kaliumborhydrid sowie Natriumborhydrid werden als Alkalimetallborhydride eingesetzt. Wird Alkalimetallborhydrid für die Reaktion verwendet, dann wird ein niederes Alkanol (beispielsweise Methanol. Äthanol. Propanol oder Isopropanol) oder eine Mischung aus einem niederen Alkanol und Wasser in geeigneter Weise als Reaktionslösungsmittel verwendet. Wird andererseits Lithiumaluminiumhydrid verwendet, dann eignen sich Tetrahydrofuran. Äther oder Dioxan als Reaktionslösungsmittel. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 5O⁰C und insbesondere bei einer Temperatur von 15 bis 20^cC durchgeführt.

Der n-(3.4-Dimethoxyphenäthylamino)-monobenzyI-oxybenzylalkohol (IV) fällt immer in Form der razemischen Modifikation an und kann gegebenenfalls in seine optisch aktiven Enantiomeren aufgespalten werden. Die optische Aufspaltung der Verbindung (IV) in ihre optisch aktiven Enantiomeren kann in der Weise durchgeführt werden, daß das Razemat der Verbindung (IV) mit einem Spaltungsreagens in einem Lösungsmittel unter Bildung der diastereoisomeren Salze umgesetzt wird, worauf die Diastereoisomeren in die jeweiligen Komponenten durch selektive Kristallisation getrennt werden. Durch diese selektive Kristallisation wird das am geringsten lösliche Diastereoisomere in Form von Kristallen, aus der Reaktionsmischung &o gewonnen, während das löslichere in der Reaktionsmischung zurückbleibt. Es ist vorzuziehen, die selektive Kristallisation bei einer Temperatur von Ö bis 10⁰C durchzuführen. p^Tosylphenylalanin, D-Acetylphenylalanin, d-Kampifcrsulfonsäure, d-a-Bromkampfersulfonsäure, Apfelsäure, Weinsäure oder Derivate davon können als Aufspaltuiigsfnitlel verwendet werden. Das zur Durchführung dieser Aufspaltung eingesetzte Lösungsmittel sollte ein solches sein, in welchem die Löslichkeiten der zwei Diastereoisomeren ausreichend voneinander verschieden sind. Zu diesem Zweck ist es günstig, V/asser, ein niederes Alkanol (beispielsweise Methanol, Äthanol oder Propanol), Äthylacetat, Chloroform oder eine Mischung dieser Lösungsmittel einzusetzen.

Das a-(3,4-Dimethoxyphenäthylamino)-monobenzy!- oxyacetophenon (III) oder der a-(3,4-Dimethoxyphenäthylaminomethylj-monobenzyloxybenzylalkohol (IV) wird dann katalytisch hydriert zur Gewinnung des &-(3,4-Dimethoxyphenäthylaminomethyl)-monohydroxybenzylalkohols (I). Diese katalytische Hydrierung wird in der Weise durchgeführt, daß eine Lösung der Verbindung (III) oder (IV) in Gegenwart eines Katalysators in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt wird. Bevorzugte Beispiele für Katalysatoren sind Platindioxid, Platin oder Palladium auf Kohlenstoff. Ein niederes Alkanol, wie beispielsweise Methanol. Äthanol, Propanol oder Isopropanol, ode eine Mischung aus einem niederen Aikanoi mit Wa;>se^r e'snet sich als Reaktionslösungsmittel. Vorzugsweise wird die Reaktion bei 5°C bis 20°C unter Atmosphärendruck durchgeführt.

Di' folgenden Beispiele erläutern bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung.

Beispiel I

(a) Eine Lösung von 3,9 g α-Chlor 4-benzyloxyacetophenon in 100 ml Methylenchlorid wird tropfenweise zu 8.2 g 3.4-Dimethoxyphenäthylamin bei Zimmertemperatur zugegeben. Die Mischung wird auf 50⁰C während einer Zeitspanne von 15 Minuten erhitzt.

Nach dem Abkühlen werden 50 ml Methylenchlorid zugesetzt, worauf die Mischung mit 20 ml 10%iger Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen wird. Dann wird die Mischung getrocknet und eingedampft. Das auf diese Weise erhaltene viskos.-· Öl vird aus Isopropanol umkristallisiert. 3,95 g a-(3.4-Dimethoxyphenäthylamino)-4-benzyloxyacetophenonhydrochlorid ■./erden dabei erhalten. F. 193 bis 198⁼C.

(b) 2,21 g a-(3,4-Dimethoxyphenäthylamino)-4-benzyloxyacetophenonhydrochlorid werden in 70 ml Äthanol suspendiert, worauf 1,1 g Natriumborhydrid zugesetzt werden. Die Suspension wird bei Zimmertemperatur 1.5 Stunden gerührt. Dann wird die Suspension eingedampft. 5 ml Wasser werden dem Rückstand zugesetzt, worauf die wäßrige Mischung mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert wird. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene ölige Rückstand wird mit 9°/oiger Chlorwasserstoffsäure in der üblichen Weise behandelt und dann aus einer Mischung aus Äthanol und isopropyläther umkristallisiert. Man erhält l.%g a-(3,4-Dimetho}yphenäthy!aminomethyi)-'1--benzyloxybenzylalkoholhydrochlorid. F. 168 bis !7O⁰C.

(c) Eine Mischung aus 0,62 g «-(3,4-Dimethoxyphenäthylaminomethyl)-4-benzyIoxybenzylalkoholhydro

chlorid, 0,2 g lj% Palladium/Kohlenstoff und 200 ml Isopropanol werden bei Zimmertemperatur in Wasserstoffgas unter Atmosphärendruck geschüttelt. Nachdem die Wasserstoffaufnahme beendet ist, wird die Mischung vom Katalysator abfiltriert. Dann wird das Filtrat zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird aus einer Mischung aus Isopropanol und Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält 0,42 g «'(3,4'Dimethoxyphenäthy]arninoriiethyl)-4-hydroXybenzyIalkoholhydrochlorid.R 164 bis 167° C.

Beispiel 2

(a) &-(3,4-Dimethoxyphenäthylaminomethyl)-4-benzyloxybenzylalkohol wird in der gleichen Weise wie in Beispiel l(b) hergestellt. 4,7 g Ä-(3,4-Dimethoxyphenäthylaminomethyl)-4-benzyloxybenzylalkohol und 2,25 g (-)-D-Acetylphenylalanin werden in 150 ml Äthanol aufgelöst. Dann wird die Lösung bei ungefähr 5°C 24 Stunden stehen gelassen. Die kristallinen Niederschläge werden durch Filtration gesammelt. Die Niederschläge werden dann aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 2,19 g l-«-(3,4-Dimethoxyphenäthylamonomethyl)-4-benzyloxybenzylalkohoI-(-)-D-acetyl-
phenylalaninsalz. F. 156 bis 158°C. [«]£' -44,6° (C =* 0,74; Methanol). Freie Base (umkristallisiert aus Äthylacetat): F. 109 bis 110°C. [<x]₀ -22,9° (C = 0,72; Methylenchlorid). Hydrochlorid (umkristallisiert aus

Ä »I 1\ ι- nc u:_ mop τ.17* ο α ^o //-· ^ ηΐΛ.

Methanol).

(b) 2,89 g I-<x-(3,4-DimethoxyphenäthylaminomethyI)- 21) 4-benzyIoxybenzylaIkoholhydrochIorid, 1,0 g 10% PaI-ladium/Kohle und 150 ml Isopropanol werden nach der in Beispiel I (c) beschriebenen Weise behandelt. Man erhält 1,35 g l-a-(3.4-Dimethoxyphenäthylaniinoniethyl)-4-hydrobenzylalkoholhydrochlorid. F. 138 bis 139,5°C (umkristallisiert aus Isopropanol).

Beispiel 3

4,45 g <x-(3,4-Dimethoxyphenäthylamino)-4-benzyloxyacetophenonhydroehlorid. hergestellt nach der in jn Beispiel 1 (a) beschriebener. Weise, werden in 600 ml 80%igem wäßrigem lsoprcpanol aufgelöst, worauf 0,70 g Platindioxid zugesetzt werden. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur in Wasserstoffgas unter Atmosphärendruck geschüttelt. Nachdem die Wasser- v> Stoffaufnahme beendet ist, wird die Mischung vom Katalysator abfiltriert. Dann wird das Filtrat zur Trockne konzentriert. Man erhält l,70g_<x-(3,4-DimethoxyphenäthyIaminomethyl)-4-hydroxybenzyla!koholhy- drochlorid. Die physikalischen Eigenschaften dieses -in Produktes sind identisch mit denienieen der eemäß Beispiel 1 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 4

(a) Eine Lösung von 5,2 g a-Chior-3-benzyloxyacetophenon in 30 ml Methylenchlorid wird tropfenweise zu 11g 3.4-Dimethoxyphenäthylamin zugesetzt. Die Mischung wird 15 Minuten auf 50°C erhitzt. Dann wird die Mischung in der gleichen Weise wie in Beispiel I (a) behandelt, Man erhält 5,7 ga-(3,4-Dimethoxyphenäthylamino)-3'benzyloxyacetophenonhydrochlorid. F. 195 bis 198° C (umkristallisiert aus Methanol).

(b) 2,78 g a-(3,4-Dimethoxyphenäthy!amino)-3-benzyloxyacetöphenonhydrochlondi 0,76 g Natriumborhydrid und lOÖrnl Äthanol werden nach der in Beispiel I (b) beschriebenen Weise behandelt. Man erhält 2,73 g öc^i^-Dimethoxyphenäthylam'inorhethylJ-S-benzyloxybenzylalkoholhydrochlorid. F. 127 bis 131°C(urnkrislaI-lisiert aus einer Mischung aus Isopropanol und Äther).

(c) 2 g «-(3,4-Dimethoxyphenäthylaminomethyl)-3-benzyloxybenzylalkoholhydrochlorid, 0,5 g 10% Palladium/Kohle, 100 ml Isopropanol und 15 ml Wasser werden nach der in Beispiel 1 (c) beschriebenen Weise behandelt. Man erhält 1,45 g a-(3,4-Dimethoxyphen-

k*l,.1 : „«ι...i\ ο u..j ..u_nM..|_MiUk_Aiu.j_Mnuu

ailiyiaillllll/lftUlf tj ly-J-IIJUI V/^JL/l<ll£.jfair\.VI!l/III JUI ISt-IIIW rid. F. 161 bis 162°C (umkristallisiert aus einer Mischung aus Isopropanol und Äther).

Beispiel 5

(a) Eine Lösung von 5 g a-Chlor-2-benzyloxyacetophenon in 15 ml Methylenchlorid wird tropfenweise zu 10,5 g 3,4-Dimethoxyphenäthylamin zugesetzt. Die Mischung wird 1 Stunde hinter Rückfluß gehalten. Dann wird die M5 >7hung nach der in Beispiel 1 (a) beschriebenen Weise behandelt. Man erhält 4 g <x-(3,4-DimethoxyphenäthyIamino)-2-benzyloxyacetophenonhydrochlorid. F. 177 bis 180°C (urr.kristallisiert aus Äthanol).

(b) 3 g ft-(3,4-Dimethoxyphenäthylamino)-2-benzyloxyacetophenonhydrochlorid, 0,7 g Natriumborhydrid und 30 ml Äthanol werden nach der in Beispiel 1 (b) beschriebenen Weise behandelt. Man erhält 2,5 g Ä-(3,4-Dimethoxyphenäthylaminomethyl)-2-benzyloxybenzylalkoholhydrochlorid. F. 115 bis 117°C (umkristallisiert aus einer Mischung aus Äthanol und Äther).

(c) 1 g <x-(3,4-Dimethoxyphenäthylaminomethyl)-2-benzyloxybenzylalkoholhydrochlorid, 0,3 g 10% Palladium/Kohle und 30 ml 80%iges wäßriges Isopropanol wird nach der in Beispiel 1 (c) beschriebenen Methode behandelt. Man erhält 0,75 g a-(3.4-Dimethoxyphenäthylaminomethyl)-2-hydroxybenzylalkoholhydrochlorid. F. 141 bis 143°C (Zersetzung; umkristallisiert aus einer Mischung aus Äthanol und Äther).

1/2 Oxalat: F. 175 bis 176"C (umkristallisiert aus Äthanol).

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Claims

Patentansprüche:

1, Razemische oder optisch aktive Verbindungen der Forme! (I)

NH-CH₁CH,

(D

10

OCH₃