DE2610880A1

DE2610880A1 - Artikel fuer kontrollierte wirkstofffreigabe

Info

Publication number: DE2610880A1
Application number: DE19762610880
Authority: DE
Inventors: Robert Gene Laughlin
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1975-03-19
Filing date: 1976-03-16
Publication date: 1976-10-07
Also published as: ZA761193B; AU1147476A; CA1078734A; JPS51142520A; SE7603393L; US4067961A; BE839782A; NL7602890A; DK123076A; FI760741A; BR7601698A; GB1531516A; FR2304327B1; LU74595A1; PH13086A; NO760955L; FR2304327A1; NZ180254A

Description

RECHTSANWÄLTE

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Unsere Nr. 20

The Procter & Gamble Company Cincinnati, Ohio, V.St.A.

Artikel für kontrollierte Wirkstofffreigäbe

Die Erfindung betrifft Artikel für kontrollierte Wirkstoff- ' freigäbe, insbesondere zur Erhaltung einer zweckmässigen Konzentration einer Tensidverbindung in einem Milieu ausserhalb des Artikels. Solche Artikel sind insbesondere zur Verwendung in oder auf dem menschlichen oder tierischen Körper für kontrollierte Freigabe von Tensiden mit biologischer Aktivität, z. B. als nicht-hormonale Antikonzeptionsmittel, geeignet.

Die Zv/eckmässigkeit dosierender Verabreichungs formen biologisch aktiver oder medizinisch v/irksamer ?4ittel ist seit langem bekannt. Die dosierende Verabreichung kann entweder auf

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y 6 1 η a β

der kontrollierten, d. h. gesteuerten bzw. geregelten Freigabe oder der anhaltenden bzw. verlängerten Freigabe eines gegebenen Flaterials beruhen. Die Unterscheidung zv/ischen "kontrollierter Wirkstofffreigäbe" und "anhaltender oder verlängerter Wirkstofffreigäbe" ist bekannt, siehe z. B. Cowsar in "Advances in Experimental Medicine and Biology", Band 49, "Controlled Release of Biologically Active Agents", herausgegeben von Ed. Tanquary and Lacy, Plenum Press, New York, 19 74. Die Bezeichnungen werden jedoch häufig auch austauschbar verwendet. Im vorliegenden Zusammenhang sind Artikel mit "anhaltender Wirkstofffreigäbe" als solche Artikel definiert, welche die Zeitspanne verlängern, innerhalb der ein Wirkstoff in ein Aussenmilieu, d. h. eine Umgebung des Artikels abgegeben v/ird. Anhaltende Wirkstoff freigäbe kann dadurch erzielt werden, dass man in einem Artikel eine kinetische Sperre gegen die Abgabe von Wirkstoff vorsieht, z. B. Diffusion durch eine Polymermatrix. Die Bezeichnung "kontrollierte Wirkstofffreigäbe" bezieht sich dagegen auf Artikel, die Wirkstoff als Folge eines "Bedarfs" an ein Aussenmilieu abgeben. Bei Systemen mit kontrollierter Wirkstofffreigäbe wird im Artikel keine dauernde kinetische Sperre gegen die Wirkstoffabgabe vorgesehen, sondern eine rasche Anfangsfreigäbe zum Erreichen der wirksamen Konzentration des Wirkstoffes angestrebt, wobei die Freigabe von einem Aussenparameter gesteuert bzw. geregelt, d. h. kontrolliert wird. Der steuernde Parameter ist beispielsweise bei medizinischer Verwendung der vorliegenden Artikel die Konzentration an aktiver Verbindung bzw. Wirkstoff in der das Produkt umgebenden Körperflüssigkeit. Der Hauptunterschied zv/ischen den beiden Systemtypen besteht darin, dass Artikel auf Basis des Prinzips der kontrollierten Freigabe mit einem die Freigabe regelnden Rückkopplungsmechanismus arbeiten, während dies bei Artikeln mit dem Mechanismus der anhaltenden Freigabe nicht der Fall ist. Ein Parameter des Gesamtsystems hat Einfluss darauf, ob kon-

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trollierte oder anhaltende Freigabe erfolgt, nämlich das Volumen der Aussenflüssigkeit. Wenn das Verhältnis dieses Volumens zu der für Diffusion zur Verfügung stehenden Membranflache zu gross ist, kommt es zu keiner Rückkopplungssteuerung und die Folge ist eine anhaltende und keine kontrollierte Freigabe.

Artikel mit kontrollierter Wirkstofffreigabe der vorliegenden Art reagieren rasch auf Veränderungen, wie Verdünnungseffekte in der Umgebung des Artikels, z. B. Veränderung von physiologischen Flüssigkeiten (Körperflüssigkeiten), wohingegen Artikel mit anhaltender Wirkstofffreigäbe dies nicht tun. Im Endergebnis können Artikel auf Basis des Prinzips der kontrollierten Wirkstofffreigäbe in einem bestimmten Milieu bzw. einer gewählten Umgebung rasch einen wirksamen Konzentrationswert eines Medikamentes oder anderen Wirkstoffes liefern und dann die Abgabe beenden, so dass die Konzentration auf diesem Wert gehalten wird. Im Unterschied hierzu geben Artikel mit anhaltender Wirkstofffreigabe den Wirkstoff in konstantem Mass (Menge pro Zeiteinheit) ab und zeigen keine Rückkopplungssteuerung der Wirkstofffreigäbe, wie dies bei Artikeln mit kontrollierter Wirkstofffreigabe der Fall ist.

Artikel mit dem Mechanismus der kontrollierten Wirkstofffreigäbe bieten für bestimmte Verwendungsarten gegenüber Artikeln mit anhaltender Wirkstofffreigäbe erhebliche Vorteile. Beispielsweise wird bei Einführung eines entsprechend formulierten Systems mit kontrollierter Medikamentfreigabe in eine Körperflüssigkeit enthaltende Körperhöhle von Menschen oder Tieren sehr rasch eine wirksame Konzentration des Medikamentes in der Flüssigkeit erreicht. Diese Konzentration wird in Abhängigkeit von Verdünnung bzw. Erschöpfung selbsttätig eingehalten, wenn zusätzliche Flüssigkeit ausgeschieden oder das

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Medikament an Gewebe gebunden absorbiert oder in anderer
Weise "verbraucht" wird. Für Anwendungszwecke, die wie Antikonzeptionsmittel eine fast sofortige Abgabe der Freisetzung einer wirksamen Wirkstoffmenge erfordern, sind Systeme für kontrollierte Wirkstofffreigäbe geeigneter, als Systeme mit anhaltender Wirkstofffreigäbe.

Es wurde nun gefunden, dass Lösungen von Micellen bildenden Tensidverbindungen freigabefähig in einem Behältnis eingeschlossen werden können, das eine mikroporöse Membran aufweist. In dieser Weise hergestellte Artikel sind stabil und nicht der Gefahr des osmotisch bedingten Zerreissens ausgesetzt, wenn die Artikel in Körperhöhlungen mit Körperflüssigkeit in Berührung kommen. Vielmehr ermöglichen die stabilen Artikel eine kontrollierte Freigabe des Tensids in die Körperflüssigkeit. Durch entsprechende Auswahl von Tensidverbindungen können Mittel zum Erzielen verschiedener biologischer Wirkungen erhalten werden, z. B. mit antimikrobieller Wirksamkeit, spermicider Wirksamkeit und dergleichen. Obwohl die vorliegenden Artikel stets dann verwendbar sind, wenn eine
kontrollierte Freigabe von Tensiden in ein äusseres fliessfähiges bzw. flüssiges Medium gewünscht ist (sofern das oben erwähnte Verhältnis von Volumen zu Fläche entsprechend gewählt ist), sind die bevorzugten Artikel besonders zur Verwendung in Körperhöhlungen, wie der Vagina, geeignet.

Die Erfindung bietet stabile Artikel, die eine kontrollierte Freigabe von micellbildenden Tensiden ermöglichen und zur Verwendung in Kontakt mit lebendem animalischem bzw. menschlichem Gewebe für kontrollierte Freigabe von biologisch aktiven Tensiden geeignet sind, z. B. zur Verwendung als Antikonzeptionsmittel.

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Die folgenden US Patentschriften betreffen Artikel, die von permeablen Membranen umschlossene Pharmazeutika enthalten: 3 828 777, 3'618 604, 3 416'530 und 3 832-252 (siehe auch US-PS 3 598 122 und andere als Stand der Technik in US-PS 3'832 252 genannte Veröffentlichungen sov/ie US-PS 3'867 519.

Allgemein beziehen sich die oben genannten Veröffentlichungen auf Artikel mit anhaltender Wirkstofffreigäbe und nicht auf Artikel mit kontrollierter Wirkstofffreigäbe der vorliegenden Art, wobei US-PS 3 832 252 die Verwendung von Sperren im Inneren des Artikels zum Erzielen einer anhaltenden Freigabe von Pharmazeutika gemäss den obigen Darlegungen erläutert.

In der Veröffentlichung von Attwood und Florence, J. Pharm. Pharmac. 1971, 23, Ergänzungsband 242S, wird die Dialyse von Chlorpromazin durch sogenannte "Visking"-Membranen kurz beschrieben und die Anwendung dieser Erscheinung für die Technik der anhaltenden Wirkstofffreigäbe vorgeschlagen. Eine Verwendung von Tensiden der vorliegenden Art für Artikel mit kontrollierter Wirkstofffreigäbe wurde von den genannten Autoren nicht vorgeschlagen.

Von Lichtman et al, Contraception 8(4), 291-7 (1973), wurde eine vaginal anzuwendende, als Antikonzeptionsmittel wirksame¹ Einrichtung mit einem löslichen Film beschrieben, der ein nicht-ionisches Tensid als Spermicid enthält.

Die US-PS 3 694 364 betrifft oberflächenmodifizierte Cellulosesäckchen (z. B. aus Frottiertuch), die Waschmittel enthalten und in Waschbädern verwendbar sind.

Allgemein umfasst die vorliegende Erfindung Artikel für kontrollierte Wirkstofffreigäbe, die besonders zur Erhaltung einer zweckmässigen Konzentration einer Tensidverbindung in ei-

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nem ausserhalb der Artikel liegenden Milieu geeignet sind. Die vorliegenden Artikel enthalten eine Lösung, die im wesentlichen aus einer Hicellen bildenden Tensidverbindung und einem Lösungsmittel, normalerweise Wasser, besteht, wobei die Lösung eine Konzentration hat, die höher liegt als die kritische Micellen-Konzentration der Tensidverbindung. Die Lösung der Tensidverbindung ist freigabefähig eingeschlossen in einem unlöslichen-Behältnis (d. h. einem Behältnis, das seinen physikalischen Zusammenhalt in Kontakt mit Flüssigkeit_a insbesondere Wasser bzw. biologischen oder physiologischen Flüssig-■ keiten, wie Serum, beibehält), wobei mindestens ein Teil der Wand des Behältnisses eine mikroporöse Membran aufweist. Die für bevorzugte Artikel verwendeten Tenside zur Anwendung in Körperhöhlungen von Menschen bzw. Tieren sind durch einen sogenannten "R"-Wert (wie im folgenden genauer definiert) von grosser als etwa 1 charakterisiert.

Bevorzugte Ausführungsformen erfindungsgemässer Artikel sind zur Verwendung als Antikonzeptionsmittel zwischen den Menstruationsperioden bestimmt. Solche Artikel besitzen eine Hülle, die vollständig oder teilweise aus einer mikroporösen polymeren Diffusionsmembran (vorzugsweise Cellulose) hergestellt ist und eine Lösung von spermicidwirksamem Tensid in einer Konzentration enthält, die grosser ist als die kritische Micellen-Konzentration (im folgenden kurz als cmc bezeichnet) des Tensids. Die Bezeichnung "spermicidwirksam", wie sie hier verwendet wird, soll sowohl Tenside umfassen, die tierisches bzw. menschliches Sperma effektiv abtöten, als auch solche Spermicide, welche die Spermazellen immobilisieren oder auf andere Weise inaktivieren.

Die hier beschriebenen Artikel für kontrollierte Wirkstofffreigabe arbeiten aufgrund von Diffusion von Tensid-Monomer durch das Lösungsmittelmedium (im typischen Fall Wasser oder

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physiologische bzw. biologische Flüssigkeit, wie Serum) in die Poren des mikroporösen Teils der einschliessenden Hülle. Die micellare Tensidlösung, die in der Hülle bleibt, dient als Vorrat, der selbsttätig weiteres Tensid-Monomer freisetzt, wenn die Aussenkonzentration an Monomer sinkt.

Artikel der vorliegenden Art, die Tensidlösungen als aktive Komponente veraenden, haben gegenüber anderen Typen von Systemen für bemessene Dosierung verschiedene wichtige Vorteile, die am besten unter Bezugnahme auf die Verwendung der Artikel als Antikonzeptionsmittel (Contraceptiva) zu erkennen sind. Die Verwendung von Micellen bildenden Tensiden als aktive Komponente der Artikel hält überdies den osmotischen Druck im Artikel auf relativ niedrigen Werten. Dementsprechend ist der auf das einschliessende Behältnis wirksame Druckunterschied relativ gering, das Behältnis verhält sich stabil und reisst nicht. Diese wünschbare Eigenschaft der hier beschriebenen Artikel steht im Gegensatz zu der Situation, die auftritt, wenn eine ähnlich konzentrierte Lösung eines keine Micellen bildenden Solvates ähnlichen Molekulargewichtes in einer Diffusionsmembran eingeschlossen ist und osmotische Drücke in der Grössenordnung von 10 bis einigen 100 Atmosphären auftreten können, was zum Zerreissen der Membran führt, ι

Ausserdem scheinen die als aktive Komponenten von contraceptiv wirksamen Artikeln gemäss der Erfindung verwendeten Tenside aufgrund eines völlig lokalen Effektes auf bewegungsfähige Spermien zu wirken. Dadurch werden unerwünschte Nebeneffekte vermieden, wie sie bei der Verwendung von systemisch -contraceptiv wirksamen Pharmazeutika, wie Hormonen, auftreten können.

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Ausserdem ermöglicht die Verwendung von sicheren wirksamen Tensiden als Spermicid die Herstellung von Artikeln mit grossem Ueberschuss an darin enthaltenem Spermicid. Die kontrollierte Wirkstofffreigabe ermöglicht Rezepturen für die Herstellung von Artikeln mit grösserem Gehalt an Spermicid, als normalerweise benötigt wird, aber mit (1) verringerter Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen durch Regulierung der Konzentration auf einen Maximalwert und (2) der'Möglichkeit von bisher nicht üblichen Aenderungen der Menge der erforderlichen Verbindung oder der Zeitspanne des Bedarfs der Verbindung. Dementsprechend kann mit solchen Artikeln ein "Sicherheitsfaktor" in der Grössenordnung des Tausendfachen der contraceptiven Wirksamkeitsgrenze erzielt werden. Schiiesslich ist zu erwähnen, dass die hier beschriebenen contraceptiven Artikel zur Verwendung in der Vagina geeignet sind und von der Trägerperson selbst eingeführt v/erden können, so dass die Notwendigkeit der Einsetzung bzw. Einpassung durch den Arzt entfällt, wie dies beispielsweise bei intra-uterinen Vorrichtungen der Fall ist. Die Artikel können während der Zeit zwischen den Menstruationen in der Vagina verbleiben, was den gewünschten dauernden bzw. verlängerten antikonzeptionellen Schutz ermöglicht.

Im folgenden werden die verschiedenen Komponenten der erfindungsgemässen Artikel jeweils einzeln beschrieben.

Tensid

Die für die vorliegenden Artikel und Verfahren verwendeten . Tenside oder oberflächenaktiven Stoffe sind durch mehrere Parameter charakterisiert, die je nach der Endverwendung der Artikel etwas abgeändert werden können. Allgemein werden die Tenside aus solchen Gruppen gewählt, die zusammen mit einer mikroporösen Membran (wie im folgenden eingehender beschrieben) eine entsprechende Beziehung zwischen Freigabe und gewünschter Endverwendung des Artikels, z. B. spermicide Wir-

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kung, ermöglichen. Die hier verwendeten Tenside sind durch ihre Fähigkeit zur Auflösung in einem Lösungsmittel (normalerweise Wasser) und zur Bildung von Assoziationskolloiden im Lösungsmittel charakterisiert. Die ausgeprägt anormalen (niedrigen) osmotischen Drücke, wie sie konzentrierte Lösungen der vorliegenden Tenside zeigen, sind durch Assoziation von Tensid-Monomeren unter Bildung von Micellenstrukturen bedingt. Dieser Erscheinung kommt dadurch eine erhebliche praktische Bedeutung zu, als sie die Herstellung von stabilen Artikeln ermöglicht, welche Tensid in so aussergewöhnlich hohen Konzentrationen enthalten, dass dies bei Verwendung anderer, nicht assoziativer Typen von Solvaten zu einem osmotisch bedingten Zerreissen der umschliessenden Membran führen würde. Um die besonderen Vorteile von Tensiden in dieser Hinsicht voll auszunützen, werden vorzugsweise solche Tenside dieser Art verwendet, die einen cmc-Wert von nicht mehr als etwa 1 χ 10 molar (M) aufweisen. Der cmc-Wert kann auch als kritische Micellen-Konzentration bzw. als kritische Micellbildungskonzentration bezeichnet und in Mol/Liter angegeben werden.

Zur Verwendung als Antikonzeptionsmittel zv/ischen den Menstruationsperioden oder für andere gewünschte Wirkungen, wie die kontrollierte Freigabe von antimikrobiell wirkenden Tensiden, müssen natürlich Tenside mit entsprechender biologischer bzw. physiologischer Wirkung gewählt werden. Ausserdem sind zur Sicherstellung der Vorteile einer kontrollierten Wirkstofffreigäbe auch solche Tenside zu wählen, deren Monomere zum Erreichen einer wirksamen Konzentration des Tensids in dem Aussenmilieu des Artikels rasch durch die Diffusionsmembran transportiert werden.

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Eine gewünschte biologische bzw. physiologische Wirksamkeit von Tens id. kann in vitro in einem Medium, etwa physiologischer Kochsalzlösung, getestet werden, die den verschiedenen Körperflüssigkeiten sehr ähnlich ist. Auf diese Weise kann die Konzentration bestimmt werden, die das Tensid in einem solchen Medium zum Erreichen der gewünschten Wirkung haben muss. Für den vorliegenden Zweck sind solche Tenside geeignet, deren Monomere durch die umschliessende Membran des Artikels zum Erzielen mindestens der jeweils wirksamen Konzentration transportiert werden. Die neuen Artikel für kontrollierte Wirkstofffreigabe liefern innerhalb eines bestimmten Zeitraumes in der den Artikel umgebenden Flüssigkeit eine stabile Maximalkonzentration (oder "Plateau") an Tensid. Die Grössenordnung dieser Plateau-Konzentration steht in Beziehung zum cmc-Wert der Tensidverbindung und ist annähernd gleich diesem cmc-Wert. Daraus folgt, dass das Verhältnis R des cmc-Wertes des Tensids zu seiner biologisch wirksamen Konzentration, C, . , ,in physiologischer Kochsalzlösung,

L)XOX ·

d. h. der Ausdruck

_{R =} ^cmc
^Cbiol.

für den gewünschten Zieleffekt grosser als etwa 1 sein muss. Aehnliche Erwägungen gelten für andere Aussenmedien als Kochsalzlösung, d. h. für flüssige Medien, wie Körperflüssigkeiten, Wasser usw., in welchen die vorliegenden Tensid-Monomeren löslich sind. Dementsprechend lassen sich die zur Verwendung für die hier beschriebenen Artikel bevorzugten Verbindungen als solche bezeichnen, die Wertefür R von grosser als ca. 1 haben, d. h. R >ca. 1. Es versteht sich, dass verschiedene Tenside niedrigere cmc-Werte als etwa 10 Mol/Liter aufweisen und dann dieses Kriterium zur Verwendung für die vorliegenden Artikel mit kontrollierter Xtfirkstofffreigäbe erfüllen. Mehrere

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Tensidtypen mit dem erforderlichen cmc-Wert haben die gewünschten physiologischen bzw. biologischen Wirkungen, z. B. mikrobiocide oder mikrobiostatische Aktivität und/oder Spermicidaktivität und verschiedene Tenside erfüllen die erforderliche Beziehung, R :> etwa 1, von cmc-Wert und biologischer Aktivität.

Allein aufgrund dieser Erwägungen sind typische Beispiele für hier geeignete oberflächenaktive Stoffe nicht-ionische Tenside, wie C₁₀H₂₁(OCH₂CH₂J₅OH (abgekürzt C₁₀EO₅) und

C_1nH₀,(OCH„CH_),OH (abgekürzt C_n_E0_), semipolare Tenside,

XU 2.x. 2. Zo XU σ

wie C₁₉H₀₁-S(NH) CH und C₁-H₁-(CHj-AsO, und kationische Ten-

side wie C_ncH__N (CH_)_,C1~ und C_1CH__N C_H__fCl~. Bei diesen

Xb JJ 3 3 —q ■*
Tensiden ist R >2 und cmc =c:10 molar.

Es versteht sich, dass auch andere Tenside mit dem erforderlichen cmc-Wert von 10 Mol/Liter oder weniger,, aber mit geringerer biologischer Aktivität (insbesondere als spermicid v/irksame Mittel) für die vorliegenden Artikel verwendet werden können, d. h. Tenside, bei welchen annähernd die Beziehung gilt: 1<CR\2. Die biologische bzw. physiologische Wirkung dieser zuletzt genannten Tenside ist jedoch etwas geringer, als die der bevorzugten Gruppe, und die Wirksamkeitsmarge, d. h. R-I, ist dann kleiner. Zu dieser Gruppe von Tensiden gehören die folgenden: C₁-EO_n, C_n-EO₁SO₄ ,Na , C,_(CH_)_oP0, - 12 9 · 16 14 12 32

C₁₀EO., C₁₀ (C-H₁.) „PO, C₁ -Ammoniopropansulfonat, Ö-OHC,„(CH-)_oP0

XU 4 x.2. 2. O 2. Xb J-<£ j 2.

und Nonylphenolnonaäthoxylat (die abgekürzte Formelschreibweise entspricht den oben angedeuteten Kurzformeln).

Es sind somit verschiedene Tensidtypen für die vorliegenden Artikel mit kontrollierter Wirkstofffreigäbe geeignet. Wenn die Artikel jedoch als zwischen den Menstruationen anzuwendende Antikonzeptionsmittel bestimmt sind, sind zusätzliche physikochemische Eigenschaften der Tenside zu berücksichtigen.

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Beispielsweise sollten die Tenside zur Verwendung im Körper während längerer Zeitspannen toxikologisch unbedenklich sein und auf die feinen Gewebe der Vagina bzw. der Gebärmutter keine Reizwirkungen ausüben. Ferner sollten die Tenside, die die im Vaginalbereich im Zeitraum zwischen den Menstruationen vorhandenen Serumproteine nicht erheblich binden, da das .■· Tensid nach Bindung an Protein seine Wirkung als Spermicid verliert und dadurch die Erschöpfung des Tensids aus dem Vorrat im Inneren des Artikels beschleunigt wird. Schliesslich sollte das Tensid aus der Gruppe von oberflächenaktiven Stoffen gewählt werden, die nicht an ionisch geladene Stellen der umhüllenden Diffusionsmembran gebunden werden, weil eine solche Bindung zu ungleichmässigem Transport durch die Membran führen kann.

In Anbetracht dieser Faktoren und unter Berücksichtigung der hohen spermiciden Aktivität werden Tenside entsprechend den oben angegebenen Kurzformeln C. E0_g und C₅₀EO₆ für erfindungsgemässe Artikel in Form von Antikonzeptionsmittel besonders bevorzugt. Von diesen Verbindungen hat C_1nEO₆. den Vorteil eines niedrigeren Molekulargewichtes und liefert daher pro gegebene Menge der Verbindung mehr Monomer. Dementsprechend wird C, «EU,, für erfindungsgemässe Artikel in Form von Antikonzeptionsmittel!! mit kontrollierter Wirkstofffreigäbe zur Anwendung im Zeitraum zwischen den Menstruationen besonders bevorzugt.

Alle oben erwähnten Tenside sind als oberflächenaktive Stoffe aus der Waschmitteltechnik bekannt und nach verschiedenen bekannten Verfahren erhältlich.

Entsprechende Tensidmischungen können gemischte Micellen bilden, wobei das löslichere Monomer bevorzugt ' abwandert. Die Monomerfreigabe kann daher bei gemischten Tensiden weni-ger genau gesteuert werden und deshalb sind solche Mischungen zwar an sich brauchbar, hier aber nicht bevorzugt.

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Behältnis

Die vorliegenden Artikel enthalten ganz allgemein eine Tensidlösung und ein Behältnis für diese. Mindestens ein Teil des Behältnisses besitzt eine mikroporöse Membran, welche die kontrollierte Freigabe von Tensid-Monomeren in das Aussenmilieu des Behältnisses zulässt aber den Transport bzw. Durchgang der grösseren Tensidmicellen verhindert. Die Membran wirkt somit im kolloidal/molekularen Bereich als selektiv wirksames "Sieb".

Die für die neuen Artikel verwendeten Behältnisse können zum Teil aus irgendeinem stabilen Material, wie Glas, Kunststoff und dergleichen, hergestellt werden, das auch für die Tensid-Monomeren nicht durchlässig ist. Mindestens ein Teil eines solchen Behältnisses muss mit einer mikroporösen Membran für die kontrollierte Monomerfreigabe ausgestattet sein. Bei bevorzugten Artikeln ist das Behältnis eine Hülle aus Membran.

Die hier geeigneten Membranen lassen sich durch Parameter charakterisieren, welche die Festigkeit der Membran, den Zusammenhang der Membran und die Fähigkeit der Membran zur Wirkung als selektives "Sieb" für Tensid-Monomere folgendermassen darstellen: Die Membranen sollten im wesentlichen wasserunlöslich sein, so dass sie ihre Festigkeit und ihren Zusammenhang beibehalten, wenn sie mit Körperflüssigkeit in Berührung stehen; wenn die Artikel zur Anwendung in Kontakt mit anderen Arten von Flüssigkeiten bestimmt sind, müssen natürlich entsprechend andere Unloslichkeitsbedingungen berücksichtigt werden.

Die Membranen sollten eine Nassdicke von weniger als etwa 150 Mikrometer aufweisen, wobei Nassdicken von etwa 25-50 Mikrometer besonders bevorzugt werden. Membranen mit Nassdicken von über etwa 150 Mikrometer können die Freigabe von Tensid-Monomer behindern, während Nassdicken von unter etwa 5-10 Mikrometer dazu führen können, dass die Artikel unter der Wir-

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kung des osmotischen Druckes reissen, auch wenn die nur relativ niedrigen osmotischen Drücke der in den Artikeln verwendeten konzentrierten Tensidlösungen entstehen.

Wenn die Artikel zur Anwendung in Kontakt mit Körperflüssigkeit und Körpergeweben bestimmt sind, wie im Fall der hier beschriebenen contraceptiven Artikel, sollten die Membranen in toxikologischer Hinsicht unbedenklich sein. Ferner werden solche Membranmaterialien besonders bevorzugt, die in immunologischer Hinsicht verträglich sind und vom natürlichen Abwehrmechanismus des Körpers weder abgestossen v/erden noch nachteilige Wirkungen auf die Geschwindigkeit der Antikörperbildung und dergleichen haben.

Für die vorteilhafte kontrollierte Wirkstofffreigabe der erfindungsgemässen Artikel muss die Membran schliesslich die Fähigkeit zur Wirkung als Sieb für Tensid-Monomere haben. Hierzu ist es wesentlich, dass das Tensid im Membranmaterial nicht in erheblichem Masse löslich sein darf. Wenn das Tensid im Membranmaterial löslich wäre, hätte dies eine unkontrollierte Wirkstofffreigäbe zur Folge.

Die hier verwendeten Membranen haben ein festes Wandmaterial mit einer Vielzahl winziger durchgehender "Poren", d. h. die Membranen können als "mikroporös" bezeichnet werden, auch wenn es sich um Porengrössen im molekularen Bereich handelt. Diese Poren sind völlig oder zum wesentlichen Teil mit Lösungsmittel (ζ. B. Wasser) für die Monomeren des Tensids gefüllt. Die Tensid-Monomeren im Behältnis der erfindungsgemässen Artikel können infolge von Diffusion im Lösungsmittel in und durch die mit Lösungsmittel gefüllten Poren, die sich von Innenoberflächen des Artikels zu dessen Aussenoberflächen erstrecken, aus dem Innenvorrat der Tensidlösung in das Aussenmilieu wandern, wenn der Artikel bestimmungsgemäss verwendet wird.

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Es versteht sich dabei, dass die Porendurchmesser der Membran hier nicht in absoluten Grossen angegeben werden können. Tatsächlich sind zur Beurteilung von Porengrössen im molekularen Bereich (d. h. den Grossen der Tensid-Itonomere) nur indirekte Messmethoden anwendbar, die meist auf der Bestimmung derjenigen Moleküle (oder Assoziationskolloide) beruhen, die durch
eine gegebene Membran hindurchgehen bzw. von der Membran zurückgehalten werden, und auf Näherungsgrössen der Molekularabmessungen der durch die Membran hindurchtretenden Moleküle.

Dementsprechend lassen sich die Poren der in den vorliegenden Artikeln verwendeten Membranen als Poren mit einem Durchmesser charakterisieren, der im Bereich der Grosse der genannten Tensid-Monomeren liegt und kleiner ist als die Tensid-Micellen (d. h. Assoziationskolloide, die etwa 100-1000 Monomereinheiten enthalten). Weiter unten wird ein experimentelles Verfahren zur Bewertung von Tensidtransport für die Auswahl von
mikroporösen Membranen mit den zur Verwendung für die Artikel gewünschten Porengrössen beschrieben.

Membranen, die sich zur Verwendung als Behältnis bzw. Behältnisteil eignen, können aus beliebigen Stoffen mit den oben
beschriebenen Eigenschaften hergestellt werden. Beispielsweise kann für die vorliegenden Artikel entsprechend perforiertes blattförmiges Polyäthylen, Polypropylen, Polyvinylchlorid und dergleichen verwendet werden.

Die hier besonders bevorzugten Membranen werden aus in Wasser quellbaren Polymeren, wie Polyvinylalkohol (zweckmässigerweise zum Erzielen von Wasserunlöslichkeit modifiziert) und Cellulose hergestellt. Da die physiologische Unbedenklichkeit
von Cellulose bei andauerndem Kontakt mit animalischem Gewebe seit langem erwiesen ist, stellt Cellulose ein besonders bevorzugtes Membranmaterial dar. Entsprechende quellfähige Poly-

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meren (oder Polymervorstufen) können ζ. B. durch Giessen zu Membranen verarbeitet werden, die in Kontakt mit Wasser auf das etwa 1,8- bis 2,0-Fache ihrer Trockendicke anquellen. Durch diese Quellung öffnen sich "Poren" in 'der Polymermembran j die y eine den Durchgang von Tensid-Monomer ermöglichende und den Durchgang von Tensid-Micellen durch die Membran verhindernde Größe aufweisen.

Methoden zum Giessen von quellfähigen Cellulosemembranen sind bekannt. Allgemein v/erden dabei Cellulosederivate (ζ. Β. Celluloseacetat) in geeignetem Lösungsmittel (z. B. Aceton) gelöst und die Lösung dann auf einer glatten Fläche verteilt, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird und ein kontinuierlicher Film des Cellulosederivates zurückbleibt. Das Cellulosederivat des Filmes wird dann wieder in Cellulose verwandelt (z. B. mit wässrigem Ammoniak im Fall von Celluloseacetat) und der Celluloseregeneratfilm dann in Wasser gequollen. Dies ergibt eine zur Verwendung als Behältnis bzw. Behältnisteil für die vorliegenden Artikel geeignete Membran.

Es versteht sich, dass verschiedene Materialien als membranartiger Behältnisteil erfindungsgemässer Artikel mit kontrollierter Wirkstofffreigäbe verwendet werden können, wobei die im Lösungsmittel quellfähigen Polymeren wegen ihrer spezifischen submikroskopischen Porosität in gequollenem Zustand besonders bevorzugt werden. Die Eignung von Membranen kann anhand des folgenden Testverfahrens beurteilt v/erden:

Testverfahren für Tensidtransport

Zum Test des Tensid-Monomer-Transportes durch eine Membran wird eine Zelle verwendet, die wie folgt erhältlich ist: Ein Stab aus Polymethylmethacrylat mit 40 mm Durchmesser und einer Länge von 50 mm wird halbiert und jede Hälfte zur Erzeugung eines Hohlraumes mit 16 mm Durchmesser und 10 mm Tiefe

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bearbeitet, so dass die wieder zusammengesetzten Hälften des Stabes eine geschlossene Kammer bilden. Jeder Kammerraum ist mit zwei Bohrungen zur Füllung und Probenahme versehen. Die beiden Zellhälften werden mit einer Messingklammer zusammengehalten.

Zur Durchführung des Tensidtransport-Tests wird ein rechteckiges Stück (4x4 cm) des zu testenden Membranmaterials sandwichartig zwischen den Zellenhälften eingeklemmt und dabei auf jeder Seite der Membran eine 3 mm grosse Glasperle als Rührelement eingeschlossen. Die Zellenkammern werden mit Salzlösung bzw. physiologischer Kochsalzlösung gefüllt und die Bohrungen mit wasserfestem Klebband verschlossen. Nach Gleichgewichtseinstellung über Nacht bei 37 C wird die Salzlösung in der einen Hälfte der Zelle durch eine Lösung von strahlungsmarkiertem Tensid bekannter Konzentration ersetzt. Die Einfüllöffnung wird wieder zugeklebt und die Zelle in einem Flüssigkeitsbad von 37 C mit 50 U/min axial rotiert. Die Zelle wird periodisch zur Entnahme von Proben der Lösung im gewünschten Kammerteil aus dem Bad herausgehoben.

Die Arbeitsweise kann in einem typischen Fall mit einer Membran, die aus einem Dialyseschlauch aus Viscosecellulose (Matheson Scientific, 18970-20) ausgeschnitten ist, v/ie folgt durchgeführt werden: Nach Gleichgewichtseinstellung der Zelle und einseitiger Einführung von Tensid gemäss obigen Angaben wird die Zelle während variierender Zeitspannen im 37 C warmen Bad gehalten. Nach jeder Zeitspanne wird das Klebband von den Einfüllöffnungen abgenommen und es werden mit einer Spritze Proben von je 10 Mikroliter entnommen. Die Proben werden unter der Oberfläche eines Volumens von 100 Mikroliter destilliertem Wasser ausgepresst, das in einer Zählerküvette vorgelegt ist. Für die nachfolgende Scintallatxonszahlung wird jede Probenküvette mit 10 Mikroliter einer Lösung von

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0,8 % 2-Diphenyloxazol und 0,01 % 1,4-Bis[2(4-methyl-5-phenyloxazolyDj-benzol in einer 1:l-Mischung aus Aethanol und Toluol beschickt. Die Küvefcten (jeweils eine für jede Zeitspanne) werden dann in das Kühlabteil eines Zählgerätes eingebracht und vor der jeweils 5 min dauernden Zählung auf 4.C gekühlt. Die Zählwerte pro Minute werden mit einem Faktor, der durch Zählen von ein oder mehreren Standardproben ermittelt ist, in Teile pro Million (ppm) umgerechnet. Durch Probennahme in regelmässigen Abständen kann eine Messkurve der Tensidkonzentration in der anfänglich tensidfreien Seite der Zelle in Abhängigkeit von der Zeit der Probennahme erhalten werden, die den Transport des Tensids durch die Membran beschreibt.

Entsprechend der oben beschriebenen Tensidtransport-Testmethode wird die eine Zellenkammer (A) mit Tensidlösung und die andere Zellenkammer (B) mit Salzlösung beschickt. Die Zelle, deren Kammerteile durch die Testmembran, z. B. gequollenes mikroporöses Cellulosedialyseschlauchmaterial (Trockendicke

+ ) 25 Mikrometer, Dicke in gequollenem Zustand 50 Mikrometer) wird dann in der beschriebenen Weise in den Gleichgewichtszustand gebracht. Die Konzentration des in die Kammer (B) transportierten Tensids wird in der oben beschriebenen Weise bestimmt und die Messkurve der Konzentration von Tensid in Kammer (B) in Abhängigkeit von der Zeit ermittelt.

Eine Messkurve der Konzentration (B) als Ordinate und der Zeit (t) als Abszisse beschreibt eine Monomertransportkurve, die zu Beginn scharf ansteigt und dann langsam abflacht. Die Neigung des steilen Kurventeiles (d. h. während der ersten 2 Std. des Tensid-Monomer-Transportes) stellt die primäre Neigung, S., der abgeflachte Teil der Kurve (d. h. Monomertransport von 20 Std. oder langer) die sekundäre Neigung, S„, dar.
+) getrennt sind₃

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Für Artikel mit kontrollierter Wirkstofffreigäbe der vorliegenden Art sollte die Kombination von Tensid und Membran eine Monomertransportkurve ergeben, in welcher "S , d. h.

t = 0 —> 5 Std

dt

relativ steil und S„, d. h.

d[B]

; t r>20 Std«

dt

relativ flach und im Idealfall Null ist. Die Extrapolation von S₅ für t = 0 sollte einen Wert ergeben, der annähernd gleich dem cmc-Wert des getesteten Tensids ist. Das Verhältnis von S-/S.. beträgt vorzugsweise Null bis etwa 0,1. S.. sollte in der Regel nicht kleiner sein als etwa 50 χ 10 Mol·Liter «Std. und vorzugsweise im Bereich von etwa 200 χ 10~⁶ bis etwa 750 χ 10~⁶ Mol·Liter"¹·Std."¹ liegen.

Aufgrund der obigen Angaben können Tensid/Membran-Kombinationen gewählt werden, die Artikel mit kontrollierter Freigabe der vorliegenden Art ergeben. Ein hier besonders bevor- ι zugter Artikel, der sich insbesondere als vaginal anzuwendendes Antikonzeptionsmittel eignet, enthält eine etwa 5 bis

wässerige
etwa 50 gew. %igeViiösung von C₁-EO₁./ eingeschlossen in einer mikroporösen gequollenen Cellulosemembran (Trockendicke etwa 25 Mikrometer, Dicke in gequollenem Zustand etwa 50 Mikrometer) .

Die folgenden Beispiele erläutern Artikel für kontrollierte Wirkstofffreigäbe der vorliegenden Art, die sich unter anderem als vaginal anzuwendende Antikonzeptionsmittel eignen.

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Beispiel 1

Ein flaches Blatt aus handelsüblichem Celluloseacetat mit einer Dicke von etwa 75 Mikron und Kantenlängen von etwa 18 cm χ 25 cm wird in an sich bekannter Weise durch Warmformen zur Bildung von sechs halbkugelförmigen Auswölbungen mit Durchmessern von jeweils etwa 2,5 cm bearbeitet. Diese Auswölbungen werden zu etwa 25 % ihres Gesamtvolumens mit reinem C EO -Tensid (unter Verwendung von etwa 1 ml Tensid) gefüllt. Ein zweites flaches Blatt aus Celluloseacetatfolie wird mit Hilfe von Lösungsmittel auf dem ersten Blatt befestigt, so dass die offenen Seiten der Auswölbungen in an sich bekannter Art überdeckt und verschlossen werden.

Die gefüllten und dicht verschlossenen Auswölbungen werden aus dem Verbundblattmaterial ausgeschnitten. Die so erhaltenen sechs Artikel v/erden dann in eine 7,4 m Ammoniaklösung getaucht, die 10 Gew.% Natriumchlorid enthält, und 96 Std. bei 50 C in der Lösung belassen. Durch diese Ammoniakbehandlung wird die Cellulose unter Deacetylierung des Celluloseacetates regeneriert. Als Folge osmotischer Effekte während der Deacetylierung gelangt Wasser durch die Membran, was zu einer teilweisen Füllung der verschlossenen Artikel führt.

Nach der Ammoniakbehandlung werden die Artikel in destilliertes Wasser getaucht, worauf sie sich unter der Wirkung der Osmose vollständig füllen, die eingeschlossene Luft ausdiffundiert und ein Artikel zurückbleibt, der aus einem geschlossenen Behälter aus regenerierter Cellulose besteht, der eine etwa 25 %ige Lösung des C EO -Tensids enthält.

Ein solcher Artikel ergibt eine Monomertransportkurve mit S /S, von etwa Null.

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Wenn ein solcher Artikel in die Vagina hinter den Introitus eingeführt und in der Zeit zwischen den Menstruationen getragen wird, liefert er im Vaginalbereich zuverlässig eine spermicidiwirksame Menge an C₁-EOj..

Wenn man das C _nE0 beim Artikel von Beispiel 1 durch eine äquivalente Menge C,_nEO_fi ersetzt, werden gleichwertige Ergebnisse erzielt.

Wenn man das reine C₁ ,,EO^ im Artikel von Beispiel 1 durch eine äquivalente Menge einer 90:10 (Gewicht) Mischung von C₁-EO₁- und C₁-EO, ersetzt, wird über eine Zeitspanne von et

IU D IU D

wa 21 Tagen eine gute spermicide Wirksamkeit sichergestellt

Beispiel 2

Ein Artikel, der sich besonders für die gesteuerte Freigabe einer Tensidverbindung in ein Aussenmilieu eignet und ein relativ kleines Volumen sowie einen relativ geringen Feuchtigkeitsgehalt hat, wird wie folgt aufgebaut:

Polyäthylenschlauch mit etwa 2 mm Durchmesser und etwa 5 cm Länge wird in eine Lösung von Celluloseacetat in Aceton getaucht und dann entnommen, wodurch sich auf dem Schlauch ein Film aus Celluloseacetat bildet. Das als Lösungsmittel verwendete Aceton wird abdampfen gelassen, worauf sich das Celluloseacetat auf dem Schlauch verfestigt. Der zylindrische Celluloseacetatfilm mit einer Dicke von etwa 25 Mikrometer wird dann von der Polyäthylenform abgenommen und einseitig durch Eintauchen in einen Tropfen aus Celluloseacetat/Aceton verschlossen.

Dieser einseitig verschlossene Zylinder wird zu etwa 75 % seines Volumens mit einer 50 gew.%igen wässrigen Lösung von Decyldimethylphosphinoxid-Tensid gefüllt. Das offene Ende

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des Celluloseacetatzylinders wird dann in der oben beschriebenen Weise verschlossen.

Der die Phosphinoxidlösung enthaltende Zylinder wird unter Verwendung von 3,7 molarem wässrigem Ammoniak, das.,. 10 % Na-triumchlorid enthält, bei Raumtemperatur während 48 Std. deacetyliert. Dann wird der gefüllte Zylinder einige Stunden in Wasser getaucht, wodurch der überwiegende Anteil Ammoniak und Natriumchlorid in das Wasserbad diffundiert.

Ein in dieser Weise hergestellter Artikel ist besonders als Antibeschlagsmittel für Glas unter den Bedingungen hoher Feuchtigkeit geeignet. Beispielsweise kann ein solcher Artikel an der Innenseite der Sichtscheibe einer Tauchermaske ausserhalb des Gesichtsfeldes festgeklebt werden. Wenn der Taucher die Maske aufsetzt, wird die übliche Beschlagsbildung der Sichtscheibe, die durch Bildung kleiner Wassertropfen auf der Scheibe verursacht ist, durch Freigabe von Tensid aus dem Artikel vermieden.

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Claims

? B 1 Π 8 81! Patentansprüche

1.) Artikel für kontrollierte Wirkstofffreigäbe, insbesondere zur Erhaltung einer zweckmässigen Konzentration einer Tensidverbindung in einem Milieu ausserhalb des Artikels, gekennzeichnet durch

(a) eine Lösung, die im wesentlichen aus

(i) einer Micellen bildenden Tensidverbindung und (ii) einem Lösungsmittel für die Tensidverbindung besteht, wobei die Lösung eine Konzentration aufweist, die grosser als die kritische Micellen-Konzentration der Tensidverbindung ist, und die Lösung freigabefähig eingeschlossen ist in

(b) einem stabilen unlöslichen Behältnis, wobei mindestens ein Teil der Wand des Behältnisses eine mikroporöse Membran aufweist.

2. Artikel nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel Wasser ist.

3. Artikel nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Tensidverbindung eine solche mit einer kritischen Micellen-Konzentration von höchstens 1 χ 10 Mol/Liter ist.

4. Artikel nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Tensid zusammen mit der Membran eine Monomertransportkurve ergibt, die ein Neigungsverhältnis S„/S.. von etwa Null bis etwa 0,1 aufweist.

5. Artikel nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Tensid einen R-Wert von grosser als 1 hat.

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6. Artikel nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Tensid ein biocides oder biostatisches Mittel ist.

7. Artikel nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Tensid ein spermicides Tensid ist.

8. Artikel nach Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Tensid ein nicht-ionisches Kondensat von Aethylenoxid und aliphatischen! Alkohol ist.

9. Artikel nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das nicht-ionische Tensid der Formel C₁₀H₂₁(OCH₂CH₂)₅OH entspricht.

10. Artikel nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das nicht-ionische Tensid der Formel C 'H-., (OCH₀CH₀)^OH entspricht.

JLU /JL ZZb

11. Artikel nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das nicht-ionische Tensid ein solches der Formel C₁₀H₂₁(OCH₂CH₂)₅0H oder/und der Formel C₁₀H₂₁(OCH₂CH₂J₆OH, das Lösungsmittel Wasser und die mikroporöse Membran in Wasser gequollene Cellulose mit einer Trockendicke von etwa 5-25 Mikrometer und einer Dicke im gequollenen Zustand von etwa 10-50 Mikrometer ist.

Für: The Procter & Gamble Company Cincinnati, Ohio, V.St.A.

Dr.H.Chr.Beil Rechtsanwalt

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