DE2633988A1

DE2633988A1 - Mittel zum behandeln von keratoconjunctivitis sicca

Info

Publication number: DE2633988A1
Application number: DE19762633988
Authority: DE
Inventors: Irving Murray Katz
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1975-07-29
Filing date: 1976-07-28
Publication date: 1977-02-10
Also published as: SE7608036L; ES450002A1; AU509140B2; PT65389B; JPS6122975B2; GB1543189A; HK282A; BR7604876A; NL7607704A; FR2319375B1; ES461217A1; BE844544A; DE2633988C2; JPS5215811A; CH631891A5; SE431508B; CY1137A; NL188266B; FR2319375A1; IT1062653B

Description

Patentanwälte ϊ\
Dr. Ing. Walter Abltz

Dr. Dieter F. Morf _n _{m| 19?6}

Dr. Hans-A. Brauns

8 WiIKlMa 86, Piaiuioauentr. 2· 15 753

MERCK & CO., INC. Rahway, New Jersey 07065, V.St.A.

Mittel zum Behandeln von Keratoconjunctivitis sicca

Die Erfindung betrifft eine wasserlösliche, feste Augeneinlage für die Behandlung von Keratoconjunctivitis sicca (dry eye syndrome) in Form einer wasserlöslichen, festen Polymereinlage von solcher Grosse, dass sie leicht in den Bindehautsack des Auges hineinpasst. Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Behandeln von Keratoconjunctivitis sicca durch Einsetzen der festen, arzneimittelfreien ophthalmisehen Einlage in den Bindehautsack; sie bezieht sich ferner auf die Zusammensetzung solcher Einlagen und ein Verfahren zur Herstellung derselben.

Die Behandlung von Keratoconjunctivitis sicca erfolgte bisher unter Verwendung von ophthalmischen Präparaten, die als Netzmittel in dem Auge dienten, um das Auge feucht zu halten. Diese Präparate konnten in zwei allgemeine Arten unterteilt werden, nämlich (1) wässrige Lösungen oder Suspensionen oder (2) Salben.

Zunächst waren diese ophthalmischen Präparate isotonische wässrige Lösungen, die auf den erforderlichen pH-Wert gepuffert

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waren, steril waren und Zusätze zur Verbesserung der Viscosität und zum längeren Verbleiben in dem Auge enthielten. Mit diesen Lösungen ergaben sich aber die Schwierigkeiten der Dosierung, der Reizung des Auges, der Beständigkeit und vor allem der nur kurzen Dauer der Wirkung. Diese wässrigen Lösungen wirken nämlich höchstens etwa einige Minuten. Teilweise wegen dieser sehr kurzen Wirkungsdauer wurden ophthalmische Lösungen verwendet, die wasserlösliche Polymere, wie Methylcellulose und andere damit verwandte Cellulosederivate, sowie unter anderem Polyäthylenoxid enthielten [vgl„ US-PSen 3 767 788 und 3 767 789; "Int. Ophthal. Clin„", 13 (Nr. 4), Seite 145 (1973) und 1_3 (Nr. 1), Seite 221 (1973), »External Eye Problems in der Elderly" von Dr. Frederick H. Theodore, "Gereatrics" 30: 71-77, April 1975, und "Annals of Ophthalmology" von Bach und Mitarbeitern, Band 4, Seite 116 bis 119 (1972)], in dem Bemühen, die Wirksamkeit des Präparats in dem Auge zu verlängern. Diese Polymeren erhöhten die Viscosität dieser ophthalmisehen Lösungen und ermöglichten dadurch eine längere Kontaktzeit des Arzneimittels mit dem Auge. Trotzdem sind diese ophthalmischen Präparate von höherer Viscosität nur 5 bis 10 Minuten wirksam und müssen daher, um wirksam zu sein, häufig für die Behandlung des Auges angewandt werden. Die USA-Patentanmeldung Serial No. 553 399 vom 26. Februar 1975 beschreibt die Verwendung von ffiydroxypropylcellulose in fester Form als Träger für ein Arzneimittel, wie Pilocarpin, bei der Behandlung von Glaukom. Hier wird die Hydroxypropylcellulose als Träger für ein Arzneimittel verwendet, ermöglicht aber, ebenso wie bei anderen Anwendungen, auch eine längere Kontaktzeit des Arneimittels mit dem Auge. In der genannten Patentanmeldung wird jedoch nicht erwähnt, dass die Einlage sich mit gleichmässiger Geschwindigkeit löst und zur Behandlung von Keratoconjunctivitis sicca geeignet sein könnte j vielmehr wird das Arzneimittel aus der Hydroxypropylcellulose ausgelaugt, die dann schliesslich in Lösung geht.

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Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Augeneinlage zur Verfügung zu stellen, die als künstliches Tränenmaterial für die Behandlung von Keratoconjunctivitis sicca geeignet ist und sich dadurch kennzeichnet, dass sie eine langzeitige Wirkung für einen Zeitraum von mindestens mehreren Stunden aufweist. Diese Augeneinlage geht, wenn sie in den Bindehautsack des Auges eingesetzt wird, langsam in Lösung und bewirkt dadurch eine kontinuierliche, langzeitige Freigabe von künstlichen Tränen, so dass es nicht mehr erforderlich ist, die Augen häufig mit Augentropfen oder Salben zu behandeln.

Es wurde überraschenderweise gefunden, dass ein nicht-toxisches, wasserlösliches, festes Polymeres, wenn es in den Bindehautsack des Auges eingesetzt wird, die Symptome der Keratoconjunctivitis,sicca in wirksamer Weise lindert. Es war nicht zu erwarten, dass ein solches Polymeres, wie es bisher nur als Viscositätsregler verwendet wurde, für sich allein in fester Form derartige Symptome beheben könnte. Ebenso ist es überraschend, dass ein solches wasserlösliches Polymeres in fester Form in dem Auge gleichmässig in Lösung gehen kann und für einen Zeitraum von mindestens mehreren Stunden "künstliche Tränen" erzeugen kann. Dies trifft besonders auf Patienten mit Keratoconjunctivitis sicca zu, da es In Anbetracht der begrenzten Wassermenge, die in den Augen solcher Patienten zur Verfügung steht, nicht zu erwarten war, dass das Polymere in geeigneter Weise in Lösung gehen würde.

Die Erfindung betrifft eine Augeneinlage in Form eines festen, wasserlöslichen Polymeren, die sich zur Behandlung von Keratoconjunctivitis sicca eignet. Die Einlage kann in den Bindehautsack des Auges eingesetzt werden, um eine langzeitige Freigabe von "künstlichen Tränen" zu erzeugen. Als Polymeres zur Herstellung der Einlagen gemäss der Erfindung kann man jedes beliebige wasserlösliche, nicht-toxische Polymere verwenden. So kann man z.B. wasserlösliche Polymere von Cellulosederiva-

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ten, wie Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, niedere Hydroxyalkylcellulose, Hydroxyäthylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Acrylate, wie Polyacrylsäuresalze, Acrylsäureäthylester, Polyacrylsäureamide, Naturprodukte, wie Gelatine, Alginate, Pektine, Tragant, Karaya, Chondrus, Agar, Akazienharz, Stärkederivate, wie Stärkeacetat, Hydroxyäthylstärkeäther, Hydroxypropylstärke sowie andere synthetische Derivate, wie Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylmethyläther, Polyäthylenoxid, neutralisiertes Carbopol und Xanthanharz sowie Mischungen solcher Polymerer, verwenden.

Vorzugsweise wird die feste Einlage aus Cellulosederivaten, wie Methylcellulose, Hydroxyäthylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose, oder aus synthetischen Polymeren, wie Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenoxid oder Polyvinylmethyläther, hergestellt. Hydroxypropylcellulose, eines der für die Herstellung der Einlagen erfindungsgemäss bevorzugten Polymeren, steht in mehreren polymeren Formen zur Verfügung, die sich sämtlich für die Herstellung dieser Einlagen eignen. So sind die von der Hercules, Inc., Wilmington, Delaware, unter der Bezeichnung "KLUCEL" in den Händel gebrachten Produkte, wie KLUCEL HF, HWF, MF, GF, JF, LF und EF, die zur Verwendung auf dem Nahrungsmittelgebiet oder dem pharmazeutischen Gebiet bestimmt sind, besonders geeignet zur Herstellung der Einlagen gemäss der Erfindung. Die Molekulargewichte der für die Zwecke der Erfindung geeigneten Polymeren können von mindestens 30 000 bis etwa 1 000 000 oder mehr reichen. In ähnlicher Weise können Äthylenoxidpolymerisate mit Molekulargewichten bis 5 000 000 oder mehr, vorzugsweise von 100 000 bis 5 000 000, verwendet werden. Ein weiteres Beispiel ist "POLYOX", ein von der Union Carbide Company erhältliches Polymeres, das mit einem Molekulargewicht von etwa 50 000 bis 5 000 000 oder mehr,

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vorzugsweise von 3 000 000 bis 4 000 000, für die Zwecke der Erfindung verwendet werden kann. Andere besondere Polymere, die sich für die Zwecke der Erfindung eignen, sind Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von etwa 10 000 bis 1 000 000 oder mehr, vorzugsweise bis etwa 350 000 und insbesondere von etwa 20 000 bis 60 000, Polyvinylalkohol mit einem Molekulargewicht von etwa 30 000 bis 1 000 000 oder mehr, vorzugsweise bis etwa 400 000 und insbesondere von etwa 100 000 bis 200 000, Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von etwa 10 000 bis 1 000 000 oder mehr, vorzugsweise bis etwa 200 000 und insbesondere von etwa 80 000 bis 125 000, Methylcellulose mit einem Molekulargewicht von etwa 10 000 bis 1 000 000 oder mehr, vorzugsweise bis etwa 200 000 und insbesondere von etwa 50 bis 100 000, sowie "CARBOPOL¹¹ (Carboxyvinylpolymeres) der B.F. Goodrich and Co., das in den Sorten 934, 940 und 941 erhältlich ist. Das Molekulargewicht des Polymeren ist für die Zwecke der Erfindung nicht besonders ausschlaggebend. Man kann wasserlösliche Polymere mit einem mittleren Molekulargewicht verwenden, welches dazu führt, dass das Polymere innerhalb der gewünschten Zeitspanne in Lösung geht« Die Einlagen können daher so hergestellt werden, dass sie ein Verbleiben und mithin die ¥irksamkeit im Auge für jede gewünschte Zeitdauer ermöglichen.

Die Einlage kann jede beliebige Form und Grosse haben, die in ihren äusseren Grenzen den ganzen Augapfel einschliesslich der Hornhaut und Lederhaut bedecken und sich von den unteren, oberen, nasalen und temporalen Grenzen bis zum Bindehautsack erstrecken kann. Demgemäss kann die Einlage die Form eines Quadrats, Rechtecks, Ovals, Kreises, einer Hantel, eines Halbkreises, eines Viertelmondes und dergleichen haben. Vorzugsweise hat die Einlage die Form eines Stabes, einer Hantel, eines Ovals oder eines Viertelmondes. Die Einlage lässt sich leicht herstellen, z.B. indem man das Polymere in einem geeig-

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neten Lösungsmittel löst und die Lösung eindampft, so dass eine dünne Folie aus dem Polymeren hinterbleibt, die dann zu Einlagen von entsprechender Grosse unterteilt werden kann. Nach einer anderen Methode kann die Einlage hergestellt werden, indem man das Polymere erwärmt und dann zu einer dünnen Folie verformt. Vorzugsweise werden die Einlagen nach an sich bekannten Verformungs- oder Strangpressverfahren hergestellt. Das verformte oder stranggepresste Produkt kann dann zu Einlagen von für das Einsetzen in das Auge geeigneter Grosse unterteilt werden. Um in den Bindesack des Auges ohne übermässige Reizung richtig hineinzupassen und trotzdem für die beabsichtigte Verwendung wirksam zu sein, soll die Einlage eine

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Oberfläche von etwa 5 bis 800 mm , vorzugsweise von 10 bis

400 und insbesondere von 10 bis 100 mm , eine Länge von etwa 1 bis 30 mm und vorzugsweise von etwa 5 bis 20 mm und eine Breite und Höhe von etwa 0,25 mm bis 30 mm, vorzugsweise von etwa 1 bis 10 mm und insbesondere von 1 bis 5 mm aufweisen» So können z.B. gegossene oder formgepresste Folien mit einer Dicke von etwa 0,25 bis 15,0 mm zu geeigneten Einlagen unterteilt werden. Rechteckige Abschnitte der gegossenen und der formgepressten Folie mit einer Dicke von etwa 0,5 bis 1,5 mm können in Form von rechteckigen Platten mit einer Grosse von k χ 5-20 mm oder von Ovalen von vergleichbarer Grosse ausgeschnitten werden. In ähnlicher Weise können stranggepresste Stäbe mit einem Durchmesser von etwa 0,5 bis 1,5 mm in geeignete Abschnitte zerschnitten werden, um die gewünschte Menge an Polymerem zur Verfügung zu stellen. So haben sich z.B. Stäbe von 1,0 bis 1,5 mm Durchmesser und etwa 20 mm Länge als zufriedenstellend erwiesen. Die Einlagen können auch unmittelbar durch Spritzguss hergestellt werden. Vorzugsweise werden die Augeneinlagen gemäss der Erfindung so geformt, dass sie glatt sind und keine scharfen Kanten oder Ecken aufweisen, die das Auge schädigen könnten. Da die Begriffe "glatt¹* und "scharfe Kanten oder Ecken" subjektive Begriffe sind, werden sie hier

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in der Bedeutung verwendet, dass die Einlage keine übermässige Reizung des Auges hervorrufen darf»

Die Augeneinlagen gemäss der Erfindung können auch Weichmacher, Puffer und Konservierungsmittel enthalten. Die Erfindung betrifft daher Zusammensetzungen, die derartige Stoffe zusammen mit dem wasserlöslichen Polymeren enthalten. Für diesen Zweck geeignete Weichmacher müssen in den Tränenflüssigkeiten des Auges vollständig löslich sein. Beispiele für geeignete Weichmacher sind Wasser, Polyäthylenglykol, Polypropylenglykol, Glycerin, Trimethylolpropan, Di- und Tripropylenglykol, Hydroxypropylsaccharose und dergleichen« Solche Weichmacher können in typischer Weise in Mengen von etwa 1 bis 30 Gewichtsprozent in der Augeneinlage enthalten sein. Ein besonders bevorztigter Weichmacher ist Wasser in Mengen von mindestens etwa 5 % bis etwa 40 %» In der Praxis wird ein Wassergehalt von etwa 10 bis 20 % bevorzugt, da er sich leicht erzielen lässt und der Einlage die gewünschte Weichheit und Geschmeidigkeit verleiht.

Um das feste Produkt mit Wasser weichzustellen, wird es mit Luft von einer relativen Feuchte von mindestens 40 % in Berührung gebracht, bis es mindestens etwa 5 % Wasser aufgenommen hat und weicher und geschmeidiger geworden ist. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform beträgt die relative Feuchte der Luft etwa 60 bis 99 %_t und das Polymere wird der Einwirkung der feuchten Atmosphäre so lange ausgesetzt, bis es etwa 10 bis 20 % Wasser enthält.

Geeignete wasserlösliche Konservierungsmittel für die Einlage sind Natriumbisulfat, Natriumthiosulfat, Ascorbat, Benzalkoniumchlorid, Chlorbutanol, Thimerosal, Phenylquecksilber(II)-acetat, Phenylquecksilber(II)-borat, die Parabene, Benzylalkohol und Phenyläthanol. Diese Mittel können in Men-

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gen von etwa 0,001 bis 5 Gewichtsprozent, vorzugsweise von 0,1 bis 2 Gewichtsprozent, in der festen Einlage enthalten sein.

Geeignete wasserlösliche Puffer sind Alkali- und Erdalkalicarbonate, -phosphate, -bicarbonate, -citrate, -borate und dergleichen, wie Natriumphosphat, -citrat, -borat, -acetat, -bicarbonat und -carbonat. Diese Mittel können in ausreichenden Mengen zugesetzt werden, um der Einlage einen pH-Wert von etwa 5,5 bis 8,0 und insbesondere von 7 bis 8 zu verleihen; gewöhnlich beträgt die Menge bis etwa 2 Gewichtsprozent, bezogen auf das Polymere.

Wenn die wasserlöslichen Polymereinlagen zum Behandeln des Auges eines Patienten mit Keratoconjunctivitis sicca verwendet werden, der mindestens ein Symptom von Hornhautpathologie, Photophobie, Brennen, Fremdkörperempfindung und sofortiger oder nahezu sofortiger Unterbrechung des Tränenfilms im Auge aufweist, verbessert sich das Befinden des Patienten für mindestens mehrere Stunden, die Zeit bis zur Unterbrechung des Tränenfilms wird verlängert und der vor der Hornhaut befindliche Tränenfilm für einen Zeitraum von mindestens mehreren Stunden verdickt, während mit den im Handel erhältlichen flüssigen künstlichen Tränen kaum eine Verbesserung erzielt wird. Ferner stellt die Erfindung ein Verfahren zum Behandeln des Auges eines Patienten zur Verfügung, der die Symptome von Keratoconjunctivitis sicca aufweist. Die Augeneinlage kann jede geeignete Gewichtsmenge an Polymerem enthalten. Eine zu geringe Menge an Polymerem führt zu einer zu kurzen Zeitdauer des Auflösens, während eine zu grosse Menge die Einlage zu sperrig machen kann. Daher wird bevorzugt, dass die Einlage etwa 1 bis 1000 mg, vorzugsweise 5 bis 300 mg und insbesondere 5 bis 100 mg wasserlösliches Polymeres enthält. Die Zeit der Auflösung der Einlage hängt von der zur Verfügung stehenden

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Tränenflüssigkeit des betreffenden Patienten sowie von dem jeweiligen Polymeren ab. Gewöhnlich beträgt die Zeit der Auflösung etwa 4 Stunden bis 7 Tage, vorzugsweise 6 bis 24 Stunden.

Die Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Augeneinlagen zur Verfügung, welches darin besteht, dass man das wasserlösliche Polymere und gegebenenfalls Weichmacher, Puffer und/oder Konservierungsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel löst und die Lösung zu einer dünnen Polymerfolie verdampfen lässt, die dann zur Herstellung geeigneter Einlagen unterteilt werden kann. Nach einer anderen Methode können die Einlagen zweckmässig unter Ausnutzung der thermoplastischen Eigenschaften des Polymeren hergestellt werden. So kann man das Polymere z.B, auf Temperaturen zwischen 65 und 205 C erwärmen und dann zu einer dünnen Folie verformen. Vorzugsweise werden die Einlagen im allgemeinen durch Verformen oder Strangpressen nach an sich bekannten Methoden hergestellt.

Beispiel 1 Einlagen aus Hydroxypropylcellulose

Augeneinlagen in Form von zylindrischen Stäben werden nach dem nachstehend beschriebenen Spritzgussverfahren hergestellt:

Die gepulverte Hydroxypropylcellulose ("KLUCEL GF") wird in einem Becher auf 200° C erhitzt. Wenn das Pulver geschmolzen ist und zu f Hessen beginnt, wird das Ventil am Auslass des Bechers geöffnet und die Schmelze unter der Wirkung des Druckes und der elastischen Schmelzstrangpresswirkung in eine Form hineingepresst. Die Form wird aus der Maschine entnommen und geöffnet. Die Probe wird aus der Form herausgenommen; sie hat einen Durchmesser von 1,25 mm. Die Probe wird in Stücke von 10 mm Länge geschnitten, die etwa 12 mg wiegen. Die Augeneinlagen werden weichgestellt, indem sie zwei Tage in einer

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Kammer mit einer relativen Feuchte von 88 % gehalten werden, wobei sie 10 bis 15 % Feuchtigkeit aufnehmen.

Ähnliche Einlagen werden mit Durchmessern von 1,0 bzw«, 1,5 mm und Längen von 15, 20 bzw. 23 mm hergestellt.

Beispiel 2 Einlagen aus Hydroxypropylcellulose

Augeneinlagen werden nach dem nachstehend beschriebenen Formpressverfahren, hergestellt:

Formgepresste Folien werden in einer hydraulischen Presse hergestellt, indem Hydroxypropylcellulose (¹¹KLUCELHF") 1 bis 2 Minuten bei 149 C einer Kompressionskraft von 815 atü ausgesetzt wird. Die Folie wird unter Druck gekühlt, indem man in der Platte der Presse kaltes ¥asser umlaufen lässt„ Die Foliendicke wird gesteuert, indem zwischen die obere und die untere Druckplatte, zwischen denen sich die Hydroxypropylcellulose befindet, Lamellen eingelegt werden. Aus der Folie werden die einzelnen Augeneinlagen mit einer rechteckig geformten Stanze ausgeschnitten; die so erhaltenen einzelnen Einlagen haben eine Dicke von 0,55 mm, eine Breite von 2 mm, eine Länge von 12,5 mm und ein Gewicht von 12,5 mg.

Beispiel 3 Einlagen aus Hydroxypropylcellulose

Augeneinlagen werden nach dem nachstehend beschriebenen Foliengiessverfahren hergestellt:

Man stellt eine wässrige Lösung her, die 1 Gewichtsteil Hydroxypropylcellulose ("KLUCEL JF") auf 100 Raumteile enthält, und giesst sie auf eine Glasplatte. Die Glasplatte wird dann 16 Stunden in eine Heissluftkammer von 50° C eingesetzt und das Wasser verdampfen gelassen.

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Die so erhaltene Folie wird von der Glasplatte abgezogen, und Augeneinlagen werden aus der Folie mit einer ovalen Stanze . ausgeschnitten. Jlede Einlage hat einen Durchmesser von 1,0 mm, eine Länge von 10 mm und ein Gewicht von 7,0 mg.

Beispiel 4 Einlagen aus Hydroxypropylcellulose

Augeneinlagen in Form von zylindrischen Stäben werden nach dem nachfolgend beschriebenen Strangpressverfahren hergestellt;

Die Hydroxypropylcellulose ("KLUCEL HF") wird einer Schneckenstrangpresse zugeführt, deren Zylinder auf 205 bis 232 C erhitzt wird. Die Hydroxypropylcellulose wird aufgeschmolzen und dann durch eine 1 bis 1,65 mm weite Öffnung stranggepresst. Das Extrudat wird noch heiss zu einem Faden mit einem einzigen Durchmesser verarbeitet, der dann in 12 mm lange Stücke zerschnitten wird, die einen Durchmesser von 1,0 mm und ein Gewicht von 12,0 mg aufweisen. Die Augeneinlagen werden weichgestellt, indem sie zwei Tage in einer Kammer mit einer relativen Feuchte von 88 % gehalten werden, wobei sie 10 bis 15 % Feuchtigkeit aufnehmen.

In ähnlicher Weise werden stabförmige Einlagen mit den folgenden Abmessungen hergestellt: Länge 12,0 mm, Durchmesser 1,25 bzw. 1,50 mm, Gewicht etwa 15 bzw. 21 mg.

Beispiel 5 Einlagen aus Polyvinylalkohol

Augeneinlagen in Form von zylindrischen Stäben werden nach dem folgenden Spritzgussverfahren hergestellt:

Der gepulverte Polyvinylalkohol mit einem mittleren Molekulargewicht von 125 000 wird in einem Becher auf 190 bis 200° C erhitzt. ¥enn das Pulver geschmolzen ist und zu fHessen be-

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ginnt, wird das Ventil an dem Auslass des Bechers geöffnet und die Schmelze unter der Wirkung des Druckes und der elastischen Strangpresswirkung in eine Form ausgepresst. Die Form wird dann aus der Maschine entnommen und geöffnet. Die Probe, die aus der Form herausgenommen wird, wird in Längen von 10 mm mit einem Durchmesser von 1,25 mm und einem Gewicht von 12 mg zerschnitten. Die Augeneinlagen werden weichgestellt, indem sie zwei Tage in einer Kammer mit einer relativen Feuchte von 88 % gehalten werden, wobei sie 10 bis 15 % Feuchtigkeit aufnehmen.

In ähnlicher Weise werden stabförmige Einlagen hergestellt, die eine Länge von 10 mm, einen Durchmesser von 1,0 bzw. 1,5 mm und ein Gewicht von 8 bzw. 18 mg aufweisen«

Beispiel 6 Einlagen aus Hydroxypropylmethylcellulose

Eine wässrige Lösung von 1 Gewichtsteil Hydroxypropylcellulose (»Methocel HG 60") auf je 100 Raumteile wird auf eine Glasplatte gegossen. Die Glasplatte wird 16 Stunden in eine Heissluftkammer von 50° C eingesetzt und das Wasser verdampfen gelassen.

Die Folie wird von der Glasplatte abgezogen* und Augeneinlagen werden einzeln aus der Folie mit einer rechteckigen Stanze ausgestanzt. Die Abmessungen der einzelnen Einlagen sind die folgenden: Länge 12,5 mm, Höhe 0,55 mm, Breite 2 mm, Gewicht 14 mg.

"Methocel HG 60" ist eine handelsübliche Methylcellulose, hergestellt von der Dow Chemical Company, mit einem Methoxy-

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gehalt von 28 bis 30 % und einem Hydroxypropylgehalt von 7
bis 12 %.. Sie ist in Wasser und organischen Lösungsmitteln
löslich, hat eine normale Geltemperatur von .15,5 C und eine
mittlere Viscosität von 50 cP (Bereich 40-60 als 2-prozentige wässrige Lösung).

Beispiel 7 Einlagen aus Methylcellulose

Augeneinlagen werden nach der nachstehend beschriebenen Foliengiessmethode hergestellt:

Eine wässrige Lösung von 1 Gewichtsteil Methylcellulose (mittleres Molekulargewicht 75 000) je 100 Raumteile wird auf eine Glasplatte gegossen. Die Glasplatte wird 16 Stunden in eine
Heissluft!
gelassen.

Heissluftkammer von 50 C eingesetzt und das Wasser verdampfen

Die so-erhaltene Folie wird von der Glasplatte abgezogen, und Augeneinlagen werden einzeln aus der Folie mit einer stabförmigen Stanze ausgestanzt. «Jede Einlage hat einen Durchmesser
von 1 mm, eine Länge von 8 mm und ein Gewicht von 6 mg.

Beispiel 8

90 % Hydroxypropylcellulose, 10 % Propylenglykol

Eine wässrige Lösung von 0,1 Gewichtsteil Hydroxypropylcellulose ("KLUCEL HF") auf je 100 Raumteile wird mit einem Gehalt von 0,1 Gewichtsprozent Propylenglykol hergestellt und auf
eine Glasplatte gegossen. Die Glasplatte wird dann 16 Stunden in eine Heissluftkammer von 50° C eingesetzt und das Wasser
verdampfen gelassen.

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Die so erhaltene Folie -wird von der Glasplatte abgezogen, und Augeneinlagen werden einzeln aus der Folie mit einer runden Stanze ausgestanzt. Die Einlagen haben einen Durchmesser von 0,9 mia und ein Gewicht von 22 mg.

Beispiel 9

90 % Hydroxypropylcellulose, 10 % Glycerin

Nach dem nachstehend beschriebenen Strangpressverfahren werden Augeneinlagen in Form von zylindrischen Stäben hergestellt:

Das Gemisch aus Hydroxypropylcellulose und Glycerin wird einer 19 mm-Einschneckenstrangpresse zugeführt, deren Zylinder auf 150 bis 177 C beheizt ist. Das Gemisch wird aufgeschmolzen und durch die 1 bis 1,65 mm weite StrangpressÖffnung ausgepresst. Das Extrudat wird noch heiss zu einem Faden mit einem einzigen Durchmesser verarbeitet, der dann in Längen von je 6 mm, zerschnitten wird, die einen Durchmesser von 1,5 mm und ein Gewicht von 11 mg haben.

Beispiel 10 Einlagen aus Polyäthylenoxid

Augeneinlagen können nach der nachstehend beschriebenen Foliengiessmethode hergestellt werden:

Eine wässrige Lösung von 1 Gewichtsteil. Polyäthylenoxid mit einem mittleren Molekulargewicht von 1 000 000 je 100 Raumteile wird auf eine Glasplatte gegossen. Die Glasplatte wird 16 Stunden in eine Heissluftkammer von 50 C eingesetzt und das Wasser verdampfen gelassen.

Die so erhaltene Folie wird von der Glasplatte abgezogen, und Augeneinlagen werden einzeln aus der Folie mit einer stabför-

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migen Stanze ausgestanzt. Jede Einlage hat einen Durchmesser von 1 mm, eine Länge von 6 mm und ein Gewicht von 9

Be'ispiel 11

0,02 % Benzalkoniumchlorid, 99»98 % Hydroxypropylcellulose

Eine wässrige Lösung von 1 Gewichtsteil Hydroxypropylcellulose ("KLUCEL GF") je 100 Raumteile wird so hergestellt, dass sie Oj02 Gewichtsprozent Benzalkoniumchlorid enthält, und auf eine Glasplatte gegossen. Die Glasplatte wird dann 16 Stunden in eine Heissluftkami
verdampfen gelassen.

in eine Heissluftkammer von 50 C eingesetzt und das Wasser

Die so erhaltene Folie wird von der Glasplatte abgezogen, und Augeneinlagen werden einzeln aus der Folie mit einer stabförmigen Stanze ausgestanzt. Der Durchmesser einer jeden Einlage beträgt 1,25 mm, die Länge 6 mm und das Gewicht 7 mg. Die Augeneinlagen werden weichgestellt, indem sie zwei Tage in einer Kammer mit 88 % relativer Feuchte gehalten werden, wobei sie 10 bis 15 % Feuchtigkeit aufnehmen.

Beispiel 12 Einlagen aus Carboxypolymethylen

Eine wässrige Lösung von 1 Gewichtsteil Carboxypolymethylen (mittleres Molekulargewicht 3 000 000) je 100 Raumteile wird auf eine Glasplatte gegossen. Die Glasplatte wird dann 16 Stunden in eine Heissluftkammer von 50° C eingesetzt und das Wasser verdampfen gelassen.

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Die so erhaltene Folie wird von der Glasplatte abgezogen, und Augeneinlagen werden einzeln aus der Folie mit einer rechteckigen Stanze ausgestanzt. Jede Einlage hat eine Länge von 12,5 nun, eine Höhe von 0,7 nun, eine Breite von 2 mm und ein Gewicht von 18 mg. Die Augeneinlagen werden weichgestellt, indem sie zwei Tage in einer Feuchtigkeitskammer von 88 % relativer Feuchte gehalten werden, wobei sie 10 bis 15 % Feuchtigkeit aufnehmen.

Beispiel 13

0,25 % wasserfreies Natriumcarbonat, 99,75 % Hydroxypropylcellulose ("KLUCEL GF")

Augeneinlagen werden nach dem nachstehend beschriebenen Formpress verfahren hergestellt:

Formgepresste Folien werden in einer Carver-Presse hergestellt, indem das Gemisch aus Hydroxypropylcellulose und wasserfreiem Natriumcarbonat 1 bis 2 Minuten bei 149° C einer Kompressionskraft von 815 atü ausgesetzt wird. Die Folie wird unter Druck gekühlt, indem Wasser durch die Platte der Presse geleitet wird. Die Foliendicke wird dadurch gesteuert, dass man zwischen die obere und die untere Druckplatte, zwischen denen sich die Hydroxypropylcellulose befindet, Lamellen einlegt. Augeneinlagen werden dann einzeln aus der Folie mit Hilfe einer stabförmigen Stanze ausgestanzt. Jede Einlage hat einen Durchmesser von 1,25 mm, eine Länge von 10 mm und ein Gewicht von 12 mg. Die Augeneinlagen werden, weichgestellt, indem sie zwei Tage in einer Feuchtigkeitskanimer bei 88 % relativer Feuchte gehalten werden, wobei sie 10 bis 15 % Feuchtigkeit aufnehmen.

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Claims

Merck & Co., Inc.

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Patentansprüche

i\ Augeneinlage, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein arzneimittelfreies, wasserlösliches Polymeres mit einer (iberflä-

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ehe von etwa 5 bis 800 mm , einer Länge von etwa 1 bis 30 ,mm und einer Breite und Höhe von etwa 0,2 bis 30 mm aufweist.

2. Einlage nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymere eine niedere Hydroxyalkylcellulose, Polyvinylalkohol, eine niedere Alkylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Polyäthylenoxid ist.

3. Einlage nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass ihre Oberfläche etwa 10 bis 100 mm, ihre Lange etwa 5 bis 20 mm und ihre Breite und Höhe etwa 1 bis 5 mm betragen.

4. Einlage nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymere Hydroxypropylcellulose ist.

5. Einlage nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie iß Stabföritt vorliegt.

6. Einlage nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie 1 bis 30 Gewichtsprozent Wasser enthält.

7* Einlage nach Anspruch 6> dadurch gekennzeichnet, dass sie. 10 bis 20 %. Wasser enthält.

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8. Augeneinlage, dadurch gekennzeichnet, dass

sie ein arzneimittelfreies festes, wasserlösliches Polymeres aufweist, das bis 40 % Weichmacher, bis 2 % Puffer und bis 5 % Konservierungsmittel enthält.

9. Einlage nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymere eine niedere Hydroxyalkylcellulose, Polyvinylalkohol, eine niedere Alkylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Polyäthylenoxid ist.

10. Einlage nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymere Hydroxypropylcellulose ist.

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